JPH05140168A

JPH05140168A - インドロカルバゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPH05140168A
Application number: JP29707291A
Authority: JP
Inventors: Rintaro Yamada; 林太郎山田; Yoshiharu Hayashi; 善晴林
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1991-11-13
Filing date: 1991-11-13
Publication date: 1993-06-08

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】インドロカルバゾール誘導体および該化合物
を有効成分とする抗腫瘍剤を提供する。【構成】一般式（Ｉ）（式中、ＹおよびＺは同一または異なって、２つの水素
または酸素であり、Ｙ、Ｚが同時に２つの水素となるこ
とはなく、Ｒ１およびＲ２は互いに独立に水素原子、ホ
ルミル基、ニトロ基、水酸基、ハロゲン、ヒドロキシメ
チル基、ベンジルオキシ基、炭素数４個以下のアルコキ
シ基、アシロキシ基およびアルコキシメチル基、非置換
アミノ基、炭素数４個以下のアシルアミノ基、ベンジル
基もしくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によ
り、１置換または２置換されたアミノ基を表す）で示さ
れるインドロカルバゾール誘導体および該化合物を有効
成分とする抗腫瘍剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍効果を有する次
式（Ｉ）

【０００２】

【化５】

【０００３】で示されるインドロカルバゾール誘導体、
その塩及びそれらを有効成分として含有する抗腫瘍剤に
関する。

【０００４】

【従来の技術】次式（Ｖ）

【０００５】

【化６】

【０００６】で示されるレベッカマイシンおよびその類
似体が抗腫瘍活性を有していることは既に知られている
（特開昭５９−１４１５９７号公報及び特開昭６３−１
９８６９５号公報）。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】新規なインドロカルバ
ゾール誘導体を創製することにより、従来の抗腫瘍薬よ
りもさらに優れた抗腫瘍効果を有する物質及びそれを有
効成分とする臨床上有用である抗腫瘍剤を提供すること
を目的とするものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、新規なイン
ドロカルバゾール誘導体が強力な抗腫瘍作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本
発明は一般式（Ｉ）

【０００９】

【化７】

【００１０】で示されるインドロカルバゾール誘導体、
その薬学的に許容できる塩及びそれらを有効成分として
含有する抗腫瘍剤に関する。酸付加物の場合、薬学的に
許容できる付加する酸としては、例えば、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、安息香酸、
マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、クエン酸、シ
ュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、アス
パラギン酸、グルタミン酸等の有機酸がある。

【００１１】一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する
には種々の方法が考えられるが、例えばスタウロスポリ
ン誘導体より、容易に、かつ効率よく製造することがで
きる。また公知の方法により、スタウロスポリンの反応
活性の高い窒素原子（たとえば、４’−Ｎ−位）を保護
した後、芳香環に置換基を導入し、公知のスタウロスポ
リン誘導体とし、次いで、γ−ラクタム環部分を化学変
換し、糖部分を脱離することによって本発明の化合物を
製造することが出来る。最も代表的な製造方法を以下に
説明する。該スタウロスポリン誘導体およびインドロカ
ルバゾール誘導体の製造方法は単なる例示であって、こ
れらに限定される物ではないことは言うまでもない。

【００１２】なお、以下に示した製造方法において、定
義した基が実施方法の条件下変化するか、または方法を
実施するのに不適切な場合、有機合成化学において常用
される方法、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段
（例えば、プロテクテイブ・グループス・イン・オーガ
ニツク・シンセシス，グリーン著，ジョン・ウイリー・ア
ンド・サンズ・インコーポレイテツド（１９８１年）参
照）を付することにより容易に実施することができる。

