JPS6168457A - Ｎ−置換アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、Ｒ１は水素原子またはカルボキシ基の保護基を
示し、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子ま
たは低級アルキル基を示し、Ｂ４は置換されていてもよ
い低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキ
ル基若しくは芳香環が縮合したシクロアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基、複素環基または複素環アルキル
基を示すか、るるいはＲ２とＲ４は一緒になって芳香環
が縮合してもよい５若しくは６負環を形成してもよく、
Ａは水酸基、メルカプト基、アシルチオ基、カルボキシ
基ま几は低級アルコキシカルゴニル基を示すか、あるい
はＡがメルカプト基である場合にはＲ１とＡは一緒にな
ってチオラクトン環を形成してもよい。） を有する化合物およびその薬理上許容される塩に関する
。

本発明者らは、アンジオテンテン変換酵素（以下、ＡＣ
Ｅと称す。）阻害作用を有する化合物の開発を目的とし
て鋭意研究を重ねた結果、前記一般式（１）で示される
本発明の化合物が、すぐれたＡＣＥ阻害作用を有し、血
圧降下剤として有用であることを見い出し、本発明を完
成した。

発明の構成 前記一般式（１）において好適には、Ｒ４は水素原子ま
たは例えばメチル、エチル、ｎ−グロピ・ル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、インブチル、ｎ−ペンチル、ｎ゛−
ヘキシルなどの炭素数１乃至６個のアルキル基、例えば
ペンシル、ノフェニルメチル、フタリゾルなどのアラル
キル基若しくは例えばフェニルのようなアリール基等の
カルボキシ基の保護基金示し、Ｒ２およびＲ５は同一ま
たは異なって水素原子または例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの炭素数１乃至６個の
アルキル基を示し、Ｂ４における低級アルキル基として
は例えばメチル、エチル、ｎ−７’ロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−エチルグロピル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの炭素数１乃至６個のア
ルキル基を示し、シクロアルキル基としては例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘゲチルなどの炭素数３乃至７個のシク
ロアルキル基を示し、芳香環が縮合し几シクロアルキル
基としては例えば２−インダニル、１，２．３．４−テ
トラヒドロ−１−す７チルなどを示し、アリール基とし
ては例えばフェニル、１−若しくは２−ナフチルなどで
あ）、アラルキル基としては例えばベンジル、フェネチ
ル、フェニルプロピル、１−若しくは２−す７チルメチ
ルなどでらシ、複素環基および複素環アルキル基におけ
る複素環としては窒素原子若しくは酸素原子を１乃至３
個含有する単環または双環の飽和若しくは不飽和の複素
環基、例えばモルホリル、ピロリノル、ピペリゾル、ピ
ペラジル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、２−モ
ルホリノエチル、２−ピペリソノエチル、２−ピリジル
メチル、２−キノリルメチルなどを示す。

これらの低級アルキル基、シクロアルキル基、了り−ル
基、アラルキル基、複素環基または複素環アルキル基は
、置換基を有していてもよく、そのような置換基として
は水酸基、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロプキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシなど）、アシル基（例えばアセチル、グロ
ビオニル、ブチリル、インブチリル、ベンゾイルなど）
、−・ロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素など）、
カルメキシ基、低級アルコキシカルボニル基（例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−７’ロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルビニルナト）、カ
ルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル基（側
光ばＮ、Ｎ−ツメチルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジエチル
カルバモイルなど）または低級アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、インブチルなど）があげられる。また、Ｂ２とＲ４は
一緒になって香壌が縮合してもよい低級アルキレン基を
示して隣接する基と共に５若しくは６負環を形成しても
よい。人は水酸基、メルカプト基、例えばアセチルチオ
、グロビオニルチオ、ベンゾイルチオなどのアシルチオ
基、カルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｎ−グロポキシカルボニル、イングロポ
キシカルゴニル、ｎ−ブトキシカル〆ニル、ｎ−ヘキシ
ルオキシカルボニルなどの低級アルコキシカルボニル基
を示すか、あるいはＡがメルカプト基である場合にはＲ
１とＡが一緒になってチオラクトン環を形成してもよい
。

