JPS6160694A - マクロライドアルキル化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ｑ−アルキル化マクロライド抗生物質の新し
い合成製法に関する。特に、それはアルキル化工リスロ
ライシン誘導体の製造に関する。

エリスロマイシン、並びにオレアンドマイシンのような
密に関連した抗生物質の９−アルキル化誘導体は知られ
、現エリスロマイシン化合物に対して強化された酸安定
性及び改善された抗菌活性の所望の組合せを有するとい
われている。例えば、ワタナベら［１９８２年５月２５
日交付され、大正製薬株式会社に譲渡された米国特許４
，３３１，８０３は、６−０−メチルエリスロマイシン
Ａを記載し、これはエリスロマイシンに比して改善され
た抗生活性を有するといわれている。しかし、それらの
化合物の製造九ついて′８０３の特許に記載されている
方法は、２’−０−及び３−ジメチルアミノ位置の保膜
を含んでいた。それは、これらの位ｉｔにカルボベンゾ
キシ基を付加し、この方法中７ミノ官能上メチル基の１
つを除去することによって行なわれた。

この化合物の非選択的ｑ−メチル化に次いで、カルボベ
ンゾキシ保饅基が除去され、メチル基が再導入された。

この合成法は長くかつ困離であり、その結果低い全収量
である。

その結果、高い収せ及びより高い収度をもつ、より早く
、より効率のよい方法が、９−アルキル化マクロライド
類の経済的生産のために求められている。

本発明は、当該技術において教示されているより、短か
くかつはるか（安価なｑ−アルキル化マクロライド抗生
物質の製造への径路を提供する。全収ｆＶｉそれより高
く、純度は改善され、この合成法は、新しいアルキル化
マクロライド、並びに当該技術中教示されたものに及ぶ
、。

本発明は、単純なエステル化処＃ＪａＫより最も反応性
のヒドロキシｌし基（エリスロマイシン、オレアンドマ
イシン、並びＫそれらの誘導体の場合２′−ヒドロキシ
ル）を歩護すると、残余のヒドロキシル基の１つ又はそ
れ以上において続いてｑ−アルキル化が実施される時、
隣接するジメチルアミノ基が適当罠保鰻され、そのアミ
ンの四級化を防止するという発見に基ずく。その結果、
脱保設及び再メチル化工程が避けられる。エステルは、
所望の場合には、単純な加水分解によって後に除去する
ことができる。

一般に、本発明は、最も反応性のヒドロキシル基以外の
位ｔｔＫ、複数の反応性のヒドロキシル基を有する、マ
クロライド抗生物質のＯ−アルキル化法を提供し、それ
は、最も反応性のヒドロキル基をエステル化し、次いで
残余のヒドロキシル基の１つ又はそれ以上をアルキル化
することよりなる。

好適な１実施態様においては、本発明は、２′−ヒドロ
キシル基を、式 〔式中Ｙは、７ツ化物、塩化物又は臭化物のようなハロ
ゲンであり；Ｒは、１〜２２の炭素原子の２価アルキル
、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキル又は異項環ア
ルキル、３〜１２の炭素原子のアルケニル、アリール、
アルクアリール、ンクロアリール又はヘテロアリールで
あり、そしてＸは、水素又は式 ％式％ （式中Ｒ′は、水素又は１〜３の炭素原子の１価アルキ
ルでｂるンの末端アシル基である〕の化合物；並びに（
Ｂ）　　　（Ｒ”　−Ｃ）ｚ。

（ただしＲ２は、１〜２２の炭素原子の１価アルキル、
シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、或いは異項環ア
ルキル、３〜１８の炭素原子のアルケニル、アリール、
ヘテロアリール又はアルクアリールでちる）から選択さ
れるアシル化剤でエステル化し、次いで強塩基の存在下
にノ・ロゲン化アルキルでｑ−アルキル化することより
なる６−０−。

