JPS604815B2 - プロリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプロリン誘導体、更に詳しくは薬理学的活性を
有する新規プロリン議導体およびその塩類に関する。 本発明の新規プロリン誘導体は次の一般式で示される化
合物およびその塩類を包含する。 本発明化合物はアンギオテンシン変換酵素抑制剤として
有用であって、血圧降下薬として使用することができる
。 本発明化合物を更に明確化すれば次式で示すことができ
る。上記式中の記号は下記の意義を有する。 Ｒ，およびＲ４はそれぞれ水素または低級アルキルを表
わす。Ｒ５は水素または式：で示される基を表わす。 ｎは０，１または２をわす。式中の※印は不整炭素原子
を表わす。 ただしＲ，およびＲ４置換基を保持する炭素原子はそれ
ぞれの置換基が水素以外の基であるときに不整である。
本発明化合物〔１〕の内、特に好ましい化合物は式：（
Ｒ，，Ｒ２およびｎは前記と同意義。 ）で示される化合物である。上記範囲の化合物ｍ〕の内
、下記化合物は特に好ましい態様を示す本発明化合物〔
１〕の下位概念に属する化合物であって、記載する順序
（ａ〜ｇ）でその好ましさを増大する。 ‘ａ｝ｎが１、‘ｂーＲ２が水素、

【ｃ）Ｒ，が水素ま
たはメチル、‘ｄ】Ｒ，およびＲ２がそれぞれ水素、ｎ
が０、｛ｅ）Ｒ，およびＲ２がそれぞれ水素、ｎが１、
｛ｆ〕Ｒ，がメチル、Ｒ２が水素、ｎが１、（ｇ）Ｒ２
が式：（基中、Ｒ，が水素または低級アルキル（特にメ
チル）、ｎが０〜２（特に１））で示される基である化
合物。 上記好ましい基を組合わせて得られる化合物も好ましい
化合物に包含されることは当然である。 プロリン核がＬ−型である立体異性体は特に好ましい化
合物である。種々の記号により表わされる低級アルキル
はメチルないしへプチルの直鎖もしくは分枝状炭化水素
基、たとえばメチル、エチル、プロピル、ィソプロピル
、ブチル、イソブチル、ｔーブチル、ベンチル、ィソベ
ンチルなどを包含する。 上記の基はＣ，〜Ｃ４の基（特にＣ，〜Ｃ２の基）が好
ましい。本発明化合物〔１〕（およびその好ましい下位
概念の化合物を含む。）は次の方法により製造すること
ができる。一般にＲ２が水素である本発明化合物〔１〕
は式：〔式中、Ｒはヒドロキシまたは低級アルコキシを
表わす。 〕で示される化合物を式： 〔式中、Ｒ，，Ｒ４およびｎは前記と同意義。 ）で示される酸でアシル化し、Ｒは低級アルコキシであ
る時これを離脱することにより得ることができる。しか
し酸〔町〕でアシル化することにより直接、本発明化合
物〔１〕が得られるばかりでなく、中間体を経由して本
発明化合物〔１〕を得ることができる。 すなわち、前記化合物〔ｍ〕を｛ａ｝式：〔式中、×は
ハロゲン（好ましくはブロモ、クロロまたはョウド）を
表わす。 Ｒ，，Ｒ４およびｎは前記と同意菱。〕で示されるのー
ハロアルカン酸、または｛ｂ｝式：〔式中、Ｒ，，Ｒ４
およびｎは前記と同意義。 〕で示されるトシルオキシアルカン酸（×がトシルオキ
シである化合物〔Ｖ〕）、または‘ｃー式：〔式中、Ｒ
，およびＲ４は前記と同意義。〕で示される置換アクリ
ル酸でアシル化し、次いでこのアシル化生成物を式：Ｒ
５ＣＯ−ＳＨ 〔肌〕〔式中Ｒ５は低級アルキ
ル、フェニルまたはフフェニル低級アルキルを表わす。 〕で示されるチオ酸のァニオンで置換もしくは付加する
ことにより本発明化合物〔１〕の中間体を得ることがで
きる。 またＲ２が水素である本発明化合物〔１〕またはそのェ
ステルは出発物質〔ｍ〕を式：〔式中、ｎ′は１または
２を表わす。 Ｒ，およびＲ４は前記と同意義。〕で示されるチオラク
トンでアシル化することにより得ることができる。 あるいは出発物質〔ｍ〕を式：〔式中、ＹはＲ５ＣＯも
しくは保護基（たとえばまたは他の硫横保護基）であっ
てよい。 Ｒ，Ｒ，，Ｒ４，Ｒ５およびｎは前記と同意義。〕で示
されるメルカプトアルカン酸でアシル化することにより
中間体を得ることができる。Ｙが上記のごとき保護基で
ある化合物はＲ２が水素である目的化合物〔１〕または
そのェステル製造のための出発物質であって、かかる出
発物質〔Ｋ〕で化合物〔町〕をアシル化することにより
Ｙが保護された化合物〔１〕の中間体を得、次いでこれ
を熱トリフルオロ酢酸、冷トリフルオロメタンスルホン
酸、酢酸第二水銀、液体アンモニア中ナトリウム、亜鉛
と塩酸などと処理する常套方法で脱保護基反応によりＲ
２が水素である本発明化合物〔１〕またはそのェステル
を得ることができる（保護基の離脱処理についてはメト
ーデン・デア・オルガニツシエン・ヘミー（Ｍｅｔｈｏ
ｄｅｎｄｅｒ、ＯｒｇａｎｉｓｈｅｎＣｈｅｍｉｅ （
Ｈｏ地ｅｎ−Ｗｅｙｌ））第加餐パート１第７３６頁お
よび以降参照）。 出発物質〔ｍ〕のアシル化剤として酸〔Ｗ〕または〔幻
〕を用いるときはジシクロヘキシルカルボジィミドなど
のようなカップリング試薬を用いるかまたは該酸の混合
無水物、対称性無水物、酸ハラィド、酸ェステル体を形
成せしめるかもしくはウッドワード試薬Ｋ、Ｎーェトキ
シカルボニル−２−エトキシー１，２ージヒドロキノリ
ンなどを使用して該酸〔の〕または〔Ｋ〕を活性化する
ことによりアシル化処理を効果的に行なうことができる
（アシル化処理についてはメトーデン・デア・オルガニ
ツシエン・ヘミー（Ｍｅ比ｏｄｅｎｄｅｒ○ｒ鞍ｎｉｓ
ｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（Ｈｏ肋ｅｎ−Ｗｅｙｌ））第ＸＶ
巻パートロ第１頁および以降参照）。出発物質〔ｍ〕は
プロリンおよびその低級アルキルェステル類を包含する
。 出発物質〔ｍ〕のアシル化処理については以下に詳述す
る。ＹがＲ５一ＣＯ−である化合物〔１〕の中間体を製
造するための好ましい方法は出発物質〔ｍ〕（酸または
そのェステル類）と式：〔式中、Ｘはハロゲン（好まし
くはクロロまたはブロモ）を表わす。 Ｒ，，Ｒ４およびｎは前記と同意義。〕で示されるハロ
アルカン酸をカップリング処理する。 この反応処理は酸〔Ｖ〕と酸〔ｍ〕を反応させる前に酸
〔Ｖ〕の混合酸無水物、対称性無水物、酸ハラィド、活
性ェステルを形成せしめるかまたはウッドワード試薬Ｋ
、ＥＥＤＱ（Ｎ−ェトキシカルボニルー２−エトキシ−
１，２一ジヒドロキシキノリン）などを用いることによ
り該酸〔Ｖ〕を活性化した後、これと化合物〔ｍ〕をカ
ップリング処理することにより行なうことができる。こ
の操作により式： 〔式中、Ｒ、Ｒ，、Ｒ４、ｎおよび×は前記と同意義。 〕で示される化合物が得られる。 この化合物〔Ｘ〕を式： Ｒ５ＣＯ−ＳＨ 〔皿〕
〔式中、Ｒ５は前記と同意義。 〕で示されるチオ酸のアニオンとの置換反応に付するこ
