JPS6163652A - （ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は光学活性な医薬品の合成中間体として有用な、
（Ｓ）−（−３−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
ジン（Ｉ）を製造する方法に関する。

［発明の背景］ １−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンは下記の構造
式 で示され、ピロリジン環の３位に不斉炭素原子を有する
。

従来、立体化学的な検討が加えられていない等によって
既に公知である。

また、シンセティツク　コミ為二ケイションズ（Ｓｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｒｎｇｎｕｎｉｃａｔｉｏｎａ）、
　１３（１３）＋　１１１７−１１２３（１９８３）に
は種々のペプチドの合成中間体として有用な３−ヒドロ
キシピロリジンの改良製造法の一つとして、下記反応式 イミド　　　　　　　　　ヒトｏｆシビＱす７７　ζロ
リ’／−１の１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
を中間体として経由する反応ルートを開発したこと、及
びこの反応ルートは原料化合物としてｄｔ−リンゴ酸の
代りにｄ−又は２−リンゴ酸を用いることにより対応す
る光学活性な目的物を取得できるだろうと期待される方
法である旨記載されている。

しかしながら、該文献にはその不斉合成法の実験及びそ
の結果については全く記載されていない。従って、光学
活性な１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンは、不
斉炭素原子があることから立体化学的な見地よシその存
在が推定されていたと認められるものの、該文献だけで
なく、実際に製造したという報告はなく、事実上は新規
な物質であるといえる。

一方９本発明者らは先に本願出願人会社の研究者によっ
て初めて合成された２、６−シメチルー４−　（ｍ−ニ
トロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−（１−ベンジルピロリジン−３−
イル）エステル−５−メチルエステル（特許第１１３７
５０６号、特公昭５７−３０１１１号公報参照。以下Ｙ
Ｍ−０９７３０という）のジアステレオマーＡとジアス
テレオマーＢとを初めて分離し、異性体Ａが異性体Ｂお
よび両異性体の混合物に比べて格段にすぐれた特有の薬
理効果を有していることをつきとめ特許出願を行った。

（特願昭５９−７５９９８号）。

なお、上記のジアステレオマーは、　ＹＭ−０９７３０
に２個の不斉炭素原子が存在することに基づいて生ずる
ものである。ジアステレオマーＡは。

高速液体クロマトグラフィー［カラム：ヌクレオシル０
５　Ｃ＋ａ　４．６　ｒｒｍ　ｌ　Ｘ　３ｐＯｒｒｍ、
カラム温度：３０℃。

移動相：Ｏ，ＯＳモルリン酸２水素カリウム（ｐＨ３）
−アセトニトリル（８０：　２０　ｖ／ｖ　）　、流速
：毎分０．９ＩＩＩｔ、紫外線検出器（λ２５４ｎｍ）
］において保持時間２８分を示し、同保持時間２９分を
示すジアステレオマーＢと明確に区別できる。

本発明者らはさらにジアステレオマーＡをＬ−（→−リ
ンゴ酸などを用いて光学分割してジアステレオマーＡの
右旋性光学異性体（以下ＹＭ−０９７３０−ｄ　−Ａと
いう）を製造しうろこと。

及びこの異性体がその左旋性光学異性体及びそ、′の両
異性体の混合物に比べて格段に優れた特有の薬理効果を
有することを見出して特許出願した（特願昭５９−１１
４０９８号）。

本発明者らはこの新規かつ有用なＹＭ−０９７３０−ｔ
ｌ−Ａの光学収率を高めることを目的として鋭意研究を
重ねた結果、ＹＭ−０９７３０に存在する不斉炭素原子
のうちのピロリジン環３位の方を特定の立体配置とした
ＹＭ−０９７３０からＹＭ−０９７３０−ｄ−Ａを分離
することを企画し、原料化合物として光学活性な１−ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジンを製造すべく、前記
Ｓ　ｙｎｔｈｅ　ｔ　ｉ　ｃ　Ｃｏｒｒｗｎｕ　−ｎｉ
ｃａｔｉｃｎｓに示された不斉合成法についてＩ、　−
（→−リンゴ酸を用いて検討した。

しかしながら、この方法では一部ラセミ化の伴なりた８
体の多い生成物（８０％ｅｅ　）が得られるものの２通
常の蒸留等の手段では光学純度を高めることができず、
　ＹＭ−０９７３０−ｄ−Ａの合成中間体として供する
にはなお不充分であった。