本発明の化合物（１）は、その分子内に存在する不斉炭
素原子に基く光学異性体が存在するが、本発明はそれら
異性体およびその混合物を包含するものでちゃ、特に式
（１）中の−Ｃｏ２Ｒ，基のα位が不斉炭素原子である
場合にはその絶対配位がＳである化合物が医薬として好
ましい。

また、本発明の新規化合物（１）は、常法に従って酸ま
たは塩基で処理することによシ、薬理上許容し得る塩に
変えることができる。このような酸付加塩の例としては
、無機数、例えばハロゲン化による付加塩があげられる
。ま九塩基による塩としては、アルカリ金属水酸化物（
例えば力性ソーダ、水酸化カリウム等）、アルカリ土類
金属水酸化物（例えば水酸化カルシタム、水酸化マグネ
ジタム等）水酸化アンモニクム、水酸化アルミニウムお
よび有機塩基（例、５．はトリエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、シンコニン、グアニジノ、キニーネ等
）、塩基性アミノ酸（例えばリシン、アルギニン等）な
どによる塩があげられる。

、　本発明の前記一般式（１）で表わされる具体的化合
物として、以下に記載する化合物を例示することができ
る。

（１）　　　　Ｍｅ　　　　　５Ｈ （２）　　　　ｗｔＳＨ （３）　　　　Ｈ５Ｈ （４）　　　　Ｈ０Ｈ （７）　　　ＨＨＨＰｈ　　　　　１Ａｃ（８）　　　
ＨＨＨＰｈ　　　　　　８ＣＯＰｈ（９）　　　ＨＨＭ
ｅ　　　　Ｐｈ　　　　　　５Ｂ（１０）　　　ＨＨＥ
ｔ　　　　Ｐｈ　　　　　　５Ｈ（１１）　　　ＨＨｎ
−Ｐｒ　　　　Ｐｈ　　　　　　５Ｈ（１２）　　　Ｍ
ｅ　　　　ＨＨＰｈ　　　　　　５Ｈ（１３）　　　Ｈ
Ｍｅ　　　　Ｍｅ　　　　Ｐｈ　　　　　　８Ｈ（１４
）　　　ＨＨＨ２−ＭｅＰｈ　　　　５Ｈ（１５）　　
　ＨＨＨ３−ＭｅＰｈ　　　　５Ｂ（１６）　　　ＨＨ
Ｈ４−ＭｅＰｈ　　　　８Ｈ（１７）　　　ＨＨＨ３−
ＣＬＰｈ　　　　　８Ｈ（１８）　　　ＨＨＨ４−Ｃｔ
Ｐｈ　　　　８Ｈ（１９）　　　ＨＨＨ２−ＨＯＰｈ　
　　　　８Ｈ（２０）　　　ＨＨｌ（３−ＨＯＰｈ　　
　　５Ｈ（２１）　　　ＨＨＨ４−）（ＯＰｈ　　　　
５Ｈ（２２）　　　ＨＨＨ２−ＭｅＯＰｈ　　　　５Ｈ
（２３）　　　ＨＨ）（４−Ｍｅｏｐｈ　　　　５Ｈ（
２４）　　　ＨＨＨ４−Ｆｐｈ　　　　　ＳＲ化合物　
ｎ、Ｂ２Ｂ３Ｂ４人 （２５）　　　Ｍｅ　　　ＨＨ２−ＭｅＯ２ＣＰｈ５Ｈ
（２６）　　　ＨＨＨ２−＋−ｔｏ２ｃｐｈ　　　　　
５Ｅ（（２７）　　　Ｈ，ＨＨ３，４−（ＭｅＯ）ｚＰ
ｈ　　　５Ｈ（２８）　　　ＨＨＨ３，５−（ＭｅＯ）
２ｐｈ　　　５Ｈ（２９）　　　ＨＨ’　　　Ｈ２，４
−（ＭｅＯ）２Ｐｈ　　　５ａ（３０）　　　ＨＨＨ２
，６−Ｍｅ　２Ｐｈ　　　　５Ｈ（３１）　　　ＨＨＨ
３，４−Ｍｅ　２Ｐｈ　　　　５Ｈ（３２）　　　　Ｈ
ＨＨ２−ＭｅＯＰｈ　　　　　　　ＳＭ（３３）　　　