とにより式：〔式中、Ｒ、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ５およびｎは
前記と古意義。 〕で示される本発明化合物の中間体を得ることができる
。 上記化合物〔幻〕をアンモノＩＪンス処理することによ
り、これを式：〔式中、Ｒ、Ｒ，、Ｒ４およびｎは前記
と同意義。 〕で示される本発明化合物またはそのェステルに変換す
ることができる。 Ｒが低級アルコキシ基であるとき、たとえばＲがｔ−ブ
トキシまたはｔ−アミルオキシであるとき、本発明化合
物の中間体〔幻〕または〔刈〕のェステル体をトリフル
オロ酢酸およびアニソールで処理することにより低級ア
ルコキシ基を離脱せしめて対応する遊離酸を得ることが
できる。 以上のアルコキシが存在するとき、これをアルカリ加水
分解することにより対応する酸生成物を得ることもでき
る。以上に説明した本発明化合物を得るための種々の製
造法を更に詳細に説明すれば次のとおりである。 式：〔式中、Ｒ，およびＲ４は前記と同意義。 〕で示されるアクリル酸出発物質をその酸ハラィド型に
変形し、次いでこれと化合物〔ｍ〕を反応させて式：式
中Ｒ、Ｒ，およびＲ４は前記と同意義。 〕で示される化合物を製し、これを前記式：Ｒ５ＣＯ−
ＳＨ〔皿〕で示されるチオ酸との付加反応に付すること
により本発明化合物の中間体〔幻〕を得ることができる
。また前記のように式： 〔式中、Ｒ，、Ｒ４およびｎは前記と同意義。 〕で示されるトシルオキシアルカン酸をアシル化剤とし
て出発物質〔ｍ〕をアシル化し、このアシル化生成物を
前記のごとき置換反応などに付することにより本発明化
合物の中間体〔Ｍ〕を得ることができる。またアクリル
酸〔の〕とチオ酸〔肌〕を反応させて式：〔式中、ｎ、
Ｒ，、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義。 〕で示される化合物を製し、これをたとえば塩化チオニ
ルで処理してその酸ハラィド‘こ変換した後、これと出
発物質〔ｍ〕をカップリング処理し、更に前記のように
処理することにより本発明化合物の中間体〔紅〕を得る
ことができる。酸またはそのェステル出発物質〔ｍ〕を
式：〔式中、Ｒ８は保護基（前記同様の保護 であって
よい。 ）を表わす。ｎ、Ｒ，およびＲ４は前記と同意義。〕で
示される■ーメルカプトアルカン酸の保護型化合物でア
シル化することができる。 この場合にはアシル化処理後、前記のような常套の脱保
護基処理することにより本発明化合物〔１〕を得ること
ができる。また出発物質〔ｍ〕のアシル化剤としてチオ
ラクトン型化合物（たとえば８−プロピオチオラクトン
、Ｑーメチルー８一プロピオチオラクトンなど）を使用
することができる。 本発明化合物の好ましい製造法については後記実施例に
その詳細を説明する。 本発明化合物を得るための特に好ましい製造法の代表例
を挙げれば次のとおりである。 酸またはそのェステル出発物質〔虹〕を式：（式中、×
はそれぞれ個別にハロゲン（好ましくはクロロまたはブ
ロモ）、Ｒ，、Ｒ４およびｎは前記と同意義。 〕で示されるハロアルカノイルハライドでアシル化する
。 この反応操作はアルカリ性媒体（たとえば希水酸化アル
カリ金属溶液、炭酸水素アルカリ金属溶液または炭素ア
ルカリ金属溶液）中、低温（たとえば約０〜ｌｙｏ）で
行なうことができる。このアシル化反応生成物をチオ酸
〔肌〕のアニオンによる置換反応に付することにより中
間体を得ることができる。この処理はアルカリ性媒体（
好ましくは炭酸アルカリ金属溶液）中、常法により行う
ことができる。この反応生成物をァンモノリシス処理（
たとえばアルコール性アンモニアまたは濃水酸化アンモ
ニウム溶液処理）またはアルカリ性加水分解（たとえば
水酸化金属水溶液で処理）することによりＲ２が水素で
ある本発明化合物を得ることができる。また本発明化合
物の特に好ましい製造法の代表例としてェステル出発物
質〔ｍ〕（好ましくはｔ−ブチルェステル体）を式：〔
式中、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前記と同意義。 〕で示されるチオアルカン酸で処理する方法を挙げるこ
とができる。この操作はジクロロメタン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのような無水媒体中、ジシクロ
ヘキシルカルボジィミド、Ｎ’Ｎ′ーカルボニルビスイ
ミダゾール、エトキシアセチレン、ジフエニルホスホリ
ルアジドまたは同様のカップリング剤の存在下、約０〜
１ｏｏ０で行なうことができる。この反応生成物を上記
のようにアンモノリシス処理することによりＲ２が水素
である化合物を得る。Ｒが低級アルコキシ基であるとき
、これをたとえばトリフルオロ酢酸およびアニソール（
室温）で処理することにより低級アルコキシ基を離脱せ
しめ、対応する遊離酸を得ることができる。ヱステル体
〔ｍ〕（Ｒが低級アルコキシ（特にｔ−ブトキシ）であ
る化合物）をチオラクトン（たとえば３−プロピオチオ
ラクトン、Ｑ−メチル−Ｂ−プロピオチオラクトンなど
）でアシル化するとき、この反応はテトラヒドロフラン
、ジオキサン、塩化メチレンなどのような無水溶媒中、
約０℃ないし室温で処理することにより達成される。 このェステル生成物を前記のとおりアニソ−ルとトリフ
ルオロ酢酸で処理することにより、そのェステル基を離
脱せめることができる。Ｒミ： 〔式中、Ｒ，、Ｒ４およびｎは前記と同意菱。 〕で示される基である本発明化合物はＲ２が水素である
化合物〔狐〕をヨウ素で直接酸化することにより得るこ
とができる。本発明化合物〔１〕は１個またはそれ以上
の不整炭素原子を有する。 Ｒ，およびＲ４が水素以外の基であるとき、これらを結
合する炭素原子は不整である。これらの炭素原子は式〔
１〕中、※印で示した。このように本発明化合物は立体
異性体またはそのラセミ化合物として存在する。これら
はいずれも本発明化合物の範囲に包含される。前記製造
法における出発物質としてラセミ化合物または光学的対
掌体を用いることができる。ラセミ出発物質を本発明の
製造法で使用するとき、生成物中の立体異性体はこれを
通常のクロマトグラフィまたは分別結晶法により分離す
ることができる。一般にアミノ酸の炭素原子に関するＬ
−異性体は好ましい異性型化合物を構成する。また本発
明化合物のアシル側鎖中のび一炭素（すなわちＲ，を結
合する炭素原子）に関するＤ−異性体が好ましい。本発
明化合物〔１〕は種々の無機塩基または有機塩基との塩
基性塩を形成し、この塩もまた本発明化合物の範囲内に
包含される。 かかる塩はたとえばアンモニウム塩、アルカリ金属塩（
ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好
