JPH0649687B2 - 新規イミダゾロンカルボニル−アリ−ルイミダゾ−ル、その製造法及び該化合物を含有する、強心作用を生じるための医薬組成物 - Google Patents
新規イミダゾロンカルボニル−アリ−ルイミダゾ−ル、その製造法及び該化合物を含有する、強心作用を生じるための医薬組成物Info
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- JPH0649687B2 JPH0649687B2 JP60149409A JP14940985A JPH0649687B2 JP H0649687 B2 JPH0649687 B2 JP H0649687B2 JP 60149409 A JP60149409 A JP 60149409A JP 14940985 A JP14940985 A JP 14940985A JP H0649687 B2 JPH0649687 B2 JP H0649687B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野： 本発明は、新規イミダゾロンカルボニルアリールイミダ
ゾール及び該化合物を心臓脈管剤として使用することに
関する。殊に、本発明は、（１，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）アリール
−１Ｈ−イミダゾール及びその製薬学的に認容性の塩、
該化合物を作用成分として含有する医薬組成物ならびに
該化合物を心臓脈管剤、殊に強心剤として鬱血性心麻痺
の治療に使用する方法に関する。また、本発明は、本発
明による一定の化合物及びその中間体（但し、この中間
体の幾つかは、強心作用を有する公知の化合物である）
の新規の製造法をも包含する。
ゾール及び該化合物を心臓脈管剤として使用することに
関する。殊に、本発明は、（１，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）アリール
−１Ｈ−イミダゾール及びその製薬学的に認容性の塩、
該化合物を作用成分として含有する医薬組成物ならびに
該化合物を心臓脈管剤、殊に強心剤として鬱血性心麻痺
の治療に使用する方法に関する。また、本発明は、本発
明による一定の化合物及びその中間体（但し、この中間
体の幾つかは、強心作用を有する公知の化合物である）
の新規の製造法をも包含する。
従来技術： 本明細書中に記載された新規化合物は、有用な強心剤で
ある。最も近似している公知技術は、アロイル官能基が
それぞれピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラ
ジノ及びＮ−アルキルピペラジノの成分によつて誘導さ
れるような、米国特許第４４０５６３５号明細書に記載
された４−アロイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダ
ゾール−２−オンである。この環式脂肪族アミノ官能基
によつて誘導されたアロイル官能基は、“ジヤーナル・
オブ・メデイサイナル・ケミストリー（Ｊ．Med．Che
m．）”、１９８２年、第２５巻、第１４７７頁〜第１
４８１頁に詳説されているように強心作用を著しく減少
させた。
ある。最も近似している公知技術は、アロイル官能基が
それぞれピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラ
ジノ及びＮ−アルキルピペラジノの成分によつて誘導さ
れるような、米国特許第４４０５６３５号明細書に記載
された４−アロイル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダ
ゾール−２−オンである。この環式脂肪族アミノ官能基
によつて誘導されたアロイル官能基は、“ジヤーナル・
オブ・メデイサイナル・ケミストリー（Ｊ．Med．Che
m．）”、１９８２年、第２５巻、第１４７７頁〜第１
４８１頁に詳説されているように強心作用を著しく減少
させた。
作用： 化合物の態様 ところで、本発明は、新規イミダゾロンカルボニルアリ
ールイミダゾール及びその製薬学的に認容性の塩に関す
る。特に、本発明は、次の式Ｉ： 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基であり； Ａｒはフェニレン基又はピリジレン基であり； Ｔは水素原子又はハロゲン原子であり； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つはＡｒに結合し、Ｒ1及び残りは
水素原子であるかもしくは０〜２個のヒドロキシル基に
よつて置換されていてもよい低級アルキル基であるか、
又はＲ3とＲ4は一緒にベンゼン環を形成し；その際 （ａ）Ｔがヒドロキシル基である場合には、Ａｒはフェ
ニレン基であり、 （ｂ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つが２個のヒドロキシ
ル基で置換された低級アルキル基である場合には、双方
のヒドロキシル基は同じ炭素原子上にあることができ
ず、 （ｃ）１個のヒドロキシル基はＲ2基を有する窒素原子
に対してα位に存在しない〕で示される化合物及びその
製薬学的に認容性の塩に関する。
ールイミダゾール及びその製薬学的に認容性の塩に関す
る。特に、本発明は、次の式Ｉ： 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基であり； Ａｒはフェニレン基又はピリジレン基であり； Ｔは水素原子又はハロゲン原子であり； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つはＡｒに結合し、Ｒ1及び残りは
水素原子であるかもしくは０〜２個のヒドロキシル基に
よつて置換されていてもよい低級アルキル基であるか、
又はＲ3とＲ4は一緒にベンゼン環を形成し；その際 （ａ）Ｔがヒドロキシル基である場合には、Ａｒはフェ
ニレン基であり、 （ｂ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つが２個のヒドロキシ
ル基で置換された低級アルキル基である場合には、双方
のヒドロキシル基は同じ炭素原子上にあることができ
ず、 （ｃ）１個のヒドロキシル基はＲ2基を有する窒素原子
に対してα位に存在しない〕で示される化合物及びその
製薬学的に認容性の塩に関する。
本明細書中でハロゲン原子は、弗素原子、塩素原子及び
臭素原子を表わす。低級アルキル基は、例えばメチル
基、エチル基、イソプロピル基、第三ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、イソペンチル基及び２，３−ジメチルブチル
基のように炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル
基を表わす。０〜２個のヒドロキシル基で置換されてい
てもよい低級アルキル基は、０、１又は２個のヒドロキ
シル基を全ての有効な位置に有する、前記したような低
級アルキル基を意味し、その際２個のヒドロキシル基が
存在する場合には、該基は同じ炭素原子に結合せず、か
つ位置Ｒ2はヒドロキシル基をＮ原子に対してα位に有
することができない。このように定義された基の例は、
ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２，３
−ジヒドロキシプロピル基である。
臭素原子を表わす。低級アルキル基は、例えばメチル
基、エチル基、イソプロピル基、第三ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、イソペンチル基及び２，３−ジメチルブチル
基のように炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル
基を表わす。０〜２個のヒドロキシル基で置換されてい
てもよい低級アルキル基は、０、１又は２個のヒドロキ
シル基を全ての有効な位置に有する、前記したような低
級アルキル基を意味し、その際２個のヒドロキシル基が
存在する場合には、該基は同じ炭素原子に結合せず、か
つ位置Ｒ2はヒドロキシル基をＮ原子に対してα位に有
することができない。このように定義された基の例は、
ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２，３
−ジヒドロキシプロピル基である。
式Ｉで定義されるような化合物の中には、予想される立
体異性に対する座、例えば不斉炭素原子を有するものも
ある。こうして予想される光学的異性体の全部は、本発
明の一部であると見なされる。
体異性に対する座、例えば不斉炭素原子を有するものも
ある。こうして予想される光学的異性体の全部は、本発
明の一部であると見なされる。
また、本発明の一部と見なされるものは、式Ｉの化合物
の製薬学的に認容性の塩である。このような塩は、塩基
又は酸付加塩の変種であることができる。塩基付加塩の
中には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛又は
アルミニウムのように製薬学的に認容性の金属イオンを
有するものもある。酸付加塩は、無機又は有機酸で形成
させることができる。このような酸の詳細な、しかし限
定されない例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢
酸、安息香酸、メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸を包含する。一般に、これらの酸及び塩
基付加塩は、高融点を示す結晶性固体である。出発化合
物と比較して、これらの塩は、通常水及び親水性有機溶
剤中で高い溶解度を示す。
の製薬学的に認容性の塩である。このような塩は、塩基
又は酸付加塩の変種であることができる。塩基付加塩の
中には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛又は
アルミニウムのように製薬学的に認容性の金属イオンを
有するものもある。酸付加塩は、無機又は有機酸で形成
させることができる。このような酸の詳細な、しかし限
定されない例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢
酸、安息香酸、メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸を包含する。一般に、これらの酸及び塩
基付加塩は、高融点を示す結晶性固体である。出発化合
物と比較して、これらの塩は、通常水及び親水性有機溶
剤中で高い溶解度を示す。
本発明によつて具体化される化合物の好ましい種類は、
次の特徴： (a)Ａｒはフェニル基であること、 (b)Ｒは低級アルキル基であること、 (c)Ｔは水素原子であること の１つを有する上記一般式Ｉで示されるものである。
次の特徴： (a)Ａｒはフェニル基であること、 (b)Ｒは低級アルキル基であること、 (c)Ｔは水素原子であること の１つを有する上記一般式Ｉで示されるものである。
本発明によるいつそう好ましい化合物は、上記(a)、(b)
及び(c)の特徴の全部を有するものである。
及び(c)の特徴の全部を有するものである。
本発明による最も好ましい化合物は、次の式II： 〔式中、Ｒは低級アルキル基であり；Ｒ1、Ｒ3及びＲ4
は前記のものを表わす〕で示されるものである。
は前記のものを表わす〕で示されるものである。
式IIの化合物の中で殊に最も好ましいものは、Ｒがメチ
ル基又はエチル基でありかつＲ1、Ｒ3及びＲ4が水素原
子であるか又はヒドロキシル置換基を有しない低級アル
キル基であるようなものである。
ル基又はエチル基でありかつＲ1、Ｒ3及びＲ4が水素原
子であるか又はヒドロキシル置換基を有しない低級アル
キル基であるようなものである。
次の化合物は、本明細書中に記載された、本発明による
種々の化合物及び／又は本発明による方法の態様を例示
するために役に立つものの幾つかである。
種々の化合物及び／又は本発明による方法の態様を例示
するために役に立つものの幾つかである。
(a)１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕
−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (b)１，３−ジヒドロ−４−〔〔２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）ピリジン−４−イル〕−カルボニル〕
