JPS6148839B2

JPS6148839B2 -

Info

Publication number: JPS6148839B2
Application number: JP12015083A
Authority: JP
Inventors: Zantai Saba; Zabo Rayosu; Karausu Joruji; Kuraidoru Yanosu; Fuarukasu Ienone; Nemesu Andorasu; Berusukai Hedoihi; Rakuzunaa Katarin
Original assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Current assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Priority date: 1977-05-26
Filing date: 1983-07-01
Publication date: 1986-10-25
Also published as: JPS53147100A; JPS5910674B2; JPS616072B2; HU180514B; JPS5993079A; JPS5993078A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ラセミ化もしくは光学活性な一般式
（）（式中、R¹はC_1-4アルキル基である）のビン
カミン酸エステル及び医薬として許容され得るそ
れらの酸付加塩の製法に関する。

ビンカミン酸エステル及びアポビンカミン酸エ
ステルは医薬として有用な活性を示すことが報告
されている。特に、ビンカミン酸エステルのう
ち、特にメチルエステル（ビンカミン）は血管拡
張剤として重要である。

一般式（）のビンカミン酸エステルは簡単で
収率の高い方法により製造できることが判つた。
即ち、ラセミ化もしくは光学活性な式（）の14―オキソ―15―ヒドロキシイミノ―３α，17
α―Ｅ―ホモ―エブルナンを一般式R¹‐OHのア
ルコールとラセミ化もしくは光学活性な一般式
（）のビンカミン酸エステルを製造するとき、
塩基の存在下、もしくは１―20モル当量の酸の存
在下60ないし80℃の温度で５ないし10分間反応さ
せ、そして得られた新規なラセミ化もしくは光学活
性な一般式（）（式中、R¹は上記定義の通りである）のヒド
ロキシアミノ―エブルナン誘導体を処理し、そし
て得られたラセミ化もしくは光学活性な一般式
（）のアポビンカミン酸エステル及び一般式
（）のビンカミン酸エステルの混合物を分離
し、そして場合によつて、得られた一般式（）
のアポビンカミン酸エステルもしくは一般式
（）のビンカミン酸エステルを再エステル化
し、そして、所望ならば、ラセミ化もしくは光学活
性な一般式（）のビンカミン酸エステルを医薬
として許容され得る酸付加塩に転換し、及び／又
はラセミ化もしくは光学活性なビンカミン酸エス
テル（一般式（））を分割する。

式（）のラセミ化もしくは光学活性な出発原
料は一般式（）（式中、R²はC_1-4アルキル基であり、そして
X^-は酸の陰イオンである）の化合物又はその酸
付加塩を還元し、そして得られたラセミ化のもし
くは光学活性な下記一般式（）のシス及び／も
しくはトランス化合物：（式中、R²は上記定義通りである）もしくは
その酸付加塩を場合によつて分離せずに、又は分
別結晶及び／もしくは分割した後に、アルカリ剤
で処理し、そして得られた式（）のラセミ化もしくは光学活性なシス及び／もしく
はトランス化合物を場合によつてニトロソ化剤に
よつて分別結晶及び／又は分割した後に反応させ
ることによつて製造する。

式（）の化合物と一般式R¹OHのアルコール
との反応を塩基中で実施するならば、一般式
（）の新規な化合物が生成される。塩基とし
て、一般式R¹OHのアルコールとナトリウムのよ
うなアルカリ金属とで生成されたアルコレートを
使用できる。

一般式（）の化合物を希水性酸で処理するな
らば、対応するビンカミン酸エステルが一般式
（）のアポビンカミン酸エステルと一緒に主生
成物として生成される。一般式（）及び（）
の化合物は結晶化によつて互に分離される。