【００１３】出発物質としてはたとえば次式（ＶＩ）

【００１４】

【化８】

【００１５】で示される化合物（特開平３−７２４８５
号公報参照）を用いることができる。また一般式（Ｉ）
のＲ１および／またはＲ２がハロゲン原子である化合物
はたとえば以下のように調整することができる。ハロゲ
ン原子の例としては塩素原子、臭素原子等がある。一般
式（ＶＩ）のＲ７がβ，β，β−トリクロロエトキシカ
ルボニル基であり、Ｒ５および／またはＲ６が水素原子
である化合物はハロゲン化炭化水素溶媒中、たとえばク
ロロホルム溶媒中、反応試薬に塩素ガスを過剰に用い
て、室温下にて反応させるか、濃塩酸または濃硫酸触媒
下、Ｎ−クロロスクシンイミドを用い、反応温度０〜１
００℃、好ましくは４０〜７０℃にて反応を行い、Ｒ５
および／またはＲ６の水素原子を塩素原子に置換するこ
とができ、また塩素ガスのかわりに臭素を用いる事によ
り、Ｒ５および／またはＲ６の水素原子を臭素原子に置
換することができる。

【００１６】たとえば次式（ＶＩＩ）

【００１７】

【化９】

【００１８】で示される化合物をハロゲン化炭化水素溶
媒中、好ましくはクロロホルム溶媒中、Ｎ−クロロスク
シンイミドおよび濃塩酸を反応させて、次式（ＶＩＩ
Ｉ）

【００１９】

【化１０】

【００２０】で示されるクロロ体を得ることができる。
使用するＮ−クロロスクシンイミドは１〜２当量、好ま
しくは１〜１．４当量、また濃塩酸は０．００５〜０．
２当量、好ましくは０．０１〜０．１当量であり、反応
温度は０〜１００℃であり、好ましくは４０〜８５℃で
あり、反応時間は２〜１６時間、好ましくは４〜６時間
である。また一般式（ＶＩＩ）の化合物の中でＲ６が水
素原子の場合、試薬を上述の２倍を使用することによっ
て、次式（ＩＸ）

【００２１】

【化１１】

【００２２】で示される化合物を得ることができる。ま
た一般式（ＶＩ）のＲ５および／またはＲ６が水酸基ま
たはアミノ基の場合、以下の方法により、容易に水酸基
はアルコキシ基またはベンジルオキシ基にアミノ基はベ
ンジル基もしくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基により１置換または２置換されたアミノ基に変換でき
る。アルコキシ基の例としてはメトキシ基、エトキシ
基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブ
トキシ基、ｔｅｒｔ．−ブトキシ基があり、置換アミノ
基の例としてはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ
基、ｎ−プロピルアミノ基、メチルｎ−プロピルアミノ
基、ジ（ｎ−プロピルアミノ）基、ｉｓｏ−プロピルア
ミノ基、ジ（ｉｓｏ−プロピルアミノ）基、ｎ−ブチル
アミノ基、ジ（ｎ−ブチルアミノ）基、ｓｅｃ−ブチル
アミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ベンジルアミノ
基、ジベンジルアミノ基等である。

【００２３】上記のアルコキシ基、ベンジルオキシ基ま
たはベンジル基もしくは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基により１置換または２置換されたアミノ基に変
換する方法として前記式（ＶＩ）におけるＲ５および／
またはＲ６に水酸基またはアミノ基を有する化合物、も
しくはそれらの化合物の中で、必要とあらば、官能基を
有機合成化学上、常用され得る保護基等によって変換し
たものを不活性溶媒中、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキ
サン、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、求
核性の弱い塩基、すなわち水素化ナトリウム、水素化カ
リウム等のアルカリ金属水素化物またはトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等の３級アミンもしくはジ（ｉｓ
ｏプロピル）アミン、ジ（ｎ−プロピル）アミン等の２
級アミンなどの有機アミン、好ましくは水素化ナトリウ
ム存在下、次式（Ｘ）