−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (c)１，３−ジヒドロ−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン、 (d)４−〔４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイル〕−１，３−ジヒドロ−５−メチル−２
Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (e)１，３−ジヒドロ−４−〔４−（２−ヒドロキシメ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゾイル〕
−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (f)１，３−ジヒドロ−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン、 (g)１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（４−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕
−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (h)１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（２，
４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (i)４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕
−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (j)４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−〔２−
（３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (k)４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−ベンゾイル〕−２Ｈ−イ
ミダゾール−２−オン、 (l)１，３−ジヒドロ−４−〔２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン、 (m)１，３−ジヒドロ−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン、 (n)４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−メチル−
２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (o)４−（４−フルオルベンゾイル）−１，３−ジヒド
ロ−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (p)１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（メチ
ルチオ）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オ
ン。
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕
−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (b)１，３−ジヒドロ−４−〔〔２−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）ピリジン−４−イル〕−カルボニル〕
−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (c)１，３−ジヒドロ−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン、 (d)４−〔４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイル〕−１，３−ジヒドロ−５−メチル−２
Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (e)１，３−ジヒドロ−４−〔４−（２−ヒドロキシメ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゾイル〕
−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (f)１，３−ジヒドロ−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン、 (g)１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（４−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕
−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (h)１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（２，
４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (i)４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕
−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (j)４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−〔２−
（３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (k)４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）−ベンゾイル〕−２Ｈ−イ
ミダゾール−２−オン、 (l)１，３−ジヒドロ−４−〔２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン、 (m)１，３−ジヒドロ−４−〔３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン、 (n)４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−メチル−
２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (o)４−（４−フルオルベンゾイル）−１，３−ジヒド
ロ−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (p)１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（メチ
ルチオ）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オ
ン。
方法の態様 本発明による化合物は、一般に当業界に知られた技術と
類似の標準技術によつて製造することができる。また、
本発明による方法の態様を構成する新規の合成も得ら
れ、それによつて一定の本発明による化合物及び当業界
で公知の化合物が得られる。
類似の標準技術によつて製造することができる。また、
本発明による方法の態様を構成する新規の合成も得ら
れ、それによつて一定の本発明による化合物及び当業界
で公知の化合物が得られる。
一般に、使用することができる標準技術は、次のとおり
である： 反応経路Ａ 但し、Ｒは、前記のものを表わし、Ｗは、Ｒ1をＡｒに
結合させることもできる方法の態様を除いて式ＩのAr−
イミダゾール部分を表わす。
である： 反応経路Ａ 但し、Ｒは、前記のものを表わし、Ｗは、Ｒ1をＡｒに
結合させることもできる方法の態様を除いて式ＩのAr−
イミダゾール部分を表わす。
上記反応経路Ａにおいて、ジケトン(a)出発物質は、
１，３−ジケトンの合成に対して公知の若干の方法によ
つて得ることができる。更に、このジケトンは、幾つか
の公知方法を利用すること、例えばジケトンを酢酸中で
亜硝酸ナトリウム又はカリウムの水溶液で処理すること
によりニトロ化され、必要なオキシム(b)を生じる。更
に、このオキシムは、酸水性有機媒体、例えば木炭上の
パラジウムのような金属触媒を介するメタノール中の塩
酸中での接触還元又は酢酸のような酸溶剤中の亜鉛のよ
うな金属を用いての接触還元のような若干の方法により
還元され、アミノジケトン(c)を生じる。更に、アミノ
ジケトンは、シアン酸塩、好ましくはシアン酸ナトリウ
ム又はカリウムと反応され、イミダゾロン(d)を生じ
る。この最後の反応は、好ましくは塩酸塩のような酸付
加塩としての適当なイミダゾールアミノジケトン誘導体
をシアン酸塩約１〜約５モル当量と、適当な溶剤中で混
合することによつて実施される。反応は、反応体、溶剤
及び温度（これは、約０℃〜約１００℃、好ましくは約
７０℃であることができる。）に応じて約１時間〜約５
日間進行させる。この反応に適当な溶剤は、塩酸のよう
な鉱酸約５モル当量まで、好ましくは約１モル当量を含
有していてもよい、水のような全部の非反応性溶剤又は
メタノール、酢酸もしくはテトラヒドロフランのような
水−混和性溶剤である。好ましい溶剤は、水又は水性メ
タノールもしくは水性エタノールのような水性アルコー
ルである。この反応生成物（本発明による所望のイミダ
ゾロンカルボニルアリールイミダゾール(d)）は、シリ
カゲル又はアルミナでのクロマトグラフィー処理、酸も
しくは塩基を用いての塩への変換、引続く生成物を沈殿
させるための中和、又は適当な溶剤からの中和生成物も
しくは塩の再結晶のような当業界で標準の方法によつて
単離することができる。
１，３−ジケトンの合成に対して公知の若干の方法によ
つて得ることができる。更に、このジケトンは、幾つか
の公知方法を利用すること、例えばジケトンを酢酸中で
亜硝酸ナトリウム又はカリウムの水溶液で処理すること
によりニトロ化され、必要なオキシム(b)を生じる。更
に、このオキシムは、酸水性有機媒体、例えば木炭上の
パラジウムのような金属触媒を介するメタノール中の塩
酸中での接触還元又は酢酸のような酸溶剤中の亜鉛のよ
うな金属を用いての接触還元のような若干の方法により
還元され、アミノジケトン(c)を生じる。更に、アミノ
ジケトンは、シアン酸塩、好ましくはシアン酸ナトリウ
ム又はカリウムと反応され、イミダゾロン(d)を生じ
る。この最後の反応は、好ましくは塩酸塩のような酸付
加塩としての適当なイミダゾールアミノジケトン誘導体
をシアン酸塩約１〜約５モル当量と、適当な溶剤中で混
合することによつて実施される。反応は、反応体、溶剤
及び温度（これは、約０℃〜約１００℃、好ましくは約
７０℃であることができる。）に応じて約１時間〜約５
日間進行させる。この反応に適当な溶剤は、塩酸のよう
な鉱酸約５モル当量まで、好ましくは約１モル当量を含
有していてもよい、水のような全部の非反応性溶剤又は
メタノール、酢酸もしくはテトラヒドロフランのような
水−混和性溶剤である。好ましい溶剤は、水又は水性メ
タノールもしくは水性エタノールのような水性アルコー
ルである。この反応生成物（本発明による所望のイミダ
ゾロンカルボニルアリールイミダゾール(d)）は、シリ
カゲル又はアルミナでのクロマトグラフィー処理、酸も
しくは塩基を用いての塩への変換、引続く生成物を沈殿
させるための中和、又は適当な溶剤からの中和生成物も
しくは塩の再結晶のような当業界で標準の方法によつて
単離することができる。
反応経路Ｂ 但し、Ｒは、前記のものを表わし、Ｗは、反応経路Ａの
場合と同様にＲ1がArに結合している場合を含めて式Ｉ
のアリールイミダゾール部分であり、かつＲ5は、低級
アルキル基、通常メチル基又はエチル基である。
場合と同様にＲ1がArに結合している場合を含めて式Ｉ
のアリールイミダゾール部分であり、かつＲ5は、低級
アルキル基、通常メチル基又はエチル基である。
反応経路Ｂは、適当な１，３−ジヒドロ−２−Ｈ−イミ
ダゾロンを合成し、引続きこの中間体をアシルハロゲン
化物でフリーデル−クラフツ反応条件下でアシル化する
ことに使用される融通のきく選択的な方法である。出発
物質(a)の幾つかは、市場で入手することができ、他
は、標準法を使用して合成することができる。更に、化
合物(d)、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−カルボン酸エステル、は加水分解され、