異なるアルキル基を有する、ビンカミン酸エス
テル及びアポビンカミン酸エステルを製造しなけ
ればならないならば、例えば、ビンカミン及びア
ポビンカミン酸エチルエステルを同時に製造しな
ければならないなら前記適当なエステルは結晶分
離後に、前記エステルを再エステル化することに
よつて所望のエステルに転換できる。この再エス
テル化は公知方法によつて実施でき、かような方
法の一つにより、再エステル化されるべき化合物
を、この分子に導入すべきエステルに対応するア
ルコールと共に酸の存在下で加熱する。酸とし
て、任意の無機もしくは有機酸、例えば、硫酸、
ｐ―トルエンスルホン酸等を使用できる。

従つて該中間生成物（）は、反応を１〜20モ
ル当量程度、好ましくは６〜10モル当量の酸の存
在下、60〜80℃，５〜10分程度のごく緩和な条件
下で行なうことにより、得ることができるが、多
量の酸の使用や、より高温度の適用や、長時間の
反応によつて一般式（）の化合物に転換され
る。

一般式（）の化合物は、適当な酸を添加して
医薬として許容され得る塩に転換できる。塩酸
塩、臭素酸塩等、リン酸塩；ローダン酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩、酢
酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、スルホン酸塩等
の塩を生成することができる。

本発明の方法によれば、一般式（）のラセミ
化及び光学活性な化合物の両方共製造することが
できる。合成の過程で得た一般式（）の化合物
が光学的に活性ならば、次に一般式（）の目的
生成物も光学的に活性である。他方、一般式
（）の化合物がラセミ体ならば目的生成物もラ
セミ化である。所望ならば、一般式（）のラセ
ミ化化合物は分割される。

本発明の新規な製法は以下に記載の例により説
明できる。しかし、これらの例は本発明の範囲を
限定することはない。

参考例１出発原料dl―14―オキソ―３α，17α―Ｅ―ホ
モ―エブルナンの製造ａ１―（2′―メトキシカルボニルエチル）―１
―エチル―１，２，３，４，６，７―ヘキサヒ
ドロ―12H―インドロ〔２，３―ａ〕―キノリ
ジニウム―クロリド27.0ｇ（72.0ミリモル）を
メタノール300mlに溶かし、そして木炭に担持
したパラジウム10ｇの存在下で水添した。理論
量の水素の消費は５時間で完了した。この触媒
を次に過し、メタノールで洗浄し、そしてこ
の液を真空中で蒸発させた。この残渣を水
200mlに溶かし、炭酸ナトリウム水溶液を加え
てこの溶液をPH８―９のアルカリ性にし、そし
てジクロロメタンで数回抽出した。このジクロ
ロメタン抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そしてこの溶媒を真空中で蒸発除去した。
この残留物（2.50ｇ）をメタノール30mlで粉砕
して19.0ｇ（77.5％）の水素添加異性体混合物
を沈殿させた。

こうして得られた19.0ｇの異性体混合物をメ
タノール170mlから再結晶させた。7.0ｇ（28.5
％）の１β―（2′―メトキシカルボニル―エチ
ル）―１α―エチル―１，２，３，４，６，
７，12，12bα―オクタヒドロインドロ〔２，
３―ａ〕キノリジンを沈殿させた。融点：142
―143℃ この母液を蒸発させ、そしてシス―異性体を
多く含むシス―トランス異性体混合物9.0ｇ
（36.7％）を結晶化させ、そしてこの混合物も
その後閉環してもよい。

ｂ参考例1aに記載のように調製した１β―
（2′―メトキシカルボニル―エチル）―１α―
エチル―１，２，３，４，６，７，12，12bα
―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―ａ〕キノ
リジン7.0ｇ（20ミリモル）を50％水素化ナト
リウム懸濁液１ｇの存在下窒素雰囲気において
絶えず撹拌しながら無水トルエン360ml中で12
時間沸騰させた。冷却後、この混液を2.5％硫
酸水溶液100ml宛３回で抽出した。前記酸の層
を氷冷下で濃水酸化アンモニウム溶液を添加し
てPH＝９のアルカリ性にし、そしてこのアルカ
リ性溶液をジクロロメタンで数回抽出した。こ
の合併した有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、過し、そしてこの液を真空中で蒸発
乾固した。この残渣をメタノールから結晶化さ
せ、こうして融点165―167℃の目的化合物を白
色結晶の形で得た（文献による融点：164℃、
エーテルから再結晶、ハンガリー特許明細書
163769号参照）。