１１−〇−及び６，１１−ジー０−アルキル化工リスａ
マイシン誘導体の製法を擾供する。

「１〜２２の炭素原子のアルキル」なる用語は、例えば
、酢酸、プロピオン酸、バレリアン酸、カプロン駿、カ
プリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、バ
ルミチン酸、ステアリン酸、アラキシン酸、マロン酸、
セバシン酸、アゼライン酸、スペリン酸、亜びにコハク
酸のような、ＣＩ”Ｃ２！脂肪１筺及びジ酸、後者のジ
カルボン酸のメチル、゛エチル及びプロピル七ノエステ
ルによるエステル化の意味である。「シクロアルキル」
なる用語は、例えば、４−シクロヘキシル、６−シクロ
プロピル及び２−ノルボルニルヘキサデシル晶を包含す
る。「異項」ヌアルキル」なる用語は、例えば、モルホ
リノ、ピペリジノ、ピペラジノ、エポキシ及びジオキン
ール基を包含する。［３〜１８の炭素原子のアルケニル
」なる用語は、例えば、２−プロペン酸、ンルビン酸、
パルミトレイン酸、マレイー４．７マル酸、オレイン酸
及びミリスチン酸によるエステル化の意味でちる。「１
〜２２の炭素原子のヒドロキシアルキル」なる用語は、
乳酸、ラクトピオニン酸、アスコルビン酸、グルコン酸
、リンゴ酸、酒石酸及びタートロン酸のような、普通の
ヒドロキシカルボン酸によるエステル化を包含する。

−ｆｅＺＫ、マクロライドのエステル化は、Ｈ，Ｗ、マ
ー７（１９５４）　；’Ｖ、　Ｃ，：ｘテフｘンス、　
ｌ司、５１４（１９５４）；Ｒ，Ｖ、クラーク及びｇ、
Ｌ、／＜−７ズ。

ｖ、Ｃ，ステフェンス及びＪ、Ｗ、：ｆｆす７．　　Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔ。

Ａｎｎｕ−、ＩＣｊ５８〜１９５９．３４６（１９５９
）、並びにシアボリノに１９７８年１月１７日交付され
た米国特許４．０６９，３７９（すべて参考文献として
本明細薔に組入れられる）を含む文献に記載されている
種類の技術及び試験のいずれかを使用することによって
行なうことができる。

これらの技術を適用し、大部分の反応性ヒドロキシル基
を、本発明の好適なエステル群（これらは、１〜１８の
炭素原子の飽和及び不飽和脂肪酸、並びに３〜１２の炭
素原子のジカルボン酸及びジカルボン酸エステル類でろ
る）によりエステル化することができる。最も好適なエ
ステル化群は、短鎖（Ｃ＋　−Ｃ６）脂肪族カルボン酸
、並びに二ノ・り酸及びそのＣ，−ｃ、モノエステルで
ちる。

大部分の反応性ヒドロキシル基のエステル化に続いて、
このマクロライドエステルは、いずれかの常用のアルキ
ル化反応によって残余のヒドロキシル基の１つ又はそれ
以上においてアルキル化される。文献中開示されている
マクロライド０−アルキル化技術のいずれでも使用子る
ことができる。この方法の１つけ、アルカリ金属水素化
物のような強塩基とともにノ・ロゲン化アルキルを使用
することを含む。

本発明中有用なアルカリ金属水素化物の中には、水素化
ナトリウム及び水素化カリウムがある。好適なアルカリ
金属水素化物は水素化す）　ＩＪウムである。他の好適
な塩基は、ナトリウムシミシル、ナトリウムシミシルド
及びリチウムシラザイドを包含する。ノ・ロゲン化アル
ギルは、塩化、臭化及びヨウ化アルキルを包含する。ア
ルキル化反応中離脱性基として比較的反応性速度が胃い
ので、好適なハロゲン化物はヨウ化物である。スルホン
酸、メタンスルホン酸及びフロロメタンスルホン酸アル
キルも使用することができる。アルキル部分は、Ｃ，−
ｃ、直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、好適にはＣ１〜Ｃ３
ｎ−アルキルであることができ、そして最も好適にはメ
チル基である。前述したように、この反応工程において
、三級アミ７基の保護は必要でない。