かつ脱カルボキシル化され、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
イミダゾール−２−オン(e)に変えられる。これは、さ
らに通常のフリーデル−クラフツ法により適当な塩酸化
物を用いてアシル化される。酸化アルミニウムを触媒と
して使用する方法は好ましく、こうして化合物(f)が得
られる。
ダゾロンを合成し、引続きこの中間体をアシルハロゲン
化物でフリーデル−クラフツ反応条件下でアシル化する
ことに使用される融通のきく選択的な方法である。出発
物質(a)の幾つかは、市場で入手することができ、他
は、標準法を使用して合成することができる。更に、化
合物(d)、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−カルボン酸エステル、は加水分解され、
かつ脱カルボキシル化され、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
イミダゾール−２−オン(e)に変えられる。これは、さ
らに通常のフリーデル−クラフツ法により適当な塩酸化
物を用いてアシル化される。酸化アルミニウムを触媒と
して使用する方法は好ましく、こうして化合物(f)が得
られる。
反応経路Ｃ 本発明による一定の化合物を製造するなお他の方法にお
いて、適当な１，３−ジヒドロ−４−（ハロベンゾイ
ル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン又は１，３−ジヒ
ドロ−４−（ハロピリジルカルボニル）−２Ｈ−イミダ
ゾール−２−オンは、適当なイミダゾールと反応され、
この場合２−、４−又は６−ハロベンゾイル中のハロゲ
ンは、好ましくは弗素でありかつハロピリジン中のハロ
ゲンは、好ましくは塩素又は臭素である。反応は、ハロ
ゲン誘導体を適当に置換されたイミダゾール約１〜約５
０モル当量、好ましくは約５〜約２０モル当量と一緒に
加熱することによつて実施される。反応は、過剰の適当
に置換されたイミダゾールを溶融状態で溶剤として使用
することにより行なわれるか、又はジメチルスルホキシ
ド又はジメチルホルムアミドのような適当な非反応性の
高沸点溶剤中で、場合によつては炭酸ナトリウム又はカ
リウムのような塩基約１モル当量の存在で及び３−又は
５−ハロベンゾイルを利用する場合には第一銅塩の触媒
量の存在で実施することができる。反応は、反応体、溶
剤及び温度（これは、約１００℃〜約２００℃、好まし
くは約１４０℃〜約１８０℃であることができる。）に
応じて約５時間〜約５日間進行させる。生成物は、水も
しくは他の適当な溶剤での希釈及び生成物の濾過、又は
反応混合物からの過剰の適当に置換されたイミダゾール
の蒸留もしくは昇華、引続く水もしくは他の溶剤での希
釈及び濾過のような幾つかの適当な方法の全てによつて
単離することができる。生成物の精製は、典型的には中
和化合物又は適当な酸付加塩として再結晶によつて達成
されるか；相当するナトリウム又はカリウム塩への変換
及び二酸化炭素又は他の弱酸での中和形の再沈殿によつ
て達成されるか；又はシリカゲルもしくはアルミナでの
クロマトグラフィー処理引続く再結晶によつて達成され
る。
いて、適当な１，３−ジヒドロ−４−（ハロベンゾイ
ル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン又は１，３−ジヒ
ドロ−４−（ハロピリジルカルボニル）−２Ｈ−イミダ
ゾール−２−オンは、適当なイミダゾールと反応され、
この場合２−、４−又は６−ハロベンゾイル中のハロゲ
ンは、好ましくは弗素でありかつハロピリジン中のハロ
ゲンは、好ましくは塩素又は臭素である。反応は、ハロ
ゲン誘導体を適当に置換されたイミダゾール約１〜約５
０モル当量、好ましくは約５〜約２０モル当量と一緒に
加熱することによつて実施される。反応は、過剰の適当
に置換されたイミダゾールを溶融状態で溶剤として使用
することにより行なわれるか、又はジメチルスルホキシ
ド又はジメチルホルムアミドのような適当な非反応性の
高沸点溶剤中で、場合によつては炭酸ナトリウム又はカ
リウムのような塩基約１モル当量の存在で及び３−又は
５−ハロベンゾイルを利用する場合には第一銅塩の触媒
量の存在で実施することができる。反応は、反応体、溶
剤及び温度（これは、約１００℃〜約２００℃、好まし
くは約１４０℃〜約１８０℃であることができる。）に
応じて約５時間〜約５日間進行させる。生成物は、水も
しくは他の適当な溶剤での希釈及び生成物の濾過、又は
反応混合物からの過剰の適当に置換されたイミダゾール
の蒸留もしくは昇華、引続く水もしくは他の溶剤での希
釈及び濾過のような幾つかの適当な方法の全てによつて
単離することができる。生成物の精製は、典型的には中
和化合物又は適当な酸付加塩として再結晶によつて達成
されるか；相当するナトリウム又はカリウム塩への変換
及び二酸化炭素又は他の弱酸での中和形の再沈殿によつ
て達成されるか；又はシリカゲルもしくはアルミナでの
クロマトグラフィー処理引続く再結晶によつて達成され
る。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4低級アルキル置換基の１個又はそ
れ以上がさらに１個又はそれ以上のヒドロキシル基で置
換されているような式Ｉの化合物は、イミダゾールアル
カノールの製造に対して当業界で知られている方法によ
つてこのような置換基なしに本発明による化合物から合
成させることができる。例えば、ヒドロキシメチル基
は、ホルムアルデヒド水溶液と高められた温度で、場合
によつては酸又は塩基触媒の存在で反応させることによ
つてイミダゾールの置換されてない位置に装入すること
ができる。ヒドロキシアルキル置換基は、アルデヒド及
びケトンのような他の置換基から硼水素化ナトリウムの
ような金属水素化物での還元によつて合成させることが
できる。ヒドロキシアルキル置換基は、Ｒ2が水素原子
であるような式Ｉの化合物を、例えばトリメチレンブロ
ムヒドリンのようなエポキシ化合物はハロアルコールで
アルキル化することによつて式ＩのＲ2の位置に装入す
ることができる。
れ以上がさらに１個又はそれ以上のヒドロキシル基で置
換されているような式Ｉの化合物は、イミダゾールアル
カノールの製造に対して当業界で知られている方法によ
つてこのような置換基なしに本発明による化合物から合
成させることができる。例えば、ヒドロキシメチル基
は、ホルムアルデヒド水溶液と高められた温度で、場合
によつては酸又は塩基触媒の存在で反応させることによ
つてイミダゾールの置換されてない位置に装入すること
ができる。ヒドロキシアルキル置換基は、アルデヒド及
びケトンのような他の置換基から硼水素化ナトリウムの
ような金属水素化物での還元によつて合成させることが
できる。ヒドロキシアルキル置換基は、Ｒ2が水素原子
であるような式Ｉの化合物を、例えばトリメチレンブロ
ムヒドリンのようなエポキシ化合物はハロアルコールで
アルキル化することによつて式ＩのＲ2の位置に装入す
ることができる。
前記した反応経路は、多くの問題を生じる。
反応経路Ａの場合、記載した出発ジケトンは、通常市場
で入手することができず、したがつて当業界で公知の方
法を利用することにより製造しなければならない。示し
た第１工程の、オキシイミノジケトンを生じるためのニ
トロ化は、よく知られており、かつ当業界に知られた、
種々の条件下で順調に進行する。しかしながら、第２工
程の、アミノジケトンへのオキシイミノジケトンの還元
は、変わり易く、過還元及びさらに生成物アミノジケト
ンの望ましくない副反応を生じる。また、最終工程の、
アミノジケトンとシアン酸塩との反応は、種々の望まし
くない副反応を生じ、最終的アシルジヒドロイミダゾロ
ンの精製を複雑にする。全過程は集約されず、それによ
つて所望のＲ及びＷ基は、最初から存在しなければなら
ず、したがつて１個のみの最終的生成物の所定の製造法
に制限され、経済的な観点から重大な欠点が生じる。
で入手することができず、したがつて当業界で公知の方
法を利用することにより製造しなければならない。示し
た第１工程の、オキシイミノジケトンを生じるためのニ
トロ化は、よく知られており、かつ当業界に知られた、
種々の条件下で順調に進行する。しかしながら、第２工
程の、アミノジケトンへのオキシイミノジケトンの還元
は、変わり易く、過還元及びさらに生成物アミノジケト
ンの望ましくない副反応を生じる。また、最終工程の、
アミノジケトンとシアン酸塩との反応は、種々の望まし
くない副反応を生じ、最終的アシルジヒドロイミダゾロ
ンの精製を複雑にする。全過程は集約されず、それによ
つて所望のＲ及びＷ基は、最初から存在しなければなら
ず、したがつて１個のみの最終的生成物の所定の製造法
に制限され、経済的な観点から重大な欠点が生じる。
反応経路Ｂの場合、第１の３つの工程は、反応経路Ａの
ものと類似しているが、反応経路Ａの相当する工程の場
合よりも副反応はあまり起こらない。出発物質は、ある
場合には市場で入手することができるか、又は当業界で
標準の方法を使用することにより製造することもでき
る。第４工程の加水分解及び１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
イミダゾール−２−オンへの２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エステルの
脱カルボキシル化は、若干の困難を生じる。最も重大な
のは、極めて水溶性でありかつ非揮発性であるジヒドロ
イミダゾロンを単離しかつ精製することが困難であるこ
とにある。水酸化バリウムを塩基として使用する場合に
は、無機イオンを除去することにより、加水分解に使用
される塩基の金属イオンを水溶液から定量的に沈殿させ
ることができないという重大な問題が存在する。しか
し、水酸化バリウムを使用することは、変動しうる収率
ならびに毒性及び廃棄物の問題を導く。最終工程の、適
当な酸塩化物を用いての１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オンのフリーデル−クラフツ反応のアシ
ル化は、久しく公知であつた。塩化アルミニウムを触媒
として使用する常用のフリーデル−クラフツ法は好まし
いが、若干の他のルイス酸及びブレンステツド酸触媒を
代りに使用することができる。この工程による最も重大
な問題は、生成物を単離することにあり、この場合無機
塩、特にアルミニウム塩は、所望される、屡々高度に不
溶性の生成物を分離することを複雑にする。
ものと類似しているが、反応経路Ａの相当する工程の場
合よりも副反応はあまり起こらない。出発物質は、ある
場合には市場で入手することができるか、又は当業界で
標準の方法を使用することにより製造することもでき
る。第４工程の加水分解及び１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
イミダゾール−２−オンへの２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エステルの
脱カルボキシル化は、若干の困難を生じる。最も重大な
のは、極めて水溶性でありかつ非揮発性であるジヒドロ
イミダゾロンを単離しかつ精製することが困難であるこ
とにある。水酸化バリウムを塩基として使用する場合に
は、無機イオンを除去することにより、加水分解に使用
される塩基の金属イオンを水溶液から定量的に沈殿させ
ることができないという重大な問題が存在する。しか
し、水酸化バリウムを使用することは、変動しうる収率
ならびに毒性及び廃棄物の問題を導く。最終工程の、適
当な酸塩化物を用いての１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オンのフリーデル−クラフツ反応のアシ
ル化は、久しく公知であつた。塩化アルミニウムを触媒
として使用する常用のフリーデル−クラフツ法は好まし
いが、若干の他のルイス酸及びブレンステツド酸触媒を
代りに使用することができる。この工程による最も重大
な問題は、生成物を単離することにあり、この場合無機
塩、特にアルミニウム塩は、所望される、屡々高度に不
溶性の生成物を分離することを複雑にする。
反応経路Ｃの場合、ハロベンゾイル−カルボニルイミダ
ゾロン及びハロピリジン−カルボニルイミダゾロン出発
物質は、公知の化合物であり（米国特許第４４０５６２
８号明細書及び同第４４０５６３５号明細書、参照）、
かつ当業界に知られた方法、すなわち前記反応経路Ａ及
びＢと類似の方法によつて製造することができる。最も
好ましいハロベンゾイルイミダゾロンは、本発明による
方法の態様を構成する新規の合成によつて製造すること
ができる。
ゾロン及びハロピリジン−カルボニルイミダゾロン出発
物質は、公知の化合物であり（米国特許第４４０５６２