【００２４】

【化１２】

【００２５】で示される化合物と反応させ、Ｒ５および
／またはＲ６の水酸基、アミノ基をそれぞれＯＲ８基
（アルコキシ基、ベンジルオキシ基）、ＮＨＲ８基（１
置換アミノ基）もしくはＮ（Ｒ８）₂基（２置換アミノ
基）に変換した化合物に変換することができる。たとえ
ばアルコキシ基または１置換アミノ基変換に関して、水
素化ナトリウムは反応基質に対して１〜２当量、好まし
くは１．０〜１．２当量であり、式（Ｘ）の化合物は１
〜３当量、好ましくは１．５〜２．０当量であり、反応
温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃であり、
反応時間は２〜２０時間、好ましくは４〜７時間であ
る。また２置換アミノ基変換に関して、水素化ナトリウ
ムは反応基質に対して１〜５当量、好ましくは２〜３当
量であり、式（Ｘ）の化合物は１〜５当量、好ましくは
２〜３当量であり、反応温度は０〜１００℃、好ましく
は２０〜８０℃であり、反応時間は５〜４０時間、好ま
しくは７〜１２時間である。

【００２６】以下に請求項１に記載した化合物の製造方
法、すなわちγ−ラクタム環の化学変換および糖部位の
脱離の方法を例示するが、これらに限定されるものでは
ない。まず、前述のように調整した次式（ＸＩ）

【００２７】

【化１３】

【００２８】で示される化合物の７−位を酸化した次式
（ＸＩＩ）

【００２９】

【化１４】

【００３０】で示される化合物に変換することができ
る。式（ＸＩ）の化合物をメタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒
またはこれらの混合溶媒、好ましくはｔｅｒｔ．−ブチ
ルアルコールと１，４−ジオキサンの混合溶媒に溶解
し、マンガン（ＩＩＩ）アセチルアセトネートとｔｅｒ
ｔ．−ブチルハイドロペルオキシドを反応温度−２０〜
１００℃、好ましくは２０〜３０℃で反応させることに
よって、一般式（ＸＩＩ）で示される７−オキソ体を得
ることが出来る。

【００３１】反応に用いるマンガン（ＩＩＩ）アセチル
アセトネートは０．０１〜３当量、好ましくは０．１〜
０．５当量、ｔｅｒｔ．−ブチルハイドロペルオキシド
は２〜２０当量、好ましくは７〜１０当量であり、反応
時間は５〜４８時間、好ましくは２０〜３０時間であ
る。次にイミド型より、酸無水物型およびラクトン型の
アグリコン誘導体の合成方法の例を方法１、方法２に示
す。

【００３２】方法１：酸無水物型の化合物の合成１−１：酸無水物型への変換

【００３３】

【化１５】

【００３４】一般式（ＸＩＩ）で示される化合物をメタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のア
ルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキ
サン等のエーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒、好ま
しくはメタノールと１，４−ジオキサンの混合溶媒に溶
解し、アンモニア水と反応させる。続いて３Ｎ−水酸化
ナトリウムのメタノール溶液に加え、反応を行うことに
より、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を得ること
が出来る。アンモニア水は５〜１００当量、好ましくは
１０〜５０当量、水酸化ナトリウムは０．５〜３当量、
好ましくは１．０〜１．２当量である。反応時間は２〜
１２時間、好ましくは６〜８時間で、反応温度は０〜２
００℃、好ましくは５０〜１００℃である。

【００３５】１−２：糖部位の脱離

【００３６】

【化１６】

【００３７】一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を酢
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸等の有機酸溶媒中、好ましくはトリフルオロ酢酸
中、塩酸および硫酸等の鉱酸、もしくはその水溶液、好
ましくは塩酸と反応を行うことにより、一般式（ＸＩ
Ｖ）で示される化合物を得ることができる。塩酸は１〜
５規定濃度、好ましくは２．０〜３．５規定濃度で１０
〜７０当量、好ましくは３０〜６０当量であり、反応温
度は５０〜１０５℃、好ましくは７０〜１００℃であ
り、反応時間は４〜２４時間、好ましくは５〜１２時間
である。