また、１−ベンジル−３−ピロリジノンを原料とする不
斉還元についても検討し、この方法においても８体の多
い生成物（３０％ｅ＝　）が得られることが判明したが
、　ＹＭ−０９７３０−ｄ−Ａの合成中間体として供す
るためには光学純度を高める方法を開発する必要があり
た。

本発明者らはさらに９分別再結晶による光学分割法につ
いて鋭意検討した結果、Ｌ−（田−酒石酸、Ｌ−（→−
リンゴ酸、Ｄ−（→−キナ酸。

Ｄ−（…−カンフｑ−酸、Ｄ−（イ）−１０−カン７ア
ースルホン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ
−）リプトファン、Ｎ−アセチル−Ｄ−β−フェニルア
ラニン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−６−メｆルニコチノイ
ル）−Ｄ−バラヒドロキシフェニルグリシンなど、ラセ
ミ体の光学分割に用いられたことのある酸を使用し、メ
タノール、エタノール、イングロパノール、アセトニト
リル、アセトン、クロロホルム、ジオキサ／、メチルエ
チルケトンやこれらの含水溶媒などＹＭ−０９７３０の
光学分割に適当と考えられる溶媒から晶出化を試みたが
、いずれも結晶性の塩が得られず光学分割することは出
来なかった。

さらに、（→−ジベンゾイルーＬ−酒石酸、（→−ジア
セチルーＬ−酒石酸、Ｎ−７セチルーＤ−バリン、Ｎ−
アセチル−Ｌ−グルタミン酸についても同様の溶媒系で
検討した結果、（→−・ジベｙジルーＬ−ｎ石酸や（→
−ジアセチルーＬ−酒石酸ではわずかにアセトンで、Ｎ
−７セチルーＤ−バリンではアセトニトリルだけで、　
Ｎ　−７セチルーＬ−グルタミン酸ではインプロパノノ
ール、アセトニトリル、アセトンで結晶を単離すること
ができたが、いずれもｄｔ体の結晶しか得られないとい
う問題点があった。

【解決するための手段］ 本発明者らは上記問題点の解決を目的としてさらに鋭意
研究を重ねた結果、１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジンにあっては、光学活性なマンデル酸を用いること
によりて初めて。

（Ｓ）−Ｈ−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
を純粋に単離できることを知見して９本発明を完成した
。

すなわち１本発明はｄｔ−１−ベンジル−３−ヒドロキ
シピロリジンに光学活性なマンデル酸を加えた後、晶出
する（Ｓ）　−（→−１−ベンジル−３−ヒドロキシピ
ロリジンのマンデル酸塩を分離し９次いでアルカリで処
理することを特徴とする。

ここＫｄｌ−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
は通常４体、を体の等景況合物であるが２本発明の製造
法にあっては、一方の光学活性体がその対掌体に対して
等量以上含まれているものであっても分離可能であ〕、
このような混合物をも意味する。

従って、ｄｔ−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジ
ンは公知の方法によって製造されるラセミ体であっても
、あるいは（Ｓ）　−（→−リンゴ酸とベンジルアミン
とを反応させ、得られる（Ｓ）　−Ｈ−１−ベンジルリ
ンゴ酸イミドを還元する不斉合成法によシ製造した８体
の多く□含まれる非等量混合物、あるいは１−ベンジル
−３−ピロリジンを還元する不斉還元により製造した８
体のやや多い非等量混合物であってもよい。

不斉合成法の第一工程の環化反応は、溶媒なしでも進行
するが布置溶媒を使用して実施することができる。この
ような溶媒としてはメタノール、エタノール、ベンゼン
、トルエン等が挙げられ、水を含まないものが好ましい
。反応は加温下に行われ好ましくは１７０℃で共沸脱水
下に行われる。

温することによって達成される。

一方、不斉還元の反応は、キラルなホウ水素化物による
還元が好ましく、１−ベンジル−３−ピロリジノンにテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル等の有機溶媒
中９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナンと２−（４）
−ピネンとの反応成績体を加え、室温下に実施するのが
有利である。

このようにして得られたｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ
ピロリジンを原料として、これに光学活性なマンデル酸
を反応させる。この方法は。

ｄｔ−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンと光学
活性なマンデル酸との塩のうち、少なくとも一方の光学
活性な塩が結晶性であり、かつ溶媒に対する溶解度に差
があることを利用するものである。結晶の晶出は冷却あ
るいは（縮するか、又は溶解度を減少させる溶媒を添加
する等の方法を適用して行われ、より難溶性の光学活性
な塩のみを選択的に晶析させて、固液分離する。