８号明細書及び同第４４０５６３５号明細書、参照）、
かつ当業界に知られた方法、すなわち前記反応経路Ａ及
びＢと類似の方法によつて製造することができる。最も
好ましいハロベンゾイルイミダゾロンは、本発明による
方法の態様を構成する新規の合成によつて製造すること
ができる。
本発明による方法の態様によれば、公知の化合物以外に
本発明による一定の化合物を得る方法が得られ、この方
法は、この化合物を容易に迅速に優れた純度で不溶性に
し、他の工程をもはや必要とせず、比較しうるか又は低
い価格の出発物質及び試薬を使用する。すなわち、本発
明による方法は、低価格で優れた品質の最終的生成物を
提供する。
本発明による一定の化合物を得る方法が得られ、この方
法は、この化合物を容易に迅速に優れた純度で不溶性に
し、他の工程をもはや必要とせず、比較しうるか又は低
い価格の出発物質及び試薬を使用する。すなわち、本発
明による方法は、低価格で優れた品質の最終的生成物を
提供する。
特に、イミダゾロンカルボニルフエニル誘導体は、次の
方法によつて迅速に製造することができる。
方法によつて迅速に製造することができる。
反応経路Ｄ 上記反応経路Ｄの場合、Ｒ、Ｒ5は、前記のものを表わ
し、Ｒ6は、第三ブチル基、第三アシル基等のような第
三アルキル基である。Ｒ7は、装入すべきアシル基のア
リール成分であり、この場合アリールは、フエニル、置
換フエニルとして定義され、その際置換基は、ハロゲン
原子、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニルアミノ
基、低級アシルアミノ基又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の置
換イミダゾリルから選択される。Ｙは、ヒドロキシル
基、ハロゲン原子、アシルオキシ基（但し、アシル成分
は、装入すべき所望のアシル基の場合と同じアシル基R7
CO−であることができるか、又は芳香族系を僅かにアシ
ル化する傾向がある他のアシル基、例えばトリフルオル
アセチル基であることができる。）、低級アルコキシ基
であるか、又は酸条件下でアシリウムイオンを発生させ
ることができる全ての他の潜在的離脱基である。用語
“アシル化条件”は、アシリウムイオン（R7CO+）のよ
うな求電子性アシル化種を試薬R7−CO−Ｙから発生させ
ることができる全ての反応条件に帰因する。この用語
は、フリーデル−クラフツ型の反応条件、すなわち非反
応性溶剤中の金属ハロゲン化物又は金属のようなルイス
酸触媒での処理を包含する。金属ハロゲン化物は、硼素
ハロゲン化物、塩化亜鉛、鉄（III）ハロゲン化物、ア
ンチモンハロゲン化物、チタンハロゲン化物及びアルミ
ニウムハロゲン化物を包含する。金属は、アルミニウ
ム、鉄及び亜鉛のようなものである。類似の反応は、硫
酸、燐酸、ポリ燐酸、トリフルオル酢酸のようなブレン
ステツド酸触媒の存在で行なうこともできる。なおさら
に、反応は、メタンスルホン酸−酸化燐（Ｖ）混合物、
ポリ燐酸エステル、三酸化硫黄−ピリジン錯化合物、三
酸化硫黄−トリアルキルアミン錯化合物のようなルイス
又はブレンステツド酸度での脱水能力を有する試薬を使
用することができる。求電子性アシル種を発生させるこ
とが知られている他の反応条件は、ジー・オラー（Ｇ．
Olah）編、“フリーデル−クラフツ・アンド・リレイテ
ツド・リアクシヨンズ（Friedel−Crafts and Related
Reactions）”、第３巻、インターサイエンス（Intersc
ience）刊、ニユーヨーク、１９６４年、に記載されて
いる。
し、Ｒ6は、第三ブチル基、第三アシル基等のような第
三アルキル基である。Ｒ7は、装入すべきアシル基のア
リール成分であり、この場合アリールは、フエニル、置
換フエニルとして定義され、その際置換基は、ハロゲン
原子、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニルアミノ
基、低級アシルアミノ基又はＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の置
換イミダゾリルから選択される。Ｙは、ヒドロキシル
基、ハロゲン原子、アシルオキシ基（但し、アシル成分
は、装入すべき所望のアシル基の場合と同じアシル基R7
CO−であることができるか、又は芳香族系を僅かにアシ
ル化する傾向がある他のアシル基、例えばトリフルオル
アセチル基であることができる。）、低級アルコキシ基
であるか、又は酸条件下でアシリウムイオンを発生させ
ることができる全ての他の潜在的離脱基である。用語
“アシル化条件”は、アシリウムイオン（R7CO+）のよ
うな求電子性アシル化種を試薬R7−CO−Ｙから発生させ
ることができる全ての反応条件に帰因する。この用語
は、フリーデル−クラフツ型の反応条件、すなわち非反
応性溶剤中の金属ハロゲン化物又は金属のようなルイス
酸触媒での処理を包含する。金属ハロゲン化物は、硼素
ハロゲン化物、塩化亜鉛、鉄（III）ハロゲン化物、ア
ンチモンハロゲン化物、チタンハロゲン化物及びアルミ
ニウムハロゲン化物を包含する。金属は、アルミニウ
ム、鉄及び亜鉛のようなものである。類似の反応は、硫
酸、燐酸、ポリ燐酸、トリフルオル酢酸のようなブレン
ステツド酸触媒の存在で行なうこともできる。なおさら
に、反応は、メタンスルホン酸−酸化燐（Ｖ）混合物、
ポリ燐酸エステル、三酸化硫黄−ピリジン錯化合物、三
酸化硫黄−トリアルキルアミン錯化合物のようなルイス
又はブレンステツド酸度での脱水能力を有する試薬を使
用することができる。求電子性アシル種を発生させるこ
とが知られている他の反応条件は、ジー・オラー（Ｇ．
Olah）編、“フリーデル−クラフツ・アンド・リレイテ
ツド・リアクシヨンズ（Friedel−Crafts and Related
Reactions）”、第３巻、インターサイエンス（Intersc
ience）刊、ニユーヨーク、１９６４年、に記載されて
いる。
液状溶媒をアシル化のために使用する場合には、それ
は、反応溶剤として大過剰量で使用することができる。
好ましい触媒は、通常ポリ燐酸であり、それは、さらに
大過剰量で反応溶剤として使用される。
は、反応溶剤として大過剰量で使用することができる。
好ましい触媒は、通常ポリ燐酸であり、それは、さらに
大過剰量で反応溶剤として使用される。
詳細には、４−アシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オンは、適当な２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸又はその
第三アルキルエステルを、適当なイミダゾリル安息香酸
又はその酸塩化物のような反応性誘導体でアシル化する
ことによつて得られる。このアシル化は、適当な２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カ
ルボン酸誘導体を適当なイミダゾリル安息香酸又はその
酸誘導体約０．５〜約５モル当量、好ましくは約０．５
〜２モル当量と、ルイス酸触媒の過剰量と一緒にニトロ
ベンゼン、１，１，２，２−テトラクロルエタン又はス
ルホランのような適当な溶剤中で混合することによつて
実施される。ルイス酸触媒が液体、好ましくはポリ燐酸
である場合には、それは、さらに触媒としても溶剤とし
ても２種類の反応体の結合した重量の約５倍〜約２０
倍、好ましくは約１０倍の量で利用される。反応は、反
応体、触媒及び温度（これは、約０℃〜約１８０℃、好
ましくは約７０℃〜約１３０℃であることができる。）
に応じて約１時間〜約３６時間進行させる。生成物の４
−アシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２
−オンは、反応混合物を氷水で冷却し、塩基で中和し、
かつ生成物を濾過又は抽出するような、当業界で知られ
た標準技術によつて単離することができる。生成物は、
再結晶によつて中和形で又は塩として精製されるか、或
いは酸又は塩基に溶解し、次にこの溶液を中和し、生成
物を沈殿させることによつて精製されるか、或いはシリ
カゲル又はアルミナでクロマトグラフィー処理すること
によつて精製される。
ダゾール−２−オンは、適当な２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸又はその
第三アルキルエステルを、適当なイミダゾリル安息香酸
又はその酸塩化物のような反応性誘導体でアシル化する
ことによつて得られる。このアシル化は、適当な２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カ
ルボン酸誘導体を適当なイミダゾリル安息香酸又はその
酸誘導体約０．５〜約５モル当量、好ましくは約０．５
〜２モル当量と、ルイス酸触媒の過剰量と一緒にニトロ
ベンゼン、１，１，２，２−テトラクロルエタン又はス
ルホランのような適当な溶剤中で混合することによつて
実施される。ルイス酸触媒が液体、好ましくはポリ燐酸
である場合には、それは、さらに触媒としても溶剤とし
ても２種類の反応体の結合した重量の約５倍〜約２０
倍、好ましくは約１０倍の量で利用される。反応は、反
応体、触媒及び温度（これは、約０℃〜約１８０℃、好
ましくは約７０℃〜約１３０℃であることができる。）
に応じて約１時間〜約３６時間進行させる。生成物の４
−アシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２
−オンは、反応混合物を氷水で冷却し、塩基で中和し、
かつ生成物を濾過又は抽出するような、当業界で知られ
た標準技術によつて単離することができる。生成物は、
再結晶によつて中和形で又は塩として精製されるか、或
いは酸又は塩基に溶解し、次にこの溶液を中和し、生成
物を沈殿させることによつて精製されるか、或いはシリ
カゲル又はアルミナでクロマトグラフィー処理すること
によつて精製される。
従つて、本発明による方法は、２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸又はその
第三アルキルエステルの求電子性アシル化を包含する。
こうして使用されるカルボン酸ならびにこの酸の第三ア
ルキルエステルは、水中での僅かな溶解度のみを有し、
その単離及び精製を簡易化する。カルボン酸を過程に使
用すべき場合には、それは、相当する低級アルキルエス
テルを塩基加水分解することによつて製造することがで
き、この場合この低級アルキルエステルは、公知である
か、又は当業界に知られた方法と類似の方法によつて、
詳細には反応過程Ｂの第１の３つの工程と同様にして得
ることができる。加水分解は、低級アルキルエステルを
無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウム又はカリウム約
１〜約３モル当量で処理することによつて実施される。
反応は、水のような非反応性溶剤中；メタノール又はエ
タノールのようなアルコール中；又はテトラヒドロフラ
ンのような水混和性エーテル中で行なわれる。好ましく
は、全ての非水性溶剤が水と混合される。反応は、反応
体、使用される塩基のモル過剰量、溶剤及び温度（これ
は、約０℃〜約１００℃、好ましくは約４０℃〜約８０
℃であることができる。）に応じて約１時間〜約２日間
進行させる。反応は、出発エステルが薄層クロマトグラ
フイー、気液分配クロマトグラフイー、高圧液体クロマ
トグラフイー、核磁気共鳴スペクトル又は他の適当な分
析法による反応混合物の分析によつて判断されるように
消費されるまで進行させる。次に、この反応混合物は、
塩酸又は硫酸のような鉱酸の水溶液で酸性にされ、所望
のカルボン酸生成物は、濾過によつて捕集され、十分に
水で洗浄され、かつ乾燥される。こうして得られたカル
ボン酸は、一般に優れた純度を有し、かつ後精製なしに
その後のアシル化に適当である。
オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸又はその
第三アルキルエステルの求電子性アシル化を包含する。
こうして使用されるカルボン酸ならびにこの酸の第三ア
ルキルエステルは、水中での僅かな溶解度のみを有し、
その単離及び精製を簡易化する。カルボン酸を過程に使
用すべき場合には、それは、相当する低級アルキルエス
テルを塩基加水分解することによつて製造することがで
き、この場合この低級アルキルエステルは、公知である
か、又は当業界に知られた方法と類似の方法によつて、
詳細には反応過程Ｂの第１の３つの工程と同様にして得
ることができる。加水分解は、低級アルキルエステルを
無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウム又はカリウム約