　ＨＨＨ３−ＭｅＯＰｈ　　　　　　　８Ｈ（３４）　
　　　ＨＨＨ４−ＭｅＯＰｈ　　　　　　　ＳＭ（３５
）　　　　）Ｉ　　　　ＨＨ４−ＥｔＯＰｈ　　　　　
　　３Ｈ（３６）　　　　ＨＨＨ４−ｎ−Ｐｒ０Ｐｈ　
　　　　　５Ｈ（３７）　　　ＨＨＨＭｅ２ＣＨ５Ｈ （３８）　　　ＨＨＨＥｔ２ＣＨ，５Ｈ（３９）　　　
ＨＨＨＣ６Ｈ１３５Ｈ （４０）　　　　）Ｉ　　　　ＨＨＰｈ　　　　　　　
　　０Ｈ（４１）　　　　ＨＨＨｐＨｌ　　　　　　　
　Ｃ００Ｈ（４２）　　　ＨＩ（）Ｉ　　　ＣＨ２Ｐｈ
　　　　　５Ｈ（４３）　　　ＨＨＨＣＨ２ＰｂＯＭｅ
−４５Ｈ（４４）　　　Ｉ（Ｉ（ＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ　
　　　５Ｈ（４５）　　ＨＨＨ−１ｃＩ　　　　５Ｈ（
４６）　　ＨＨＨ−Ｃ）　　　　ＳＲ（４８）　　ＨＨ
Ｈ−（）−ｐｈ　　　５Ｈ（５２）　　ＨＨＨＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｎ′″）　　５Ｈ（５４）　　　　ＨＳＨ０１ （５５）　　　Ｍｅ　　　’ＳＨ０１ （５６）　　　　ＨＳＨ０２ （５７）　　　　Ｅｔ　　　ＳＨＯ，２（５８）　　　
ＨＳＨ１１ 化合物　　Ｅｌ、　　　、Ｒ４ （５９）　　　Ｈｐｈ （６０）　　　Ｈ２−ＨＯＰｈ （６１）　　　Ｈ３−ＨＯＰｈ （６２）　　　Ｈ４−ＨＯＰｈ （６３）　　　Ｈ２−ＭｅＯＰｈ （６４）　　　Ｈ３−ＭｅＯＰｈ （６５）　　　Ｈ４−ＭｅＯＰｈ （６６）　　　Ｈ４−ＣｔＰｈ （６７）　　　Ｈ２−ＭｅＰｈ （６８）　　　Ｈ３−ＭｅＰｈ （６９）　　　Ｈ４−ＭｅＰｈ （７０）　　　Ｈ４−ＦＰｈ （７１）　　　Ｈ３，４−（ＭｅＯ）２Ｐｈ（７２）　
　　ＨＣＨ２Ｐｈ （７３）　　　Ｍｅ　　　　Ｐｈ （７４）　　　ＨＥｔ２ＣＨ− リ （７５）　　　Ｈ （７９）　　　　−（ＣＨ２）４一 本発明の前記一般式（１）を有する化合物は、例えば以
下に示す方法によって製造することかできる。

（１）前記一般式（１）において、置換基Ａがメルカプ
ト基またはアシルチオ基を表わす （式中、Ａ１は前述したＡにおけるメルカプト基または
アシルチオ基を示し、Ｒ１，Ｒ，２，Ｒ３およびＲ４は
前述したものと同意義を示す。）を有する本発明の目的
化合物は、 式 を有するカルゲン酸またはその反応性誘導体と一般式 （式中′Ｓ　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＢ４は前述したも
のと同意義を示す。） と有する化合物とを反応させて 一般式 （式中、Ｒ４，Ｂ２．　Ｒ３およびＢ４は前述したもの
と同意義を示す。） 辷有する化合物を製造し、ついでこれ全還元し、Ｓらに
、必、要に応じてカルボキシ基の保護基の加に分解反応
あるいはメルカプト基のアシル化反６に付することによ
って達成することができる。