この分別再結晶に使用できる溶媒としてはメタノール、
エタノール、アセトン、アセトニトリル、トルエンやこ
れらの混合溶媒などが挙げられ、水を添加して溶解度を
減少させることも可能である。（Ｓ）　−（−１−１−
べ／ジルー３−ヒドロキシピロリジンの積取は常法に従
って行われ。

通常塩基で処理することによって容易に達成できる。

Ｃ発明の効果） 本発明の目的物である（Ｓ）　−（→−１−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジンは前記ＹＭ−０９７３０−ｄ
−Ａを初めとして１種々のペプチドの合成中間体として
有用である。

ＹＭ　−０９７３０−ｄ−Ａは新規化合物であシ、冠動
脈内直接投与による府立流量増加率において。

その左旋性光学異性体（ＹＭ−０９７３０−１−Ａ　）
　−ｔ’ラセミ体（ＹＭ−０９７３ｏ−ｄ７−Ａ　）　
Ｋ比シテ顕著に優れておシ、また冠動脈への高い親和性
を有する′（特願昭５９−１１４０９８号参照）。

本発明の目的物である（Ｓ）　−（−１−１−ベンジル
−３−ヒドロキシピロリジンを原料化合物としてＹＭ　
−０９７３０−ｄ−Ａを製造するには種々の方法がある
。

合成法の一例を下記に示す。

ノアステレオマ−分離 ＹＭ−０９７３０−ｄ−Ａ （ｖＩ） すなわち９本発明目的化合物（Ｉ）にジケテン（ＩＤを
反応させて、アセト酢酸（１−ベンジルピロリジン−３
−イル）エステルとなし、これニｍ−二トロベンズアル
デヒド（ＩＩ［）と３−アミックａトン酸メチルエステ
ル（１■）とを反応させて。

化合物（Ｖ）となし、これをカラムクロマトグラフィー
又はＬ−（＠−リンゴ酸を用いてジアステレオマー分離
することによシＹＭ　−０９７３０−ｄ　−Ａ（Ｖｌ）
を製造することができる。

１だ１本発明目的化合物（Ｉ）は接触還元にょジベンジ
ル基を脱離させて（Ｓｌ　−（→−３−ヒドロキシピロ
リジンとなし１種々のペプチドのプロリン類似体成分と
する。

本発明は事実上新規な本発明目的化合物（Ｉ）を光学純
度よく製造する方法を提供するものであり２本発明によ
れば従来他の光学活性な化合物の分離又は合成手段とし
て知られている大概の方法では達成できなかった純粋な
化合物ｔ１）の取傅が可能となり、産業上顕著な効果を
奏するものである。しかも１本発明目的化合物ｆＩ）を
原料としてＹＭ−０９７３０−ｄ−Ａを製造するときは
ラセミ体を原料とする従来法に比して約２倍の高収率で
目的物が得られる。

Ｃ実施例ゴ 以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明する。

なお、　　５ｙｎｔｈｅｔｊｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔ
ｉｏｎｓに示された不斉合成法につきＬ−（＠−’Ｊン
ゴ酸を用いて検討した実験を参考例に示す。

また、光学活性なマンデル酸の絶対配置は以下の通シで
ある。

Ｄ、　（Ｒ）　−ＨＬ、　Ｃ３）−… ７’ｔト、ｔｌｄ’（Ｓ）−（→−１−ベンジル−３−
ヒドロキシピロリジンのＤ−（→−マンデル酸塩の光学
純度は、ベンジル基のメチレンプロトンのケミカルシフ
トによる核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ）で測定
可能であり、該ヒドロキシピロリジンの３位がＳ配位の
場合４．０３　ｐｐｍに一重線として、Ｒ配位の場合４
．０１　ｐｐｍに四重線（Ｊ＝１２．５Ｈｚ　）として
観測される。

サラＫ（Ｓ）−（→−１−ベンジル−３−ヒドロキシピ
ロリジンは４．３２　ＰＰｍに多重線として観測される
ピロリジン３位のメチンプロトンに着目し、シフト試薬
［Ｅｕ−ＴＦＭＣ（ＩＩＩ）　］を少量ずつ加えること
によりＳ配位のメチンプロトンの方が低磁場にシフトす
る程度が小さい経験則に基づいて、その絶対配置及び光
学純度を確認することができる。

