JPS6163662A - 新規イミダゾロンカルボニル−アリ−ルイミダゾ−ル、その製造法及び該化合物を含有する、強心作用を生じるための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野： 本発明は、新規イミダプロンカルボニルアリールイミダ
ゾール及び該化合物を心臓脈管剤として使用することに
関する。殊に、本発明は、（１，３ニジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）アリール
−１Ｈ−イミダゾール及びその製薬学的に認容性の塩、
該化合物を作用成分として含有する医薬組成物ならびに
該化合物を心臓脈管剤、殊に強心剤として欝血性心麻痺
の治療に使用する方法に関する。また、本発明は、本発
明による一定の化合物及びその中間体（但し、この中間
体の幾つかは、強心作用を有する公知の化合物である）
の新規の製造法をも包含する。

従来技術： 本明細書中に記載された新規化合物は、有用な強心剤で
ある。最も近似している公知技術は、アロイル官能基が
それぞれピロリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピペラ
ジノ及びＮ−フルキルピペラジノの成分によって誘導さ
れるような、米国特許第４４０５６３５号明細曹に記載
された４−ア四イルー１，６−ジヒげロー２Ｈ−イミダ
ゾール−２−オンである。この環式脂肪族アミン官能基
によって誘導されたアロイル官能基は、１ジヤーナル・
オブ◆メデイサイナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、　）　”、１９８２年、第２５巻、第１４
７７頁〜第１４８１頁に詳説されているように強心作用
を著しく減少させた。

作用： ところで、本発明は、新規イミダシロンカルボニルアリ
ールイミダゾール及びその製薬学的に認容性の塩に関す
る。特に、本発明は、次の式■： 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基であり； Ａｒはフェニレン基又はぎリゾレン基であり；Ｔは水素
原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又は低級アルキル基
であり； Ｒ２、Ｒ３及びハの１つはＡｒに結合し、Ｒ１及び残り
は水素原子であるかもしくは０〜２個のヒドロキシル基
によってｔ換されていてもよい低級アルキル基であるか
、又はＲ３とＲ４は一緒にベンゼン環を形成し；その際 （ａｌ、　　Ｔがヒドロキシ基である場合には、Ａｒは
フェニール基であり、 （ｂｌ　　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びハの１つが２個ノヒｒ
ロキシル基で置換された低級アルキル基である場合には
、双方のヒドロキシル基は同じ炭素原子上にあることが
できず、 （Ｃ）１個のヒドロキシル基はＲ２基を有する窒素原子
に対してα位に存在しない〕で示される新規化合物及び
その製薬学的に認容性の塩に関する。

本明細書中でノ・ロダン原子は、弗素原子、塩素原子及
び只索原子を表わす。低級アルキル基は、例えばメチル
基、エチル基、イソプロピル基、第三ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、インペンチル基及び２，６−ツメチルジチル
基のよ５に炭素原子数１〜乙の直鎚又は分枝鎖アルキル
基を表わす。０〜２個のヒドロキシル基で置換されてい
てもよい低級アルキル基は、０．１又は２個のヒドロキ
シル基を全ての有効な位置に有する、前記したような低
級アルキル基を意味し、その際２個のヒドロキシル基が
存在する場合には、該基は同じ炭素原子に結合せず、か
つ位置Ｒ２はヒドロキシル基をＮ原子に対してα位に有
することができない。このように定義された基の例は、
ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシメチル基、２，３
−ジヒドロキシプロピル基である。

式■で定義されるような化合物の中には、予想される立
体異性に対する座、例えば不斉炭素原子を有するものも
ある。こうして予想される光学的異性体の全部は、本発
明の一部であると見なされる。

また、本発明の一部と見なされるものは、式Ｉの化合物
の製薬学的に認容性の塩である。このような塩は、塩基
又は酸付加塩の変種であることができる。塩基付加塩の
中には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛又は
アルミニウムのように＃ｆ＋＝学的に認容性の金属イオ
ンを有するものもある。酸付加塩は、無機又は有機酸で
形成させることができる。このようなりの詳細な、しか
し限定されない例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
酢酸、安息香酸、メタンスルホン＆及び２−ヒドロキシ
エセンスルホン酸を包含する。一般に、これらの酸及び
塩基付加塩は、高融点を示す結晶性同体である。出発化
合物と比較して、これらの塩は、通常水及び親水性有機
溶剤中で高い溶解度を示す。

本発明によって具体化される化合物の好ましい種類は、
次の特徴： （ａｌ　　Ａｒはフェニル基であること、（ｂｌ　　Ｒ
は低級アルキル基であること、（ｃｌ　　Ｔは水素原子
であること の１つを有する上記一般式■で示されるものである。

本発明によるいっそう好ましい化合物は、上記（ａ）、
（ｂｌ及び（ｃ）の特徴の全部を有するものである。

本発明による最も好ましい化合物は、次の式： ｃ式中、Ｒは低級アルキル基であり：Ｒ１、Ｒ３及びＲ
４は前記のものを表わす〕で示されるものである。

式■の化合物の中で殊に最も好ましいものは、Ｒがメチ
ル基又はエチル基でありかつ１１％Ｒ３及びＲ４が水素
原子であるか又はヒドロキシル置換基を有しない低級ア
ルキル基であるようなものである。