【００３８】方法２：ラクトン型の化合物の合成２−１：ラクトン型への変換

【００３９】

【化１７】

【００４０】一般式（ＸＩＩ）の化合物をメタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール
系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の
エーテル系溶媒、水またはこれらの混合溶媒、好ましく
は２−プロパノールと水の混合溶媒に溶解し、水素化ホ
ウ素ナトリウムと反応させ、ついで酢酸と加熱すること
によって、一般式（ＸＶ）、一般式（ＸＶＩ）に示され
るラクトン体の混合物を得ることが出来る。水素化ホウ
素ナトリウムとの反応温度は−１０〜５０℃、好ましく
は０〜２５℃であり、反応時間は１２〜４８時間、好ま
しくは２４〜３０時間である。また、酢酸との反応温度
は２５〜１００℃、好ましくは７０〜８０℃であり、反
応時間は１〜１０時間、好ましくは３〜４時間である。
この工程２−１で得た二種のラクトン体（ＸＶ）、（Ｘ
ＶＩ）は単離せず、混合物のまま、次の糖部位脱離工程
（工程２−２）を実施できる。

【００４１】２−２：糖部位の脱離

【００４２】

【化１８】

【００４３】一般式（ＸＶ）で示される化合物および一
般式（ＸＶＩ）で示される化合物の混合物の糖部位の脱
離は方法１−２と同様の方法で実施され、一般式（ＸＶ
ＩＩ）で示される化合物および一般式（ＸＶＩＩＩ）で
示される化合物の混合物が得られ、それぞれを単離する
ことができる。ただし一般式（ＸＶ）で示される化合物
および一般式（ＸＶＩ）で示される化合物のＲ３とＲ４
が同じ基である場合、生成物は一種である。

【００４４】さらに一般式（ＩＩ）で示される化合物の
うち、Ｒ３および／またはＲ４が水酸基、ヒドロキシメ
チル基またはアミノ基のとき、通常よく用いられる反
応、たとえばショッテン−バウマン反応等により容易に
アシル化し、一般式（Ｉ）で示される化合物を製造する
事ができる。本発明によるインドロカルバゾール誘導体
の抗腫瘍活性をｐ−３８８マウス白血病を用いて評価し
た。実施例に示す化合物について１０〜３０ｍｇ／ｋｇ
／注射の用量範囲で白血病マウスの生存期間を調べたと
ころ、いずれもＴ／Ｃ１２５％以上の生命延長が認めら
れ、これらインドロカルバゾール誘導体が有用な抗腫瘍
活性を有する事が示された。

【００４５】次に上記製法によって得られる一般式
（Ｉ）で示される化合物の代表例（化合物１，２，３，
４）を表１に、その中間体を表２に示す。またこれらの
化合物１，２，３，４の製造例を実施例に示す。