好適な１実施態様においては、この方法は、エリロマイ
シンの６’−〇−、或いは１１’−０−位、或いは両位
はを含む。条件によって、６−Ｏ−アルキル化、１１−
０−アルキル化、並び［６，１１−ジーＯ−アルキル化
エリスロマイシン肪導体を製造することができる。

ある数の得られたアルキル化マクロライドエステル化合
物は、それ自体抗微生物活性を有し、そのま１使用する
ことができる。別罠、これらの化合物は、さらに反応さ
せるために中間体として使用して、６−０−アルキル化
、１１−０−アルキル化及０６，１１−ジー０−アルキ
ル化マクロライドエステルの誘導体を得ることができる
。最後罠、次の処理条件がＯＨ−基又は隣接するアミン
の法獲をそれ以上必要としない時には、加水分解くよっ
てエステル基を除去して、６−０−アルキル化、１１−
０−アルキル化、並びに６，１１−ジー０−アルキル化
マクロライド化合物、並び罠それらの誘導体を得ること
ができる。この反応法は、次の非限定実施例を参照して
更に例示することができる。

例１ １８ｍｅの乾燥ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）及
び乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物中２′−
アセチル−エリスロマイシンＡ５．ｏＯＰ（６，４５ミ
リモル）の溶液を冷却し、一方−２７℃の冷凍メタノー
ル浴中攪拌した。

部分結晶化した混合物に攪拌下、ヨウ化メチル３．８４
（６１，０ミリモル）、次いでただちにヨウ化ナトリウ
ム０．３８７Ｆ（８，０６ミリモル）（鉱油中５０チ分
散液）を添加した。３時間後トリエチルアミン１７ｍＮ
　１２１．５ミリモル）を施加し、混合物を水浴中１時
ｌ１１１ｆｉ拌して過剰のヨウ化メチルを破壊した。次
に反応混合物をトルエン３００ｍ１中に注いだ。トルエ
ン混合物を４％東炭はナトリウム消液１００Ｉｌｌｔづ
つで２回洗浄した。トルエン１％１１全無水硫酸ナトリ
ウム上乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを使
用して濃縮乾固してガラス状物を得た。得られたガラス
状物を真空下−夜乾燥して組生成物３，７６９を得これ
は、薄層クロマトグラフィーによって極性及び非極性成
分の混合物であることが見出された１、この混合物の３
１４２の部分を、アセトニトリル中調製さ：「ｔｆｃシ
リカゲル６０（７０〜２３０メツシュΔＳＴＭ、Ｅ、メ
ルク、ダルムシュタット、ドイツ）の２００９のカラム
（３，Ｏｘ　６０ｃｍ）上クロマトクラフィー罠よって
分割し、次に溶離剤２５％ＣＨ３ＣＮ二〇、５％ｉｎＪ
　ＭＨ＜ＱＨ１？平衡にした。カラム＠　２．６　ｔｎ
ｅ１分の流速で操作し、９分間隔で両分を切った。薄層
クロマトグラフィーの結果を基にして、適当な両分を合
し、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した
。

両分３１〜４３から相性の小さい方の成分１．１４Ｆを
得、これは、’Ｈ−ｒｔｍｒＶｃよって６−０−及び６
．１ｌ−（２−メチル化生成物の３：１混合物であるこ
とが示された。