次の化合物は、本明細書中に記載された、本発明による
種々の化合物及び／又は本発明による方法の態様を例示
するために役に立つものの幾つかである。

（ａｌｌ、３−ジヒ？−４−メチル−５−〔４−（２−
メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル５ベンゾイル）
−２１−イミタψ−ルー２−オン、 （ｂｌｌ、３−ジヒドロ−４−〔〔２−（１１！−イミ
ダゾール−１−イル）ぜリジン−４−イル〕−カルボニ
ル〕−５−メチル−２ｎ−イきダシ−ルー２−オン、 １ａ１１，６−ジヒドＧ１−４−（４−（ＩＢ−イミダ
ｆ−ルー２−イル）ベンゾイル）−５−メチル−２ｎ−
イミダゾール−２−オン、〔〔１１４−（４−（Ｉ　Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル）ベン１１イル）−−
１，３−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ−イ建ダシールー
２−オン、 ｔｅｌｌ、３−ジヒドロ−４−（４−（２−ヒドロキシ
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゾイル
〕−５−メチル−２Ｈ−インダψ−ルー２−オン、・ Ｉｆ）１，６−ジヒドロ−４−（４−（１１−イミダゾ
ール−１−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イ
ミダゾール−２−オン、（ｇ）１，６−ジヒｒロー４−
メチル−５−〔４−（４−メチル−１１−イミダゾール
−１−イル）ベン１１イル〕−２Ｈ−イミダゾール−２
−オン、 （ｈ）１，６−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（２
，４，５−）リメチルーｉＨ−イミダψ−ルー１−イル
）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダψ−ルー２−オン、 （１）４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル
〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 （ｊ）４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２
−（３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル〕ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 （ｋｌ　４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（
Ｉ　Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゾイル）−２
１ｉ−イミダゾール−２−オン、 （１１１，３−ジヒドロ−４−（２−（１Ｈ−イミダソ
ール−１−イル）ベンソイル）−５−メチル−２Ｈ−イ
ミダゾール−２−オン、（ｍ１１，６−ゾヒド０−４−
（３−（１Ｈ−イミ／ｆ−ルー２−イル）ベンゾイル３
−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、（ｎ）
４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ
−イミダ−！−ルー２−オン、（ｏｌ　　４−　（４−
：ｙルオルベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−５−メチ
ル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 （ｐＨ，３−ゾヒーロー４−メチル−５−〔４−（メチ
ルチオ）ベンゾイル］−２１−イミダゾール−２−オン
。

方法の態様 本発明による化合物は、一般に当業界に知られた技術と
類似の樟単技術によって製造することができる。また、
本発明による方法の態様を構成する新規の合成も得られ
、それＫよって一定の本発明による化合物及び当業界で
公知の化合物が得られる。

一般に１使用することができる檄壇技術は、次のとおり
である： 反応経路人 Ｒ （ａｌ　　　　　　　　　　　　（ｂ１υ （ｃｌ〔〔１１ 但し、Ｒは、前記のものを表わし、Ｗは、Ｒ１をムｒＶ
Ｃ結合させることもできる方法の態様を除いて式■のＡ
ｒ−イミダゾール部分を表わす。

上記反応経路ムにおいて、ジケトン（！Ｌ）出発物質は
、１，６−ジケトンの合成忙対して公知の若干の方法に
よって得ることができる。更に、このジケトンは、幾つ
かの公知方法を利用すること、例えばジケトンを酢酸中
で亜硝酸ナトリウム又はカリウムの水溶液で処理するこ
とによりニトロ化され、必要なオキシム（′ｂ）を生じ
る。

更に、このオキシムは、酸水性有機媒体、例えば木炭上
のパラジウムのような金属触媒を介するメタノール中の
塩酸中での接触還元又は酢酸のような酸浴剤中の亜鉛の
ような金属を用いての接触還元のような若干の方法によ
り還元さ九アミノジケトン（０１を生じる。更に、アミ
ノジケトンは、シアン酸塩、好ましくはシアン酸ナトリ
ウム又はカリウムと反応され、イミダシロン（ｄｌを生
じる。この最後の反応は、好ましくは塩酸塩のような酸
付加塩としての適当なイミダゾールアミンジケトン誘導
体をシアン酸塩約１〜約５モル当量と、適当な溶剤中で
混合することｋよって実施される。反応は、反応体、溶
剤及び温度（これは、約り℃〜約１００℃、好ましくは
約７０℃であることができる。）に応じて約１時間〜約
５日間進行させる。この反応に適当な溶剤は、塩酸のよ
うな鉱酸約５モル当址まで、好ましくは約１モル当量を
含有していてもよい、水のような全部の非反応性溶剤又
はメタノール、酢酸もしくはナト２ヒドロフランのよう
な水−混和性溶剤である。好ましい溶剤は、水又は水性
メタノールもしくは水性エタノールのような水性アルコ
ールである。この反応生成物（本発明による所望のイミ
ダシロンカルボニルアリールイミダゾール（ｄ））は、
シリカゾル又はアルミナでのクロマトグラフィー処理、
酸もしくは塩基を用いての塩への変換、引続く生成物を
沈殿させるための中和、又は適当な浴剤からの中和生成
物もしくは塩の再結晶のような当業界で標準の方法によ
って単離することができる。

反応経路Ｂ ＯＨ （ａｔ　　　　　　　　　　　　　（ｂ）（ｃｌ（４１ 但し、Ｒは、前記のものを表わし、Ｗは、反応経路ムの
場合と同様にＲ１がＡｒ　Ｖｃ結合している場合を含め
て式Ｉのアリールイミダゾール部分であり、かつＲ５は
、低級アルキル基、通常メチル基又はエチル基である。

反応経路Ｂは、適当な１，６−ジヒドロ−２Ｈ−イミダ
プロンを合成し、引続きこの中間体をアシルハロゲン化
物でフリーデル−クラツク反応条件下でアシル化するこ
と忙使用される融通のきく選択的な方法である。出発物
質（ａ）の幾つかは、市場で入手することができ、他は
、標皐法を使用して合成することがで會る。更に、化合
物（ｄ）、２，６−ジヒドロ−２−オキソ−１■−イミ
ダゾール−４−カルボン酸エステル、　　“は加水分解
され、かつ脱カルがキシル化され、１，６−ジヒドロ−
２Ｈ−イミダゾール−２−オン（ｅ）ＩＩＣ変えられる
。これは、さらに常用の７リーデルークラ７ツ法により
適当な酸塩化物を用いてアシル化される。塩化アルミニ
ウムを触媒として使用する方法は好ましく、こうして化
金物（ｆｌが得られる。