【００４６】

【実施例】以下、表１に示した化合物１〜４、および表
２に示した中間体ａ〜ｍの製造例を説明する。

【００４７】

【実施例１】化合物１の製造例（１−１：化合物ａの合成例）スタウロスポリン９３２
ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン１０ｍｌに溶解
し、０℃に冷却下、β，β，β−トリクロロエチルクロ
ロホルメート０．３ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、
１０時間反応させた。反応液に水１０ｍｌを加え、クロ
ロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。硫酸ナトリウム濾去後、溶媒を減圧除去し、その
残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、淡黄色結晶であ
る化合物ａが１０５２ｍｇ得られた（収率８２％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）９．４０（ｄ，１Ｈ），８．００〜７．２０（ｍ，７
Ｈ），６．７５〜６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｂ
ｒ．ｓ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８
５（ｓ，３Ｈ），２．７０〜２．５５（ｍ，１Ｈ），
２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５０〜２．４０（ｍ，２
Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ６４０（Ｍ⁺）（１−２：化合物ｂの合成例）化合物ａ２５６ｍｇ
（０．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブチルアルコール２
ｍｌ−１，４−ジオキサン１０ｍｌの混合溶液にマンガ
ン（ＩＩＩ）アセチルアセトネート１１ｍｇ、７０％ｔ
ｅｒｔ．−ブチルハイドロペルオキシド０．４８ｍｌを
加え、３０時間、室温で反応を行った。反応終了後、溶
媒を濃縮し、クロロホルムを加え、セライトを通した。
クロロホルム溶液を水洗し、乾燥濃縮し、その残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロ
ホルム−メタノール＝５：１）にて精製し、緑黄色柱状
結晶である化合物ｂを２００ｍｇ（０．３０５ｍｍｏ
ｌ）得た（収率７７％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）９．９７（ｄ，１Ｈ），９．２４（ｄ，１Ｈ），７．８
０〜７．２０（ｍ，６Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），
４．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），３．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３
Ｈ），２．９０〜２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４４
（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ６５４（Ｍ⁺）（１−３：化合物ｃ、ｃ’の合成例）化合物ｂ１８７ｍ
ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１０ｍｌお
よび水２ｍｌに加え、水素化ホウ素ナトリウム７４．５
ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌
した。次いで、酢酸１．２ｍｌを加え、８０℃で３時間
加熱した。反応終了後、溶媒を濃縮し、水を加え、１０
％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで
抽出した。水洗、硫酸ナトリウム乾燥後、クロロホルム
を減圧濃縮し、粗成生物を得た。分取用薄層クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル＝５：
１）にてラクトン体ｃ、ｃ’の混合物として淡黄色柱状
結晶１１８ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）を得た（収率６
１．０％）。ＭＳｍ／ｚ６４１（Ｍ⁺）（１−４：化合物１の合成例）化合物ｃおよびｃ’の混
合物１０３ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ
酢酸５ｍｌに溶解させ、３Ｎ−塩酸３ｍｌを加え、１０
０℃にて反応を５時間行った。反応終了後、１０％炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。水洗、無水硫酸ナトリウム乾燥後、酢酸エチルを減
圧濃縮し、化合物１を２５ｍｇ得た（収率５０．１
％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）１１．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１
Ｈ），７．８０〜７．２０（ｍ，６Ｈ），５．６２
（ｓ，２Ｈ）ＭＳｍ／ｚ３１２（Ｍ⁺）

【００４８】

【実施例２】化合物２の製造例（２−１：化合物ｄの合成例）化合物ｂ１０５ｍｇ
（０．１６０ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌ、１，４−
ジオキサン３．０ｍｌの混合溶媒に溶解し、２８％−ア
ンモニア水２．０ｍｌを５０℃にて３時間反応後、３Ｎ
−水酸化ナトリウムメタノール溶液１．０ｍｌを加え、
３時間３０分、１０℃で反応を行った。反応終了後、減
圧下にて溶媒を濃縮し、１０％−塩酸で酸性にし、クロ
ロホルム抽出した。クロロホルムを減圧濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム）にて精製し、化合物ｄを３５ｍｇ得
た（収率３３．３％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）９．１６（ｄ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ），７．７
０〜７．４０（ｍ，６Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），
４．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）４．８５（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３
Ｈ），２．７０〜２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂ
ｒ．ｓ，３Ｈ），１．５５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ６５５（Ｍ⁺）（２−２：化合物２の合成例）化合物ｄ３０ｍｇ（０．
０３８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸４ｍｌに溶解さ
せ、３Ｎ−塩酸１ｍｌを加え、１００℃にて反応を５時
間行った。反応終了後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、酢酸エチルで抽出した。水洗、硫酸ナトリ
ウム乾燥後、酢酸エチルを減圧濃縮し、化合物２を５．
１ｍｇ得た（収率４１．０％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）１１．６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），９．２２（ｄ，２
Ｈ），７．８０〜７．２０（ｍ，６Ｈ）ＭＳｍ／ｚ３２６（Ｍ⁺）

