JPS6165869A - キノリン−ｎ−オキシド誘導体 - Google Patents
キノリン−ｎ−オキシド誘導体Info
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- JPS6165869A JPS6165869A JP59187752A JP18775284A JPS6165869A JP S6165869 A JPS6165869 A JP S6165869A JP 59187752 A JP59187752 A JP 59187752A JP 18775284 A JP18775284 A JP 18775284A JP S6165869 A JPS6165869 A JP S6165869A
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- JP
- Japan
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- unsubstituted
- substituted
- quinoline
- formula
- Prior art date
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/60—N-oxides
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- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はりポキシゲナーゼ阻害作用を有するキノリン−
Ｎ−オキシト誘導体に関する。
Ｎ−オキシト誘導体に関する。
従来の技術
リポキシゲナーゼ（１，１３，１１，１２＞は血小板、
白血球、リンパ球などにＲ１在する酵素てあり、多価不
飽和脂肪酸（待にアラキドン酸）をヒドロペルオキシ酸
へ変換する酵素である。リポキシゲナーゼによるヒドロ
ペルオキシ化のアラキドン酸への導入部位は、５位、８
位１９位。
白血球、リンパ球などにＲ１在する酵素てあり、多価不
飽和脂肪酸（待にアラキドン酸）をヒドロペルオキシ酸
へ変換する酵素である。リポキシゲナーゼによるヒドロ
ペルオキシ化のアラキドン酸への導入部位は、５位、８
位１９位。
１１位、１２位、１５位が知られている。例えば血小板
等に多く存在するりポキシゲナーゼはアラキドン酸の１
２位をヒドロペルオキシ化する酵素（１２−リポキシゲ
ナーゼ）であり、白血球は、５−リポキシゲナーゼや１
５−リポキシゲナーゼの存在が報告されている。リポキ
シゲナーゼによりアラキドン酸より生成するヒドロペル
オキシエイコサテトラエン酸は不安定で、ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸へと交換される。リポキンゲナーゼ
によって生成するこれらの脂肪酸は、それ自身、例えば
白血球や大動脈中膜平滑筋の遊走作用などの生理作用を
示すが、それらは更に生体内で代謝されて種々の生理作
用を有する代謝産物を生成することが最近明らかになっ
た。例えばアナフィラキシ−を起こしたモルモットの肺
や喘息発作時のヒトの肺で作られ、気管支平滑筋をゆっ
くりと強く収縮させる力があり、長い間喘息の原因物質
と目されていたＳｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕ
ｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ（
ＳＲ３−Ａと略ず。５Ｒ３−Ａはロイコトリエン（ｌｅ
ｕｋｏｊｒｉｅｎｅ）Ｃ，Ｄ、 Ｅ及びドを包含する。
等に多く存在するりポキシゲナーゼはアラキドン酸の１
２位をヒドロペルオキシ化する酵素（１２−リポキシゲ
ナーゼ）であり、白血球は、５−リポキシゲナーゼや１
５−リポキシゲナーゼの存在が報告されている。リポキ
シゲナーゼによりアラキドン酸より生成するヒドロペル
オキシエイコサテトラエン酸は不安定で、ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸へと交換される。リポキンゲナーゼ
によって生成するこれらの脂肪酸は、それ自身、例えば
白血球や大動脈中膜平滑筋の遊走作用などの生理作用を
示すが、それらは更に生体内で代謝されて種々の生理作
用を有する代謝産物を生成することが最近明らかになっ
た。例えばアナフィラキシ−を起こしたモルモットの肺
や喘息発作時のヒトの肺で作られ、気管支平滑筋をゆっ
くりと強く収縮させる力があり、長い間喘息の原因物質
と目されていたＳｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕ
ｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ（
ＳＲ３−Ａと略ず。５Ｒ３−Ａはロイコトリエン（ｌｅ
ｕｋｏｊｒｉｅｎｅ）Ｃ，Ｄ、 Ｅ及びドを包含する。
）は、最近Ｓａｍｕｅｌｓｏｎ らＣＰｒｏｃ、 ：１
ｌａｔｌ、 Ａｃａｄ。
ｌａｔｌ、 Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、 ［１，Ｓ、、 ７７．２０１４（１９８０
））によりその化学構造と生合成経路が明らかにされ、
アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼを介して代謝生
成することがわかった。このように、リポキシゲナーゼ
を介して代謝生成するヒドロペルオキシエイコサ与トラ
エン酸を初めとする各種過酸化脂質、ヒドロキシエイコ
サテトラエン酸、ロイコトリエンＢ、５Ｒ５−Ａ等は各
種平滑筋。
））によりその化学構造と生合成経路が明らかにされ、
アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼを介して代謝生
成することがわかった。このように、リポキシゲナーゼ
を介して代謝生成するヒドロペルオキシエイコサ与トラ
エン酸を初めとする各種過酸化脂質、ヒドロキシエイコ
サテトラエン酸、ロイコトリエンＢ、５Ｒ５−Ａ等は各
種平滑筋。
例えば呼吸器系（気管、気管支、肺組織）、血管系、消
化器などの平滑筋を収縮したり、末梢血管の透過性亢進
作用、白血球や大動脈中膜平滑筋の遊走作用などを有し
、気管支喘息１アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、
臓器炎症など＞ 、ａｍ臓器疾患（浮腫や虚血性心疾患
、高血圧症、虚血性脳障害、動脈硬化など）の原因とな
ることや、炎症性疾患の原のとなるケミカルメディエー
タ−であることが報告されている。
化器などの平滑筋を収縮したり、末梢血管の透過性亢進
作用、白血球や大動脈中膜平滑筋の遊走作用などを有し
、気管支喘息１アレルギー性疾患（アトピー性皮膚炎、
臓器炎症など＞ 、ａｍ臓器疾患（浮腫や虚血性心疾患
、高血圧症、虚血性脳障害、動脈硬化など）の原因とな
ることや、炎症性疾患の原のとなるケミカルメディエー
タ−であることが報告されている。
発明が解決しよう七する問題点
しかしながら、リポキシゲナーゼ代謝産物に起因する疾
患に対して有効な化合物の研究は発展していない。
患に対して有効な化合物の研究は発展していない。
問題点を解決するための手段
リポキシゲナーゼ代謝産物に起因する疾患に対する予防
治療剤を探索した結果、式（Ｉ）！ 〔式中、Ｘはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、非置換もしくは置換アラルキルオキシ又は非置
換もしくは置換アラルキルチオ、Ｙは水素原子又はハロ
ゲン原子、Ｒ７は炭素数３−１５のアルキレン又はアル
ケニレン、Ｚはヒドロキシメチル、低級アルコキシメチ
ル、非置換もしくは置換アリールオキシメチル、テトラ
ヒドロピラニルオキシメチル、テトラヒドロフラニルオ
キシメチル、非置換もしくは置換アリールスルホニルオ
キシメチル、低級アルキルチオメチル、非置換もしくは
置換アリールチオメチル、低級アルキルスルフィニルメ
チル、非置換もしくは置換アリールスルフィニルメチル
、低級アルキルスルホニルメチル、非置換もしくはｅ換
アリールスルホニルメチル、アミノメチル、−Ｃ）１．
ＮＨＲ２（式中、Ｒ２は低級アルキル、非置換もしくは
置換アラルキル、又は非置換もしくは置換アリールであ
る） 、 −ＣＩ（ＪＲ３１？。
治療剤を探索した結果、式（Ｉ）！ 〔式中、Ｘはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、非置換もしくは置換アラルキルオキシ又は非置
換もしくは置換アラルキルチオ、Ｙは水素原子又はハロ
ゲン原子、Ｒ７は炭素数３−１５のアルキレン又はアル
ケニレン、Ｚはヒドロキシメチル、低級アルコキシメチ
ル、非置換もしくは置換アリールオキシメチル、テトラ
ヒドロピラニルオキシメチル、テトラヒドロフラニルオ
キシメチル、非置換もしくは置換アリールスルホニルオ
キシメチル、低級アルキルチオメチル、非置換もしくは
置換アリールチオメチル、低級アルキルスルフィニルメ
チル、非置換もしくは置換アリールスルフィニルメチル
、低級アルキルスルホニルメチル、非置換もしくはｅ換
アリールスルホニルメチル、アミノメチル、−Ｃ）１．
ＮＨＲ２（式中、Ｒ２は低級アルキル、非置換もしくは
置換アラルキル、又は非置換もしくは置換アリールであ
る） 、 −ＣＩ（ＪＲ３１？。