反応経路Ｃ 本発明による一定の化合物を製造するなお他の方法にお
いて、適当な１，６−ジヒドロ−４−（ハロベンゾイル
）−２１−イミダｒ−ルー２−オン又は１，６−ジヒド
ロ−４−（ハロピリジルカルボニル）−２１−イミダゾ
ール−２−オンは、適当なイミダテールと反応され、こ
の場合２−１４−又は６−ハロベンゾイル中のハロゲン
は、好ましくは弗素でありかつハロピリジン中のハロゲ
ンは、好ましくは塩素又は臭素である。反応は、ハロゲ
ン誘導体を適当に置換されたイミダゾール約１〜約５０
モル当量、好ましくは約５〜約２０モル当量と一緒に加
熱することによって実施される。反応は、過剰の適当に
置換されたイミダゾールを溶融状態で溶剤として使用す
ることにより行なわれるか、又はジメチルスルホキシド
又はジメチルホルムアミドのような適当な非反応性の高
沸薫浴剤中で、場合によっては炭酸ナトリウム又はカリ
ウムのような塩基約１モル当量の存在で及び３−又は５
−ハロベンゾイルを利用する場合には第一銅塩の触媒量
の存在で実施することができる。反応は、反応体、溶剤
及び温度（これは、約７００℃〜約２００℃、好ましく
は約り４０℃〜約１８０℃であることができる。）に応
じて約５時間〜約５日間進行させる。生成物は、水もし
くは他の適当な溶剤での希釈及び生成物の濾過、又は反
応混合物からの・過剰の適当に置換されたイミダゾール
の蒸留もしくは昇華、引続く水もしくは他の溶剤での希
釈及び濾過のような幾つかの適当な方法の全てによって
単離することができる。生成物の精製は、典型的には中
和化合物又は適当な酸付加塩として再結晶によって達成
されるか：相当するナトリウム又はカリウム塩への変換
及び二酸化炭素又は他の弱酸での中和形の再沈殿によっ
て達成されるか；又はシリカデルもしくはアルミナでの
クロマトグラフィー処理引続く再結晶によって達成され
る。

Ｒ工、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４低級アルキル置換基の１個又
はそれ以上がさらに１個又はそれ以上のヒドロキシル基
で置換されているような式Ｉの化合物は、イミダ・戸−
ルアルカノールの製造に対して当業界で知られている方
法によってこのような置換基なしに本発明による化合物
から合成させることができる。例えば、ヒドロキシメチ
ル基は、ホルムアルデヒｒ水溶液と高められた温度で、
場合によっては酸又は塩基触媒の存在で反応させること
によってイミダゾールの置換されてない位置に装入する
ことができる。ヒドロキシアルキル置換基は、アルデヒ
ド及びケトンのような他の置換基から硼水素化ナトリウ
ムのような金属水素化物での還元によって合成させるこ
とができる。ヒドロキシアルキル置換基は、Ｒ２が水素
原子であるような式Ｉの化合物を、例えばトリメチレン
ブロムヒドリンのようなエポキシ化合物又はハロアルコ
ールでアルキル化することによって式ＩのＲ２の位置に
装入することができる。

前記した反応経路は、多くの問題を生じる。

反応経路Ａの場合、記載した出発ジケトンは、通常市場
で入手することができず、したがって当業界で公知の方
法を利用することにより製造しなければならない。示し
た第１工程の、オキシイミノジケトンを生じるためのニ
トロ化は、よく知られており、かつ当業界に知られた、
糟々の条件下で順調に進行する。しかしながら、第２工
程の、アミノジケトンへのオキシイミノジケトン゛の還
元は、変わり易く、過還元及びさらに生成物アミノジケ
トンの望ましくない副反応を生じる。また、最終工程の
、アミノジケトンとシアン酸塩との反応は、種々の望ま
しくない副反応を生じ、最終的アシルジヒドロイミダゾ
ロンの精製を複雑にする。全過程は集約されず、それに
よって所望のＲ及びＷ基は、最初から存在しなければな
らず、したがって１個のみの最終的生成物の所定の製造
法に制限され、経済的な観点から１大な欠点が生じる。

反応経路Ｂの場合、第１の３つの工程は、反応経路Ａの
ものと類似しているが、反応経路Ａの相当する工程の場
合よりも副反応はあまり起こらない。出発物質は、ある
場合には市場で入手することができるか、又は当業界で
標進の方法を使用することにより製造することもできる
。

第４工程の加水分解及び１，６−ジヒドロ−２Ｒ−イミ
ダゾール−２−オンへの２，６−ジヒＰロー２−オキソ
ー１Ｈ−イミダゾール−４−。

カルボン酸エステルの脱カルボキシル化は、若干の困難
を生じる。最も重大なのは、極めて水溶性でありかつ非
揮発性であるジヒドロイミダシロンを単離しかつ精製す
ることが困難であることにある。水酸化バリウムを塩基
として使用する場合には、無機イオンを除去することに
より、加水分解だ使用される塩基の金属イオンを水溶液
から定量的に沈殿させることができないとい５Ｒ犬な問
題が存在する。しかし、水酸化バリウムを使用すること
は、変動しうる収率ならびに皇性及び廃棄物の問題を導
く。最終工程の、適当な酸塩化物を用いての１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンのフリーデル−
クラフッ反応のアシル化は、久しく公知であった。塩化
アルミニウムを触媒として使用する常用の７リーデルー
クン７ツ法は好ましいが、若干の他のルイス酸及びブレ
ンステッド酸触媒を代り忙使用することが−できる。こ
の工程による最も重大な問題は、生成物を単離すること
にあり、この場合無機塩、特にアルミニウム塩は、所望
される、屡々高度に不溶性の生成物を分離することを複
雑にする。

反応経路Ｃの場合、ハロベンゾイル−カルボニルイミダ
シロン及びハロピリジン−カルボニルイミダシロン出発
物質は、公知の化合物で塾り（米国特許Ｍ４４４０５６
２Ｂ号明細誉及び同第４４０５＋５３５号明細書、参照
）、かつ当業界に知られた方法、すなわち前記反応４１
２；Ａ及びＢと類似の方法によって製造することができ
る。最も好ましいハロペンテイルイミダシロンは、本発
明による方法の態様を構成する新規の合成によって製造
することができる。

本発明による方法の態様によれば、公知の化合物以外に
本発明による一定の化合物を得る方法が得られ、この方
法は、この化合物を容易に迅速に優れた純度で不溶性に
し、他の工程をもはや必要とせず、比較しうるか又は低
い価格の出発物質及び試薬を使用する。すなわち、本発
明による方法は、低価格で優れた品質の最終的生成物を
提供する。