ましい。）、アルカリ士類金属塩（たとえばカルシウム
塩、マグネシウム塩）、有機塩基との塩としてたとえば
ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、アルギニンまた
はリジンのようなアミノ酸との塩などを包含する。生理
学的に許容される無毒性塩が好ましいが、他の塩も有用
であって、たとえば後記実施例で説明するようにジシク
ロヘキシルアミン塩の場合にはこれを単離、精製するた
めに他の塩が有用である。かかる塩類はこれを溶解せし
めない溶媒または媒体または水中、所望のカチオンを供
給する適当な塩基当モル量またはそれ以上と遊離酸型生
成物を反応させ、凍結乾燥法で脱水する通常の処理法に
より製造することができる。 次いでＨ型カチオン交換樹脂（たとえばダウェックス５
０のようなポリスチレンスルホン酸樹脂）のごとき不溶
性酸または酸水溶液で上記塩を中和し、有機溶媒（たと
えば酢酸エチル、ジクロロメタンなど）で抽出すること
により遊離酸型化合物を得ることができる。遊離酸から
所望により対応する他の塩を製造することもできる。本
発明の詳細な製造法については後記実施例において詳述
する。実施例は好ましい実施態様を示すものであって、
実施例に記載されていない本発明化合物も同様に製造し
得ることを示唆するものである。本発明化合物はデカベ
プチドアンギオテンシン１のァンギオテンシンロへの変
換を抑制し得るので、アンギオテンシンに関連する高血
圧を軽減または救済するために有用である。 アンギオテンシノーゲン（血酸中のシュードグロブリン
）に関する酵素レニンの作用はアンギオテンシン１を産
生するにある。アンギオテンシン１はアンギオテンシン
変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギオテンシン山こ変換さ
れる。後者は筒乳動物（たとえばラット、ィヌ）の種々
の型の高血圧症にいける原因物質として連座する血圧上
昇活性物質である。本発明化合物はァンギオテンシン変
換酵素を抑制し、ァンギオテンシンロ（血圧上昇物質）
を生成を減少または阻止することによりアンギオテンシ
ン（レニン）→アンギオテンシン１→アンギオテンシン
ロ変換系に介在する。それ故アンギオテンシンに依存す
る高血圧の影響を受ける情乳動物に対して本発明化合物
またはその生理学的に許容される塩の１種もしくはその
混合物を投与することによりその高血圧症状を阻止する
ことができる。エンゲルらにより記載された典型的動物
実験で示されるように、本発明化合物の血圧を降下せし
め得る適当量は約０．１〜１００の夕／ｋ９／日、好ま
しくは約１〜５０の９／ｋ９／日を基準とする１日当１
回、好ましくは２〜４回分割投与量である（動物実験に
ついてエンゲル（Ｓ．Ｌ．Ｅｎ袋１）、シェーフア（Ｔ
．ＲＳｃｈａｅｆｆｅｒ）、ウオー（Ｍ，日．Ｗａｕｇ
ｈ）、ル−ビン（Ｂ．Ｒｕｂｉｎ）：Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ
．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１４３第４８３頁（１９
７２王）参照）。本発明の好ましい投与方法は経口投与
であるが、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内のような非経
口的投与法で投与してもよい。本発明化合物はこれを経
口投与のための錠剤、カプセル剤、ェリキシル剤のよう
な組成物または非経口投与のための滅菌溶液もしくは懸
濁液に製剤することにより血圧減少効果を達成するため
に使用することができる。このために本発明化合物〔１
〕またはその生理学的に許容される塩もしくはその混合
物を薬理学的に許容される慣行に適合するような単位投
与剤形中に生理学的に許容される媒体、担体、賦形剤、
結合剤、保存剤、安定剤、香味料と共に配合することが
できる。これら組成物または薬剤中の活性化合物の量は
上記のごとき範囲の投与量を服用し得る量としなければ
ならない。錠剤、カプセル剤などに配合することができ
る佐剤として次のものが例示される。 トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼ
ラチンのような結合剤、リン酸ジカルシウムのような賦
形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸な
どのような崩壊剤、ステアリン酸のような滑沢剤、シュ
クロース、ラクトース、サッカリンのような甘味剤、ペ
パーミント、冬緑油、チェリー香料のような香味剤など
。投与単位剤形がカプセル剤であるとき、このものに上
記物質に加うるに脂肪油のような液体担体を含有せしめ
ることができる。投与単位剤形をコーテング処理するコ
ーテング剤として、あるいはその外形を改良するため他
の種々の物質を使用することができる。たとえば錠剤を
セラック、砂糖またはその双方でコーテング処理するこ
とができる。シロップ剤、ェリキシル剤、活性化合物、
甘味剤としてシュクロース、保存剤としてメチルおよび
プロピルパラベン、着色剤、香味料としてチェリー香料
、オレンジ香料を含有せしめてもよい。注射用滅菌組成
物は注射用滅菌水のような担体中に活性物質および天然
植物油（たとえばゴマ油、ャシ油、落花生油、棉実油な
ど）または合成樹脂性担体（たとえばオレイン酸エチル
など）を溶解もしくは懸濁し、通常の薬物学的慣行に従
って製剤することができる。 要すれば緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを配合すること
ができる。次に実施例および参考例を挙げて本発明の好
ましい化合物の具体的製造法について詳述する。参考例
１１一（２ーベンゾイルテオアセチル）一Ｌープロリ
ンの製造法：−Ｌープロリン５．７５夕をＩＮ水酸化ナ
トリウム５０の‘に溶解し、溶液を氷水溶中で冷やす。 が水酸化ナトリウム２６奴および塩化クロロアセチル５
．６５夕を加え、混合物を室温で３時間強く鷹拝する。
水５０地中チオ安息香酸７．５夕および炭酸カリウム４
．８夕の懸濁液を加え、室温で１錨時間鷹梓後、混合物
を酸性にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾溜す
る。残留物１４．６夕を酢酸エチル１５０Ｍに溶解し、
ジクロロヘキシルアミン１１の【を加える。生成した結
晶を炉別してこれを酢酸エチルから再結晶し、生成物５
．７夕を得る。融点１５１〜１５か０。この結晶性塩を
５％硫酸水素カリウム水溶液１０Ｑ吻と酢酸エチル３０
０地の混合物に溶解する。有機層を１回水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾溜して酸生成物３