収量：5.0ｇ（79％） IRスペクトル（KBr）：1690（酸アミド―
CO）ｃ参考例1aによつて単離したシス―トランスエ
ステルの混合物9.0ｇを水素化ナトリウム懸濁
液1.3ｇの存在下、無水トルエン460ml中におい
て例1bによつて閉環した。得られた混合物を
処理して14―オキソ―３α，17α―Ｅ―ホモ―
エブルナンと14―オキソ―３β，17α―Ｅ―ホ
モ―エブルナンとの異性体混合物を生成し、そ
してこれをジクロロメタン20ml及びエーテル30
mlの混液から再結晶化させた。こうして4.5ｇ
（55％）の14―オキソ―３α，17α―Ｅ―ホモ
―エブルナンを得た。

出発インモニウム塩に関係する全体の収率は
42.8％であつた。14―オキソ―３α，17α―Ｅ―
ホモ―エブルナンの総重量は9.5ｇであつた。

融点：165―167℃（メタノールから再結晶）参考例２ dl―14―オキソ―３α，17α―Ｅ―ホモ―エブ
ルナンの製造（出発原料）１―（2′―メトキシカルボニル―エチル）―１
―エチル―１，２，３，４，６，７―ヘキサヒド
ロ―12H―インドロ〔２，３―ａ〕キノリジニウ
ムクロリド4.2ｇ（11.2ミリモル）を木炭担持パ
ラジウム触媒2.0ｇの存在下、水400ml中において
水素添加した。理論量の水素の消費は３時間で完
了した。この触媒を過し、水で数回洗浄し、得
られた液を５％炭酸ナトリウム水溶液を添加す
ることによつてアルカリ性（PH＝９）にし、そし
てジクロロメタンで３回抽出した。この有機相を
乾燥し、この溶媒を除去し、3.9ｇのdl―14―オ
キソ―３α，17α―Ｅ―ホモ―エブルナン及びdl
―14―オキソ―３β，17α―Ｅ―ホモ―エブルナ
ンからなる残留混合物を例1bに記載のように無
水トルエン200ml中の水素化ナトリウム0.6ｇ懸濁
液の存在下で加熱した。

この反応混液は例1bに記載のように処理し、
こうして1.5ｇ（43.4％）のdl―14―オキソ―３
α，17α―Ｅ―ホモ―エブルナンを得た。

融点：165―167℃（メタノールから）参考例３出発原料dl―14―オキソ―３α，17α―Ｅ―ホ
モ―エブルナンの製造木炭担持パラジウム３ｇの存在下、エタノール
360ml中において、１―（2′―エトキシカルボニ
ル―エチル）―１―エチル―１，２，３，４，
６，７―ヘキサヒドロ―12H―インドロ〔２，３
―ａ〕キノリジウムクロリド7.0ｇ（18ミリモ
ル）を水素添加した。計算量の水素を約３時間で
消費し、その後、この触媒を過し、エタノール
で洗浄し、この液を真空中で蒸発乾固した。こ
の残渣を水200mlに溶かし、この溶液を５％炭酸
ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、そしてジク
ロロメタンで数回抽出した。この有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、この液を蒸発乾固し、
そして得られた異性体混合物をエタノール10mlか
ら再結晶させた。

3.7ｇ（57％）のdl―１β―（2′―エトキシカル
ボニル―エチル）―１α―エチル―１，２，３，
４，６，７，12，12bα―オクタヒドロ―インド
ロ〔２，３―ａ〕キノリジンを沈殿させた。