特に１イミダψロン力ルボニルフエニル銹導体は、次の
方法によって迅速に製造することができる。

上記反応経路りの場合、３％Ｒ５は、前記のものを表わ
し、Ｒ６は、第三ブチル基、第三アシル基等のような第
三アルキル基である。Ｒ１は、装入すべきアシル基のア
リール成分であり、この場合アリールは、フェニル、置
換フェニルとして定義され、その際置換基は、ハロダン
原子、ニドｃ１基、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、低Ｍ　７　／ｌ／　＊　／Ｌ／チオ基、低級アルキル
ｘ、ＴＩ／ホニルアミノ基、低級アシルアミノ基又はＲ
よ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の置換イミダゾリルから選択さ
れる。Ｙは、ヒドロキシル基、ハロゲン原子ニアシルオ
キシ基（但し、アシル成分は、装入すべき所望のアシル
基の場合と同じアシル基Ｒ、Ｃｏ−であることができる
か、又は芳香族系ヲ僅カ忙アシル化する傾向がある他の
アシル基、例えばトリフルオルアセチル基であることが
できる。）、低級アルコキシ基であるか、又は酸条件下
でアシリクムイオンを発生させることができる全ての他
の潜在的離脱基である。用語″７シル化条件”は、アシ
リウムイオン（Ｒ９−ｃｏ＋）のような求電子性アシル
化種を試薬Ｒ−１−Ｃｏ−Ｙから発生させることができ
る全ての反応条件に滞因する。この用語は、フリーデル
−クラフッ型の反応条件、すなわち非反応性溶剤中の金
属ハ１：Ｉｆｆン化物又は金属のようなルイス酸触媒で
の処理を包含する。金属ハロゲン化物は、硼素ハロゲン
化物、塩化亜鉛、鉄（ＩＩＩ）ハロゲン化物、アンチモ
ンハロゲン化物、チタン・ハロゲン化物及びアルミニウ
ムハロゲン化物を包含する。金属は、アルミニウム、鉄
及び亜鉛のようなものである。類似の反応は、硫酸、燐
酸、ポリ燐酸、トリフルオル酢酸のようなプレンステラ
ｒ酸触媒の存在で行なうこともできる。

なおさらに、反応は、メタンスルホン酸−酸化燐（Ｖ）
混合物、ポリ燐酸エステル、三酸化硫黄−ビリジン錯化
合物、二酸化硫黄−トリアルキルアミン錯化合物のよう
なルイス又はプレンステラｒ酸度での脱水能力を有する
試薬を使用することができる。求電子性アシル種を発生
させることが知られている他の反応条件は、シー串ォラ
ー（Ｇ、　０１ａｈ　）　１１１１．１フリーデル−ク
ラフッ・アンｒ・リレイテッド・リアクションズ（Ｆｒ
１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）″、第３巻、インターサイｘ　ｙ
　ス（ｚｎｔｅｒｓａｉｅｎｃｅ　）刊、ニューヨーク
、１９６４年、に記載されている。

液状触媒をアシル化のために利用する場合には、それは
、反応溶剤として大過剰量で使用することもできる。好
ましい触媒は、通常ポリ燐酸であり、それは、さらに大
過剰量で反応溶剤として使用される。

詳細には、４−アシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オンは、適当な２゜３−ジヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸又はその
第三アルキルエステルを、適当なイミダゾリル安息香酸
又はその酸塩化物のような反応性誘導体でアシル化する
ことによって得られる。このアシル化は、適当な２，６
−ジヒドロ−２−オキンー１Ｈ−イミダゾール−４−カ
ルボン酸誘導体を適当なイミダゾリル安息香酸又はその
酸誘導体的０．５〜約５モル当倉、好ましくは約０．５
〜２モル当蓋と、ルイス酸触媒の過剰量と一緒にニトロ
ベンゼン、１、　１．２．２−テ）ｔクロルエタン又ハ
スルホランのような適当−な溶剤中で混合することによ
って実施される。ルイス酸触媒が液体、好ましくはポリ
燐酸である場合には、それは、さらに触媒としても溶剤
としても２種類の反応体の結合した重ｔの約５倍〜約２
０倍、好ましくは約１０倍の量で利用される。反応は、
反応体、触媒及び温度（これは、約り℃〜約１８０℃、
好ましくは約７０℃〜約１６０℃であることができる。

）に応じて約１時間〜約３６時間進行させる。生成物の
４−アシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−
２−オンは、反応混合物を氷水で冷却し、塩基で中和し
、かつ生成物を濾過又は抽出するような、当業界で知ら
れた標準技術によって単離することができる。生成物は
、再結晶によって中和形で又は塩として精製されるか、
或いは酸又は塩基に溶解し、次にこの溶液を中和し、生
成物を沈殿させることによって精製されるか、或いはシ
リカゾル又はアルミナでクロマトグラフィー処理するこ
とによって精製される。

従って、本発明による方法は、２，６−ジヒドロ−２−
オキノー１Ｈ−イミダゾールー４−カルメン酸又はその
第三アルキルエステルの求電子性アシル化を包含する。

こうして使用されるカルざン酸ならびにこの酸の第三ア
ルキルエステルは、水中での僅かな溶解度のみを有し、
その単離及び精製を簡易化する。カルボン酸を過程に使
用すべき場合には、それは、相当する低級アルキルエス
テルを塩基加水分解することによって製造することがで
き、この場合この低級アルキルエステルは、公知である
か、又は当業界に知られた方法と類似の方法忙よって、
詳細には反応過程Ｂの第１の３つの工程と同様にして得
ることができる。加水分解は、低級アルキルエステルを
無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウム又はカリウム約
１〜約３モル当甘で処理することによって実施される。

反応は、水のような非反応性溶剤中；メタノール又はエ
タノールのようなアルコール中；又はテトラヒドロフラ
ンのような水混和性エーテ′ル中で行なわれる。好まし
くは、全ての非水性溶剤が水と混合される。反応は、反
応体、使用される塩基のモル過剰量、溶剤及び温度（こ
れは、約り℃〜約１００℃、好ましくは約７０℃〜約８
０℃であることができる。）に応じて約１時間〜約２日
間進行させる。反応は、出発エステルが薄層クロマトグ
ラフィー、気液分配クロマトグラフィー、高圧液体クロ
マトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル又は他の適当な
分析法による反応混合物の分析によって判断されるよう
に消費されるまで進行させる。次に１この反応混合物は
、塩酸又は硫酸のような鉱酸の水溶液で酸性にされ、所
望のカルボン酸生成物は、濾過によって捕集され、十分
に水で洗浄され、かつ乾燥される。こうして得られたカ
ルボン酸は、一般に優れた純度を有し、かつ後Ｎ製なし
にその後のアシル化に適当である。