（式中、Ｒｓ、Ｒ４は低級アルキル、非置換もしくは置
換アラルキル、又は非置換もしくは置換アリールである
） 、 −Ｃ）１．ＮＲ８Ｒ＠Ｒ，（式中、Ｒｓ、 Ｒ
ｓ、 Ｌは低級アルキル、非置換もしくは置換アラルキ
ル。
換アラルキル、又は非置換もしくは置換アリールである
） 、 −Ｃ）１．ＮＲ８Ｒ＠Ｒ，（式中、Ｒｓ、 Ｒ
ｓ、 Ｌは低級アルキル、非置換もしくは置換アラルキ
ル。
または非置換もしくは置換アリールである。この場合の
対イオンは酸のγニオン又はヒドロキシルイオンである
。）、−Ｃ口Ｒ，（式中、Ｒ８は水素原子。
対イオンは酸のγニオン又はヒドロキシルイオンである
。）、−Ｃ口Ｒ，（式中、Ｒ８は水素原子。
低級アルキル又はヒドロキシである） 、 −ＵＮ（［
ＩＲ，）。
ＩＲ，）。
（式中、Ｒ３は低級アルキルである）、イミノメチル、
ヒドロキシイミノメチル、又はハロゲン原子である〕で
表わされるキノリン−Ｎ−オキシト誘導体〔以下、化合
物（１）という。他の式番号の化合物についても同様〕
およびその塩がリポキシゲナーゼをきわめて強力に阻害
し、その代謝産物の産成・放出を著しく抑制することに
より、リポキシゲナーゼ代謝産物に起因する疾患の予防
治療剤として有用であることが見い出された。
ヒドロキシイミノメチル、又はハロゲン原子である〕で
表わされるキノリン−Ｎ−オキシト誘導体〔以下、化合
物（１）という。他の式番号の化合物についても同様〕
およびその塩がリポキシゲナーゼをきわめて強力に阻害
し、その代謝産物の産成・放出を著しく抑制することに
より、リポキシゲナーゼ代謝産物に起因する疾患の予防
治療剤として有用であることが見い出された。
化合物（Ｉ）中、Ｘ＝ＯＨで定義される化合物は次式に
示すごとく互変異性体として存在することも可能であり
、当然本発明にはこれらの互変異性体も含まれる。
示すごとく互変異性体として存在することも可能であり
、当然本発明にはこれらの互変異性体も含まれる。
次に本発明をさらに詳しく説明する。
式（１）の各基の定義において、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキ
ルスルホニル、低級アルキルにいう低級アルキルは炭素
数１４の直鎮状もしくは分枝状のアルキル、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｌ−プロピル、ｎ−ブチル
等を包含する。各基の定義において、アラルキルオキシ
、アラルキルチオ、アラルキルにいうアラルキルとは７
１Ｊ−ル邪カフェニル又はナフチルで、アルキル部が炭
素数１−３のアルキル、例えばメチル、エチル等をいう
。又、各基の定義にふいて、アリールオキ／、アリール
チオ、アリールスルホニル。
アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキ
ルスルホニル、低級アルキルにいう低級アルキルは炭素
数１４の直鎮状もしくは分枝状のアルキル、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｌ−プロピル、ｎ−ブチル
等を包含する。各基の定義において、アラルキルオキシ
、アラルキルチオ、アラルキルにいうアラルキルとは７
１Ｊ−ル邪カフェニル又はナフチルで、アルキル部が炭
素数１−３のアルキル、例えばメチル、エチル等をいう
。又、各基の定義にふいて、アリールオキ／、アリール
チオ、アリールスルホニル。
アリールにいうアリールとはフェニル又はナフチルをい
う。又、置換アラルキルオキシ、置換アラルキルチ第１
置換アラルキル、置換アリールオキシメチル、置換アリ
ールスルホニルオキシメチル。
う。又、置換アラルキルオキシ、置換アラルキルチ第１
置換アラルキル、置換アリールオキシメチル、置換アリ
ールスルホニルオキシメチル。
置換アリールチオメチル、置換アリールスルフィニルメ
チル、置換アリールスルホニルメチル、置換アリールに
いう置換基はアリール溝上の置換基て１氏扱アル手ル、
１氏、ｊ、＋＋ノ′ル」キノ、ハ【ＪゲノＩＩ＋ｊ Ｉ
′（塩素１臭毒等）、ニトロ、ヒドロキシル等を包含す
る。ここで低級アルキル、低級アルコキンは前記で定義
したと同様な意渡を有する。
チル、置換アリールスルホニルメチル、置換アリールに
いう置換基はアリール溝上の置換基て１氏扱アル手ル、
１氏、ｊ、＋＋ノ′ル」キノ、ハ【ＪゲノＩＩ＋ｊ Ｉ
′（塩素１臭毒等）、ニトロ、ヒドロキシル等を包含す
る。ここで低級アルキル、低級アルコキンは前記で定義
したと同様な意渡を有する。
式（１）の各基の定義においてハロゲン原子は塩素、臭
素、ヨウ素等を包含する。Ｒ３にいう炭素数３−Ｒ５の
アルキレン、アルケニレンは直鎮イｋ又は分岐状のもの
をいい１例えばトリメチレ／、ペンタメチレン、ヘプタ
メチレン、オクタメチレン。
素、ヨウ素等を包含する。Ｒ３にいう炭素数３−Ｒ５の
アルキレン、アルケニレンは直鎮イｋ又は分岐状のもの
をいい１例えばトリメチレ／、ペンタメチレン、ヘプタ
メチレン、オクタメチレン。
ノナメチレン、デカメチレン、ウノデカメチレン。
ドデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデカメチレ
ン、ペンタデカメチレン、プロペニレン等を包含する。
ン、ペンタデカメチレン、プロペニレン等を包含する。
薬理活性の面から炭素数５−１５のアルキレン、アルケ
ニレンが好ましい。
ニレンが好ましい。
化合物（１）が酸性化合物である場合には塩基性付加塩
、塩基性化合物である場合には酸付加塩を形成させるこ
とができる。酸性化合物の塩としては薬理的に許容され
る塩が好ましく、ナトリウム塩、カリウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム塩のようなア
ルカリ土類金属塩、エタノールアミン、トリエチルアミ
ン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン等の有機塩基
の塩が含まれる塩基性化合物の酸塩としては無機及び有
機の酸塩が含まれる。このような酸塩は薬理的に許容さ
れる塩が好ましく、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢
酸塩、シュウ酸塩。７マル酸塩。
、塩基性化合物である場合には酸付加塩を形成させるこ
とができる。酸性化合物の塩としては薬理的に許容され
る塩が好ましく、ナトリウム塩、カリウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム塩のようなア
ルカリ土類金属塩、エタノールアミン、トリエチルアミ
ン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン等の有機塩基
の塩が含まれる塩基性化合物の酸塩としては無機及び有
機の酸塩が含まれる。このような酸塩は薬理的に許容さ
れる塩が好ましく、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢
酸塩、シュウ酸塩。７マル酸塩。
クエン酸塩等が含まれる。
化合物（４）は以下の反応に示される方法により合成す
ることができる。
ることができる。
（ＩＩ）
（ＩＩ［）（Ｉ−７） （１−
８）（１−９） （＋−１０）
（１−１５） （１−
１６＞（［−１８＞
（Ｉ −１９）（ｒ −２１）
（１−２２）（Ｉ−２３） ｌｌ （１−２４ン （上記各式中、Ｘ、はヒドロキシを除くＸ、すｆＪわら
、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、非置換もしくは
置換アルキルチキン又は非置換もしくは置換アラルキル
チオ、Ｙｌは水素を除＜Ｙ、すなわちハロゲン原子、Ｒ
９は前記と同義である。Ｈａｔはハロゲン原子、たとえ
ば塩累、臭素、ヨウ素である） まず、化合物（ＩＩ）とグリニヤール試薬Ｃ’８ｕ（Ｍ
ｅ） ２ｓ＋０ｃｔ１２Ｒ＋Ｈａｌ とマグネシウムか
ら、ＪＩ製〕とを反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造す
る。
（ＩＩ［）（Ｉ−７） （１−
８）（１−９） （＋−１０）
（１−１５） （１−
１６＞（［−１８＞
（Ｉ −１９）（ｒ −２１）
（１−２２）（Ｉ−２３） ｌｌ （１−２４ン （上記各式中、Ｘ、はヒドロキシを除くＸ、すｆＪわら
、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、非置換もしくは
置換アルキルチキン又は非置換もしくは置換アラルキル
チオ、Ｙｌは水素を除＜Ｙ、すなわちハロゲン原子、Ｒ
９は前記と同義である。Ｈａｔはハロゲン原子、たとえ
ば塩累、臭素、ヨウ素である） まず、化合物（ＩＩ）とグリニヤール試薬Ｃ’８ｕ（Ｍ
ｅ） ２ｓ＋０ｃｔ１２Ｒ＋Ｈａｌ とマグネシウムか
ら、ＪＩ製〕とを反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造す
る。
この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒中で、はぼ室温又はそｎ以下の温和な条件下に
行うことができる。グリニヤール試薬は化合物（ｎ）１
モル当り少なくとも約１モル、好ましくは約１．５−約
２モルの割合で使用するのが好都合である。反応終了後
、存在しつる過剰のグリニヤール試薬を例えば水を添加