１〜約３モル当量で処理することによつて実施される。
反応は、水のような非反応性溶剤中；メタノール又はエ
タノールのようなアルコール中；又はテトラヒドロフラ
ンのような水混和性エーテル中で行なわれる。好ましく
は、全ての非水性溶剤が水と混合される。反応は、反応
体、使用される塩基のモル過剰量、溶剤及び温度（これ
は、約０℃〜約１００℃、好ましくは約４０℃〜約８０
℃であることができる。）に応じて約１時間〜約２日間
進行させる。反応は、出発エステルが薄層クロマトグラ
フイー、気液分配クロマトグラフイー、高圧液体クロマ
トグラフイー、核磁気共鳴スペクトル又は他の適当な分
析法による反応混合物の分析によつて判断されるように
消費されるまで進行させる。次に、この反応混合物は、
塩酸又は硫酸のような鉱酸の水溶液で酸性にされ、所望
のカルボン酸生成物は、濾過によつて捕集され、十分に
水で洗浄され、かつ乾燥される。こうして得られたカル
ボン酸は、一般に優れた純度を有し、かつ後精製なしに
その後のアシル化に適当である。
また、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−カルボン酸中間体は、相当する第三アルキル
エステルの酸触媒反応による開裂によつて得ることがで
きる。この第三アルキルエステルは、公知の化合物であ
るか、又は当業界で知られた方法と同様の方法を使用す
ることにより、詳細には反応過程Ｂの第１の３つの工程
と同様にして得ることができる。第三アルキルエステル
の開裂は、エステルを適当な溶剤中の強酸約0.01モル当
量〜約１００モル当量で処理することによつて実施され
る。強酸は、トリフルオル酢酸のようなハロゲン化カル
ボン酸；メタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸のよ
うなスルホン酸；又は硫酸、塩酸又は燐酸のような鉱酸
であることができる。適当な溶剤は、水のような全ての
非反応性溶剤；ヘキサン、石油エーテル等のような脂肪
族炭化水素；ベンゼン、トルエン及びキシレンのような
芳香族溶剤；ならびにジクロルメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロルエタン、クロルベンゼン、オルト
−ジクロルベンゼン及びフレオン（Freon）のようなハ
ロゲン化溶剤であることができる。酸触媒がそれ自体液
体である場合には、それは過剰量で溶剤として使用する
ことができる。反応は、反応体、酸触媒の性質及び量、
溶剤ならびに温度（これは約０℃〜約１００℃、好まし
くは約２５℃であることができる。）に応じて約５分間
〜約２日間進行させる。好ましい反応条件は、トリフル
オル酢酸約５モル当量〜約１０モル当量を触媒としても
溶剤としても使用し、それによつて反応は、約２５℃で
約５分間で完結される。カルボン酸生成物は、濾過；水
での希釈及び濾過；ならびに減圧下での溶剤の蒸発又は
蒸留引続く濾過のような当業界でよく知られた標準技術
によつて単離される。多少とも強力に錯化された酸触媒
の変動しうる量を有していてもよい粗製生成物は、水で
十分に洗浄しかつ乾燥することによつて精製される。こ
うして得られた２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
イミダゾール−４−カルボン酸は、通常優れた純度を有
し、かつ後精製なしにその後のアシル化に使用すること
ができる。
ール−４−カルボン酸中間体は、相当する第三アルキル
エステルの酸触媒反応による開裂によつて得ることがで
きる。この第三アルキルエステルは、公知の化合物であ
るか、又は当業界で知られた方法と同様の方法を使用す
ることにより、詳細には反応過程Ｂの第１の３つの工程
と同様にして得ることができる。第三アルキルエステル
の開裂は、エステルを適当な溶剤中の強酸約0.01モル当
量〜約１００モル当量で処理することによつて実施され
る。強酸は、トリフルオル酢酸のようなハロゲン化カル
ボン酸；メタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸のよ
うなスルホン酸；又は硫酸、塩酸又は燐酸のような鉱酸
であることができる。適当な溶剤は、水のような全ての
非反応性溶剤；ヘキサン、石油エーテル等のような脂肪
族炭化水素；ベンゼン、トルエン及びキシレンのような
芳香族溶剤；ならびにジクロルメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロルエタン、クロルベンゼン、オルト
−ジクロルベンゼン及びフレオン（Freon）のようなハ
ロゲン化溶剤であることができる。酸触媒がそれ自体液
体である場合には、それは過剰量で溶剤として使用する
ことができる。反応は、反応体、酸触媒の性質及び量、
溶剤ならびに温度（これは約０℃〜約１００℃、好まし
くは約２５℃であることができる。）に応じて約５分間
〜約２日間進行させる。好ましい反応条件は、トリフル
オル酢酸約５モル当量〜約１０モル当量を触媒としても
溶剤としても使用し、それによつて反応は、約２５℃で
約５分間で完結される。カルボン酸生成物は、濾過；水
での希釈及び濾過；ならびに減圧下での溶剤の蒸発又は
蒸留引続く濾過のような当業界でよく知られた標準技術
によつて単離される。多少とも強力に錯化された酸触媒
の変動しうる量を有していてもよい粗製生成物は、水で
十分に洗浄しかつ乾燥することによつて精製される。こ
うして得られた２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
イミダゾール−４−カルボン酸は、通常優れた純度を有
し、かつ後精製なしにその後のアシル化に使用すること
ができる。
方法の使用及び医薬組成物の態様 一般式Ｉに開示されたような本発明によるイミダゾロン
カルボニルアリールイミダゾール及びその製薬学的に認
容性の塩は、急性及び慢性の心臓機能不全ならびに左心
室性不全及び右心室性不全を含めて鬱血性心麻卑の治療
に使用することができる。
カルボニルアリールイミダゾール及びその製薬学的に認
容性の塩は、急性及び慢性の心臓機能不全ならびに左心
室性不全及び右心室性不全を含めて鬱血性心麻卑の治療
に使用することができる。
付加的に、上記の本発明によるイミダゾロンカルボニル
アリールイミダゾール及びその製薬学的に認容性の塩
は、心機能を強心剤で強化することが必要とされる全て
の他の症状の治療に使用することができる。一定の式Ｉ
の化合物は、抗不整脈作用を有することが見い出された
が、他の式Ｉの化合物は、抗血栓作用、血小板凝固抑制
作用、抗高血圧作用及び気管支拡張作用のような他の医
学的に有用な作用を有することが予想されるであろう。
アリールイミダゾール及びその製薬学的に認容性の塩
は、心機能を強心剤で強化することが必要とされる全て
の他の症状の治療に使用することができる。一定の式Ｉ
の化合物は、抗不整脈作用を有することが見い出された
が、他の式Ｉの化合物は、抗血栓作用、血小板凝固抑制
作用、抗高血圧作用及び気管支拡張作用のような他の医
学的に有用な作用を有することが予想されるであろう。
しかし、一般に本発明による化合物は、強心剤として有
用である。強心剤としての該化合物の有用性は、隔離さ
れたネコ又はフエレツト獣の乳頭筋において、標準等長
記録技術を使用することにより測定することができ、か
つ適当な賦形剤中の静脈内、経口又は十二指腸内で試験
すべき化合物（0.03〜１０mg/kg）を、動脈系統及び静
脈系統の確立、左心室血圧及びその一次導関数（dp/d
t）を測定するための左心室カテーテルの挿入、ならび
に大動脈血流及び冠動脈血流を測定するために適当な血
流の探針を含めて、麻酔をかけかつ常用の血圧記録装置
を装着したイヌに投与することによつて測定することが
できる。急性心麻痺は、左心室の最終拡張期血圧が１５
mmHgを越えるまで左冠動脈の枝を連続的に結紮すること
によつて誘発させることができる。
用である。強心剤としての該化合物の有用性は、隔離さ
れたネコ又はフエレツト獣の乳頭筋において、標準等長
記録技術を使用することにより測定することができ、か
つ適当な賦形剤中の静脈内、経口又は十二指腸内で試験
すべき化合物（0.03〜１０mg/kg）を、動脈系統及び静
脈系統の確立、左心室血圧及びその一次導関数（dp/d
t）を測定するための左心室カテーテルの挿入、ならび
に大動脈血流及び冠動脈血流を測定するために適当な血
流の探針を含めて、麻酔をかけかつ常用の血圧記録装置
を装着したイヌに投与することによつて測定することが
できる。急性心麻痺は、左心室の最終拡張期血圧が１５
mmHgを越えるまで左冠動脈の枝を連続的に結紮すること
によつて誘発させることができる。
一般に、本発明による化合物は、経口的又は非経口的に
投与することができる。投与される用量は、処置すべき
哺乳類宿主、投与方法ならびに誘発すべき強心作用の大
きさ及び型に依存する。
投与することができる。投与される用量は、処置すべき
哺乳類宿主、投与方法ならびに誘発すべき強心作用の大
きさ及び型に依存する。
経口的又は非経口的投与に対して、本発明による化合
物、例えば１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−｛４−
（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン又は１，３−ジ
ヒドロ−４−｛４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−
オンの有効な強心作用量は、体重１kg当り約0.001mg〜
約３０mgの範囲にある。反復用量は、適当なプラスの変
力作用を２４時間達成するために必要とされる。
物、例えば１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−｛４−
（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン又は１，３−ジ
ヒドロ−４−｛４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−
オンの有効な強心作用量は、体重１kg当り約0.001mg〜
約３０mgの範囲にある。反復用量は、適当なプラスの変
力作用を２４時間達成するために必要とされる。
経口投与に対して、投与すべき化合物は、乳糖、白糖、
殿粉、セルロース、硫酸カルシウム、安息香酸ナトリウ
ム等のような幾つかの適当な製薬学的希釈剤及び製薬学
的担持剤と混合することによつて調製することができ
る。このような調製物は、常法の経口投与のために錠剤
中に圧縮することができるか又はゼラチンカプセル中に
封入することができる。
殿粉、セルロース、硫酸カルシウム、安息香酸ナトリウ
ム等のような幾つかの適当な製薬学的希釈剤及び製薬学
的担持剤と混合することによつて調製することができ
る。このような調製物は、常法の経口投与のために錠剤
中に圧縮することができるか又はゼラチンカプセル中に
封入することができる。
非経口的投与に対して、本発明による化合物は、例えば
筋肉内又は静脈内投与のために調製することができる。
このような非経口投与形調製物は、注射可能な液体溶液
を構成するために若干の製薬学的に認容性の担持剤及び
希釈剤の全部を用いて達成することができる。常用の希
釈剤及び担持剤は、必要に応じて分散剤及び界面活性剤
を含めて、水又は食塩溶液、緩衝水溶液を包含する。
筋肉内又は静脈内投与のために調製することができる。
このような非経口投与形調製物は、注射可能な液体溶液
を構成するために若干の製薬学的に認容性の担持剤及び
希釈剤の全部を用いて達成することができる。常用の希
釈剤及び担持剤は、必要に応じて分散剤及び界面活性剤
を含めて、水又は食塩溶液、緩衝水溶液を包含する。
従つて、本発明によれば、本発明による化合物の非毒性
強心作用量を哺乳類宿主に投与することよりなる、治療
の利点が強心作用の誘発から誘導される、疾病症状をも
つ哺乳類宿主に強心作用を誘発させる方法が得られる。
強心作用量を哺乳類宿主に投与することよりなる、治療
の利点が強心作用の誘発から誘導される、疾病症状をも
つ哺乳類宿主に強心作用を誘発させる方法が得られる。
実施例： 次に、上記した本発明を製造例及び実施例で説明する
が、本発明の範囲はこれによつて限定されるものではな
い。
が、本発明の範囲はこれによつて限定されるものではな
い。
製造例 製造例１ メチル４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエ
ート及び遊離酸 メチル４−フルオル安息香酸（1.52ｇ、１０ミリモ
ル）、１Ｈ−イミダゾール（0.82ｇ、１２ミリモル）及
びジメチルスルホキシド（７ml）中の炭酸カリウム（1.