参考例 （Ｓ）−（→−リンゴ酸７５ｇとベンジルアミン７５ｍ
１を１７０℃で３時間反応させて（Ｓｌ−（→−１−ベ
ンジルリンゴ酸イミド［融点９９〜１０１℃、比旋光度
〔α〕甘せ５１．１°（Ｃ＝１．メタノール）コ５２．
７ｇを得る。

無水テトラヒドロ７ラン３４０ｍ１にリチウムアルミニ
ウムヒドリド９．７３ｇを懸濁し、このイミド２０．５
ｇの無水テトラヒドロフラン２００ｍ４の溶液を氷水冷
却下に滴下する。３時間加熱還流した後冷却し硫酸す）
　ＩＪウム１０水和物１００ｇを加え水冷下に一夜かき
まぜる。不溶物をＰ去し、溶媒を減圧下に留去し、減圧
蒸留して、沸点１０９〜１１５℃１０．８ｍｍＨｇ。

比旋光度〔α）”　−３，０°の（Ｓ）−（→−１−ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジン１３．８ｇｔ−％る
。ここに得た（Ｓ）−（→一体には３位の水素のシフト
試薬［Ｅｕ−ＴＦＭＣ（１［Ｄ］を加えた核磁気共鳴ス
ペクトルから１０％のＲ−（（１）体が含まれており、
光学純度は８０％ｅｅであった。

実施例１゜ （１）　　ｄｔ　−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジン１７．７ｇとＤ−（−１−マンデル酸１５．２　
ｇをアセトン６６ｍ１に加熱溶解し４℃に一夜静置し析
出する結晶８．５ｇを２６　ｍｌのアセトンから再結晶
して。

（Ｓ）　−（→−１ニベンジルー３−ヒドロキシピロリ
ジンのＤ−１→マンデル酸塩５．１ｇを得る。比旋光度
〔α）２Ｇ　−４５，５°（Ｃ＝１．メタノール）。更
に再り 結晶をくり返しても比旋光度に変化は無かった。

融点１０１〜１０２℃。ここに得た（Ｓ）一体の塩のＮ
−ＯＨ，−Ｐｈの核磁気共鳴スペクトルは４．０３　ｐ
ｐｍ（１重線、２Ｈ）に観測され、（川一体の４．０１
　ｐｐｍにおけるＡＢ型の４重線（Ｊ　＝１２．５Ｈｚ
）は観測されなかった。

＋２１　　（Ｓ）−（→−１−ベンジル−３−ヒドロキ
シピロリジンのＤ−（→−マンデル酸塩２２ｇをクロロ
ホルム５０　ｔｎｌに溶解し、クロロホルム層を無水炭
酸ナトリウム１４．４　ｇの水９０　ｍｌの溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルムを留
去した後減圧蒸留して［Ｓ）　−ｆ→−１−ベンジル−
３−ヒドロキシピロリジン１１．５　ｇを得る。

沸点１０９℃１０．６５ｒｒｍＨｇ、　（α周一３．７
７°（Ｃ＝５゜メタノール）。

実施例２ 参考例で得られた（ＲＪ−（−１−）一体を含むｉｓ）
　−（→−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン（
８０％ｅｅ）１３．８　ｇを用いて実施例１の如くにＤ
−（→−マンデル酸塩とし、３倍容のエタノール次いで
６倍容のエタノール−トルエン（１：５）から再結晶し
て得たマンデル酸塩［〔α）％−４５，２°コを処理し
て、（Ｓ）−（＠−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジン［沸点１１５〜１２０℃／　１．２〜１．５　ｍ
ｍＨｇ、　（α席−３，７７゜（Ｃ＝５．メタノール）
コ８．６ｇを得る。

実施例３゜ ９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（０，５Ｍテト
ラヒドロフラン溶液）５０ｍｌに窒素気流中２−（＋ｌ
　−ピネン３．４ｇを加え、６０℃で５時間攪拌する。

室温に冷却し、１−ベンジル−３−ピロリジノン１．７
５　ｇを加える。室温で４日攪拌した後、０℃でアセト
アルデヒド１．３ｍｔを加える。溶媒を減圧留去し、残
渣にエーテル２０　ｍｌを加える。Ｏ’Ｃに冷却し。