【００４９】

【実施例３】化合物３の製造例（３−１：化合物ｅの合成例）化合物ａ８４６ｍｇ
（１．３２ｍｍｏｌ）を、２，６−ルチジン３５ｍｌに
溶解し、無水酢酸１２ｍｌを滴下し、１４０℃に加熱
下、３時間反応させた。反応液にクロロホルム４０ｍｌ
を加えた後、その溶液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムに
よる乾燥後、溶媒を減圧除去し、残渣をアセトンにて再
結晶して、淡黄色結晶である化合物ｅを７７０ｍｇ得た
（収率８５％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）９．４０（ｄ，１Ｈ），８．００〜７．２０（ｍ，７
Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），
４．８０（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），
２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．７
０〜２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），
２．５０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３
Ｈ）ＭＳｍ／ｚ６８２（Ｍ⁺）（３−２：化合物ｆの合成例）乾燥ジクロロメタン１ｍ
ｌに化合物ｅ１００ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）を溶解
させ、０℃に冷却下、四塩化チタン３２０μｌさらに
α，α−ジクロロメチルメチルエーテル１３０μｌを加
え、室温で３０時間反応を行った。反応終了液にジクロ
ロメタン１００ｍｌを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。硫酸ナトリウム濾去後、溶媒を減圧除去すること
により、黄色結晶である化合物ｆを７２ｍｇ得た（収率
６７％）。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）１０．０７（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），９，
２３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２
（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，
１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｓ，
１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２
Ｈ），４．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１０〜２．１
０（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５３
（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，
３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ７３８（Ｍ⁺）（３−３：化合物ｇの合成例）化合物ｆ２７２ｍｇ
（０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに加え
溶解した後、メタクロロ過安息香酸３４６ｍｇおよび炭
酸水素カリウム１００ｍｇを加え、光遮断下、室温にて
３．５時間反応を行った。反応終了液を飽和亜硫酸ナト
リウム水溶液５０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
５０ｍｌおよび水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤濾去後、溶媒を減圧下に除去した
残渣をメチルセロソルブ４５ｍｌに溶解した後、４Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、室温にて２時
間攪拌した。反応終了液を１Ｎ−塩酸５０ｍｌで中和し
た後、ジクロロメタンで抽出し、そのジクロロメタン溶
液を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナ
トリウム濾去後、溶媒を減圧下にて除去し、その残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−
メタノール）により精製して、単黄色結晶である化合物
ｇを１９６ｍｇ得た（収率７９％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆＋Ｄ₂Ｏ，δ）８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４
３（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０１
（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９３
（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），４．０〜２．０（ｍ，３Ｈ），２．７
３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２４
（ｓ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ６７２（Ｍ⁺）（３−４：化合物ｈの合成例）化合物ｇ２６９ｍｇ
（０．４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブチルアルコール２
ｍｌ−１，４−ジオキサン１０ｍｌ溶液にマンガン（Ｉ
ＩＩ）アセチルアセトネート１３ｍｇ、７０％ｔｅｒ
ｔ．−ブチルハイドロペルオキシド０．４８ｍｌを加
え、３０時間、室温で反応を行った。反応終了後、溶媒
を濃縮し、クロロホルムを加え、セライトを通した。ク
ロロホルム溶液を水洗し、乾燥濃縮し、その残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホ
ルム−メタノール＝５：１）にて精製し、緑黄色柱状結
晶である化合物ｈを１３４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）得
た（収率４９％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆＋Ｄ₂Ｏ，δ）８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９
２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２７
（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９０
（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０５
〜２．１０（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．
７７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ６８６（Ｍ⁺）（３−５：化合物ｉ、ｉ’の合成例）化合物ｈ１００ｍ
ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール８ｍｌおよ
び水２ｍｌに加え、水素化ホウ素ナトリウム３１．４ｍ
ｇ（０．８６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌
した。次いで、酢酸０．８ｍｌを加え、８０℃で３時間
加熱した。反応終了後、溶媒を濃縮し、水を加え、１０
％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで
抽出した。水洗、硫酸ナトリウム乾燥後、クロロホルム
を減圧濃縮し、粗成生物を得た。分取用薄層クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、クロロホルム−メタノール＝１
５：１）にてラクトン体ｉ，ｉ’の混合物として淡黄色
柱状結晶５０．５ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）を得た
（収率５２．０％）。ＭＳｍ／ｚ６７３（Ｍ⁺）（３−６：化合物３の合成例）化合物ｉおよびｉ’の混
合物４０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢
酸４ｍｌに溶解させ、３Ｎ−塩酸２ｍｌを加え、１００
℃にて反応を５時間行った。反応終了後、１０％炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。
水洗、無水硫酸ナトリウム乾燥後、酢酸エチルを減圧濃
縮し、化合物３を８．９ｍｇ得た（収率４３．５％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）１１．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），９．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．０７
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６
（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，
１Ｈ），７．１０〜６．８０（ｍ，２Ｈ），５．６８
（ｓ，２Ｈ）ＭＳｍ／ｚ３４４（Ｍ⁺）