40ｇ、１０ミリモル）を合せ、この混合物を撹拌しなが
ら１２０℃〜１３０℃で５時間加熱し、冷却し、水及び
酸を添加し、エーテルで抽出する。水相のpHを炭酸ナト
リウムで８に調節し、エーテルで抽出し、抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、かつ蒸発させる。４−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）安息香酸を、このメチルエステ
ル（0.61ｇ、３ミリモル）を１０％の水酸化ナトリウム
５ml中で５分間還流させることによつて製造し；冷却
し、塩酸でpH６〜７に中和し、濾過し、かつ沈殿した酸
を乾燥する。
ート及び遊離酸 メチル４−フルオル安息香酸（1.52ｇ、１０ミリモ
ル）、１Ｈ−イミダゾール（0.82ｇ、１２ミリモル）及
びジメチルスルホキシド（７ml）中の炭酸カリウム（1.
40ｇ、１０ミリモル）を合せ、この混合物を撹拌しなが
ら１２０℃〜１３０℃で５時間加熱し、冷却し、水及び
酸を添加し、エーテルで抽出する。水相のpHを炭酸ナト
リウムで８に調節し、エーテルで抽出し、抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、かつ蒸発させる。４−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）安息香酸を、このメチルエステ
ル（0.61ｇ、３ミリモル）を１０％の水酸化ナトリウム
５ml中で５分間還流させることによつて製造し；冷却
し、塩酸でpH６〜７に中和し、濾過し、かつ沈殿した酸
を乾燥する。
製造例２ ２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボン酸 ２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエ
ステル（110.1ｇ、0.556モル）を少量ずつ撹拌したトリ
フルオル酢酸（５００ｇ）に添加する。生じる混合物を
室温で２０分間撹拌した後、この懸濁液を真空中で蒸発
させる。固体残滓を水（７００ml）と混合し、この混合
物を濾過し、固体残滓を水（７００ml）の付加的量で洗
浄する。次に、濾過ケーキを約１０５℃で1.5時間乾燥
し、次に室温で一晩中乾燥し、目的化合物を生じる。
ミダゾール−４−カルボン酸 ２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエ
ステル（110.1ｇ、0.556モル）を少量ずつ撹拌したトリ
フルオル酢酸（５００ｇ）に添加する。生じる混合物を
室温で２０分間撹拌した後、この懸濁液を真空中で蒸発
させる。固体残滓を水（７００ml）と混合し、この混合
物を濾過し、固体残滓を水（７００ml）の付加的量で洗
浄する。次に、濾過ケーキを約１０５℃で1.5時間乾燥
し、次に室温で一晩中乾燥し、目的化合物を生じる。
製造例３ ５−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボン酸 製造例２の方法によるが、５−エチル−２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステルを２，３−ジヒドロ−
５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カ
ルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代りに使用
することにより、目的化合物を生じる。
ミダゾール−４−カルボン酸 製造例２の方法によるが、５−エチル−２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
１，１−ジメチルエチルエステルを２，３−ジヒドロ−
５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カ
ルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルの代りに使用
することにより、目的化合物を生じる。
実施例 実施例１ Ａ．１，３−ジヒドロ−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボン酸（0.77ｇ、４ミリモル）及
び４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（0.
38ｇ、２ミリモル）をポリ燐酸（6.2ｇ）と混合し、こ
の混合物を撹拌しながら８０℃に迅速に加熱する。撹拌
を連続させながら、この混合物を２４時間１２０℃に加
熱する。この反応混合物を冷却し、氷（２５ｇ）と混合
し、生じる混合物を冷却下に撹拌しながら固体の水酸化
カリウムを添加することによつてpH７〜８の中性にす
る。この懸濁液を濾過し、目的化合物の遊離塩基の形を
生じる。この固体を水（５ml）及び１モルの塩酸（３m
l）と混合し、この混合物を加熱し、木炭で処理し、濾
過し、かつ冷却する。結晶を濾過によつて捕集し、水で
洗浄し、メタノールで洗浄し、かつ乾燥し、目的化合物
を生じる。核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）： δ＝1.89(s,3),7.62(t,1),7.81(d,2),7.88(d,2),8.17
(t,1),9.22(t,1),10.38(br s,1)及び10.98(br s,1)pp
m；溶剤2.50ppm及びH2O3.45ppm。
ル−１−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン塩酸塩 ２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボン酸（0.77ｇ、４ミリモル）及
び４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（0.
38ｇ、２ミリモル）をポリ燐酸（6.2ｇ）と混合し、こ
の混合物を撹拌しながら８０℃に迅速に加熱する。撹拌
を連続させながら、この混合物を２４時間１２０℃に加
熱する。この反応混合物を冷却し、氷（２５ｇ）と混合
し、生じる混合物を冷却下に撹拌しながら固体の水酸化
カリウムを添加することによつてpH７〜８の中性にす
る。この懸濁液を濾過し、目的化合物の遊離塩基の形を
生じる。この固体を水（５ml）及び１モルの塩酸（３m
l）と混合し、この混合物を加熱し、木炭で処理し、濾
過し、かつ冷却する。結晶を濾過によつて捕集し、水で
洗浄し、メタノールで洗浄し、かつ乾燥し、目的化合物
を生じる。核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）： δ＝1.89(s,3),7.62(t,1),7.81(d,2),7.88(d,2),8.17
(t,1),9.22(t,1),10.38(br s,1)及び10.98(br s,1)pp
m；溶剤2.50ppm及びH2O3.45ppm。
Ｂ．４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン 例１Ａに記載した方法と同様の方法で５−エチル−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−
カルボン酸及び４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
安息香酸を反応させ、粗製遊離塩基を水酸化ナトリウム
水溶液に溶解し、かつこの溶液を二酸化炭素で再沈殿さ
せ、目的化合物を生じる。
−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミ
ダゾール−２−オン 例１Ａに記載した方法と同様の方法で５−エチル−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−
カルボン酸及び４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
安息香酸を反応させ、粗製遊離塩基を水酸化ナトリウム
水溶液に溶解し、かつこの溶液を二酸化炭素で再沈殿さ
せ、目的化合物を生じる。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）： δ＝1.04(t,3),2.25(四重項，2),7.19(s,1),7.79(dd,
2),7.84(dd,2),7.88(s,1),8.41(s,1)10.34(br s,1)及び
10.98(br s,1)ppm。
2),7.84(dd,2),7.88(s,1),8.41(s,1)10.34(br s,1)及び
10.98(br s,1)ppm。
実施例２ 実施例１に記載した方法と同様にして、２，３−ジヒド
ロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４
−カルボン酸を次の反応体： (a)４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）安息香酸、 (b)４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸 とそれぞれ反応させ、次の最終的生成物： (c)１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゾイ
ル〕−２Ｈ−オン塩酸塩水和物 核磁気共鳴スペクトル（D2O）： δ＝2.01(s,3),2.62(s,3),7.52(s,1),7.61(s,1),7.72
(d,2),7.92(d,2)ppm；溶剤4.80ppm。
ロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４
−カルボン酸を次の反応体： (a)４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）安息香酸、 (b)４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸 とそれぞれ反応させ、次の最終的生成物： (c)１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゾイ
ル〕−２Ｈ−オン塩酸塩水和物 核磁気共鳴スペクトル（D2O）： δ＝2.01(s,3),2.62(s,3),7.52(s,1),7.61(s,1),7.72
(d,2),7.92(d,2)ppm；溶剤4.80ppm。
(d)１，３−ジヒドロ−４−〔１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミダゾー
ル−２−オン 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）： δ＝1.89(s,3),7.09(s,1),7.32(s,1),7,68(d,2),8.03
(d,2),10.32(s,1),10.88(s,1),及び12.71(s,1)ppm；溶
剤2.52ppm及びH2O3.34ppm， をそれぞれ生じる。
−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミダゾー
ル−２−オン 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）： δ＝1.89(s,3),7.09(s,1),7.32(s,1),7,68(d,2),8.03
(d,2),10.32(s,1),10.88(s,1),及び12.71(s,1)ppm；溶
剤2.52ppm及びH2O3.34ppm， をそれぞれ生じる。
実施例３ ４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−〔２−（３
−メチルブチル）イミダゾール−１−イル〕ベンゾイ
ル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン 実施例１に記載した方法と同様にして、４−〔２−（３
−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕安
息香酸及び５−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を反応させ、目
的化合物を生じ、これをシリカゲルで粗製塩基をクロマ
トグラフイー処理することによつて精製することができ
る。
−メチルブチル）イミダゾール−１−イル〕ベンゾイ
ル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン 実施例１に記載した方法と同様にして、４−〔２−（３
−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕安
息香酸及び５−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を反応させ、目
的化合物を生じ、これをシリカゲルで粗製塩基をクロマ
トグラフイー処理することによつて精製することができ