することにより分解した後、溶媒を留去し、得られる残
渣を適当な不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素中に溶解し、
化合物（［［）とほぼ等モル量又は若干過剰量の有機過
酸化物、例えば過安息香酸、ｍ−クロル過安息香酸、過
酢酸等で水冷下処理することにより化合物（ｌｉｔ ）
が＋４ｊられろっ得られる化合物（ＩＩＩ）はついてメ
タノール、エタノール、プロパツール等のアルコール、
アセトン等の溶媒中で塩酸等により室温にて加水分解反
応に付すと化合物（１−１）が辱られる。
ル系溶媒中で、はぼ室温又はそｎ以下の温和な条件下に
行うことができる。グリニヤール試薬は化合物（ｎ）１
モル当り少なくとも約１モル、好ましくは約１．５−約
２モルの割合で使用するのが好都合である。反応終了後
、存在しつる過剰のグリニヤール試薬を例えば水を添加
することにより分解した後、溶媒を留去し、得られる残
渣を適当な不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素中に溶解し、
化合物（［［）とほぼ等モル量又は若干過剰量の有機過
酸化物、例えば過安息香酸、ｍ−クロル過安息香酸、過
酢酸等で水冷下処理することにより化合物（ｌｉｔ ）
が＋４ｊられろっ得られる化合物（ＩＩＩ）はついてメ
タノール、エタノール、プロパツール等のアルコール、
アセトン等の溶媒中で塩酸等により室温にて加水分解反
応に付すと化合物（１−１）が辱られる。
ついで化合物（１−１）を必要によりハロゲン化するこ
とにより、化合物（Ｉ−２）を得ることができる。この
ハロゲン化は通常のハロゲン化剤例え１ｆＮ−クロルス
クシンイミド、Ｎ−ブロムスクシンイミド等を用い、常
法に従って行うことができる。例えば、Ｎ−ハロスクシ
ンイミドを用いてハロゲン化を行う場合には、化合物Ｎ
−１）を適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、あるいはジクロロメタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素中に溶解し、はぼ等モル量のＮ
−ハロスクシンイミドを加え、室温で攪拌することによ
り化合物（１−２）に変えることができる。他方、化合
物（［−１）を適当な不活性溶媒、例えば塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素中
に溶解し、化合物日−１）とほぼ等モル量又は若干過剰
量のジヒドロピラン及び触媒量のｐ−）ルエンスルホン
酸あるいはＤ−カンファースルホン酸等の触媒で室温下
処理することにより化合物（ｒ−３）に変えることがて
きる。また、Ｘ、がベンジルオキ７基を表わす場合の化
合物（１−３）は公知の水素添加分解反応に付すること
により化合物（１〜４）に変換できる。例えば化合物（
１−３）をメタノール、エタノール等の溶媒中でパラジ
ウム−水素、白金黒、ラネーニッケル等の水素添加触媒
の存在下に常圧又は加圧下に室温にて水素で還元するこ
とにより化合物Ｃｌ−４＞とすることができる。 一方
、Ｘ、がベンジルオキ７基を表わす場合の化合物（１−
１）は上記したごとくして水素添加分解反応に付すと化
合物（１−５）がｉ与られる。化合物（１−５）は必要
により、上記したごとくしてハロゲン化すれば化合物（
［−６）が得られる。また化合物（１−１）は適当な不
活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素中に溶解し、化合物（１
−１）とほぼ等モル量又は過剰量のピリジニウムクロロ
クロメイトで室温にて酸化し、化合物Ｎ−７）に変える
ことができる。
とにより、化合物（Ｉ−２）を得ることができる。この
ハロゲン化は通常のハロゲン化剤例え１ｆＮ−クロルス
クシンイミド、Ｎ−ブロムスクシンイミド等を用い、常
法に従って行うことができる。例えば、Ｎ−ハロスクシ
ンイミドを用いてハロゲン化を行う場合には、化合物Ｎ
−１）を適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、あるいはジクロロメタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素中に溶解し、はぼ等モル量のＮ
−ハロスクシンイミドを加え、室温で攪拌することによ
り化合物（１−２）に変えることができる。他方、化合
物（［−１）を適当な不活性溶媒、例えば塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素中
に溶解し、化合物日−１）とほぼ等モル量又は若干過剰
量のジヒドロピラン及び触媒量のｐ−）ルエンスルホン
酸あるいはＤ−カンファースルホン酸等の触媒で室温下
処理することにより化合物（ｒ−３）に変えることがて
きる。また、Ｘ、がベンジルオキ７基を表わす場合の化
合物（１−３）は公知の水素添加分解反応に付すること
により化合物（１〜４）に変換できる。例えば化合物（
１−３）をメタノール、エタノール等の溶媒中でパラジ
ウム−水素、白金黒、ラネーニッケル等の水素添加触媒
の存在下に常圧又は加圧下に室温にて水素で還元するこ
とにより化合物Ｃｌ−４＞とすることができる。 一方
、Ｘ、がベンジルオキ７基を表わす場合の化合物（１−
１）は上記したごとくして水素添加分解反応に付すと化
合物（１−５）がｉ与られる。化合物（１−５）は必要
により、上記したごとくしてハロゲン化すれば化合物（
［−６）が得られる。また化合物（１−１）は適当な不
活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素中に溶解し、化合物（１
−１）とほぼ等モル量又は過剰量のピリジニウムクロロ
クロメイトで室温にて酸化し、化合物Ｎ−７）に変える
ことができる。
さらに化合物（ｒ−７）はアセトン等の溶媒に溶解し、
水冷下過剰量のジョーンズ試薬で処理することにより化
合物（１−８）に変換できる。化合物＜ｒ−ｇ＞中、に
Ｉ＝ベンジルオキシである化合物は上記のごとく水Ｓ添
加分解することにより化合物（［−９１とすることがで
き、さらに必“皮であれば化合物（１−９）は上記した
ごとくしてハロゲン化することにより化合物（＋−１０
＞とすることができる。
水冷下過剰量のジョーンズ試薬で処理することにより化
合物（１−８）に変換できる。化合物＜ｒ−ｇ＞中、に
Ｉ＝ベンジルオキシである化合物は上記のごとく水Ｓ添
加分解することにより化合物（［−９１とすることがで
き、さらに必“皮であれば化合物（１−９）は上記した
ごとくしてハロゲン化することにより化合物（＋−１０
＞とすることができる。
一方、化合物（ｔ−７）はメタノール、エタノール等の
溶媒中で水冷下酢酸アンモニウム及びナトリウムシアノ
ボロハイドライドで処理することにより化合物（１−１
１）に導くことができる。また化合物（１−１１）中、
ｘ、＝ベンジルオキシである化合物は上記のごとく水素
添加分解すれば化合物（Ｉ−１２）とすることができ、
さらに必要であれば化合物（１−１２）は上記したごと
くしてハロゲン化することにより、化合物（Ｉ−１３）
とすることができる。
溶媒中で水冷下酢酸アンモニウム及びナトリウムシアノ
ボロハイドライドで処理することにより化合物（１−１
１）に導くことができる。また化合物（１−１１）中、
ｘ、＝ベンジルオキシである化合物は上記のごとく水素
添加分解すれば化合物（Ｉ−１２）とすることができ、
さらに必要であれば化合物（１−１２）は上記したごと
くしてハロゲン化することにより、化合物（Ｉ−１３）
とすることができる。
化合物（１−７）はメタノール、エタノール等の溶媒中
、室温にてベンジルアミンと処理した後、氷冷したナト
リウムボロハイドライドで還元して化合物（１−１４）
に変換することができる。化合物（１〜１４）中、Ｘ、
＝ベンジルオキシである化合物は、上記と同様、水素添
加分解して化合物（ｒ−１５）とすることができ、さら
に必要であれば化合物（［−１５）は上記したごとくし
てハロゲン化して化合物（１−１６１とすることができ
る。
、室温にてベンジルアミンと処理した後、氷冷したナト
リウムボロハイドライドで還元して化合物（１−１４）
に変換することができる。化合物（１〜１４）中、Ｘ、
＝ベンジルオキシである化合物は、上記と同様、水素添
加分解して化合物（ｒ−１５）とすることができ、さら
に必要であれば化合物（［−１５）は上記したごとくし
てハロゲン化して化合物（１−１６１とすることができ
る。
また、化合物（１−７１は、メタ／−ル、エタノール等
の溶媒中、室温にて塩酸ヒドロキシルアミンで処理して
化合物（１−１７１とすることができる。化合物（１−
１７＞中、Ｘ、＝ベンジルオキシである化合物は上記と
同様、水素添加分解して化合物（１−１８）とすること
ができ、さらに必要に応じ化合物（Ｉ−ｔａ＞は上記し
たごとくしてハロゲン化して化合物Ｎ−１９）とするこ
とができる。
の溶媒中、室温にて塩酸ヒドロキシルアミンで処理して
化合物（１−１７１とすることができる。化合物（１−
１７＞中、Ｘ、＝ベンジルオキシである化合物は上記と
同様、水素添加分解して化合物（１−１８）とすること
ができ、さらに必要に応じ化合物（Ｉ−ｔａ＞は上記し
たごとくしてハロゲン化して化合物Ｎ−１９）とするこ
とができる。
又、化合物（ｒ−７）は適当な不活性溶媒、例えば塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の溶媒中、ｐ−