【００５０】

【実施例４】化合物４の製造例（４−１：化合物ｊの合成例）ジクロロメタン２０ｍｌ
を０℃に冷却下、トリフルオロメタンスルホン酸７５μ
ｌを加えた後、発煙硝酸３５μｌを加え、２０分攪拌し
た。反応液を−７８℃に冷却し、化合物ｅ８８５ｍｇ
（０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液４０ｍｌを
滴下し、３０分間反応を行った。反応終了液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。乾燥剤濾去後、溶媒を減圧下に除去
した残渣をメタノールにより再結晶して、淡黄色結晶で
ある化合物ｊを３７３ｍｇ得た（収率９１％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）９．８５（ｓ，１Ｈ），８．００〜６．９０（ｍ，６
Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２
Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），
２．４０（ｓ，３Ｈ），２．９０〜２．４０（ｍ，３
Ｈ）ＭＳｍ／ｚ７２７（Ｍ⁺）（４−２：化合物ｋの合成例）化合物ｊ３７３ｍｇ
（０．５１ｍｍｏｌ）をメチルセロソルブ５０ｍｌに加
えた後、抱水ヒドラジン（８５％）１２ｍｌを滴下し、
室温にて３時間反応を行った。反応終了液に水５００ｍ
ｌを加えた後、クロロホルムで抽出し、そのクロロホル
ム溶液を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫
酸ナトリウム濾去後、溶媒を減圧下にて除去し、その残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）により精製して、黄色結晶である化合物ｋを２７４
ｍｇ得た（収率７８％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）９．８６（ｄ，１Ｈ），８．００〜７．２５（ｍ，６
Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ．
ｓ，４Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．３０〜３．１
５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．９０〜
２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３
５〜２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）ＭＳ
ｍ／ｚ６８５（Ｍ⁺）（４−３：化合物ｌの合成例）化合物ｋ２５０ｍｇ
（０．３６５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブチルアルコー
ル２ｍｌ−１，４−ジオキサン２０ｍｌ溶液にマンガン
（ＩＩＩ）アセチルアセトネート１０ｍｇ、７０％ｔｅ
ｒｔ．−ブチルハイドロペルオキシド０．５０ｍｌを加
え、３０時間、室温で反応を行った。反応終了後、溶媒
を濃縮し、クロロホルムを加え、セライトを通した。ク
ロロホルム溶液を水洗し、乾燥濃縮し、その残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホ
ルム−メタノール）にて精製し、緑黄色柱状結晶である
化合物ｌ１０３ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）を得た（収
率４０．３％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，１Ｈ），７．
８２（ｄ，１Ｈ），７．５０〜７．１０（ｍ，４Ｈ），
６．６２（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．０
２（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．１５（ｍ，１Ｈ），
２．９０（ｓ，３Ｈ），２．９０〜２．７０（ｍ，２
Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ６９９（Ｍ⁺）（４−４：化合物ｍの合成例）化合物ｌ９５ｍｇ（０．
１３６ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌ、１，４−ジオキ
サン７．０ｍｌの混合溶媒に溶解し、２８％−アンモニ
ア水２．０ｍｌを５０℃にて３時間反応後、３Ｎ−水酸
化ナトリウムメタノール溶液１．０ｍｌを加え、３時間
３０分、１０℃で反応を行った。反応終了後、減圧下に
て溶媒を濃縮し、１０％−塩酸で酸性にし、クロロホル
ム抽出した。クロロホルムを減圧濃縮して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ク
ロロホルム−メタノール）にて精製し、化合物ｍを２５
ｍｇ得た（収率２６．７％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）９．６２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ），７．９
２（ｄ，１Ｈ），７．７０〜７．４０（ｍ，４Ｈ），
６．８２（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
４．１２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８
０〜２．５０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），
２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）ＭＳｍ／ｚ７００（Ｍ⁺）（４−５：化合物４の合成例）化合物ｍ２０ｍｇ（０．
０２９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸３ｍｌに溶解さ
せ、３Ｎ−塩酸１ｍｌを加え、１００℃にて反応を５時
間行った。反応終了後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、酢酸エチルで中和した。水洗、硫酸ナトリ
ウム乾燥後、酢酸エチルを減圧濃縮し、化合物４を４．
３ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）得た（収率３４．５
％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）１１．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１
Ｈ），７．９０〜７．２０（ｍ，５Ｈ）ＭＳｍ／ｚ３７１（Ｍ⁺）