る。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）： δ＝0.75(d,6),1.02(t,3),1.43(m,3),2,22(四重項，2),
2.68(t,2),7.00(s,1),7.35(s,1),7.58(d,2),7.68(d,2),
11.02(br s,1)及び11.40(br s.1)ppm。
2.68(t,2),7.00(s,1),7.35(s,1),7.58(d,2),7.68(d,2),
11.02(br s,1)及び11.40(br s.1)ppm。
実施例４ １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（４−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２
Ｈ−イミダゾール−２−オン ４−（４−フルオルベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−
５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（6.6ｇ、
３０ミリモル）を４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３
３ｇ、約４００ミリモル）と、封止したフラスコ中で合
せ、この混合物を撹拌しながら約１４０℃で一晩中加熱
する。この混合物を冷却し、水（１２０ml）を添加し、
この混合物を氷浴中で撹拌する。この懸濁液を濾過し、
濾過ケーキを水で洗浄し、かつアセトンで洗浄する。こ
の固体を還流下に２−プロパノール（３００ml）と水
（２００ml）との混合物中で溶解が完結するまで加熱す
る。この溶液を濾過し、再加熱し、幾らかの沈殿した固
体を溶解し、この溶液を緩徐に室温に冷却する。2.5日
後、この混合物を氷中で２時間冷却し、固体を濾過によ
つて捕集し、アセトンで洗浄し、かつ真空中で１０５℃
で２３時間乾燥し、目的化合物を生じる。
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２
Ｈ−イミダゾール−２−オン ４−（４−フルオルベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−
５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（6.6ｇ、
３０ミリモル）を４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３
３ｇ、約４００ミリモル）と、封止したフラスコ中で合
せ、この混合物を撹拌しながら約１４０℃で一晩中加熱
する。この混合物を冷却し、水（１２０ml）を添加し、
この混合物を氷浴中で撹拌する。この懸濁液を濾過し、
濾過ケーキを水で洗浄し、かつアセトンで洗浄する。こ
の固体を還流下に２−プロパノール（３００ml）と水
（２００ml）との混合物中で溶解が完結するまで加熱す
る。この溶液を濾過し、再加熱し、幾らかの沈殿した固
体を溶解し、この溶液を緩徐に室温に冷却する。2.5日
後、この混合物を氷中で２時間冷却し、固体を濾過によ
つて捕集し、アセトンで洗浄し、かつ真空中で１０５℃
で２３時間乾燥し、目的化合物を生じる。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）： δ＝1.91(s,3),2.18(s,3),7.58(s,1),7.74(s,4),8.29
(s,1),10.33(s,1),10.92(s,1)；溶剤2.50ppm及びH2O3.3
2ppm。
(s,1),10.33(s,1),10.92(s,1)；溶剤2.50ppm及びH2O3.3
2ppm。
実施例５ Ａ．１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（２，
４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン 実施例４と同様の方法で、４−（４−フルオルベンゾイ
ル）−１，３−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ−イミダゾ
ール−２−オンを２，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミ
ダゾールと反応させ、目的化合物を生じる。
４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン 実施例４と同様の方法で、４−（４−フルオルベンゾイ
ル）−１，３−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ−イミダゾ
ール−２−オンを２，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミ
ダゾールと反応させ、目的化合物を生じる。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）： δ＝1.85(s,3),1.90(s,3),2.05(s,3),2.10(s,3),7.44
(d,2),7.74(d,2),10.44(br s,1)及び10.98(br s,1)pp
m。
(d,2),7.74(d,2),10.44(br s,1)及び10.98(br s,1)pp
m。
Ｂ．１，３−ジヒドロ−４−〔２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ピリジン−４−イル〕カルボニル〕−５
−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン 実施例４と同様の方法で、４−〔（２−クロルピリジン
−４−イル）カルボニル〕−１，３−ジヒドロ−５−メ
チル−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを１Ｈ−イミダゾ
ールと反応させ、目的化合物を生じる。
ル−１−イル）ピリジン−４−イル〕カルボニル〕−５
−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン 実施例４と同様の方法で、４−〔（２−クロルピリジン
−４−イル）カルボニル〕−１，３−ジヒドロ−５−メ
チル−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを１Ｈ−イミダゾ
ールと反応させ、目的化合物を生じる。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）： δ＝1.90(s,3),7.14(s,1),7.47(d,1),7.98(s,1),8.05
(s,1),8.61(d,1),及び8.62(s,1)ppm；溶剤2.50ppm及びH
2O3.32ppm。
(s,1),8.61(d,1),及び8.62(s,1)ppm；溶剤2.50ppm及びH
2O3.32ppm。
実施例６ ４−〔４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ベ
ンゾイル〕−１，３−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ−イ
ミダゾール−２−オン１，３−ジヒドロ−４−（４−フ
ルオルベンゾイル）−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール
−２−オン（4.4ｇ、２０ミリモル）を１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール（３０ｇ、２５４ミリモル）と、封止したフ
ラスコ中で撹拌しながら合せ、この混合物を約１８５℃
で約７時間加熱する。この混合物を冷却し、メタノール
１２０mlを添加し、この混合物を氷浴中で撹拌する。こ
の懸濁液を濾過し、この濾過ケーキを水で洗浄し、かつ
アセトンで洗浄する。残りの過程を実施例４の場合と同
様に実施し、目的化合物を生じる。
ンゾイル〕−１，３−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ−イ
ミダゾール−２−オン１，３−ジヒドロ−４−（４−フ
ルオルベンゾイル）−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール
−２−オン（4.4ｇ、２０ミリモル）を１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール（３０ｇ、２５４ミリモル）と、封止したフ
ラスコ中で撹拌しながら合せ、この混合物を約１８５℃
で約７時間加熱する。この混合物を冷却し、メタノール
１２０mlを添加し、この混合物を氷浴中で撹拌する。こ
の懸濁液を濾過し、この濾過ケーキを水で洗浄し、かつ
アセトンで洗浄する。残りの過程を実施例４の場合と同
様に実施し、目的化合物を生じる。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）： δ＝1.96(s,1),7.38(m,2),7.82(m,6),8.67(s,1),10.37
(s,1),10.95(s,1)ppm；溶剤2.5ppm及びH2O3.32ppm。
(s,1),10.95(s,1)ppm；溶剤2.5ppm及びH2O3.32ppm。
実施例７ １，３−ジヒドロ−４−〔４−〔２−（ヒドロキシメチ
ル）１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕ベンゾイル〕−５
−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン １，３−ジヒドロ−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミダゾ
ール−２−オン（5.85ｇ、21.8ミリモル）（実施例１）
を磁気撹拌棒を有する圧力管中で３７％のホルムアルデ
ヒド水溶液（３００ml）と合せ、この混合物を撹拌しな
がら１２０℃で１８時間加熱する。この混合物を冷却
し、この管を開き、溶液を真空中で蒸発させる。この残
滓をシリカゲルでクロマトグラフイー処理することによ
り目的化合物を生じる。
ル）１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕ベンゾイル〕−５
−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン １，３−ジヒドロ−４−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミダゾ
ール−２−オン（5.85ｇ、21.8ミリモル）（実施例１）
を磁気撹拌棒を有する圧力管中で３７％のホルムアルデ
ヒド水溶液（３００ml）と合せ、この混合物を撹拌しな
がら１２０℃で１８時間加熱する。この混合物を冷却
し、この管を開き、溶液を真空中で蒸発させる。この残
滓をシリカゲルでクロマトグラフイー処理することによ
り目的化合物を生じる。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）： δ＝1.91(s,3),4.44(d,2),5.50(t,1),7.05(s,1),7.50
(s,1),7.74(m,4),10.40(s,1),10.98(s,1)ppm；溶剤2.52
ppm及びH2O3.38ppm。
(s,1),7.74(m,4),10.40(s,1),10.98(s,1)ppm；溶剤2.52
ppm及びH2O3.38ppm。
実施例８ ４−（４−フルオルベンゾイル）−１，３−ジヒドロ−
５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン ２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボン酸 （71.0ｇ、０．５モル）及び４−フルオル安息香酸（１
０５ｇ、0.75モル）を一緒に混合し、次にポリ燐酸（1.
6kg）で被覆する。この混合物を撹拌しながら６０℃に
迅速に加熱し、連続的に加熱しながら2.5時間にわたつ
て１１０℃で付加的に２時間の撹拌後、この混合物を６
０℃に冷却し、かつ粉砕した氷（3.5kg）と混合する。
全部の氷が溶融した後、混合物を濾過し、固体を水で洗
浄した。この濾過ケーキを水（８００ml）中に懸濁さ
せ、pHを１０％の水酸化ナトリウム水溶液を徐々に添加
することによつて約８に上昇させ、この混合物を一晩中
撹拌する。pHを８〜９に調節し、固体を濾過によつて捕
集し、水で十分に洗浄し、かつ乾燥する。イソプロパノ
ール−水からの再結晶により、目的化合物を生じる。
５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン ２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボン酸 （71.0ｇ、０．５モル）及び４−フルオル安息香酸（１
０５ｇ、0.75モル）を一緒に混合し、次にポリ燐酸（1.