トルエンスルホン酸、Ｄ−カンファースルホン酸等の酸
触媒を用いて２．２−ジメトキシプロパンを加え、室温
にて攪拌することにより化合物（ｆ〜２０）に変えるこ
とができる。化合物（［−２０）中、Ｋ、＝ベンジルオ
キシである化合物は上記のごとく水素添加分解して化合
物（１−２１）に導くことができ、化合物Ｎ−２１）は
上記したごとくハロゲン化して化合物＜１−２２）とす
ることができる。
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の溶媒中、ｐ−
トルエンスルホン酸、Ｄ−カンファースルホン酸等の酸
触媒を用いて２．２−ジメトキシプロパンを加え、室温
にて攪拌することにより化合物（ｆ〜２０）に変えるこ
とができる。化合物（［−２０）中、Ｋ、＝ベンジルオ
キシである化合物は上記のごとく水素添加分解して化合
物（１−２１）に導くことができ、化合物Ｎ−２１）は
上記したごとくハロゲン化して化合物＜１−２２）とす
ることができる。
さらに化合物Ｎ−７＞中、ｘＩ＝ペンジルオキンである
化合物は上記と同様、水素添加分解することにより化合
物Ｃｌ−２３）にすることができ、必要とあらば化合物
（１−２３）を上記したごとくしてハロゲン化して化合
物（１−２４）とすることができる。
化合物は上記と同様、水素添加分解することにより化合
物Ｃｌ−２３）にすることができ、必要とあらば化合物
（１−２３）を上記したごとくしてハロゲン化して化合
物（１−２４）とすることができる。
以上述べたごとくして製造される化合物（１）、すなわ
ち化合物（［−１）〜（＋−２４）の化合物は公知の６
７ ’Ａ方法例えば再結晶、シリカゲル等のカラムクロ
マトグラフィー、抽出等の方法により精製することがで
きる。
ち化合物（［−１）〜（＋−２４）の化合物は公知の６
７ ’Ａ方法例えば再結晶、シリカゲル等のカラムクロ
マトグラフィー、抽出等の方法により精製することがで
きる。
化合物（Ｎ及びその塩はりボキシゲナーセ活性を強力に
阻害する。かかる化合物（１）及びその薬理的に許容さ
れる塩はリボキンゲナーセ代謝産物に起因する気管支喘
息１種々のアレルギー症（アレルギー性鼻炎、じん麻疹
等）、虚血性心疾患、高血圧症、虚血性脳障害、動脈硬
化、炎症等の治療予防に有用である。そのために用いる
投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間。
阻害する。かかる化合物（１）及びその薬理的に許容さ
れる塩はリボキンゲナーセ代謝産物に起因する気管支喘
息１種々のアレルギー症（アレルギー性鼻炎、じん麻疹
等）、虚血性心疾患、高血圧症、虚血性脳障害、動脈硬
化、炎症等の治療予防に有用である。そのために用いる
投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間。
年令１体重などにより決められるが、経口もしくは非経
口（例、注射、塗布、吸入等）のルートにより、通常成
人１日当り化合物（１）として０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ
である。投与には、化合物（１）又はその塩自体をその
まま用いることもできるが一般に：ま錠剤、丸薬、散剤
、頚粒剤、カプセル剤。
口（例、注射、塗布、吸入等）のルートにより、通常成
人１日当り化合物（１）として０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ
である。投与には、化合物（１）又はその塩自体をその
まま用いることもできるが一般に：ま錠剤、丸薬、散剤
、頚粒剤、カプセル剤。
坐剤、注射剤等が挙げられる。また医薬組成物に使用さ
れる担体としては、例えばラクトース、デキストロース
、シュークロース、ソルビトール。
れる担体としては、例えばラクトース、デキストロース
、シュークロース、ソルビトール。
マンニトール、ブドウ糖、セルロース、シクロデキスト
リン、タルク、でん粉、メチルセルロース。
リン、タルク、でん粉、メチルセルロース。
セラチ／、アラビヤゴム、ポリエチレングリコール、カ
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ス
テアリン酸アルミニウム、ススアリン酸マグネシウム、
鉱油、植物油、白色ワセリン、流動パラフィン等が挙げ
られ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。本
発明の組成物は、化合物（１）を０．０１〜８５重量％
含むことができる。
ルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ス
テアリン酸アルミニウム、ススアリン酸マグネシウム、
鉱油、植物油、白色ワセリン、流動パラフィン等が挙げ
られ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。本
発明の組成物は、化合物（１）を０．０１〜８５重量％
含むことができる。
次に本発明の実施例、実験例を示す。
実施例１゜
１−（１１４−ベンジルオキシ−２−（１１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシウンデ ンル）キノリン−Ｎ−オキシドの合成 ７．５ｍモルの１ｉｔ−ブチルジメチルシリルオキンウ
ンデシルブロマイド及び７．５ｍモルのマグネシウムよ
り：Ａ製したグリニヤール試薬を４−ベンジルオキシキ
ノリン−Ｎ−オキシド５ｍモルのテトラヒドロフラン溶
液中に水冷下にて滴下後、同温にて１時間攪拌する。水
を少量ずつ加え、試薬を分解し、ついでクロロホルムで
抽出し、溶媒を留去する。残渣をメチレンクロライドに
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え氷冷した
５ｍモルのメタクロル過安息香酸を加え３０分攪拌する
。反応液を飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液、水の順
に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する
。残渣をンリカゲルカラム法により精製すると無色油状
物として標記化合物が得られる（収率８８．０％）。
ルジメチルシリルオキシウンデ ンル）キノリン−Ｎ−オキシドの合成 ７．５ｍモルの１ｉｔ−ブチルジメチルシリルオキンウ
ンデシルブロマイド及び７．５ｍモルのマグネシウムよ
り：Ａ製したグリニヤール試薬を４−ベンジルオキシキ
ノリン−Ｎ−オキシド５ｍモルのテトラヒドロフラン溶
液中に水冷下にて滴下後、同温にて１時間攪拌する。水
を少量ずつ加え、試薬を分解し、ついでクロロホルムで
抽出し、溶媒を留去する。残渣をメチレンクロライドに
溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え氷冷した
５ｍモルのメタクロル過安息香酸を加え３０分攪拌する
。反応液を飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液、水の順
に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する
。残渣をンリカゲルカラム法により精製すると無色油状
物として標記化合物が得られる（収率８８．０％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｎ ３）δ（ｐｐｍ） ：０．３５
（６Ｈ，ｓ、ＭｅＸ２）。
（６Ｈ，ｓ、ＭｅＸ２）。
０．８６ （９Ｈ，ｓ、ＭｅＸ３） 、 ３．１４ （
２Ｈ，ｔ。
２Ｈ，ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ、ＡｒＣＨ，）、３．６１ （２Ｈ，ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ、−ＱＣＣ２０）、５．３０ （２Ｈ，ｓ。
ＯＣＨ，−Ａｒ）、６．７０ （ＩＨ，ｓ、Ａｒ上）。
８．２８ （ＩＨ，ｄｄ、、Ｊ−１，５Ｈｚ 、８Ｈｚ
。
。
Ａｒ上） 、 ８．８７ （ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１．５
Ｈｚ。
Ｈｚ。
８Ｈｚ、ＡｒＨ）
１−（２）４−ベンジルオキシ−２−（１１−ヒドロキ
ンウンデシル）キノリン−Ｎ−オキシドの合成 ４−ベンジルオキシ−２−（１１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシウンデンル）キノリン−Ｎ−オキシド５ｍ
モルをメタノールに溶解し、これに１０％塩酸水を加え
室温にて３時間攪拌する。
ンウンデシル）キノリン−Ｎ−オキシドの合成 ４−ベンジルオキシ−２−（１１−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシウンデンル）キノリン−Ｎ−オキシド５ｍ
モルをメタノールに溶解し、これに１０％塩酸水を加え
室温にて３時間攪拌する。
溶媒を留去後、残渣をクロロホルムで抽出し、飽和炭酸
水素す） ＩＪウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。