．４５夕を得た。実施例 １ １−（２−メルカプトアセチル）−Ｌープロリンの製造
：−参考例１で得た１−（２−ペンゾィルチオアセチル
）−Ｌ−プロリン３．４夕を水１０．５の【および濃ア
ンモニア６．４の‘の混合物に溶解する。 １時間後、混合物を水で希釈して炉過する。 炉液を酢酸エチルで抽出し、濃縮酸で酸性にした後、塩
化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで２回抽出する。酢
酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗い、濃縮乾溜
して生成物１．５夕を得る。これを酢酸エチルから結晶
化して１一（２ーメルカプトアセチル）−Ｌ−プロリン
を得た。融点１３３〜１３５℃。参考例 ２１−（２ー
ベンゾイルチオプロパノイル）一Ｌ−フ。 。リンの製造：一Ｌ−プロリン５．７５夕をＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液５０Ｍに溶解し、溶液を氷裕中で鷹拝
しながら冷やす。 が水酸化ナトリウム２５の‘および２−フロモプ。ピオ
ニルクロリド８．５７夕をその順序で添加し、混合物を
氷俗から取出し、室温で１時間濃伴する。チオ安息香酸
７．５夕、炭酸カリウム４．８夕および水５０の‘の混
合物を加え、この混合物を室温で一夜蝿拝する。濃塩酸
で酸性にした後、水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層
を水洗、乾燥して濃縮乾溜する。残留物１４．７夕をシ
リカゲル４４０タカラム上、ベンゼン−酢酸（７：１）
混合物を溶出液とするクロマトグラフィに付する。所望
の物質を含有する分画を合して濃綾乾価し、残造をエー
テルーヘキサンで２回沈澱させてエーテル−へキサン中
でジシクロヘキシルアミン塩に変換し、生成物９．４夕
を得る。融点（１４が０）、１４８〜１５６℃。このジ
シクロヘキシルアミン塩を参考例１と同様に処理してそ
の遊離酸５．７夕を得た。実施例 ２１一（２ーメルカ
プトプロパノイル）−Ｌープロリンの製造：−水１２の
‘および濃縮酸化アンモニウム９机の混合物を鷹拝しな
がらこれに参考例２で得た１一（２−ペンゾイルチオプ
ロパノイル）一Ｌープロリン５．７夕を溶解する。 １時間後、混合物を水１０の‘で希釈して炉過する。 炉液を酢酸エチルで２回抽出してこれを原容量の１／３
に濃縮し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥後、減圧下に
濃縮乾溜する。残留物を酢酸エチル−へキサンから結晶
下して１−（２ーメルカプトプロパノイル）−Ｌープロ
リン３夕を得た。融点（１０５００）１１６〜１２００
０。参考例 ３１一（３ーベンゾイルチオプロパノイル
）−Ｌ−プロリンの製造：−Ｌープロリン５．７５夕を
ＩＮ水酸化ナトリウム５０叫に熔解し、溶液を氷裕中で
冷やす。 ３−ブロモプロピオニルクロリド８．５夕とび水酸化ナ
トリウム２７の‘を加え、混合物を氷裕中で１０分、室
温で３時間燈梓する。 チオ安息香酸７．５夕、炭酸カリウム４．５夕および水
５０の‘の懸濁液を加え、混合物を室温で１甥時間縄拝
する。濃塩酸で酸性にした後、水層を酢酸エチルで２回
抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮乾溜して１−（３ーベソゾイルチオプロパノイル
）一Ｌ−ブロリン７．１夕を得た。融点１０１〜１０２
００（酢酸エチル−へキサン）。参考例 ４Ｌープロリ
ン・ｔ−ブチルェステルの製造：−Ｌープロリン２３０
夕を水１０００の‘および州水酸化ナトリウム４００Ｍ
の混合物に溶解する。 溶液を氷裕中で冷やし、強く鷹拝しながら州水酸化ナト
リウム４６０の‘とペンジルオキシカルボニルクロリド
３４０の‘を５等分に分けて０．虫時間に渡って添加す
る。室温で１時間燈辞後、混合物をエーテルで２回抽出
し、濃塩酸で酸性にする。沈澱を炉遇してこれを乾燥す
る。収量４４２夕。融点７８〜８０ｑｏ。得られたペン
ジルオキシカルボニル−Ｌープロリン４８０夕をジクロ
ロメタン３００の‘、液体ィソブチレン８００の‘およ
び濃硫酸７．２羽の混合物に溶解する。溶液を圧力ビン
中で７幼時間振濠する。圧力を解除してィソブチレンを
蒸発させた後、溶液を５％炭酸ナトリウムおよび水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾潤して
ペンジルオキシカルボニル一Ｌープロリン−ｔーブチル
エステル２０５夕を得る。ペンジルオキシカルボニル−
Ｌ−プロリン・ｔーブチルェステル２５０夕を無水エタ
ノール１２００叫に溶解し、出口の水素ガス中に二酸化
炭素の徴量が観察されなくなるまで（２独時間）１０％
パラジウム／炭素（１０夕）と共に常圧で水素化する。 触媒を炉別し、炉液を減圧（３仇肋日夕）下に濃縮し、
残留物を減圧下に蒸留してＬ−プロリン・ｔーフチルェ
ステルを得た。沸点（１柳）５０〜５ｒｏ。参考例 ５
１一（３ーアセチルチオプロパノイル）一Ｌ−プロリン
・ｔーブチルェステルの製造法：−参考例４で得たＬー
プロリン・ｔーブチルェステル５．１３夕をジクロロメ
タン４０の‘に溶解し、溶液を氷水裕中で冷やす。 これにジシクロヘキシルカルボジィミド６．１８夕のジ
クロロメタン２０Ｍ溶液、次いですみやかに３ーアセチ
ルチオプロピオン酸４．４５夕を添加する。氷水浴中で
１５分間、室温で１６時間燈梓後、沈澱を炉別し、炉液
を減圧下に濃縮乾溜する。残留物を酢酸エチルに溶解し
、洗浄して中性にする。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に濃縮乾濁して１一（３−アセチルチオプ
ロパノイル）一Ｌープロリン・ｔーブチルヱステル９．
８夕を得た。参考例 ６ １−（３−アセチルチオプロパノイル）−Ｌ−プロリン
の製造：−参考例５で得た１一（３−アセチルチオプロ
パノイル）−Ｌープロリン・ｔーブチルエステル４．７
夕をアニソール３４の‘とトリフルオロ酢酸６８の‘の
混合物に溶解し、混合物を室温で１時間保持する。 溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を数回エーテルーヘキ
サンから沈澱させる。この残檀３．５夕をアセトニトリ
ル２５の‘に溶解し、ジシクロヘキシルアミン２．８の
‘を加える。結晶性塩を炉取し、ィソプロパノールから
再結晶する。収量３．８夕、融点１７６〜１７７０。こ
の塩を参考例１と同様の方法で酸に変換して１−（３−
ァセチルチオプロパノィル）−Ｌープロリン１．２５夕