はじめの化合物（［０と■の反応において、式（Ｉｔ）
Ｃ示される力、ルざン酸化合物は遊離のまま、あ５いは
反応性誘導体として使用されるが、遊離）まま使用する
場合には適当な縮合剤を用いる。

縮合剤としてはジシクロへキシルカルボソイミドのよう
なジ置換カルボッイミド、カルボニルノイミダゾール、
チオニルノイミダゾールのようなイミダゾライド、ジエ
チルホスホノシアナートあるいはツメチルホルムアミド
とオキシ塩化リン若しくは塩化チオニルなどから調製さ
れたビルスマイヤー試薬などがあげられる。一般式（■
）で示されるカルボン酸化合物の反応性誘導体としては
、酸塩化物、戯臭化物のような酸ハロゲン化物、酸無水
物、炭酸モノメチルエステル若しくは炭酸モノイソブチ
ルエステルのような炭酸モノ低級アルキルエステルとの
混合酸無水物またはピパリン散着しくはトリクロル酢識
のような低級脂肪酸との混合酸無水物、ｐ−二トロフェ
ニルエステル、インタクロルフェニルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミドエステルのような活性エステルな
どがあげられる。

本アシル化反応は通常溶剤中で行なうのが好ましく、使
用される溶剤は本反応に悪影響を与えないものであれば
限定なく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのような
ハロゲン化炭化水素類、ツメチルホルムアミド、ノエチ
ルアセトアミドのような脂肪酸ノアルキルアミド類、ア
セトニトリルのような脂肪酸ニトリル類などｔ−あげる
ことができる。また、反応性誘導体の種類によっては必
要に応じて塩基を存在させることがあるが、塩基の例と
してにトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン
、ルチゾン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機
三級アミンｔ−めげることができる。反応温度に特に限
定はないが、通常室温または冷却下で行なわれる。反応
に要する時間はアシル化方法の種類、反応温度などによ
って異なるが、通常１乃至１２時間である。

ついで得られる化合物（ト）のソスルフイド結合ｔ−ａ
元する反応に用いられる還元剤としては酸性下における
トリフェニルホスフィンあるいは亜鉛−酢酸が好適であ
る。トリフェニルホスフィンを用いる反応においては、
少量の塩酸、硫酸などの鉱酸の存在下、含水メタノール
、含水エタノールなどの含水アルコール若しくは含水テ
トラヒドロフラン、含水ジオキサンなどの含水エーテル
等の含水有機溶剤中で必要ならば窒素ガス若しくはヘリ
ウムガスなどの不活性ガス気流中で行なうのが好適であ
り、反応温度は室温乃至５０℃であり、反応時間は通常
３０分乃至２４時間である。また、亜鉛−酢酸を用いる
反応においては、通常、反応温度は１００乃至１２０℃
であり、反応時間は４乃至１２時間である。

ついで得られるメルカプト化合物よシカルメキシ基の保
護基金除去する反応、およびメルカプト基のアシル化反
応は、それぞれ常法に従って実施することができる。カ
ルがキシル基の保護基の除去反応は、例えば室温付近に
おいて水酸化リチウム、水酸化ナトリウムのようなアル
カリ金属水酸化物の水溶液と処理することによって、好
適に行なわれ、メルカプト基のアシル化反応は、例えば
室温付近においてアセチルクロリド、無水酢酸、ベンゾ
イルクロリドなどのアシル化剤を用いて、トリエチルア
ミン、ピリジンなどの塩基の存在下で好適に行なわれる
。

さらに、一般式（１）を有する目的化合物において、置
換基馬とＡが一緒になって形成するチオラクトン結合を
表わす化合物は、このようにして得られる置換基Ａがメ
ルカプト基、馬が水素原子である化合物を常法に従って
例えば４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在
下、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボソイミド、ジエ
チルホスホノシアナートなどの脱水剤と処理することＫ
よって好適に行なわれる。