水素す） ＩＪウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラム法により精製すると無色結晶と
して標記化合物が７￥′ｉられる（収＋８８．４％）。
して標記化合物が７￥′ｉられる（収＋８８．４％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＬ ）δ（ｐｐｍ） ： ３．１２ （
２Ｈ。
２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＡｒＣ旦２）、３．６０（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝６Ｈ２，Ｃｌ−１２０８）、５．３０（２Ｈ，
ｓ、０ＣＨ２Ａｒ＞、６．６９ （ＬＨ，ｓ。
ｔ、Ｊ＝６Ｈ２，Ｃｌ−１２０８）、５．３０（２Ｈ，
ｓ、０ＣＨ２Ａｒ＞、６．６９ （ＬＨ，ｓ。
ＡｒＨ）、８．２５ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ。
８Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．７９ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．
５Ｈｚ、８．５Ｈｚ、ＡｒＨ） 実施例２゜ 実施例１と同様にして４−ベンジルオキシ−２−（３−
ヒドロキシプロピル）キノリン−Ｎ−オキシドが得られ
る。
５Ｈｚ、８．５Ｈｚ、ＡｒＨ） 実施例２゜ 実施例１と同様にして４−ベンジルオキシ−２−（３−
ヒドロキシプロピル）キノリン−Ｎ−オキシドが得られ
る。
ＮＭＲ（ＣＯＤ β、 ＋ＣＤ、００） δ （
ｐｐｍ）： ２． ４ ０ （２Ｈ。
ｐｐｍ）： ２． ４ ０ （２Ｈ。
ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＨ−ＣＨ２Ｃ）（２）、３．２９（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ａｒ ＣＨ２−）。
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ａｒ ＣＨ２−）。
３．６ ８ （２８，ｔ、 Ｊ＝５）１． 、
Ｃ−辷１２０Ｈ） 。
Ｃ−辷１２０Ｈ） 。
５．４０ （２Ｈ，ｓ、−０ＣＨ２Ａｒ）、６．９８（
ＬＨ，ｓ、ＡｒＨ）、８．３８ （ｌＨ，ｄｄ。
ＬＨ，ｓ、ＡｒＨ）、８．３８ （ｌＨ，ｄｄ。
Ｊ−１，５Ｈｚ、８Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．７４（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ、Ａｒ上）。
ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ、Ａｒ上）。
実施例３
４−ヒドロキ／−２−（＋１−ヒドロキシウンデシル）
キノリン−Ｎ−オキシドの合成４−ベンジルオキシ−２
−（１１−ヒドロキシウンデノル）キノリン−Ｎ−オキ
シドをメタノールに溶解し、触媒として１０％パラジウ
ム−炭素を用い常圧下で接触還元する。触媒を濾取後溶
媒を留去し、エタノールから再結晶すると標記化合物が
得られる（収率５７．５％）。
キノリン−Ｎ−オキシドの合成４−ベンジルオキシ−２
−（１１−ヒドロキシウンデノル）キノリン−Ｎ−オキ
シドをメタノールに溶解し、触媒として１０％パラジウ
ム−炭素を用い常圧下で接触還元する。触媒を濾取後溶
媒を留去し、エタノールから再結晶すると標記化合物が
得られる（収率５７．５％）。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＲ３＋ ＣＤ −ＯＤ ）δ（ｐ
Ｐｍ） ：２．９１ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ
Ｈ，Ａｒ）。
Ｐｍ） ：２．９１ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ
Ｈ，Ａｒ）。
３．５７ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ２０Ｈ）。
６．３５ （ＩＨ，ｓ、ＡｒＨ）、８．１６ （ＬＨ。
ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
８．３０ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８）１ｚ。
Ａｒ上）
実施例４゜
実施例３と同様にして４−ヒドロキシ−２−Ｃ３−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル〕キノリンー
Ｎ−オキシドが得られる。
−テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル〕キノリンー
Ｎ−オキシドが得られる。
ＮＶＩＲ（ＣＤＣＩ１３ ＋ＣＤ＊ ＯＤ）δ（ｐｐｍ
） ：２．３４ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６Ｈ１，ＣＨ２Ｃ
旦２ＣＨ２）、２．９０ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ。
） ：２．３４ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６Ｈ１，ＣＨ２Ｃ
旦２ＣＨ２）、２．９０ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ。
ＡｒＣＨｔ −）、 ４．５４ （ＩＨ，ｂｒ、５−
０−ｄ一旦一〇−）、６．２１ （ＩＨ，ｓ、Ａｒ上）
。
０−ｄ一旦一〇−）、６．２１ （ＩＨ，ｓ、Ａｒ上）
。
８．１４ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ。
Δ ｒＨ） 、 ８．２ ９ （ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ ＝１．５ ト［ｚ。
Ｊ ＝１．５ ト［ｚ。
８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
実施例５゜
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（１１−ヒドロキシ
ウンデシル）キノリン−Ｎ−オキシドの合成 ４−ヒドロキシ−２−（１１−ヒドロキシウンデシル）
キノリン−Ｎ−オキシド１ｍモルをメタノール−クロロ
ホルム（５： １）混合液に溶解し、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド１ｍモルを加え、室温にて１時間攪拌する。反
応後溶媒を留去し残渣をエタノールから再結晶すると、
標記化合物が得られる（収率７０，５％）。
ウンデシル）キノリン−Ｎ−オキシドの合成 ４−ヒドロキシ−２−（１１−ヒドロキシウンデシル）
キノリン−Ｎ−オキシド１ｍモルをメタノール−クロロ
ホルム（５： １）混合液に溶解し、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド１ｍモルを加え、室温にて１時間攪拌する。反
応後溶媒を留去し残渣をエタノールから再結晶すると、
標記化合物が得られる（収率７０，５％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ ＋ＣＤ、○Ｄ）δ（ｐｐｍ）
：３．２５ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＡｒＣＨｔ
−）３．９１ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２，ＣＨ２０Ｈ）
。
：３．２５ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＡｒＣＨｔ
−）３．９１ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ２，ＣＨ２０Ｈ）
。
７．９６ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ。
ＡｒＨ）、８．３６ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ。
８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
実施例６゜
４−ベンジルオキシ−２−Ｃ１１−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）ウンデシル〕キノリンーＮ−オキンド
の合成 ４−ベンジルオキシ−２−（１１−ヒドロキシウンデシ
ル）−キノリン−Ｎ−オキシド５ｍモルをジクロロメタ
ンに溶解し、触媒量のＤ−力ンファースルホン酸、２．
３−ジヒドロビラン６ｍモルを加え、室温にて３時間攪
拌する。反応液を炭酸水素す） ＩＪウム水溶液、水の
順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を留去し残渣をシリカゲルカラム法により精製すると無
色油状物として標記化合物が得られる（収率８２，３％
）。
ピラニルオキシ）ウンデシル〕キノリンーＮ−オキンド