融点：136―138℃（エタノールから再結晶） IRスペクトル（KBr）：3400（インドール
NH）、1730cm^-1（CO₂C₂H₅） NMRスペクトル（CDCl₃）：δ＝8.12ppm1H，
Ｓ（インドール―NH），7.48―6.99（4H，ｍ、芳
香族プロトン、4.00（2H，Ｊ＝7.3cps，
COOCH₂CH₃），1.27―1.04（6H，2t，Ｊ＝
7.3cps，COOCH₂CH₃及びCH₂CH₃） C₂₂H₃₀N₂O₂についての分析：分子量＝354.48 計算値：C74.53％ H8.53％ N7.90％実測値：C74.50％ H8.47％ N7.69％放置すると、0.60ｇ（９％）の１β―（2′―エ
トキシカルボニル―エチル）―１α―エチル―
１，２，３，４，６，７，12，12bβ―オクタヒ
ドロ―インドロ〔２，３―ａ〕―キノリジンが母
液から沈殿した。

融点：105―107℃（エタノールから再結晶） IRスペクトル（KBr）：3320（インドール―
NH），1712cm^-1（CO₂C₂H₅） NMRスペクトル（CDCl₃）：δ＝8.78ppm：
（IH，ｓ，インドール―NH），7.46―6.90（4H，
ｍ，芳香族プロトン，4.16（2H，ｄ，Ｊ＝
7.3cps，COOCH₂CH₃），1.33（3H，ｔ，Ｊ＝
7.3cps，CH₂CH₃），0.66（3H，ｔ，Ｊ＝
7.3cps，COOCH₂CH₃） C₂₂H₃₀N₂Oについての分析：分子量＝543.48 計算値：C74.53％ H8.53％ N7.90％実測値：C74.12％ H8.44％ N7.72％上記のように製造した3.7ｇ（10.4ミリモル）
のdl―１β―（2′―エトキシカルボニル―エチ
ル）―１α―エチル―１，２，３，４，６，７，
12，12bα―オクタヒドロ―インドロ〔２，３―
ａ〕キノリジンを前の例に記載のように無水トル
エン170ml中で閉環した。この反応により目的化
合物2.4ｇ（74.5％）が生成された。

融点：165―167℃（メタノールから）参考例４出発原料dl―14―オキソ―３α―17α―Ｅ―ホ
モ―エブルナンの製造木炭担持パラジウム2.0ｇの存在下、水500ml中
において6.0ｇ（15.4ミリモル）の１―（2′エトキ
シカルボニル―エチル）―１―エチル―１，２，
３，４，６，７―ヘキサヒドロ―12H―インドロ
〔２，３―ａ〕キノリジニウムクロリドを水素添
加した。計算量の水素を約２時間で消費し、その
後にこの触媒を過し、水洗した。この液を５
％炭酸ナトリウム水溶液を添加してアルカリ性
（PH＝９）にし、そしてジクロロメタンで数回抽
出した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、この溶媒を除き、そして得られた異性体混合
物5.5ｇを水素ナトリウム懸濁液0.8ｇの存在下、
無水トルエン250ml中において、前述の例に記載
のように閉環した。得られた異性体混合物はジク
ロロメタン及びエーテルもしくはメタノールの混
液から再結晶させ、そしてこのようにして2.9ｇ
（61％）の目的化合物を得た。

融点：165―167℃（メタノールから再結晶）参考例５出発原料dl―14―オキソ―15―ヒドロキシイミ
ノ―３α，17α―Ｅ―ホモ―エブルナンの製造無水トルエン40ml中に5.8ｇ（18.8ミリモル）
のdl―14―オキソ―３α―17α―Ｅ―ホモ―エブ
ルナンを懸濁させた。この懸濁液にtert―ブチル
ニトリル12mlを加えて、無水トルエン40ml中のカ
リウムtert―ブチレート4.0ｇ（35.4ミリモル）の
懸濁液を窒素雰囲気下で絶えず撹拌しながらこの
混液に加えた。この撹拌を室温で１時間続けた。
均一な溶液が生成された。この反応を層クロマト
グラフイー（KG‐Ｇ―ベンゼン：メタノール＝
14：３、出発原料のRf―値は目的化合物のRf値
より高い）で追跡した。この反応の完了後に、得
た反応混液は塩化アンモニウム12ｇを含む水150
mlで振盪し、そしてこの水層をトルエン30ml宛で
２回抽出した。合併したトルエン層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、過し、そしてこの液を真
空中で10mlに濃縮した。沈殿したオキシムを過
及び冷トルエンにて洗浄した。