（２）　　前記一般式（１）において、置換基Ａが水酸
基、カルボキシ基または低級アルコキシカルメ二ル基金
表わす 一般式 （式中、Ａ、は前述したＡにおける水酸基、カルデキシ
基または低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ１゜Ｒ
２，Ｒ，およびＲ１４は前述したものと同意義を示す。

） を有する本発明の目的化合物は、 一般式 （式中、Ａ２は前述したものと同意義を示す。）を有す
るカルビン酸またはその反応性誘導体と一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前述したものと
同意義を示す。） を有する化合物とを反応させ、ついで必要に応じてカル
ボキシ基の保護基の加水分解反応に付することによって
達成することができる。

本反応の反応条件は前述し几（１）項の製法における化
合物（ＩＤと（至）の反応およびそのカルボキシ基の保
護基の除去反応の場合と同様である。

上記の各反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。例えば反応混合物より溶剤を減圧
濃縮し、残留物を有機溶剤で抽出、抽出液を水洗、乾燥
し、溶剤を留去することによって得ることができ、さら
に、必要に応じて再結晶法、液体クロマトグラフィーな
どによって精製することがでさる。なお、得られた目的
化合物が立体異性体の混合物で得られる場合には常法に
従って立体異性体を分離することができ、また、原料化
合物として特定の異性体を選択することによって、目的
の対応する異性体を得ることもできる。

発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）はアンノオテンシンＩｔ−アンジ
オテンシン■へ変換する酵素（以下、ＡＣＥと略す）の
活性を阻害する作用を有する。アンジオテンシン■は血
圧上昇活性物質であシ、−人を含む哺乳動物の高血圧の
原因になる物質として関連がある。Ａ（Ｊはこのアンジ
オテンシン■の産生に関与する他に、血管拡張因子物質
ブラジキニンの代謝にも関与しており、プラジキニンを
不活性物質に変換させる作用を表わす。

本発明の化合物（１）の生理活性の評価は、生体外（ｉ
ｎ　ｖｉｔｒｏ　）において、ＡＣ’Ｅ活性を５０チ抑
制するに必要な化合物（Ｉ）の濃度（工Ｃ３ｏ）を例え
ばり、Ｗ、　Ｃｕｓｈｍａｎ等（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ７．２０巻。

１８３７頁（１９７１年）〕の方法によシ測定すること
により行なわれる。すなわち化合物の種々の濃度の溶液
と家兎肺より抽出したＡＣＥおよび基質トしてヒプリル
ヒスチノルロイシンを、食塩を含むｐＨ３，３の硼酸畿
衝漱とし、３７℃、３０分間酵酵素応させた後、ＩＮ塩
酸で反応を停止させ、生成する１鴫尿酸（ヒプリツクア
シド）を酢酸エチルに抽出させ、ついで酢酸エチルを留
去し、残留の馬尿酸を水に溶かし、２２８ｍμにおける
Ｕ４吸収全から馬尿酸の量を測定する。

この値上化合物（１）の濃度に対する曲線としてグラフ
安水し、化合物（Ｉ）を含まない時に生成する馬尿酸の
半ｆｆ１ｔ生成させる時の化合物の（１）の濃度をグラ
フから読むことによシエＣ５ｏが求められた。

本試験法によって求められた実施例４の化合物の■Ｃ５
ｏは８．５　Ｘ　１０−６ｍｏｔ／ｌを示した。

従ってＡＣＥ活性を阻害する本発明化合物ＣＩ）および
その薬理学的に許容される塩類は、高血圧症の診断、予
防または治療剤として有用である。

化合物（１）およびその薬理学的に許容される塩類を上
記の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬
理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、
散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成
物として経口的または非経口的に投与することができる
０投与量は対象疾恵の状態、投与方法によシ異なるが、
例えば高血圧症の治療の目的で成人患者に投与する場合
、経口投与では通常１回ＺＯ，Ｓ〜１０００■、とシわ
け約５〜１００■程度が、静脈内投与では１同量約０．
５〜１００■、とりわけ約０．５〜１０■程度が好まし
く、これらの薬用量を症状に応じて１日１回乃至３回投
与するのが望ましい。