の合成 ４−ベンジルオキシ−２−（１１−ヒドロキシウンデシ
ル）−キノリン−Ｎ−オキシド５ｍモルをジクロロメタ
ンに溶解し、触媒量のＤ−力ンファースルホン酸、２．
３−ジヒドロビラン６ｍモルを加え、室温にて３時間攪
拌する。反応液を炭酸水素す） ＩＪウム水溶液、水の
順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を留去し残渣をシリカゲルカラム法により精製すると無
色油状物として標記化合物が得られる（収率８２，３％
）。
ＮＭＲ（ＣＤ（１，）δ（ｐｐｍ） ：３．１３ （
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｃ旦２Ａｒ）。
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｃ旦２Ａｒ）。
４．５５ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、−ＱＣＣＯ２）。
５．２７ （２Ｈ，ｓ、０ＣＨ２Ａｒ）、６．６８（Ｉ
Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）、８．２７ （ＬＨ，ｄｄ。
Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）、８．２７ （ＬＨ，ｄｄ。
Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ、ＡｒＨ＞、８．８３ （１ｔ
（、ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
（、ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
実施例７
４−ベンジルオキシ−２−（１０−ホルミルテ。
シル）キノリン−Ｎ−オキシドの合成
４−ベンジルオキシ−２−（１１−ヒドロキシウンデシ
ル）キノリン−Ｎ−オキシド５ｍモルをジクロロメタン
に溶解し、ピリジニウムクロロクロメイト１５ｍモルを
加え、室温にて２．５時間攪拌する。反応液を水洗後、
無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラム法により精製すると無色油状物と
して標記化合物が１尋られる（収率７９．２％）。
ル）キノリン−Ｎ−オキシド５ｍモルをジクロロメタン
に溶解し、ピリジニウムクロロクロメイト１５ｍモルを
加え、室温にて２．５時間攪拌する。反応液を水洗後、
無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラム法により精製すると無色油状物と
して標記化合物が１尋られる（収率７９．２％）。
ＭＮＲ（ＣＤＣ１，）δ（ｐｐｍ） ：２．４０ （
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ，Ａｒ）。
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ，Ａｒ）。
３．１６ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ旦、ＣＨＯ）。
５．３１ （２Ｈ，ｓ、ＱＣ上、Ａｒ）、６．７０（Ｉ
Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）、８．２６ （ＩＨ，ｄｄ。
Ｈ，ｓ、ＡｒＨ）、８．２６ （ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．８４ （ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
，ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
９．７７ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＣＨＯ）。
実施例８゜
４−ベンジルオキシ−２−（１０−カルボキンデシル）
キノリン−Ｎ−オキシトの合成４−ベンジルオキシ−２
−（１０−ホルミルデシル）キノリン−Ｎ−オキシド５
ｍモルをアセトンに溶解し、二酸化クロム及び硫酸、水
より調製したジョーンズ試薬１０ｍモルを水冷下に加え
５分間攪拌する。反応終了後、水を加えクロロホルムに
て抽出する。この溶液を無水硫酸すｌラムで乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲル法により精製すると無
色結晶物として標記化合物が得られる（収率３１，０％
）。
キノリン−Ｎ−オキシトの合成４−ベンジルオキシ−２
−（１０−ホルミルデシル）キノリン−Ｎ−オキシド５
ｍモルをアセトンに溶解し、二酸化クロム及び硫酸、水
より調製したジョーンズ試薬１０ｍモルを水冷下に加え
５分間攪拌する。反応終了後、水を加えクロロホルムに
て抽出する。この溶液を無水硫酸すｌラムで乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲル法により精製すると無
色結晶物として標記化合物が得られる（収率３１，０％
）。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃｊ！ ｓ ）δ（ｐｐｍ） ：
２．３２ （２Ｈ，ｉ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｃ上２Ａｒ）
。
２．３２ （２Ｈ，ｉ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｃ上２Ａｒ）
。
３．２２ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｃ上、Ｃｏ、
Ｈ）５．３３ （２Ｈ，ｓ、ＱＣ上２Ａｒ）、６．７
６ＣＩＨ，ｓ、Ａｒ上＞、 ８．３２ （ＩＨ，ｄｄ。
Ｈ）５．３３ （２Ｈ，ｓ、ＱＣ上２Ａｒ）、６．７
６ＣＩＨ，ｓ、Ａｒ上＞、 ８．３２ （ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝ｌＨｚ、８Ｈｚ、Ａｒ上）、８．８３（１１−（。
ｄｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
実施例９゜
４−ベンジルオキシ−２−（１１−アミノウンデシル）
キノリン−Ｎ−オキシドの合成４−ベンジルオキシ−２
−（１０−ホルミルデシル）キノリン−Ｎ−オキシド５
ｍモルをメタノールに溶解し、水冷下にて酢酸アンモニ
ウム５０ｍモル、ナトリウムシアノボロハイドライド１
５ｍモルを加え１．５時間攪拌する。反応終了後、溶媒
を留去しクロロホルムにて抽出する。クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲル法により精製すると無色結晶物として標記化
合物が得られる（収率２１．５％）。
キノリン−Ｎ−オキシドの合成４−ベンジルオキシ−２
−（１０−ホルミルデシル）キノリン−Ｎ−オキシド５
ｍモルをメタノールに溶解し、水冷下にて酢酸アンモニ
ウム５０ｍモル、ナトリウムシアノボロハイドライド１
５ｍモルを加え１．５時間攪拌する。反応終了後、溶媒
を留去しクロロホルムにて抽出する。クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
シリカゲル法により精製すると無色結晶物として標記化
合物が得られる（収率２１．５％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，’Ｉδ（ＰＰＩＩ＋） ：２．６
０ （２Ｈ，ｂｒ、 ｓ 、 ＣＨ２ＮＨ，） 。
０ （２Ｈ，ｂｒ、 ｓ 、 ＣＨ２ＮＨ，） 。
３．１６ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈ２，Ｃ上、△［）。
５．３０ （２Ｈ，ｓ、０ＣＨ２Ａｒ）、６．７１（Ｉ
Ｈ，ｓ、Ａｒ上）、８．３０ （ＩＨ，ｄｄ。
Ｈ，ｓ、Ａｒ上）、８．３０ （ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝ＩＨｚ、８Ｈｚ、Ａｒ上）、８．８５（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、８Ｈｚ、Ａｒ上）。
実施例１０゜
４−ベンジルオキシ−２−Ｃ１１−（Ｎ−ベンジルアミ
ノウンデシル）〕〕キノリンーＮ−オキ／の合成 ４−ベンジルオキシ−２−（１０−ホルミルデシル）キ
ノリン−Ｎ−オキシド５ｍモルをエタノールに溶解し、
ベンジルアミン５ｍモルを加え、室温にて２時間攪拌す
る。溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えクロロホルムで抽出する。溶媒を留去して得ら
れる残渣をメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム１０ｍモルを加え水冷下で１時間攪拌する。溶媒を留
去しクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を無水硫
酸す） ＩＪウムで乾燥後、溶媒を留去する。
ノウンデシル）〕〕キノリンーＮ−オキ／の合成 ４−ベンジルオキシ−２−（１０−ホルミルデシル）キ