収量：4.4ｇ（69％）融点：258℃（文献上の融点：260℃、収率：60
％（ハンガリー特許第163769号参照）） IRスペクトル（KBr）：3200（OH），1705（ラ
クタムCO），1640cm^-1（Ｃ＝Ｎ）実施例１ dl―14―メトキシカルボニル―14―ヒドロキシ
アミノ―３α，16α―エブルナン無水条件下、1.17ｇ（21.6ミリモル）のナトリ
ウムメチレートの存在下無水メタノール40ml中に
おいて参考例５のようにつくつたdl―14―オキソ
―15―ヒドロキシイミノ―３α，17α―Ｅ―ホモ
―エブルナン3.2ｇ（9.5ミリモル）を１時間加熱
した。冷却後、前記ナトリウムメチレートを酢酸
で分解し、そしてこの溶液を真空中で蒸発乾固し
た。この残渣に水30mlを加え、このPHを１：１の
水酸化アンモニウム水溶液の添加によつてゆつく
り８に調節し、そしてこのアルカリ性溶液をジク
ロロメタンで３回抽出した。この有機相を乾燥
し、過し、そしてこの液を蒸発し、かつ残渣
をメタノール20mlから再結晶させた。

収量：目的化合物2.42ｇ（69％）融点：179℃（メタノール） IRスペクトル：（KBr）：3420（NH，OH），
1710cm^-1（CO₂CH₃） NMRスペクトル（CDCl₃）：δ＝8.05ppm
（1H，NH），7.6―7.0（4H，ｍ，芳香族プロト
ン）3.5（3H，ｓ，CO₂CH₃），1.1（3H，ｔ，
CH₂CH₃）マススペクトル：ｍ／e70eVM⁺＝369 式C₂₁H₂₇N₃O₃についての分析：分子量＝
369.44 計算値：C68.27％ H7.36％ N11.38％実測値：C68.58％ H7.29％ N11.28％この出発原料のRf―値は目的化合物のRr（KG
―Ｇ、ベンゼン―メタノール＝14.3）より高かつ
た。

実施例２ dl―14―エトキシカルボニル―14―ヒドロキシ
アミノ―３α，16α―エブルナン参考例５に記載のように製造したdl―14―オキ
ソ―15―ヒドロキシイミノ―３α，17α―Ｅ―ホ
モ―エブルナン0.5ｇ（1.5ミリモル）を無水エタ
ノール20ml中において無水条件下、ナトリウムエ
チレート0.19ｇの存在下で１時間半加熱した。過
剰のナトリウムエチレートを酢酸で分解し、そし
てこの溶媒を真空中で除去した。この残渣に水20
mlを加え、そしてこの混合物に次に１：１の希水
酸化アンモニウム水溶液をゆつくり添加してアル
カリ性（PH＝８）にし、そしてこのアルカリ性溶
液をジクロロメタンで数回抽出した。合併した有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、そ
してこの液を蒸発乾固し、そしてこの残渣をエ
タノールから再結晶させた。