以下に実施例を示して不発８１１をさらに詳細に説明す
るが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない
。

ビス−（２−カルダキシフェニル）ジスルフィド１０　
ｒ　（３，２６Ｘ１０−２ｍｏＡ）ｔ−ベンゼン２５−
に懸濁した中に塩化チオニル１１．７　ｆ　（９，８３
Ｘ１０−２ｍｏｔ）を加え、１２時間加熱還流し、次い
で溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧留去した後、無水
テトラヒドロフラン３０ｍｇに溶解した。この溶液を水
冷下、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩ｉ　１．９　
ｙ　（７，１９Ｘ　１　ｏ−２１１Ｘ：ｌｔ）及びトリ
エチルアミン１６．Ｏ？　（１，５８ｘ　１０−’ｍｏ
Ａ）を無水テトラヒドロフラン５０ゴに加えた溶液に３
０分かけて滴下し、滴下後、室温にて４時間攪拌した。

生じたトリエチルアミン塩酸塩ｔ−Ｆ去し、戸液を減圧
濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、１０チ塩酸、飽和炭
酸水素す）　ＩＪウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫
酸−マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンにて結
晶化させることにより、標記化合物を淡黄色結晶として
１１．５６ｒ（６７％）得た。

融点　５０〜５４℃ 〔α几５＝−８４，８°（Ｃ＝１．０．クロロホルム〕
実施例１で得られたノスルフイド体２．６５Ｐ（５，０
１ｍｍｏｔ）をノオキサン４０−と水１０−に溶解し、
その中ヘトリフェニルフオスフイン１、４５　ｆ　（５
，５３ｍｍｏｔ）及び数滴の製塩ｒＲｔ−加え、窒素雰
囲気下、４０℃にて一晩攪拌した。

溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水洗後、
硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサ／＝５二１）で精製することにより標記
化合物を無色油状物として１．９７？（７４％）得た。

マススペクト／’ｍ／ｅ　　２６５（Ｍ）ロリン 実施例２で得られたエステル体１．０（１（３，７７ｍ
ｍｏｔ）　ｔテトラヒドロフラン１０Ｔｎｔに溶解し、
これに水酸化リチウム・１水和物３１６ｍ１１（７，５
３ｍｍｏｔ）　、水１づを加えて、室温にて１時間半攪
拌した。反応液を減圧＃縮後に水を加え、酢酸エチルで
洗浄した。水溶液を塩酸によりｐｉ−１１として酢酸エ
チルで抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃
縮して得られた残渣をクロロホルムにて再結晶を行うこ
とにより標記化合物を白色結晶として７７７ｍｇ（８２
％）得た。

融点　１６４〜１６６℃ 〔α北５＝−１２１．６°（Ｃ＝２．０９．クロロホル
ム〕−ベンゾチアゼビン リ 実施例３で得られたカルボン酸１．２０７　（４，７８
ｍｎｎ０２）を無水テトラヒドロフラン２０　ｍｌに溶
解し、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．
２（１（５，８２ｍｍｏｔ）及び触媒量の４−ノメチル
アミノビリノ／を加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分
攪拌した。

攪拌後、常法にて後処理して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２
　：　１　）で精製し、酢酸エチル−ヘキサンにて再結
晶することにより標記化合物を白色結晶として１．０５
Ｌ？（９４％）得た。

融点　５３〜５５℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子またはカルボキシ基の保護基
   を示し、Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異なって水素
   原子または低級アルキル基を示し、Ｒ＿４は置換されて
   いてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシク
   ロアルキル基若しくは芳香環が縮合したシクロアルキル
   基、アリール基、アラルキル基、複素環基または複素環
   アルキル基を示すか、あるいはＲ＿２とＲ＿４は一緒に
   なって芳香環が縮合してもよい５若しくは６員環を形成
   してもよく、Ａは水酸基、メルカプト基、アシルチオ基
   、カルボキシ基または低級アルコキシカルボニル基を示
   すか、あるいはＡがメルカプト基である場合にはＲ＿１
   とＡは一緒になってチオラクトン環を形成してもよい。 ） を有する化合物およびその薬理上許容される塩。