ノリン−Ｎ−オキシド５ｍモルをエタノールに溶解し、
ベンジルアミン５ｍモルを加え、室温にて２時間攪拌す
る。溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えクロロホルムで抽出する。溶媒を留去して得ら
れる残渣をメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム１０ｍモルを加え水冷下で１時間攪拌する。溶媒を留
去しクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を無水硫
酸す） ＩＪウムで乾燥後、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲル法により精製すると無色油状物として
標記化合物が得られる（収率６５．５％）。
標記化合物が得られる（収率６５．５％）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ（ｐｐｍ） ：２．６２ （
２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．５Ｈｚ、 ＮＨＣＨＣｌ２３．１
５ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ上２Ａｒ）。
２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．５Ｈｚ、 ＮＨＣＨＣｌ２３．１
５ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｃ上２Ａｒ）。
３．８９ （２Ｈ，ｓ、ＮＨＣＨ２Ａｒ）、５．３０（
２Ｈ，ｓ、ＱＣ旦ｚ Ａｒ）、６．６８ （ＩＨ。
２Ｈ，ｓ、ＱＣ旦ｚ Ａｒ）、６．６８ （ＩＨ。
ｓ、ＡｒＨ）、８．２６ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝ＩＨｚ
。
。
８Ｈｚ、ＡｒＨ＞、８．８６ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝Ｉ
Ｈｚ、８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
Ｈｚ、８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
実施例１１゜
４−ベンジルオキシ−２−（１０−（Ｎ−ヒドロキシイ
ミノデシル）〕〕キノリンーＮ−オキシの合成 ４−ベンジルオキシ−２−（ｔｏ−ホルミルテ。
ミノデシル）〕〕キノリンーＮ−オキシの合成 ４−ベンジルオキシ−２−（ｔｏ−ホルミルテ。
シル）キノリン−Ｎ−オキシド５ｍモルをメタノールに
溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン５ｍモルを加え室温に
て３時間攪拌する。溶媒を留去し残渣に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出する。を機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲル法により精製すると無色油状物として標記
化合物が得られる（収率７２．０％）。
溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン５ｍモルを加え室温に
て３時間攪拌する。溶媒を留去し残渣に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出する。を機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲル法により精製すると無色油状物として標記
化合物が得られる（収率７２．０％）。
ＮＭＲ（ＣＤ（１，）δ（ｐｐｍ） ：２．１５ （
ＩＨ，ｑ、’Ｊ＝６Ｈｚ、ＨＣ上−ＣＨ＝Ｎ−）、２．
３０ （ｌＨ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ。
ＩＨ，ｑ、’Ｊ＝６Ｈｚ、ＨＣ上−ＣＨ＝Ｎ−）、２．
３０ （ｌＨ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ。
ＨＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−）、３．１７ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ、ＣＨ，Ａｒ）、５．３１ （２Ｈ，ｓ。
Ｈｚ、ＣＨ，Ａｒ）、５．３１ （２Ｈ，ｓ。
ＯＣ上、Ａｒ）、６．７１ （ＩＨ，ｓ、ＡｒＨ＞。
８．２８ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、８ｌ−１ｚ。
ＡｒＨ）、８．８９ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ｌＨｚ。
８Ｈｚ、Ａｒ上）。
実施例１２゜
４−ベンジルオキシ−２−（１１，１１−ジメトキシウ
ンデシル）キノリン−Ｎ−オキシドの合成４−ベンジル
オキシ−２−（１０−ホルミルデシル）キノリン−Ｎ−
オキシド５ｍモルをジクロロメタンに溶解し、触媒量の
Ｄ−カンファースルホン酸、２．２−ジメトキシプロパ
ンを加え、室温にて３時間攪拌する。反応終了後、反応
液を飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液、水の順に洗浄
し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥する。溶媒留去後、
残渣をシリカゲル法により精製する無色油状物として標
記化合物が得られる（収率７０．６％）。
ンデシル）キノリン−Ｎ−オキシドの合成４−ベンジル
オキシ−２−（１０−ホルミルデシル）キノリン−Ｎ−
オキシド５ｍモルをジクロロメタンに溶解し、触媒量の
Ｄ−カンファースルホン酸、２．２−ジメトキシプロパ
ンを加え、室温にて３時間攪拌する。反応終了後、反応
液を飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液、水の順に洗浄
し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥する。溶媒留去後、
残渣をシリカゲル法により精製する無色油状物として標
記化合物が得られる（収率７０．６％）。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃｊ！ ｓ ）δ（ｐｐｍ） ：
３．１６ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ上、Ａｒ）。
３．１６ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ上、Ａｒ）。
３．３６ （６Ｈ，ｓ、ＯＭｅＸ２）、４．３８（ＬＨ
，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＨ（ＯＭｅ）＝ ）。
，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＨ（ＯＭｅ）＝ ）。
５．３２（２Ｈ，ｓ、０ＣＨ２Ａｒ＞、６．７１（ＩＨ
，ｓ、ＡｒＨ）、８．３０ （ＩＨ，ｄｄ。
，ｓ、ＡｒＨ）、８．３０ （ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝ＩＨｚ、８Ｈｚ、ＡｒＨ）、８．８７ （ＬＨ。
ｄｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、８Ｈｚ、ＡｒＨ）。
実施例１３〜２０゜
＋ｆｉｉ記実施例１．３と同様にして下記第１表に示す
化合物が寿られる。
化合物が寿られる。
第１表
実験例
第２表に示す試験化合物のりポキシゲナーゼに対する阻
害作用を試験管内試験により以下に示す方法によっ測定
した。
害作用を試験管内試験により以下に示す方法によっ測定
した。
白血球５−リポキシゲナーゼに対する阻害作用の測定法
： Ｂ、 Ａ、 Ｊａｋｓｃｈｉｋら（Ｂｉｏｃｈｉｍ、
Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ。
： Ｂ、 Ａ、 Ｊａｋｓｃｈｉｋら（Ｂｉｏｃｈｉｍ、
Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｒｅｓ。
［：ｏｍｍｕｎ、、 ９５．１０３（１０８０） ）
の方法を改変して測定した。即らうγトのＬｅｕｋｅｍ
ｉｃ ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ
（Ｒ［１Ｌ−１，ＡＴＣＣＮａ ＣＲＬ１３７８）
細胞を５−リポキシゲナーゼ酵素源として用い、本
細胞と試験化合物とを０．７ｍモル塩化カルシウム存在
下０．０７ Ｍ ） ！Ｊス塩酸緩衝液中で３７℃、５
分間接触後、〔ロＣ］−アラキドン酸２０μモルを加え
て３７℃、５分間反応させた。反応生成物を酢酸エチル
／メタノール１０．２Ｍクエン酸（３０／４／１）で抽
出してから薄層クロマトグラフィーで分離して（展開プ
ルペント二石油エーテル／エチルエーテル／酢酸、 ５
０１５０／ １ ） 、生成物中の５−ヒドロキシ−５
，８，１０，１４−エイコサテトラエン酸のスポットを