を得た。融点８９〜９０ｏｏ（酢酸エチル−へキサン）
。参考例 ７ １一（３−〆ルカプトプロパノイル）−Ｌープロリン・
ｔ−プチルェステルの製造：一Ｌ−プロリン・ｔ−ブチ
ルェステル３．４２夕の乾燥テトラヒドロフラン１０泌
溶液を氷裕中で冷やし、これにプロピオチオラクトン１
．７６夕を加える。 氷裕中で５分間、室温で３時間保持した後、反応混合物
を酢酸エチル２００地で希釈し、５％硫酸水素カリウム
および水で洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に濃縮乾濁し、残留物をエーテルーヘキサンから
結晶化して１−（３ーメルカプトプロパノイル）一Ｌー
プロリン・ｔープチルェステル３．７夕を得た。融点５
７〜５がＣ。実施例 ３１−（３ーメチルカプトプロパ
ノイル）一Ｌ−プロリンの製造：−製法Ａ：− 参考例３で得た１一（３−ペンゾィルチオプロパノイル
）−Ｌープロリン４．９夕を水８の【および濃水酸化ア
ンモニウム５．６の‘の混合物に溶解し、アルゴン雰囲
気下に蝿拝しながら１時間保持する。 反応混合物を水で希釈し、炉過して炉液を酢酸エチルで
抽出する。水層を濃塩酸で酸性にし、塩化ナトリウムで
飽和した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化
ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮乾綱する。残留物を酢酸エチルーヘキサンから結
晶化して１一（３ーメチルカプトプロパノイル）一Ｌー
プロリン２．５夕を得た。融点６８〜７０ｑｏ。製法Ｂ
：一参考例６で得た１−（３−アセチルチオプロパノイ
ル）−Ｌープロリン０．８夕をメタノー／し性５．斑ア
ンモニア５の‘に溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下に室
温で保持する。 ２時間後、溶媒を減圧下に除き、残留物を水に溶解し、
Ｈ＋サイクル上イオン交換カラム（ダウェックス５０（
分析級））に付し、水で溶出する。 テオール陽性反応を示す分画を合し、濃縮乾溜して生成
物０．６夕を得る。これを前記製法Ａと同様、酢酸エチ
ルーヘキサンから結晶化して１一（３ーメルカプトプロ
パノィル）−Ｌ−プロリンを得た。製法Ｃ：一 参考例７で得た１−（３ーメルカプトプロパノイル）−
Ｌープロリン・ｔ−ブチルエステル２．３夕をアニソ−
ル２０の‘とトリフルオロ酢酸４５の‘の混合物に溶解
する。 アルゴン雰囲気下に室温で１時間保持した後、反応混合
物を減圧下に濃縮乾溜し、残留物を酢酸エチルーヘキサ
ンから数回沈澱させる。残澄１．９夕を酢酸エチル３０
の‘に溶解し、ジシクロヘキシルアミン１．８５の‘を
加える。生成物を炉取し、ィソプロパノールから再結晶
して結晶性塩２夕を得た。融点１８７〜１８８ｑｏ。こ
の塩を参考例１と同様に酸に変換して生成物１．３夕を
得た。これを前記製法Ａと同様に酢酸エチルから結晶化
した。塩の製造：− ナトリウム塩：１−（３ーメルカプトプロパノィル）一
Ｌープロリン５００の９を水２．５の‘とＩＮ水酸化ナ
トリウム２．５の【の混合物に溶解し、この溶液を凍結
乾燥してそのナトリウム塩を得た。 マグネシウム塩：１一（３ーメルカプトプロバノィル）
一Ｌ−プロリン５００の夕、酸化マグネシウム４９．５
の９および水１０の‘を完全に溶液となるまで濃伴しな
がら僅かに加溢する。 これを凍結乾燥して溶媒を除き、マグネシウム塩を得た
。カルシウム塩：１−（３−〆ルカプトプロパノィル）
−２−プロリン５００の９を水酸化ナトリウム９１雌と
水１０叫の混合物に溶解し、この溶解を凍結乾燥してそ
のカルシウム塩を得た。 カリウム塩：１一（３ーメルカプトプロパノイル）−Ｌ
ープロリン５００の９炭酸水素カリウム２４６の９と水
１０の上の混合物に溶解し、これを凍結乾燥してカリウ
ム塩を得た。 Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩：１一（３−〆ルカプト
プロパノイル）−Ｌープロリン５００雌とＮ−メチル−
Ｄ−グルカミン４８０の９を水１０叫に溶解し、凍結乾
燥してＮ−メチル−Ｄーグルカミン塩を得た。 実施例 ４ １−（３−〆ルカプトプロパノイル）一Ｄ−プロリンの
製造：−参考例３の処理におけるＬープロリンの代わり
にＤープロリンを用い、同様に処理し、次いでこの生成
物を実施例３製法Ａと同様に処理してそれぞれ１−（３
−ペンゾイルチオプロパノイル）一Ｄ−プロリンおよび
１−（３ーメルカプトプロパノィル）−Ｄープロリン（
融点６８〜７０ｏｏ）を得た。 参考例 ８ ３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸の製造：−チ
オ酢酸５０夕およびメタクリル酸４０．７夕の混合物を
蒸気裕上で１時間加熱し、次いで室温で１劉時間保持す
る。 メタクリル酸の反応完結をＮＭＲスペクトル分析で確認
した後、反応混合物を減圧下に蒸留し、沸点１２８．５
〜１３ｒ０（２．６柳日夕）の蟹分を分離して所望の３
−アセチルチオ−２ーメチルプロパン酸６４夕を得た。
参考例 ９ ３−ペンゾイルチオー２−メチルプロパン酸の製造：−
参考例８の処理におけるチオ酢酸の代わりにチオ安息香
酸を用い、同様に処理して３ーベンゾィルチオー２ーメ
チルプロパン酸を得た。 参考例 １０ ３−フエニルアセチルチオ−２−メチループロパン酸の
製造：−参考例８の処理におけるチオ酢酸の代わりにチ
オフェニル酢酸を用い、同様に処理して３−フェニルア
セチルチオ−２−メチルプロパン酸を得た。 参考例 １１ １−（３−アセチルチオ−２ーメチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリン・ｔーブチルェステルの製造：−Ｌープロ
リン・ｔ−ブチルエステル５．１夕をジクロロメタン４
０の‘に溶解し、溶液を氷浴中で灘拝しながら冷やす。 これにジシクロヘキシルカルボジィミド６．２夕のジク
ロロメタン１５舷溶液、次いで速やかに参考例８で得た
３−ァセチルチオ−２−メチルプロパン酸４．９夕のジ
クロロメタン５叫溶液を加える。氷裕中で１５分間、室
温で１母時間蝿伴後、沈澱を炉別し、炉液を減圧下に濃
縮乾欄する。残留物を酢酸エチルに溶解し、これを洗浄
して中性にする。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に濃縮乾適し、残留物を力ラムクロマトグラフィ
（シリカゲルークロロホルム）で精製して１一（３−ア
セチルチオー２−メチルプロパノイル）−Ｌープロリン
・ｔーブチルエステル７．９夕を得た。参考例 １２ １一（３ーアセチルチオー２−メチルプロパノィル）−