収量：目的化合物0.28ｇ（49.3％）融点156―158℃（エタノールから） IRスペクトル（KBr）：3400（NH，OH），
1700cm^-1（CO₂C₂H₅） NMRスペクトル（CDCl₃）：δ＝8.3ppm
（1H，NH），4.0（2H，ｑ，Ｊ＝7.3cps，
COOCH₂CH₃），1.18（3H，ｔ，Ｊ＝7.3cps，
COOCH₂CH₃），1.18（3H，ｔ，Ｊ＝7.3cps
COOCH₂CH₃） C₂₂H₂₉N₃O₃についての分析：分子量＝383.47 計算値：C68.90％ H7.62％ N10.95％実測値：C68.69％ H7.45％ N10.95％実施例３ dl―ビンカミン及びdl―アポビンカミン実施例１に記載のように製造したdl―14―メト
キシ―カルボニル―14―ヒドロキシアミノ―３
α，16α―エブルナン0.44ｇ（1.19ミリモル）を
氷酢酸1.6ml中において緩かに加熱しながら溶か
し、この溶液に５％硫酸水溶液16mlを加え、そし
てこの溶液を水浴上で２時間加熱した。氷冷下濃
水酸化アンモニウム水溶液を加えてこの混液をア
ルカリ性にし、そして得られたアルカリ性溶液を
ジクロロメタンで３回抽出した。合併した有機溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして過し、
この溶液から前記溶媒を真空蒸発することによつ
て除去した。

dl―ビンカミン、dl―アポビンカミン及び出発
原料を含む残渣に、無水メタノール1.5ml及びナ
トリウムメチレート90ｇを加えた。この出発ヒド
ロキシアミノ化合物は溶液中に残つた。沈殿した
純水なdl―ビンカミンを過し、そしてメタノー
ルで洗浄した。

収量：dl―ビンカミン0.18ｇ（42％）融点：234℃（クロロベンゼン）この生成物のマススペクトル及びIRスペクト
ルはハンガリー特許明細書第163143号によつて製
造したdl―ビンカミンのスペクトルと同一であつ
た。

このナトリウムメチレート含有の液に、メタ
ノール中の硫酸の溶液（メタノール37ml及び濃硫
酸13ml）11mlを加え、そしてこの溶液を１時間半
加熱した。この混液を次に氷水に注ぎ、濃水酸化
アンモニウム水溶液でアルカリ性にし、そしてジ
クロロメタンで数回押出した。合併した溶液を硫
酸マグネヴウム上で乾燥し、そしてこの液を蒸
発させ、そしてこの残渣をメタノール２mlから結
晶化した。

収量：0.13ｇ（32％）この生成物は例８に記載のdl―アポビンカミン
と、全ての物理及び化学的特徴において一致し
た。

参考例６出発原料（＋）―14―オキソ―３α，17α―Ｅ
―ホモ―エブルナンの製造 50％水素化ナトリウム懸濁液1.8ｇの存在下、
無水トルエン450ml中において、絶えず撹拌しな
がら、（−）―１β―（2′―メトキシカルボニ
ル）―エチル―１―エチル―１，２，３，４，
６，７，12，12α―オクタヒドロ―インドロ
〔２，３―ａ〕―キノリジン9.8ｇ（28.8ミリモ
ル）を５時間加熱した。冷却後、この溶液を2.5
％硫酸水溶液120ml宛３回振盪し、そしてこの水
性層を冷却下、濃水酸化アンモニウム水溶液を添
加してアルカリ性（PH＝９）にし、そしてこの溶
液をジクロロメタンで数回抽出した。この抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、そしてこ
の溶媒をこの液から真空除去し、そしてこの残
渣をメタノールから結晶化させた。

収量：5.3ｇ（60％），融点152―154℃（分解）
〔α〕_D＝＋32.5゜（CH₂Cl₂，Ｃ＝1.35）参考例７（＋）―14―オキソ―15―ヒドロキシイミノ―
３α，17α―Ｅ―ホモ―エブルナン（出発原
料）無水トルエン12ml及びtert―ブチルニトリル
4.8ml中に（＋）―14―オキソ―３α，16α―Ｅ
―ホモ―エブルナン2.10ｇ（6.8ミリモル）を懸
濁させ、そしてこの懸濁液に、無水トルエン12ml
中に懸濁させたカリウムtert―ブチレート1.53ｇ
（13.1ミリモル）を窒素雰囲気下、絶えず撹拌し
ながら添加した。この混液を室温で１時間撹拌
し、その後、水80ml中の塩化アンモニウム4.2ｇ
を加え、次いで15分間撹拌した。このトルエン層
を分離し、そしてこの水相をトルエンで２回抽出
した。合併したトルエン溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、過し、そしてこの液を真空中で蒸
発乾固した。この残渣1.9ｇを得たが、これをメ
タノール８mlに溶かし、そしてこの溶液のPHはメ
タノール中の塩酸を加えて５に調節した。沈殿し
た塩酸塩を過し、そしてメタノールで洗浄し
た。