6kg）で被覆する。この混合物を撹拌しながら６０℃に
迅速に加熱し、連続的に加熱しながら2.5時間にわたつ
て１１０℃で付加的に２時間の撹拌後、この混合物を６
０℃に冷却し、かつ粉砕した氷（3.5kg）と混合する。
全部の氷が溶融した後、混合物を濾過し、固体を水で洗
浄した。この濾過ケーキを水（８００ml）中に懸濁さ
せ、pHを１０％の水酸化ナトリウム水溶液を徐々に添加
することによつて約８に上昇させ、この混合物を一晩中
撹拌する。pHを８〜９に調節し、固体を濾過によつて捕
集し、水で十分に洗浄し、かつ乾燥する。イソプロパノ
ール−水からの再結晶により、目的化合物を生じる。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）： δ＝1.86(s,3),7.33(t,2)及び7.68(m,2)ppm；溶剤2.5pp
m及びH2O3.4ppm。
m及びH2O3.4ppm。
実施例９ 実施例８と同様の方法で、２，３−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
を、次の化合物： (a)安息香酸、 (b)４−（メチルチオ）安息香酸 とそれぞれ反応させ、次の化合物： (c)４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−メチル−
２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (d)１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（メチ
ルチオ）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン をそれぞれ生じる。
ル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
を、次の化合物： (a)安息香酸、 (b)４−（メチルチオ）安息香酸 とそれぞれ反応させ、次の化合物： (c)４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−メチル−
２Ｈ−イミダゾール−２−オン、 (d)１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（メチ
ルチオ）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オン をそれぞれ生じる。
実施例１０ ４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−〔４−（２−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２
Ｈ−イミダゾール−２−オン 実施例１と同様の方法で、２，３−ジヒドロ−５−エチ
ル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
を４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
安息香酸と反応させ、目的化合物を生じる。
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−２
Ｈ−イミダゾール−２−オン 実施例１と同様の方法で、２，３−ジヒドロ−５−エチ
ル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
を４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
安息香酸と反応させ、目的化合物を生じる。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）： δ＝1.02(t,3),2.25(四重項，2)2.26(s,3),6.95(s,1),
7.37(s,1),7.56(d,2),7.75(d,2),10.40(br s,1),及び1
1.04(br s,1)ppm。
7.37(s,1),7.56(d,2),7.75(d,2),10.40(br s,1),及び1
1.04(br s,1)ppm。
フロントページの続き (72)発明者 ウイリアム・カール・ラマ アメリカ合衆国ペンシルヴエニア・ペンス バーグ・エム・アール１・ニユーマン・ロ ード 25 (72)発明者 ロナルド・アンドレ・ヴオール アメリカ合衆国ニユー・ジヤージイ・モリ ス・プレインズ・マウント・プリザント・ ヴイレツジ 41―２ビー
Claims (23)
- 【請求項１】式Ｉ： 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基であり； Ａｒはフェニレン基又はピリジレン基であり； Ｔは水素原子又はハロゲン原子であり； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つはＡｒに結合し、Ｒ1及び残りは
水素原子であるかもしくは０〜２個のヒドロキシル基に
よって置換されていてもよい低級アルキル基であるか、
又はＲ3とＲ4は一緒にベンゼン環を形成し；その際 （ａ）Ｔがヒドロキシル基である場合には、Ａｒはフェ
ニル基であり、 （ｂ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つが２個のヒドロキシ
ル基で置換された低級アルキル基である場合には、双方
のヒドロキシル基は同じ炭素原子上にあることができ
ず、 （ｃ）１個のヒドロキシル基はＲ2基を有する窒素原子
に対してα位に存在しない〕で示される化合物及びその
製薬学的に認容性の塩。 - 【請求項２】Ａｒがフェニル基である、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒが低級アルキル基である、特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】Ｔが水素原子である、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 - 【請求項５】Ａｒがフェニル基であり、Ｒが低級アルキ
ル基であり、かつＴが水素原子である、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項６】次の式II： 〔式中、Ｒは低級アルキル基であり； Ｒ1、Ｒ3又はＲ4は水素原子であるかもしくは０〜２個
のヒドロキシル基によって置換されていてもよい低級ア
ルキル基であるか、又はＲ3とＲ4は一緒にベンゼン環を
形成することができ、その際 この第２の低級アルキル基が２個のヒドロキシル基を有
する場合には、双方は同じ炭素原子上にあることができ
ない〕で示される、特許請求の範囲第５項記載の化合
物。 - 【請求項７】Ｒがメチル基又はエチル基であり、Ｒ1、
Ｒ3又はＲ4は水素原子であるか又はヒドロキシ置換基を
全く有しない低級アルキル基である、特許請求の範囲第
６項記載の化合物。 - 【請求項８】１，３−ジヒドロ−４−〔〔２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル〕カルボ
ニル〕−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オンで
ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項９】４−〔４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−イル）ベンゾイル〕−１，３−ジヒドロ−５−メチ
ル−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである、特許請求の
範囲第６項記載の化合物。 - 【請求項１０】１，３−ジヒドロ−４−〔４−（２−ヒ
ドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベン
ゾイル〕−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
である、特許請求の範囲第６項記載の化合物。 - 【請求項１１】１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−
〔４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである、
特許請求の範囲第７項記載の化合物。 - 【請求項１２】１，３−ジヒドロ−４−〔４−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕−５−メチル−
２Ｈ−イミダゾール−２−オンである、特許請求の範囲
第７項記載の化合物。 - 【請求項１３】１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−
〔４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである、
特許請求の範囲第７項記載の化合物。 - 【請求項１４】１，３−ジヒドロ−４−メチル−５−
〔４−（２，４，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−
オンである、特許請求の範囲第７項記載の化合物。 - 【請求項１５】４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−
〔４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである、
特許請求の範囲第７項記載の化合物。 - 【請求項１６】４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−
〔４−〔２−（３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２
−オンである、特許請求の範囲第７項記載の化合物。 - 【請求項１７】４−エチル−１，３−ジヒドロ−５−
〔４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル〕
−２Ｈ−イミダゾール−２−オンである、特許請求の範
囲第７項記載の化合物。 - 【請求項１８】式Ｉ： 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基であり； Ａｒはフェニレン基又はピリジレン基であり； Ｔは水素原子又はハロゲン原子であり； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つはＡｒに結合し、Ｒ1及び残りは
水素原子であるかもしくは０〜２個のヒドロキシル基に
よって置換されていてもよい低級アルキル基であるか、
又はＲ3とＲ4は一緒にベンゼン環を形成し；その際 （ａ）Ｔがヒドロキシル基である場合には、Ａｒはフェ
ニル基であり、 （ｂ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つが２個のヒドロキシ
ル基で置換された低級アルキル基である場合には、双方
のヒドロキシル基は同じ炭素原子上にあることができ
ず、 （ｃ）１個のヒドロキシル基はＲ2基を有する窒素原子
に対してα位に存在しない〕で示される４−アシル−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンの製
造法において、カルボン酸又は４−アシル基に相当する
その誘導体を２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｈ−イミ
ダゾール−４−カルボン酸又はその第３級アルキルエス
テルと、酸触媒の存在で約０℃〜約１８０℃の範囲内の
温度で反応させることを特徴とする、式（Ｉ）の４−ア
シル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オ
ンの製造法。 - 【請求項１９】第１にカルボン酸をアルカノイック酸、
アラルカノイック酸又は置換安息香酸から構成されてい
る群から選択し、その酸誘導体を酸塩化物、無水物又は
エステルから構成されている群から選択する、特許請求
の範囲第１８項記載の方法。 - 【請求項２０】酸触媒をポリ燐酸、ポリ燐酸エステル、
硫酸、トリフルオル酢酸、無水弗化水素、メタンスルホ
ン酸中の五酸化燐及びアルミニウムハロゲン化物／不活
性溶剤から構成されている群から選択する、特許請求の
範囲第１８項記載の方法。 - 【請求項２１】温度範囲は約７０℃〜約１５０℃であ
る、特許請求の範囲第１８項記載の方法。 - 【請求項２２】２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オ
キソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸をポリ燐酸
の存在で４−（メチルチオ）安息香酸と反応させ、１，
３−ジヒドロ−４−メチル−５−〔４−（メチルチオ）
ベンゾイル〕−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得る、
特許請求の範囲第１８項記載の方法。 - 【請求項２３】強心作用を生じるための医薬組成物にお
いて、式Ｉ： 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基であり； Ａｒはフェニレン基又はピリジレン基であり； Ｔは水素原子又はハロゲン原子であり； Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つはＡｒに結合し、Ｒ1及び残りは
水素原子であるかもしくは０〜２個のヒドロキシル基に
よって置換されていてもよい低級アルキル基であるか、
又はＲ3とＲ4は一緒にベンゼン環を形成し；その際 （ａ）Ｔがヒドロキシル基である場合には、Ａｒはフェ
ニル基であり、 （ｂ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つが２個のヒドロキシ
ル基で置換された低級アルキル基である場合には、双方
のヒドロキシル基は同じ炭素原子上にあることができ
ず、 （ｃ）１個のヒドロキシル基はＲ2基を有する窒素原子
に対してα位に存在しない〕で示される化合物の非毒性
強心作用量を非毒性の製薬学的に認容性の担持剤との混
合物で含有することを特徴とする、強心作用を生じるた
めの医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/628,875 US4556665A (en) | 1984-07-09 | 1984-07-09 | Cardiotonic 1,3-dihydro-4-[[(imidazol-1-yl)aryl]carbonyl]imidazol-2-ones |
| US628875 | 1990-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6163662A JPS6163662A (ja) | 1986-04-01 |
| JPH0649687B2 true JPH0649687B2 (ja) | 1994-06-29 |
Family
ID=24520673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60149409A Expired - Lifetime JPH0649687B2 (ja) | 1984-07-09 | 1985-07-09 | 新規イミダゾロンカルボニル−アリ−ルイミダゾ−ル、その製造法及び該化合物を含有する、強心作用を生じるための医薬組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4556665A (ja) |
| EP (1) | EP0169164B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0649687B2 (ja) |
| AT (1) | ATE49959T1 (ja) |
| CA (1) | CA1266478A (ja) |
| DE (1) | DE3575719D1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4743612A (en) * | 1986-10-17 | 1988-05-10 | Berlex Laboratories, Inc. | Prodrug derivatives of the cardiotonic agent 4-ethyl-1,3-dihydro-5-(4-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzoyl)-2H-imidazol-2-one, composition containing them, and method of using them to treat cardiac failure |
| US4999365A (en) * | 1987-03-20 | 1991-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of reducing reperfusion injury with imidazol-2-thiones |
| US4868194A (en) * | 1988-09-23 | 1989-09-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Imidazole antiarrhythmics |
| GB2352030A (en) * | 1999-07-14 | 2001-01-17 | Ibm | Measuring surface roughness and contaminant thickness using ellipsometry |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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