Ｌープロリンの製造：一製法Ａ：− １一（３ーアセチルチオー２ーメチルプロパノイル）一
Ｌープロリン・ｔープチルェステル（参考例１１の生成
物）７．８夕をアニソール５５舷とトリフルオロ酢酸１
１０の‘の混合物に溶解する。 室温で１時間保持した後、減圧下に溶媒を除き、残留物
をエーテルーヘキサンから数回沈澱させる。残澄６．８
夕をアセトニトリル４０枕に溶解し、ジシクロヘキシル
アミン４．５の‘を加える。結晶性塩を新鮮なアセトニ
トリル１００泌と共に沸騰させ、室温に冷やし、炉過し
て塩３．８夕を得る。融点（１６５）１８７〜１８がｏ
。この物質をィソプロパノールから再結晶する。〔Ｑ〕
Ｄ−６７０（エタノール中濃度ｃ：１．４）。この結晶
性ジシクロヘキシルアミン塩を５％硫酸カリウム水溶液
と酢酸エチルの混合物に懸濁する。有機層を水洗し、濃
縮乾溜して残澄を酢酸エチル−へキサンから結晶して１
一（３−アセチルチオー２一Ｄーメチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンを得た。融点８３〜８ｙ０。〔Ｑ〕客−
１６２０（エタノール中濃度ｃ＝１．７）。製法Ｂ：− ３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸８．１夕と塩
化チオニル７夕を混合し、この懸濁液を室温で１曲時間
櫨拝する。 反応混合物を濃縮乾晒し、減圧下に蒸留（沸点８０００
）する。得られた３ーアセチルチオー２ーメチルプロパ
ン酸クロリド５．４夕とが水酸化ナトリウム１５の上を
Ｌ−プロリン３．４５夕のＩＮ水酸化ナトリウム３０の
‘溶液（氷水裕中で冷やしたもの）を加える。室温で３
時間燈梓後、混合物をエーテルで抽出し、水層を酸性に
してこれを酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮乾洞して１一（３ーアセチルチオ
ー２一ＤＬ−メチルプロパ／イル）−Ｌープロリンを得
た。製法Ｃ：− 水１００の‘および炭酸水素ナトリウム１２夕の混合物
にＬ−プロリン３．４５夕を溶解し、この溶液を氷水裕
中で冷やし、強く健梓しながらこれにメタクリロィルク
ロリド４．１６夕を添加する。 添加終了後、混合物を室温で２時間損拝し、エーテルで
抽出する。水層をＩＮ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽
出する。有機層を減圧下に濃縮乾潤し、残留物をチオー
ル酢酸３．５夕と混合し、アゾビスィソブチロニトリル
の結晶数個を加え、混合物を蒸気裕上で２時間加熱する
。反応混合物をベンゼン−酢酸（７５：２５）に溶解し
、シリカゲルカラム上、同一の溶媒混合物で溶出し、１
−（３−アセチルチオー２一ＤＬーメチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリンを得た。参考例 １３ １一（３ーベンゾイルチオー２ーメチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリン・ｔ−ブチルヱステルの製造：一参考例
１１の処理における３ーアセチルチオー２ーメチルプロ
パン酸の代わりに参考例９で得た３ーベンゾィルチオー
２−メチルプロパン酸を用い、同様に処理して１一（３
ーベンゾィルチオ−２ーメチルプロパノイル）一Ｌーブ
ロリン・ｔ−ブチルェステルを得た。 参考例 １４ １一（３ーフエニルアセチルチオー２−メチルプロパノ
イル）一Ｌープロリン・ｔーブチルエステルの製造：−
参考例１１の処理における３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパン酸の代わりに参考例１０で得た３ーフヱニル
アセチルチオー２−メチルプロパン酸を用い、同様に処
理して１−（３ーフェニルアセチルチオー２ーメチルブ
ロパノイル）−Ｌープロリン・ｔーブチルェステルを得
た。 参考例 １５ １一（３−ペンゾイルチオ−２ーメチルプロパノイル）
−Ｌープロリンの製造：−参考例１頚製法Ａの処理にお
ける１−（３−ァセチルチオ）一２−メチルプロパノイ
ル）−１ープロリン・ｔ−ブチルェステルの代わり‘こ
参考例１３で得た１−（３ーベンゾィルチオー２ーメチ
ルプロパノイル）−Ｌ−プロリン・ｔーブチルエステル
を用い、同様に処理して１一（３ーベンゾィルチオ−２
ーメチルプロパノイル）一Ｌ−プロリンを得た。 参考例 １６ １一（３ーフエニルアセチルチオー２ーメチルプロパノ
ィル−Ｌープロリンの製造：−参考例１礎製法Ａの処理
における１−（３ーァセチルチオー２ーメチルプロパノ
イル）−Ｌープロリン・ｔープチルェステルの代わりに
参考例１４で得た１一（３ーフェニルアセチルチオー２
ーメチルブロパノイル）一Ｌ−プロリン・ｔーブチルエ
ステルを用い、同様に処理して１一（３−フェニルアセ
チルチオ一２ーメチルプロパノイル一Ｌ−プロリンを得
た。 実施例 ５ １一（３ーメルカプト−２一Ｄーメチルプロパノィル）
−Ｌ−プロリンの製造：−参考例１２，１５および１６
の生成物をそれぞれ下記のとおり処理して標記化合物を
得た。 それぞれチオェステル生成物０．８５夕をメタノ−ル性
５．州アンモニアに溶解し、溶液を室温で２時間保持す
る。 減圧下に溶媒を除き、残留物を水に溶解し、Ｈ＋サイク
ル上イオン交換カラム（ダウェックス５０（分析級））
に流し、水で溶出する。チオール反応陽‘性を与える分
画を合し、凍結乾燥する。残留物を酢酸エチルーヘキサ
ンから結晶化し、１−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチ
ルプロパノィルーＬ−プロリン０．３夕を得た。融点１
０３〜１０４ｑｏ、〔Ｑ〕ｏ−１３ｒ（エタノール中、
濃度ｃ＝２）。参考例 １７ １−（４−ペンゾイルチオブタノイル）−Ｌ−プロリン
の製造：−Ｌ−プロリン２．８８夕のＩＮ水酸化ナトリ
ウム２５の‘溶液を氷浴中で冷やし、これに州水酸化ナ
トリウム１２．５の‘および４−クロロブチルクロリド
３．５夕を加える。 混合物を室温で３．５時間燈拝し、これにチオ安息香酸
３．７５夕、炭酸カリウム２．４夕および水２５の‘の
懸濁液を加える。室温で１時間鷹梓後、反応混合物を濃
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾溜する。残留物
をシリカゲルカラム上、ベンゼン−酢酸（７：１）を溶
出液とするクロマトグラフィに付する。所望の物質を含
む分画を合し、濃縮乾溜して生成物１．３５夕を得る。
この物質の一部少量を酢酸エチルに溶解し、溶液のｐＨ
８〜１０（湿潤ｐＨ試験紙上）になるまでジシクロヘキ
シルアミンを加える。直ちにジシクロヘキシルアミン塩
が晶出する。融点１５９〜１６１ｏｏ。実施例 ６１一