２−アミンエタノール１．５ｍｌを加え攪拌する。生じ
た沈殿をＰ去する。エーテル溶液をＩＮ−塩酸で抽出し
、塩酸層を炭酸ナトリウムでアルカリ性としジクロロメ
タンで抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
ＩＩＩ縮し、粗生成物１．１ｇｔ−４る。粗生成物を減
圧蒸留し精製物０．６　ｇを得た。

沸点１０６℃／　０．９　ｒｒｍＨｇ、ここに得た（Ｓ
）　−（→−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
はシフト試薬［Ｅｕ　−ＴＦ’ＭＣ（Ｉ［Ｉ）］　を加
えた３位の水素の核磁気共鳴スペクトルから３０％＠、
＠、であった。

これを実施例１と同様にＤ−（→−マンデル酸塩を用い
て光学分割し〔α）！、；３．７７°（Ｃ＝５．メタノ
ール）　ヲ示ス（Ｓ）−（→−１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジンを０．３５　ｇ得た。

二 実施例４ 水素化ホウ素ナトリウム３．８ｇを無水ジオキサン４０
ｍ１に１！濁しこれにｔｏ−ｔｓ＠ｃでトリフルオロ酢
１１１１．４ｇの無水ジオキサン＋１１＊２０■ｌを滴
下する。同温度で１時間攪拌した後、（Ｓ）−（−）−
１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３，５−ジ
オン１．０３　ｇの無水ジオキサン１Ｗｌｌ！５ｍｌを
滴下する。室ツで２時間攪拌した後、５時間加熱還流に
付す。冷後、溶媒を減圧下に留去し、得られる残渣に“
水１５Ｇ　ｍｌを加え、過剰の試薬を分解した後、無水
炭酸ナトリウムで塩基性とする。クロロホルムで抽出し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付す。クロロホルム：メタノール（２０：１、容量
比）で溶出し、＋５）−（−１−１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシピロリジン０．８３ｇを得た。

実施例５ 水素化ホウ素ナトリウム３．８ｇを無水ジグライム１２
０　ｍｌに溶解し、このものに４〜ｔｏ’ｃで三フッ化
ホウ素エチルエーテルコンプレックス１４．９１　ｇを
滴下する。　同温度で３０分間攪拌した後、　（Ｓ）−
（−１−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３
，５−ジオン１０．２５ｇの無水ジグライムｉｌ［３０
ｍ１を滴下する。

滴下後、１００”Ｃで１７７時間攪拌続けた後、溶媒を
減圧下に留去する。得られるｆｉ渣にＩＮ塩酸２００　
ｍｌを加えクロロホルムで抽出する。ＩＮ塩酸層を無水
炭酸ナトリウムで塩基性とした後、クロロホルムで抽出
する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄した後、無水
碕酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、
　（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
リジン８．４１　ｇを得た。

二のものを実施例１と同様に処理して（Ｓ）−（−）−
１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン４．５５　ｇ
を得た。

［ｃＬ１％’！−３，７７（Ｃ＝５．　メ＊　／−ル）
。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ｄｌ−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
   に、光学活性なマンデル酸を加えた後、晶出する（Ｓ）
   −（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの
   マンデル酸塩を分離し、次いでアルカリで酸基を除くこ
   とを特徴とする（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒ
   ドロキシピロリジンの製造法
2. （２）（Ｓ）−（−）−リンゴ酸とベンジルアミンとを
   反応させて、（Ｓ）−（−）−１−ベンジルリンゴ酸イ
   ミドとなし、これを還元して得られる（Ｓ）−（−）−
   １−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンと少量副生す
   る（Ｒ）−（＋）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロ
   リジンとの混合物に、光学活性なマンデル酸を加えた後
   、晶出する（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロ
   キシピロリジンのマンデル酸塩を分離し、次いでアルカ
   リで酸基を除くことを特徴とする（Ｓ）−（−）−１−
   ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの製造法（３）１
   −ベンジル−３−ピロリジノンを不斉還元して得られる
   （Ｓ）−（−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリ
   ジンと副生する（Ｒ）−（＋）−１−ベンジル−３−ヒ
   ドロキシピロリジンとの混合物に、光学活性なマンデル
   酸を加えた後、晶出する（Ｓ）−（−）−１−ベンジル
   −３−ヒドロキシピロリジンのマンデル酸塩を分離し、
   次いでアルカリで酸基を除くことを特徴とする（Ｓ）−
   （−）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの製
   造法。