収量：目的化合物の塩酸塩1.40ｇ（55％）を得
た。

融点：254―257℃（メタノールから） IRスペクトル（KBr）：1730（CO），1635cm^-1
（Ｃ＝Ｎ）この塩基は、目的化合物の塩酸塩から、これを
５％炭酸ナトリウム水溶液に溶かし、そしてこの
溶液をジクロロメタンで抽出し、この抽出液を乾
燥し、過し、そしてこの液を蒸発乾固してつ
くつた。目的化合物による塩基は油状の残渣とし
て得られた。

〔α〕_D＝＋61゜（Ｃ＝１，CH₂Cl₂）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、R¹はC_1-4アルキル基である）で表わ
されるラセミ化もしくは光学活性なビンカミン酸
エステル並びに医薬として許容され得るそれらの
酸付加塩を製造するに際し、一般式（）（式中、R¹は上記定義の通りである）で表わ
されるラセミ化もしくは光学活性なヒドロキシア
ミノ―エブルナン誘導体を酸で処理し、次いで所
望ならば、得られた一般式（）で表わされるラ
セミ化もしくは光学活性なビンカミン酸エステル
を医薬として許容され得る塩に転換するか、及
び／又は得られたラセミ化ビンカミン酸エステル
を分割することを特徴とする前記一般式（）で
表わされるラセミ化もしくは光学活性なビンカミ
ン酸エステルまたは医薬として許容され得るそれ
らの酸付加塩の製法。２一般式（）（式中、R¹はC_1-4アルキル基である）で表わ
されるラセミ化もしくは光学活性なビンカミン酸
エステル並びに医薬として許容され得るそれらの
酸付加塩を製造するに当たり、式（）で表わされるラセミ化もしくは光学活性な14―オ
キソ―15―ヒドロキシイミノ―３α，17α―Ｅ―
ホモ―エブルナンもしくはそのラセミ体を一般式
R¹OH（式中、R¹は前記定義の通りである）で表
わされるアルコールと、酸の存在下において反応
させ、次いで、所望ならば、得られた一般式
（）で表わされるラセミ化もしくは光学活性な
ビンカミン酸エステルを医薬として許容され得る
塩に転換するか、及び／又は得られたラセミ化ビ
ンカミン酸エステルを分割することを特徴とする
前記一般式（）で表わされるラセミ化もしくは
光学活性なビンカミン酸エステルまたは医薬とし
て許容され得るそれらの酸付加塩の製法。３一般式（）（式中、R¹はC_1-4アルキル基である）で表わ
されるラセミ化もしくは光学活性なビンカミン酸
エステル並びに医薬として許容され得るそれらの
酸付加塩を製造するに当り、式（）で表わされるラセミ化もしくは光学活性な14―オ
キソ―15―ヒドロキシイミノ―３α，17α―Ｅ―
ホモ―エブルナンを一般式R¹OH（式中、R¹は前
記定義の通りである）で表わされるアルコール
と、塩基の存在下に反応させ、得られた一般式
（）（式中、R¹は上記定義の通りである）で表わ
されるラセミ化もしくは光学活性なヒドロキシア
ミノ―エブルナン誘導体を酸で処理し、次いで所
望ならば、得られた一般式（）で表わされるラ
セミ化もしくは光学活性なビンカミン酸エステル
をその医薬として許容され得る塩に転換するか、
及び／又は得られたラセミ化ビンカミン酸エステ
ルを分割することを特徴とする前記一般式（）
で表わされるラセミ化もしくは光学活性なビンカ
ミン酸エステルまたは医薬として許容され得るそ
れらの酸付加塩の製法。