また、２，６−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−カルボン酸中間体は、相当する第三アルキル
エステルの酸触媒反応による開裂によって得ることがで
きる。この第三アルキルエステルは、公知の化合物であ
るか、又は当業界で知られた方法と同様の方法を使用す
ることにより、詳細には反応過程Ｂの第１の３つの工程
と同様にして得ることができる。第三アルキルエステル
の開裂は、エステルを適当な溶剤中の強酸的０．０１モ
ル当量〜約１００そル当量で処理することによって実施
される。強酸は、トリフルオル酢酸のようなハロゲン化
カルざン酸；メタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸
のようなスルホン酸；又は硫酸、塩酸又は燐酸のような
鉱酸であることができる。適当な溶剤は、水のような全
ての非反応性溶剤；ヘキサン、石油エーテル等のような
脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン及びキシレンのヨ
ウｔｘ芳香族俗剤；ならびにジクロルメタン、クロロホ
ルム、ＭＪ塩化炭素、ジクロルメタン、クロルベンゼン
、オルト−ジクロルベンゼン及びフレオン（Ｆｒｅｏｎ
　）のようなハロゲン化溶剤であることができる。酸触
媒がそれ自体液体である場合には、それは過剰量で溶剤
として使用することができる。反応は、反応体、酸触媒
の性質及び萱、溶剤ならびに温度（これは約り℃〜約１
００℃、好ましくは約２５℃であることができる。）ｋ
応じて約５分間〜約２日間進行させる。好ましい反応条
件は、トリフルオル酢酸約５モル当量〜約１０モル当量
を触媒としても溶剤としても使用し、それｋよって反応
は、約２５℃で約５分間で完結される。カルざン酸生成
物は、濾過；水での稀釈及び濾過；ならびに減圧下での
溶剤の蒸発又は蒸留引続く濾過のような当業界でよく知
られた８１ｍ技術によって単離される。多少とも強力に
錯化された酸触媒の変動しうる量を有していてもよい粗
製生成物り水で十分に洗浄しかつ乾燥することｋよって
精製される。こうして得られた２、３−ジヒＰｃ！−２
−オキソー１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸は、通
常優れた純度を有し、かつ後精製なしにその後のアシル
化に使用することができる。

一般式■に開示されたような本発明によるイミダシロン
カルざニルアリールイミダゾール及びその製薬学的に認
容性の塩は、急性及び慢性の心臓機能不全ならびに左心
室性不全及び右心室性不全を含めて欝血性心麻卑の治療
に使用することができる。

付加的に、上記の本発明によるイミダシロンカルボニル
アリールイミダゾール及びその製薬学的に認容性の塩は
、心機能を強心剤で強化することが必要とされる全ての
他の症状の治療に使用することができる。一定の式Ｉの
化合物は、抗不整脈作用を有することが見い出されたが
、他の式Ｉの化合物は、抗血栓作用、血小＆凝即抑制作
用、抗高血圧作用及び気管支拡張作用のような他の医学
的に有用な作用を有することが予想されるであろう。

しかし、一般に本発明による化合物は、強心剤として有
用である。強心剤としての該化合物の有用性は、隔離さ
れたネコ又はフエレット獣の乳頭筋においゼ、標単等長
記録技術を使用することにより沖１定することができ、
かつ適当な賦形剤中の静脈内、経口又は十二指腸内で試
験すべき化合物（０，０３〜１０１Ｈ９７に９）を、動
脈系統及び静脈系統の確立、左心室血圧及びその−次導
関数（ｄｐ／ｄｔ　）を測定するための左心室カテーテ
ルの挿入、ならびに大動脈血流及び冠動脈血流を測定す
るために適当な血流の探針を含めて、麻酔をかけかつ常
用の血圧記録装置を装着したイヌに投与することによっ
て測定することができる。急性心麻痺は、左心室の最終
拡張期血圧が１５ｗＨｇを越えるまで左冠動脈の枝を連
続的に結紮することｋよって紡発させることができる。

一般忙、本発明による化合物は、経口的又は非経口的に
投与することができる。投与される用量は、処置すべき
哺乳類宿主、投与方法ならびに誘発すべき強心作用の大
きさ及び型に依存する。　　− 経口的又は非経口的投与忙対して、本発明による化合物
、例えば１，６−ジヒドロ−４−メチル−５−（４−（
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペン・戸
イル３−２！（−イミダゾール−２−オン又は１，６−
ジヒーロー４−（４−（ｉｎ−イミダゾール−１−イル
）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミタテールー２
−オンの有効な強心作用量は、体Ｍ１にｇ当り約０．０
０１１Ｗ〜約３０ｒｎ９の範囲にある。反復用量は、適
当なプラスの変力作用を２４時間達成するために必要と
される。

経口投与に対して、投与すべき化合物は、礼物、白糖、
殿粉、セルロース、硫酸カルシウム、安息香酸ナトリウ
ム等のような幾つかの適当な製薬学的希釈剤及び製薬学
的担持剤と混合することによって調製することができる
。このようなＮｌ４ｍ物は、常法の経口投与のために錠
剤中に圧縮することができるか又はゼラチンカプセル中
に封入することができる。

非経口的投与に対して、本発明による化合物は、例えば
筋肉内又は静脈内投与のために調製することができる。

このような非経口投与形調製物は、注射可能な液体溶液
を構成するために若干の製薬学的に認容性の担持剤及び
希釈剤の全部を用いて達成することができる。常用の希
釈剤及び担持剤は、必要に応じて分散剤及び界面活性剤
を含めて、水又は食塩浴液、緩衝水溶液を包含する。

従って、本発明によれば、本発明による化合物の非嵩性
強心作用量を哺乳類宿主に投与することよりなる、治療
の利点が強心作用の誘発から誘導される、疾病症状をも
つ哺乳類宿主に強心作用を誘発させる方法が得られる。

実施例： 次に、上記した本発明を製造例及び実施例で詳説するが
、本発明の範囲はこれによって限定されるものではない
。

製造例 製造例１ メチル４−フルオル安息香酸（１，５２ｇ、１０ミリモ
ル）、１Ｈ−イミダゾール（０，８２，９゜１２ミリモ
ル）及びジメチルスルホキシド（７ゴ）中の炭酸カリウ
ム（１，４０，Ｖ、１０ミリモル）を合せ、この混合物
を攪拌しながら１２０℃〜１３０℃で５時間加熱し、冷
却し、水及び酸を添加し、エーテルで抽出する。水相の
−を炭酸ナトリウムで８に調節し、エーテルで抽出し、
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ蒸発させる。４
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香ばを、この
メチルエステル（０，６１ｇ、３ミリモル）を１０壬の
水酸化ナトリクム５ゴ中で５分間還流させることによっ
て製造し；冷却し、塩酸でＰ）′１６〜７に中和し、濾
過し、かつ沈殿した酸を乾燥する。