この混合物をメタノール（−２５℃）から２回再結晶し
て針状晶：ｒｎｐ２５９〜２６４℃として２′−アセチ
ル−６−９−メチルエリスロマイシンＡを得た。

分析　Ｃ４０ＨｔｔＮＯｎ　（７９０，０１０）として
計算値：Ｃ、６０，８２；Ｈ，９，０６；Ｎ、　　１．
７７゜実験値：Ｃ，６０，５２；Ｈ，９，０６：Ｎ、１
．７７゜画分５４〜９０より極性の大きい方の成分１０
２を得、これをアセトニトリルから結晶化させて９−ケ
ト及び６９−へミグタール１水物の形態の混合物：１ｎ
ｐ１６８〜１７１Ｃとして２′−アセチル−１１−〇−
メチルエリスロマイシンＡ３２８岬を得た。

分析　Ｃ４ｏＨｙｓＮＯｘｓ　（８０８，０２６）とし
て計３埴：Ｃ，５９，４６：ｌ（、９，１１：Ｎ、　　
１．７３゜実験値：Ｃ，５９，６７；Ｈ，８，９１；Ｎ
、　　１．４７゜例■ 例１の方法中より大量の水素化す）　ＩＪウム（例えば
、２〜２．５当量）か伸用される場きは、２′−アセチ
ル−６，１１−ジー９−メチルエリスロマイシンＡを、
アセトニトリルから結晶化させることによって単離する
ことができる：ｍｐ２５２〜２５７°。

例■ 水素化ナトリウム／ヨウ化メチルとの２′−エテルサク
例１と同じ方式で２′−エチルサクシニルエリスロマイ
シンＡの５．０Ｏｒ（５，８０ミリモル）の試料を９−
メチル化した。粗生成物混合物を、例Ｉの操作に従って
クロマトグラフ処理した。

溶離液を蒸発させると、画分２７〜４４がら極性の小さ
い方の成分１．０（ｌが得られ、これを、ベンゼン：へ
ブタンから結晶化させて、針状晶：ｍｐ２１５〜２２０
Ｃ，！：ｔ。

て２′−エテルサクシニル−６−９−メチルエリスロマ
イシンＡを得た。

分析　Ｃ４４Ｈ７ｙＮＯｔａ　（８７６，１０１）とし
て計算値：Ｃ，６０−３２；）［、８，８６；Ｎ、　　
１．６０゜実験＋１１！：Ｃ，６０，６３；）Ｉ、　　
８．８６　：Ｎ、　　１．３５゜溶媒を蒸発させると、
両分５４〜９０から極性の大きい方の成分ｚ、１１ｙを
得、これは結晶化させることができなかった。このもの
をアセトニトリル４Ｑｍｅに１８Ｍし、炭０．５２で処
理した。炭を、ワットマン４２号紙上濾過によって除去
し、溶媒を蒸発させた。残留＄！Ｊをヘプタンでつぶし
、固体の２１−エチルサクシニル−１１−（２−メチル
エリスロマイシンを、９−ケト及び６．９−ヘミケター
ル形態の混合物として単離した。

分析　Ｃ４４Ｈ７７ＮＯ＋６　　（８７６，１０１）と
して計Ｊ１１：埴：Ｃ，６０，３２：Ｈ，８，８６；Ｎ
、１．６０゜実験１１σ：Ｃ，６０，１０；Ｈ，８，８
５：Ｎ、１．６０゜例■ 例■中においてより大量の水素化ナトリウムが使用きれ
る場合、２′−エチルサクシニル−６、］１（２−メチ
ルエリスロマイシンＡを、非極性カラム画分からアセト
ニトリルからの結晶化によって単離することができる。