（４−メルカプトブタノイル）−Ｌ−プロリンの製造：
−参考例１７で得た１一（４ーベンゾィルチオブタノィ
ル）−Ｌ−プロリン１．０８夕を水４私と濃アンモニア
２．７の‘の混合物に溶解する。 室温で１時間燈梓後、混合物を水で希釈し、炉過して酢
酸エチルで抽出し、水層を減圧下に濃縮する。生成した
１−（４−メルカプトブタノイル）−Ｌープロリン・ア
ンモニウム塩をジヱチルアミノェチル−セフアデックス
（デキストリンで架橋処理したもの）カラム上、炭酸水
素アンモニウムの勾配溶離剤でイオン交換クロマトグラ
フィ処理することにより精製して純品０．７夕を得る。
このアンモニウム塩を水２の‘に溶解し、これをダウェ
ツクス５０スルホン酸樹脂（分析級、水素型）カラム上
で処理し、得られた遊離酸を水で溶出する。所望の物質
を含む分画（スルフヒドリル試薬およびカルボキシル試
薬に陽・性）を合し、凍結乾燥して１−（４一メルカプ
トブタノィル）−Ｌ−プロリンを得た。更にこれを参考
例１７と同様に処理してそのへキシルアンモニゥム塩を
得た。融点１５７〜１５８℃。参考例 １８４−フロモ
−２−メチルブタン酸の製造：−４−フロモー２ーメチ
ルブタン酸エチル（ジョンズ（Ｇ．Ｊｏｎｅｓ）および
ウッド（Ｊ．Ｗｏｏｄ）：テトラヘドロン・レターズ第
２１巻２９６１（１９６８王）参照）１．０４夕をジク
ロロメタン５０Ｍに溶解し、一１０℃に冷やす。 これを燈拝しながらジクロロメタン中、三臭化ホゥ酸Ｉ
Ｍ溶液５肋‘を滴加し、更に一１ｏｏ○で１時間、２５
℃で２時間燈拝を続ける。注意して水を加えることによ
り反応を終らせる。各層を分離し、有機層を水洗、乾燥
後、濃縮乾溜して４ーフロモ−２ーメチルブタン酸を得
た。参考例 １９ １−（４−ペンゾイルチオ−２−メチルブタノィル）−
Ｌ−プロリンの製造：−【ａ｝参考例１８で得た４−フ
ロモ−２−メチルブタン酸８夕と塩化チオニル７夕を混
合し、これを室温で１母時間縄拝する。 反応混合物を濃縮乾潤し、減圧下に蒸留する。‘ｂ｝Ｌ
ープロリン２．８８夕のＩＮ水酸化ナトリウム２５の‘
を溶液を氷裕中で冷やし、これに州水酸化ナトリウム１
２．５の【および４ーフロモー２ーメチルプタン酸クロ
リド（上記｛ａ｝で製せられた物質）３．９夕を加える
。 この混合物を室温で３．虫時間燈拝し、これにチオ安息
香酸３．７５夕、炭酸カリウム２．４夕および水２５の
との懸濁液を加える。室温で一夜濃枠後、反応混合物を
濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾洞する。残留
物をシリカゲルカラム上、ベンゼン一酢酸（７：１）を
溶出液とするクロマトグラフィに付し、所望の生成物を
含む分画を合し、減圧下に濃縮乾濁して１一（４ーベン
ゾイルチオ−２−メチルブタノイル）−Ｌープロリンを
得た。実施例 ７ １一（４ーメルカプトー２ーメチルプタノイル）−Ｌ−
プロリンの製造：−実施例６の処理における１−（４−
ペンゾィルチオブタノィル）−Ｌ−プロリンの代わりに
参考例１９で得た１一（４ーベンゾィルチオー２ーメチ
ルプタノィル）−Ｌ−プロリンを用い、同様に処理して
１一（４ーメルカプトー２ーメチルブタノイル）−Ｌ−
プロリンを得た。 参考例 ２０ １−（３−アセチルチオブタノイル）一Ｌープロリン・
ｔ−ブチルェステルの製造：−ジシクロヘキシルカルポ
ジイミド６．２夕および３−アセチルチオ酪酸４．８６
２をＬープロリン・ｔ−ブチルェステル５．１夕のジク
ロロメタン６０の上溶液に、氷裕中で損拝しながら添加
する。 １筋ご後氷俗を除去し、混合物を室温で１粥時間鷹拝す
る。 沈澱物を炉遇し、炉液を濃縮乾潤し、残留物をシリカゲ
ルカラム上、クロロホルムを溶出液とするクロマトグラ
フィに付し、標記化合物５．２夕を得た。参考例 ２１ １一（３ーアセチルチオブタノイル）一Ｌープロリンの
製造：−１一（３−アセチルチオブタノイル）−Ｌープ
ロリン・ｔーブチルェステル（参考例２０の生成物）５
．２夕をトリフルオロ酢酸６０の上およびアニソール３
０の‘の混合物に溶解し、溶液を室温で１時間保持する
。 減圧下に溶媒を除き、残留物をェーナル−へキサンから
数回再沈澱して１一（３ーアセチルチオブタノィル）−
Ｌ−プロリン４夕を得た。これを参考例１７と同様に処
理してそのジシクロヘキシルアミン塩を得た。融点１７
５〜１７が０。実施例 ８１−（３一メルカプトプタノ
イル）一Ｌープロリンの製造：−１一（３ーアセチルチ
オブタノイル）一Ｌ−プロリン（参考例２１の生成物）
０．８６夕をメタノール性５．印アンモニア溶液２０の
【に溶解し、反応混合物を室温で２時間保持する。 減圧下に溶媒を除き、残留物をイオン交換カラム（ダウ
ェックス５０）上、水を綾出液とするクロマトグラフィ
に付する。所望の生成物を含む分画を合し、凍結乾燥し
て１一（３一メルカプトブタノイル）一Ｌ−プロリン０
．６夕を得た。これを参考例１７と同様に処理してその
ジシクロヘキシルアミン塩を得た。融点１８３〜１８４
００。実施例 ９ １，１〔ージチオピス（３ープロパノイル）〕−ビスー
Ｌープロリンの製造：−３ーメルカプトプロパノイルー
Ｌ−プロリン０．９５夕を水２０泌に溶解し、ＩＮ水酸
化ナトリウムでｐＨを６．５に調整する。 注意深くＩＮ水酸化ナトリウムを加えてＰＨを６．５に
調整しながらヨードのエタノール性溶液を滴下する。永
続性黄色になった時、ヨードの添加を中止し、チオ硫酸
ナトリウムの小量をもってこの色を消失させる。反応混
合物を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有層
を水洗し、乾燥し、濃縮乾溜して標記化合物を得た。こ
の遊離酸のアセトニトリル溶液にジシクロヘキシルアミ
ンを加えてそのジシクロヘキシルアンモニゥム塩を得た
。融点１７９〜１８０ｑ０。実施例 １０１，１′一〔
ジチオピス（２一Ｄ−メチル一３ープロパノィル）〕−
ビスーＬ−プロリンの製造：３ーメルカプトプロパノイ
ル−Ｌ−プロリンの代わりに３−メルカプトー２一Ｄー
メチルブロパノィル−Ｌーブロリンを用い、実施例９と
同様に処理して、標記化合物を得た。 融点２３６〜２３７０。実施例 １１１，１′一〔ジチ
オビス（２ープロパノイル）〕−ビスーＬーブロリンの
製造：−３ーメルカプトプロパノイルーＬープロリンの
代わりに２ーメルカプトプロパノイルーＬープロリンを
用い、実施例９と同様に処理して標記化合物を得た。 実施例 １２ １，１′−（ジチオビスアセチル）ービス−Ｌ−ヒドロ
キシプロリンの製造：−３ーメルカプトプロパノイル−
Ｌーブロリンの代わりに１一（２−メルカプトアセチル
）−Ｌ−ヒドロキシプロリンを用い、実施例９と同様に
処理して標記化合物を得た。 実施例 １３ １．１′−〔ジチオビス（４ーブタノイル）〕−ピスー