かきとり、液体シンチレーションカウンターで”Ｃを測
定した。
の方法を改変して測定した。即らうγトのＬｅｕｋｅｍ
ｉｃ ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ
（Ｒ［１Ｌ−１，ＡＴＣＣＮａ ＣＲＬ１３７８）
細胞を５−リポキシゲナーゼ酵素源として用い、本
細胞と試験化合物とを０．７ｍモル塩化カルシウム存在
下０．０７ Ｍ ） ！Ｊス塩酸緩衝液中で３７℃、５
分間接触後、〔ロＣ］−アラキドン酸２０μモルを加え
て３７℃、５分間反応させた。反応生成物を酢酸エチル
／メタノール１０．２Ｍクエン酸（３０／４／１）で抽
出してから薄層クロマトグラフィーで分離して（展開プ
ルペント二石油エーテル／エチルエーテル／酢酸、 ５
０１５０／ １ ） 、生成物中の５−ヒドロキシ−５
，８，１０，１４−エイコサテトラエン酸のスポットを
かきとり、液体シンチレーションカウンターで”Ｃを測
定した。
その結果第２表に示すように、試験化合物は５−リポキ
シゲナーゼの酵素に対して阻害作用を示すことが明らか
になった。なお公知化合物ＢＷ−７５５Ｃ，すなわち３
−アミノ−１，−（３−）リフルオロメチルフェニル）
−２−ピラゾリン塩酸塩と比較して示す。
シゲナーゼの酵素に対して阻害作用を示すことが明らか
になった。なお公知化合物ＢＷ−７５５Ｃ，すなわち３
−アミノ−１，−（３−）リフルオロメチルフェニル）
−２−ピラゾリン塩酸塩と比較して示す。
１丁！ ２ 表
魁 酵素活性を５０％阻害するに要する化合物の濃度本
２ 化合物濃度１μＭでの阻害率 発明の効果 化合物（り及びその塩はりポキシゲナーゼ活性を強力に
阻害し、リポキシゲナーゼ代謝産物に起因する疾患、例
えば気管支喘息、種々のアレルギー症等の治療・予防に
有用である。
２ 化合物濃度１μＭでの阻害率 発明の効果 化合物（り及びその塩はりポキシゲナーゼ活性を強力に
阻害し、リポキシゲナーゼ代謝産物に起因する疾患、例
えば気管支喘息、種々のアレルギー症等の治療・予防に
有用である。
Claims (2)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、非置換もしくは置換アラルキルオキシ又は非置
換もしくは置換アラルキルチオ、Ｙは水素原子又はハロ
ゲン原子、Ｒ＿１は炭素数３−１５のアルキレンまたは
アルケニレン、Ｚはヒドロキシメチル、低級アルコキシ
メチル、非置換もしくは置換アリールオキシメチル、テ
トラヒドロピラニルオキシメチル、テトラヒドロフラニ
ルオキシメチル、非置換もしくは置換アリールスルホニ
ルオキシメチル、低級アルキルチオメチル、非置換もし
くは置換アリールチオメチル、低級アルキルスルフィニ
ルメチル、非置換もしくは置換アリールスルフィニルメ
チル、低級アルキルスルホニルメチル、非置換もしくは
置換アリールスルホニルメチル、アミノメチル、−ＣＨ
＿２ＮＨＲ＿２（式中、Ｒ＿２は低級アルキル、非置換
もしくは置換アラルキル、又は非置換もしくは置換アリ
ールである）、−ＣＨ＿２ＮＲ＿３Ｒ＿４（式中、Ｒ＿
３、Ｒ＿４は低級アルキル、非置換もしくは置換アラル
キル、又は非置換もしくは置換アリールである）、−Ｃ
Ｈ＿２Ｎ＾＋Ｒ＿５Ｒ＿６Ｒ＿７（式中、Ｒ＿５、Ｒ＿
６、Ｒ＿７は低級アルキル、非置換もしくは置換アラル
キル、又は非置換もしくは置換アリールである。 この場合の対イオンは酸のアニオン又はヒドロキシルイ
オンである。）、−ＣＯＲ＿８（式中、Ｒ＿８は水素原
子、低級アルキル又はヒドロキシである）、−ＣＨ（Ｏ
Ｒ＿９）＿２（式中、Ｒ＿９は低級アルキルである）、
イミノメチル、ヒドロキシイミノメチル、又はハロゲン
原子である〕で表わされるキノリン−Ｎ−オキシド誘導
体及びその塩。 - （２）Ｒ＿１が炭素数５−１５のアルキレン又はアルケ
ニレンである特許請求の範囲第１項記載のキノリン−Ｎ
−オキシド誘導体及びその塩。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59187752A JPS6165869A (ja) | 1984-09-07 | 1984-09-07 | キノリン−ｎ−オキシド誘導体 |
| EP85111243A EP0177764A1 (en) | 1984-09-07 | 1985-09-05 | Quinoline-n-oxide derivative and pharmaceutical composition |
| US06/772,693 US4657916A (en) | 1984-09-07 | 1985-09-05 | Quinoline-N-oxide derivative and pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59187752A JPS6165869A (ja) | 1984-09-07 | 1984-09-07 | キノリン−ｎ−オキシド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6165869A true JPS6165869A (ja) | 1986-04-04 |
Family
ID=16211578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59187752A Pending JPS6165869A (ja) | 1984-09-07 | 1984-09-07 | キノリン−ｎ−オキシド誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4657916A (ja) |
| EP (1) | EP0177764A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6165869A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0679424U (ja) * | 1993-04-12 | 1994-11-08 | 宏三 高橋 | 切り替え式皮むき器 |
| JP2006516141A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-06-22 | インスメッド インコーポレイテッド | 抗高脂血症剤および抗高血圧剤としてのリポキシゲナーゼ阻害剤 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5114939A (en) * | 1988-01-29 | 1992-05-19 | Dowelanco | Substituted quinolines and cinnolines as fungicides |
| IL89028A0 (en) * | 1988-01-29 | 1989-08-15 | Lilly Co Eli | Quinoline,quinazoline and cinnoline derivatives |
| IL89029A (en) * | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
| TW232013B (ja) * | 1992-04-24 | 1994-10-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| AU2001286976A1 (en) | 2000-08-31 | 2002-03-13 | East Carolina University | Novel autoinducer molecules and uses therefor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59210021A (ja) * | 1983-05-12 | 1984-11-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | リポキシゲナ−ゼ代謝産物に起因する疾患の予防治療剤 |
-
1984
- 1984-09-07 JP JP59187752A patent/JPS6165869A/ja active Pending
-
1985
- 1985-09-05 EP EP85111243A patent/EP0177764A1/en not_active Withdrawn
- 1985-09-05 US US06/772,693 patent/US4657916A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0679424U (ja) * | 1993-04-12 | 1994-11-08 | 宏三 高橋 | 切り替え式皮むき器 |
| JP2006516141A (ja) * | 2002-12-19 | 2006-06-22 | インスメッド インコーポレイテッド | 抗高脂血症剤および抗高血圧剤としてのリポキシゲナーゼ阻害剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4657916A (en) | 1987-04-14 |
| EP0177764A1 (en) | 1986-04-16 |
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