製造例２ ２，６−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ２，６−ジ
ヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１１１−イミダゾー
ル−４−カルボン酸１．１−ジメチルエチルエステル（
１１０，１，１０，５５６モル）を少量ずつ攪拌したト
リフルオル酢酸（５００Ｆ）に添加する。生じる混合物
を室温で２０分間攪拌した後、この懸濁液を真空中で蒸
発させる。固体残滓を水（７００ｍＡ’）と混合し、こ
の混合物を濾過し、固体残滓を水（７００ｍ）の付加的
蓋で洗浄する。次に、濾過ケーキを約１０５℃で１．５
時間乾燥し、次に室温で一晩中乾燥し、目的化合物を生
じる。

製造例３ 製造例２の方法によるが、５−エチル−２゜３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
１．１−ジメチルエチルエステルヲ２．　３−ジヒドロ
−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−
カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代りに使
用することにより、目的化合物を生じる。

実施例 実施例１ 塩酸塩 ２，６−ジヒドロ−５−メチル、−２−オキソ−ＩＥ−
イミダゾール−４−カルざン酸（０，７７１，４ミリモ
ル）及び４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香
酸（０，３８ｇ、２ミリモル）をポリ燐酸（６，２，９
）と混合し、この混合物を攪拌しながら８０℃に迅速に
加熱する。攪拌を連続させながら、この混合物を２４時
間１２０℃に加熱する。この反応混合物を冷却し、氷（
２戸Ｍ）と混合し、生じる混合物を冷却下に攪拌しなが
ら固体の水酸化カリウムを添加することによってｐＪ（
７〜８の中性にする。

この懸濁液を濾過し、目的化合物の遊離塩基の形を生じ
る。この固体を水（５７）及び−１モルの塩酸（３ｍ）
と混合し、この混合物を加熱し、木炭で処理し、濾過し
、かつ冷却する。結晶を濾過によって捕集し、水゛で洗
浄し、メタノールで洗浄し、かつ乾燥し、目的化合物を
生じる。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ７（１６）　：δ−１
，，８９（ｓ、３）、　７．６２（ｔ、１）、　７．８
１（ｄ、２）。

７．８８（ａ、２）、　８．１７（ｔ、１）、　９．２
２（ｔ、１）。

１０，６８（ｂｒ　ｓ、１）及び１０．９８（ｂｒ　ｓ
、１）ｐｐｍ　ｍ　浴剤２．５０　ｐｐｍ及びｎ、ｏ　
３．４５１）１）ｍ　。

例１人に記載した方法と同様の方法で、５−エチル−２
，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４
−カルボン酸及び４−（Ｉｌｉ−イミダゾール−１−イ
ル）安息香酸を、反、応させ、粗製遊離塩基を水酸化ナ
トリウム水浴液に溶解し、かつこの溶液を二酸化炭素で
再沈殿させ、目的化合物を生じる。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭ８０−ａｓ）　：δ−１，
０４（ｔ、３）、　２．２５　（四重項、２）、　７．
１９（ａ、１）、　７．７９（ａａ、２）、　７．８４
（ｄａ、２）。

７．８８（ａ、１）、　８．４１（ｓ、１）、　１０，
６４（ｂｒ　ａ。

１）及び１０．９８（ｂｒ　ｓ、１）ｐｐｍ。

実施例２ 実施例１に記載した方法と同様にして、２゜３−ジヒド
ロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４
−カルボン酸を次の反応体：（ａ１４−（２−メチ／ｌ
／−１１１−イミダ１戸−ルー１−イル）安息香酸、 （ｂ＋４−（１Ｈ−イミタ′ゾールー２−イル）安息香
酸 とそれぞれ反応させ、次の最終的生成物：（ａｌｌ、３
−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（２−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベン１戸イル〕−２Ｈ
−オン塩酸塩水和物 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）　： δ−２，０１（ａ、３）、　２．＜５２（ａ、３）、　
７．５２（ａ、１）。

７．６１（ａ、１）、　７．７２（ｄ、２）、　７．９
２〔〔Ｌ、２）１）Ｉ）ｍ　；俗剤４．０ＯＰｐｍ。

（ｄｌｌ、３−ジヒドロ−４−（１！１−イミダ・ｌ−
ルー２−イル）ペンディ々〕−５−メチル−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン 核磁気共鳴スペクトル（ｎＭｓｏ−ａ、）　：δ−１，
８９（ａ、３）、　７．０９（ｓ、Ｄ、　７，６２（ｓ
、１）。

７．６８（４，２）、　８．０３（ｄ、２）、１０，６
２（ｓ、、１）−１０，８８（ｓ、１）、、及び１２−
７１　（ａ＋　１）　ｐｐ”　ｓ溶剤２．５２　ｐｐｍ
及びｎ２ｏ　３，６４　ＰＩ）ｍ。

をそれぞれ生じる。

実施例３ 実施例１に記載した方法と同様にして、４−（２−（３
−メチルブチル）−１■−イミダゾ−ルー１−イル〕安
息香酸及び５−エチル−２゜３−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を反応させ、目
的化合物を生じ、これをシリカゾルで粗製塩基をクロマ
トグラフィー処理することによって精製することができ
る。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ−０，
７５（＋１，６）、　１．０２（ｔ、３）、　１．４３
（ｍ、３）。

２．２２（四重環、２）、　　２．６８（ｔ、２）、　
　７．００（ｓ、１）、　７，６５（ａ、１）、　７．
５８〔〔１，２）、　７．６８（＋１９２）　、１１−
０２（ｂｒ　ｍｅ　１　）及び１１．４０（ｂｒ　ｓ　
＋　１　）ｐｐｍ。

実施例４ 一オン ４−（４−フルオルベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−
５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン＜６．６１
１，３０ミリモル）を４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
（３３，９，約４００ミリモル）と、封止したフラスコ
中で合せ、この混合物を攪拌しながら約１４０℃で一晩
中加熱する。この混合物を冷却し、水（１２０１Ｌ０を
添加し、この混合物を水浴中で攪拌する。この懸濁液を
Ｍ、適し、濾過ケーキを水で洗浄し、かつアセトンで洗
浄する。この固体を還流下に２−プロパツール（３００
１１！／）と水（２００＋１１７）との混合物中で溶解
が完結するまで加熱する。

この溶液を濾過し、再加熱し、幾らかの沈殿した固体を
溶解し、この溶液を緩徐に室温に冷却する。２．５日後
、この混合物を水中で２時間冷却し、固体を濾過によっ
て捕集し、アセトンで洗浄し、かつ真空中で１０５℃で
２３時間乾燥し、目的化合物を生じる。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＥＩＯ−ｄ、）　：δ−１
，９１（ａ、３）、　２．１８（６，３）、　７．５８
（θ、１）。