【００５１】

【実験例】１群５匹の雌性ＣＤ２Ｆ1（ＢＡＬＢ／Ｃ×
ＤＢＡ／２）マウスの腹腔内にＰ３８８マウス白血病細
胞１０⁶個を移植した。その後、移植翌日からＴｗｅｅ
ｎ８０を含む生理食塩水（希釈液）に溶解または懸濁し
た本発明のインドロカルバゾール誘導体を１日１回、計
５回腹腔内に投与し、各群の生存日数を観察した。希釈
液のみを同様に投与した対照群（Ｃ）の中央生存日数と
各薬物投与群（Ｔ）の中央生存日数とを比較し、Ｔ／Ｃ
が１２５％以上の場合を有効、１２５％以下の場合を無
効と判定した。得られた結果は表３のようになり、本発
明のインドロカルバゾール誘導体が抗腫瘍活性を有する
ことが明らかとなった。

【００５２】

【表１】

【００５３】

【表２】

【００５４】

【表３】

【００５５】

【発明の効果】本発明の、一般式（Ｉ）で示される化合
物およびその薬理学的に許容される塩は抗腫瘍活性を有
し、抗腫瘍剤の活性成分として有用であると期待され
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】で示されるインドロカルバゾール誘導体及びその薬学的
に許容できる塩。
【請求項２】一般式（ＩＩ）【化２】で示される請求項１記載の化合物及びその薬学的に許容
できる塩。
【請求項３】一般式（ＩＩＩ）【化３】で示される請求項１記載の化合物。
【請求項４】一般式（ＩＶ）【化４】で示される請求項１記載の化合物。
【請求項５】前記一般式（Ｉ）で示される請求項１記載
の化合物を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項６】前記一般式（ＩＩ）で示される請求項２記
載の化合物を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項７】前記一般式（ＩＩＩ）で示される請求項３
記載の化合物を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項８】前記一般式（ＩＶ）で示される請求項４記
載の化合物を有効成分とする抗腫瘍剤。