例■ ルエリスロマイシンＡのアルキル化 ２′−アセチルエリスロマイシンＡ３．ＩＰ＋４ミリモ
ル）を−１３０℃において’ＩｎｔのＤＭＳＯとともに
２５ｍ１の乾燥ＴＨＦＫｆｉ解した。この溶液を冷却攪
拌し、′一方鉱油中０．２０ｒ＋５ミリモル）の６０チ
水素化ナトリウム分散液を添加した。水素の発生が観察
され、約１時間後ガスの発生が停止するまでバブラーを
使用して追跡した。試料のクロマトグラフィー分析によ
り中間体の分解がないことが示された。フロロメタンス
ルホン酸メチル０．５６５ｓｔ（５ミリモル）を添加す
ると１反応混合物は発熱性となり、ただちにＯＣＫ昇温
した。ＴＥＡ２ｍを添加し、混合物を５℃まで昇温させ
た。反応混合物を水、ブライン及びトルエンの１：１：
２混合物２００ｆｆｉｇで抽出した。層を分離し、水相
を５０−のヘキサンと７０１１１１！のトルエンとの混
合物で再抽出した。有機部分を合し、水５Ｑｍｔづつで
２回洗浄し、硫酸ナトリウム及び硫酸マグネシウム上乾
燥した。溶液を戸遇し、真空乾燥して砕けやすい泡状物
２．４１’ｆＩＣ得、これは、薄漸りロマトグラフィー
罠よって６−０−及びＪｌ−〇−メチル化物の混合物と
同定された。

例■ 例＋（７）２’−７セチルー６−（２−メチルエリスロ
マイシンＡは、メタノールに溶解することができ、室温
ＶＣおいて２日間貯蔵してすぐ６−９−メチルエリスロ
マイシンＡに加水分解される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、最も反応性のヒドロキシル基以外の位置において、
   複数の反応性ヒドロキシル基を有するマクロライド抗生
   物質の￥Ｏ￥−アルキル化において、最も反応性のヒド
   ロキシル基をエステル化し、そして残余のヒドロキシル
   基の１つ又はそれ以上をアルキル化することを特徴とす
   るマクロライド抗生物質のアルキル化方法。 ２、マクロライド抗生物質がエリスロマイシン又はオレ
   アンドマイシン化合物である特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ３、最も反応性のヒドロキシル基が２′−ヒドロキシル
   基である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、残余のヒドロキシル基が６，１１及び４″位にある
   特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、エリスロマイシンの２′−ヒドロキシル基を、式▲
   数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは、１〜２２の炭素原子の２価アルキル、ヒド
   ロキシアルキル又はシクロアルキル又は異項環アルキル
   、３〜１２の炭素原子のアルケニル、アリール、アルク
   アリール、シクロアリール又はヘテロアリールであり、
   そしてＸは、水素又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ′は、水素又は１〜３の炭素原子の１価アルキ
   ルである）の末端アシル基である〕のアシル基でエステ
   ル化し、そして６−￥Ｏ￥−位又は１１−￥Ｏ￥−位、
   或いは両者をアルキル化することを特徴とする、６−￥
   Ｏ￥−、１１−￥Ｏ￥−及び６，１１−ジ−￥Ｏ￥−ア
   ルキル化エリスロマイシン化合物の製法。 ６、エステル化が、式 （Ａ）▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｙはハ
   ロゲンであり、Ｒは、１〜２２の炭素原子の２価アルキ
   ル、シクロアルキル又は異項環アルキル、３〜１８の炭
   素原子のアルケニル、アリール、ヘテロアリール又はア
   ルクアリールであり、そしてＸは、水素又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ′は、１−
   ３の炭素原子の１価アルキルである）の末端アシル基で
   ある〕；並びに（Ｂ）（Ｒ＾２−Ｃ）＿２Ｏ（ただしＲ
   ＾２は、Ｒについて定義されたとおりであるが、１価で
   ある） の化合物から選択されるアシル化剤とエリスロマイシン
   を反応させることによって実施される特許請求の範囲第
   ５項記載の方法。 ７、エステル化されたエリスロマイシン化合物を、強塩
   基の存在下に１〜６の炭素原子のハロゲン化アルキルと
   反応させることによって、それをアルキル化する特許請
   求の範囲第６項記載の方法。 ８、塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナト
   リウムジムシル、ナトリウムシラザイド、並びにリチウ
   ムシラザイドから選択される特許請求の範囲第７項記載
   の方法。 ９、ハロゲン化アルキルがヨウ化メチルである特許請求
   の範囲第８項記載の方法。