７．７４（ｓ、４）、　８．２９（ｅ、１）、　１０，
６３（ｓ、１）。

１０．９２（ａ、１　）；　Ｍ剤２．５０　ｐｌ）ｍ及
びＨ２Ｏ３，３２ｐｐｍ　ｔｓ 実施例５ 実施例４と同様の方法で、４−（４−フルオルベンゾイ
ル）−１，３−ジヒげロー５−メチル−２Ｈ−イミＩｌ
”ｆ−ルー２−オンを２，４゜５−トリメチル−１Ｈ−
イミダゾールと反応させ、目的化合物を生じる。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−４６）　：δ−１，
８５（ｓ、３）、　１．９０（ｓ、３）、　２．０５（
ｓ、３）。

２．１０（ａ、３）、　７．４４〔〔Ｌ、２）、　７．
７４（ｄ、２）。

１０．４４（ｂｒ　ｓ、１）及び１０．９８（ｂｒ　ａ
、１）ｐＩ）ｍ。

実施例４と同様の方法で、４−Ｃ（２−クロルｆ　リジ
ン−４−イル）カルボニル）−１，３−ジヒｒロー５−
メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを１Ｈ−イミダ
１ｔ−ルと反応させ、目的化合物を生じる。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ａ、）　：δ−１，
９０（ｓ、３）、　７．１４（ａ、１）、　７．４７（
ａ、１）。

７．９８（ｓ、１）、　８−０５（ａ、１）、　８．６
１（ｄ、１）。

及び８−６２（ｅ　、１　）ｐｐｍ　ｓ　＆剤２．５０
　ｐｐｍ及び１２０３−３２　ｐｐｍ　。

実施例６ １，６−ジヒドロ−４−（４−フルオルベンゾイル）−
５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（４，４，
Ｌ２０ミリモル）を１Ｈ−ベンズイミダゾール（３０，
９，２５４ミリモル）と、封止したフラスコ中で攪拌し
ながら合せ、この混合物を約１８５℃で約７時間加熱す
る。

この混合物を冷却し、メタノール１２０Ｍを添加し、こ
の混合物を水浴中で攪拌する。この懸濁液を濾過し、こ
の濾過ケーキを水で洗浄し、かつアセトンで洗浄する。

残りの過程を実施例４の場合と同様に実施し、目的化合
物を生じる。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ４６）　：δ−１，９
６（ａ、１）、　７，６８（ｍ、２）、　７．８２（ｍ
、６）。

８．６７（ａ、１）、　１０，６７（ａ、１）、　１０
．９５（ｓ、１）ｐｐｍ　；　浴剤２．５　ｐｐｍ及び
Ｈ２Ｏ３，３２ｐｐｍａ実施例７ １，６−１’ヒｌ＆ｅｔ−４−［４−（１Ｈ−１ミダゾ
ール−１−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イ
ミダゾール−２−オン（５，８５，９゜２１．８　ミリ
モル）（実施例１）を磁気撹拌棒を有する圧力管中で３
７優のホルムアルデヒド水溶ｉ（３００ｍ）と合せ、こ
の混合物を攪拌しながら１２０℃で１８時間加熱する。

この混合物を冷却し、この管を開き、溶液を真空中で蒸
発させる。この残滓をシリカデルでクロマトグラフィー
処理することにより目的化合物を生じる。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭ８０−ｄ６）　：Ｊ　−１
，９１（ｓ、３）、　４．４４（ａ、２）、　５．５０
（ｔ、１）。

７．０５（ｓ、１）、　７．５０（ａ、１）、　７．７
４（ｍ、４）。

１０．４０（ａ、１）、　１０．９８（ｓ、１）ｐｐｍ
；浴剤２．５２　ｐｐｍ及びＨｚＯ３，３８ｐｐｍ　。

実施例８ −２−オン ２，６−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１１−イ
ミダ１戸−ルー４−カルボン酸（７１，Ｏｉ　　Ｏ，５
モル）及び４−フルオル安息香酸（１０５９，０，７５
４＃　）を−緒に混合し、次にポリ燐酸（１，６ｋｇ）
で被接する。この混合物を攪拌しながら６０℃に迅速に
加熱し、連続的化加熱しながら２．５時間にわたって１
１０℃で付加的に２時間の攪拌後、この混合物を６０℃
に冷却し、かつ破砕した氷（３，５ｋｇ）と混合する。

全部の氷が溶融した後、混合物を濾過し、固体を水で洗
浄した。この濾過ケーキを水（８００３１１）中に懸濁
させ、−を１ｏチの水酸化ナトリウム水溶液を徐々に添
加することによって約８に上昇させ、この混合物を一晩
中攪拌する。−を８〜９に調節し、固体を濾過によって
捕集し、水で十分に洗浄し、かつ乾燥する。

インプロパノ−ルー水からの再結晶により、目的化合物
を生じる。

核磁気共鳴スペクトル（Ｄｎｓｏ−ａ、）　二δ−１，
５６（ｓ、３）、　７，６３（ｔ、２）及び７．６８（
ｍ、　２）ｐｐｍ、溶剤２．５　ｐｐｍ及びＨ２Ｏ３，
４ｐｐｍ。

実施例９ 実施例８と同様の方法で、２，６−ジヒｒロー５〜メチ
ルー２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
を、次の化合物： ［ａｌ　　安息香酸、 （１）１４−（メチルチオ）安息香酸 とそれぞれ反応させ、次の化合物： （ｃ）４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−メチル
−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 （ｄｌ　　１．　３−シ１：）’ｔｆｆ−４−メｆ／Ｉ
ｚ−５−〔４−（メチルチオ）ベンゾイル〕−２Ｈ−イ
ミダゾール−２−オン をそれぞれ生じる。

実施例１０ 一オン 実施例１と同様の方法で、２，６−ジヒドロ−５−ニチ
ルー２−オキンー１Ｈ−イミダ１戸−ルー４−カルボン
酸を４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾールー１−イル
）安息香酸と反応させ、目的化合物を生じる。

核磁気共鳴スペクトル（ＤＭ８０−（１，）　：δ−１
，０２（ｔ、３）、２．２５（四重項、　２）、　　２
．２６（ｓ、３）、　６．９５（ｓ、１）、７，６７（
θ、１）、　７．５６（ｄ、２）、　７．７５（ａ、２
）、　１０．４０（ｂｒ　ａ、１）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基であり； Ａｒはフエニレン基又はピリジレン基であ り； Ｔは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原 子又は低級アルキル基であり； Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の１つはＡｒに結合し、Ｒ＿
   １及び残りは水素原子であるかもしくは０〜２個のヒド
   ロキシル基によつて置換されていてもよい低級アルキル
   基であるか、又は Ｒ＿３とＲ＿４は一緒にベンゼン環を形成し；その際 （ａ）Ｔがヒドロキシ基である場合には、Ａｒはフエニ
   ル基であり、 （ｂ）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の１つが２個
   のヒドロキシル基で置換された低級アルキル基である場
   合には、双方のヒドロキシル基は同じ炭素原子上にある
   ことができず、 （ｃ）１個のヒドロキシル基はＲ＿２基を有する窒素原
   子に対してα位に存在しない〕で示される化合物及びそ
   の製薬学的に認容性の塩。 ２、Ａｒがフエニル基である、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３、Ｒが低級アルキル基である、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ４、Ｔが水素原子である、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５、Ａｒがフエニル基であり、Ｒが低級アルキルル基で
   あり、かつＴが水素原子である、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ６、次の式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒは低級アルキル基であり、 Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＲ＿４は水素原子であるかもしくは
   ０〜２個のヒドロキシル基によつて置換されていてもよ
   い低級アルキル基であるか、又はＲ＿３及びＲ＿４は一
   緒になつてベンゼン環を形成することができ、その際 この第２の低級アルキル基が２個のヒドロ キシル基を有する場合には、双方は同じ炭素原子上にあ
   ることができない〕で示される、特許請求の範囲第５項
   記載の化合物。 ７、Ｒがメチル基又はエチル基であり、Ｒ＿１、Ｒ＿３
   及びＲ＿４が水素原子であるか又はヒドロキシ置換基を
   全く有しない低級アルキル基である、特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物。 ８、１，３−ジヒドロ−４−〔〔２−（１Ｈ−イミダゾ
   ール−１−イル）ピリジン−４−イル〕カルボニル〕−
   ５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、４−〔４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル
   ）ベンゾイル〕−１，３−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ
   −イミダゾール−２−オンである、特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。 １０、１，３−ジヒドロ−４−〔４−（２−ヒドロキシ
   メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕
   −５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである、
   特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １１、１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（２
   −メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル
   〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである、特許請求の
   範囲第７項記載の化合物。 １２、１，３−ジヒドロ−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾ
   ール−１−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イ
   ミダゾール−２−オンである、特許請求の範囲第７項記
   載の化合物。 １３、１，６−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（４
   −メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル
   〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである、特許請求の
   範囲第７項記載の化合物。 １４、１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（２
   ，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
   ）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである
   、特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １５、４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２
   −メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル
   〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである、特許請求の
   範囲第７項記載の化合物。 １６、４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−〔２
   −（３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
   ル〕ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンであ
   る、特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １７、４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（１
   Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２Ｈ−イ
   ミダゾール−２−オンである、特許請求の範囲第７項記
   載の化合物。 １８、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基であり； Ａｒはフエニレン基又はピリジレン基であ り； Ｔは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原 子又は低級アルキル基であり； Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の１つはＡｒに結合し、Ｒ＿
   １及び残りは水素原子であるかもしくは０〜２個のヒド
   ロキシル基によつて置換されていてもよい低級アルキル
   基であるか、又は Ｒ＿３とＲ＿４は一緒にベンゼン環を形成し；その際 （ａ）Ｔがヒドロキシ基である場合には、Ａｒはフエニ
   ル基であり、 （ｂ）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の１つが２個
   のヒドロキシル基で置換された低級アルキル基である場
   合には、双方のヒドロキシル基は同じ炭素原子上にある
   ことができず、 （ｃ）１個のヒドロキシル基はＲ＿２基を有する窒素原
   子に対してα位に存在しない〕で示される４−アシル−
   １，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンの製
   造法において、カルボン酸又は４−アシル基に相当する
   その誘導体を２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
   ミダゾール−４−カルボン酸又はその第３級アルキルエ
   ステルと、酸触媒の存在で約０℃〜約１８０℃の範囲内
   の温度で反応させることを特徴とする、式（Ｉ）の４−
   アシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−
   オンの製造法。 １９、第１にカルボン酸をアルカノイツク酸、アラルカ
   ノイツク酸又は置換安息香酸から構成されている群から
   選択し、その酸誘導体を酸塩化物、無水物又はエステル
   から構成されている群から選択する、特許請求の範囲第
   １８項記載の方法。 ２０、酸触媒をポリ燐酸、ポリ燐酸エステル、硫酸、ト
   リフルオル酢酸、無水弗化水素、メタンスルホン酸中の
   五酸化燐及びアルミニウムハロゲン化物／不活性溶剤か
   ら構成されている群から選択する、特許請求の範囲第１
   ８項記載の方法。 ２１、温度範囲は約７０℃〜約１５０℃である、特許請
   求の範囲第１８項記載の方法。 ２２、２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１
   Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸をポリ燐酸の存在で
   ４−（メチルチオ）安息香酸と反応させ、１，３−ジヒ
   ドロ−４−メチル−５−〔４−（メチルチオ）ベンゾイ
   ル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得る、特許請求
   の範囲第１８項記載の方法。 ２３、強心作用を生じるための医薬組成物において、式
   （ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基であり； Ａｒはフエニレン基又はピリジレン基であ り： Ｔは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原 子又は低級アルキル基であり； Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の１つはＡｒに結合し、Ｒ＿
   １及び残りは水素原子であるかもしくは０〜２個のヒド
   ロキシル基によつて置換されていてもよい低級アルキル
   基であるか、又はＲ＿３とＲ＿４は一緒にベンゼン環を
   形成し；その際（ａ）Ｔがヒドロキシ基である場合には
   、Ａｒはフエニル基であり、 （ｂ）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４の１つが２個
   のヒドロキシル基で置換された低級アルキル基である場
   合には、双方のヒドロキシル基は同じ炭素原子上にある
   ことができず、 （ｃ）１個のヒドロキシル基はＲ＿２基を有する窒素原
   子に対してα位に存在しない〕で示される化合物の非毒
   性強心作用量を非毒性の製薬学的に認容性の担持剤との
   混合物で含有することを特徴とする、強心作用を生じる
   ための医薬組成物。