Ｌ−プロリンの製造：−３ーメルカプトプロバノイルー
Ｌープロリンの代わりに４ーメルカプトブタノイルーＬ
ープロリンを用い、実施例９と同様に処理して標記化合
物を得た。 参考例 ２２ ３−〔（４ーメトキシフエニル）メチルチオ〕−２ーメ
チルプロパン酸の製造−ｐーメトキシーＱートルエンチ
オール１５．４夕（０．１モル）をメタクリル酸８．６
夕（０．１モル）のが水酸化ナトリウム５０必中の溶液
に加える。 この混合物を蒸気裕上で３時間加熱し、次いで２時間還
流させ冷却する。この混合物をエーテルで抽出し、次い
で水層を濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出する
。酸性の抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧で蒸発させる。得られた半固体をジクロロメ
タン５０畝中に溶解し、ヘキサン５０肌で希釈し、冷却
する。３一〔（４−メトキシフエニル）メチルチオ〕一
２−メチルプロパン酸を白色結晶の固体として集める。 融点７４〜８〆○（５．５夕）。参考例 ２３ １−〔３−（４ーメトキシフエニル）メチルチオ〕一２
−メチルプロパノイル−Ｌ−プロリン・にｒｔ−ブチル
ェステルの製造：−参考例２２で得た３一〔（４ーメト
キシフェニル）メチルチオ〕−２−メチルプロパン酸３
．６夕（０．０１５モル）、Ｌ−プロリンにｒｔーブチ
ルエステル２．６夕（０．０１５モル）およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド３．１夕（０．０１５モル）を
ジクロロメタン５０のとに溶解し、０℃で３０分間蝿梓
する。 冷却格を取除き、混合物を一夜（１斑時間）鷹拝する。
得られた懸濁液を炉過し、炉液を５％硫酸水素カリウム
、飽和炭素水酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次い
で硫酸マグネシウムで乾燥し減圧で蒸発させる。得られ
た澄明な油状物を２５０の【シリカゲルカラムに適用し
、溶離剤として２０％酢酸エチルノヘキサンを用いてク
ロマトグラフィー処理する。主分画（Ｒｆ＝０．７０（
シリカゲル上、酢酸エチル））を蒸発させて１一〔３一
（４−メトキシフエニル）メチルチオ〕一２ーメチルプ
ロパノイル−Ｌ−プロリン・ｔｅ止−ブチルエステル５
．５夕（９３％）を澄明な油状物として得た。Ｒｆ＝０
．７０（シリカゲル上、酢酸エチル）；Ｒｆ＝０．６０
（シリカゲル上、エーテル）。実施例 １４ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造：−参考例２３からのヱステル１．２
夕（０．００３モル）、アニソール５柵およびトリフル
オロメタンスルホン酸０．５の‘をトリフルオロ酢酸２
０の‘に窒素下で溶解し、得られた赤色の溶液を室温で
１時間放置する。 この溶液を減圧で蒸発させて赤色の残笹を得、これを酢
酸エチルに熔解し、水、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させる。残澄をへキサンで繰
返しすり砕き、残ったへキサンを蒸発させ、油状残笹０
．４夕を得る。この物質の一部（１８０雌）を溶離剤と
してブンゼン／酢酸（７５：２５）を用いて２肋シリカ
ゲルプレートでプレパラテプ薄層クロマトグラフィーに
付す。主ニトロプルシド陽・性帯（Ｒｆ＝０．４０）を
回収し、１一（３ーメルカプトー２−メチルプロパノィ
ル）−Ｌ−プロリン１３畝９を油状物として得た。ベン
ゼン／酢酸（７５：２５）を用いたときの薄層クロマト
グラフィーのＲｆ＝０．４およびクロロホルム／メタノ
ール／酢酸（５０：４０：１０）を用いたときの薄層ク
ロマトグラフィーのＲｆ＝０．６２。実施例 １５１一
（３ーメルカプトー２一Ｄ−メチルプロパノィル）−Ｌ
ープロリンの製造：−アルゴンガスシール下に参考例２
５，２７で得た１−〔３一（アセチルチオ）一２−Ｄ−
メチルプロパノイル〕−Ｌープロリン１０．０夕を１ｏ
ｏ０で水１５０泌の中に混合する。 この混合物に州水酸化ナトリウムを加え、溶液のｐＨを
１３に１．５時間保つ。この時間の後に水酸化ナトリウ
ムの消費が終り、溶液を濃硫酸でｐＨ＝２．０に調節す
る。次いでこの水溶液を塩化メチレン１５０の上で３回
抽出し、合わせた塩化エチレン分画を油状物に濃縮する
。 この濃縮物を酢酸エチルに溶解し、炉過し、炉液をへキ
サン３０の‘で希釈する。へキサンの追加量を０．曲時
間後に加え、次いでこの混合物を１０００に１時間冷却
する。結晶を炉遇しへキサン（２×２５の‘）で洗浄し
、恒量になるまで乾燥し、１−（３−メルカプトー２一
Ｄーメチルプロパノイル）一Ｌープロリン６．２６夕を
白色の結晶として得た。 融点１００〜１０２０〇〇参考例 ２４ １−〔３ートシルオキシー２ーメチルプロパノィル〕−
Ｌープロリンの製造：−参考例１波の方法で、３−ァセ
チルチオ−２−メチルプロパン酸クロリドの代りに３−
トシルオキシー２ーメチルプロパン酸クロリドを用い１
一３〔−トシルオキシ−２−メチルプロパノイル〕−Ｌ
ープロリンを得た。 参考例 ２５ １一〔３ーアセチルチオー２一Ｄーメチルプロパノィル
〕−Ｌ−プロリンの製造：一参考例２４で得た１−〔３
−トシルオキシー２−メチルプロパノイル〕一Ｌープロ
リン３．５夕をチオール酢酸１．１４夕およびトリェテ
ルアミン３．５叫の酢酸エチル２０地中の溶液に加える
。 この溶液を３時間５０ｏｏに保ち、冷却し、酢酸エチル
１００の‘で希釈し、希塩酸で洗浄する。有機層を乾燥
し減圧で濃縮乾溜する。残港をアセトニトリルに熔解し
、ジシクロヘキシルァミンを加える。結晶沈澱物をィソ
プロパノールから再結晶し１−〔３ーアセチルチオ−２
−○ーメチルプロパノイル〕一Ｌープロリン・ジシクロ
ヘキシルアミン塩を得た。融点１８７〜１８が○。〔Ｑ
〕容−６７０（エタノール中、濃度ｃ＝１．４）。この
塩を遊離酸に変換する。融点８３〜８６０（結晶性物質
を含有する溶液に高融点の物質の種を入れると融点１０
４〜１０５ｑｏの同形が得られる）。実施例 １６ １一（３ーメルカプトプロパノイル）一Ｌ−プロリンの
製造：−１一〔３−〔〔（エチルアミノ）力ルボニル〕
チオ〕プロパノイル〕−Ｌ−プロリン７５雌（０．２７
ミリモル）を濃水酸化アンモニウム１のこおよび水１の
Ｚに溶解し、この溶液をアルゴン雰囲気下に室温で１錨
時間放置する。 溶液を少量の水で希釈し、エーテルで抽出する。水層を
冷濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
合して乾燥し、減圧で濃縮し、実施例３の生成物と一致
する化合物を得る。薄層クロマトグラフィ（シリカゲル
上、ベンゼン：酢酸（７：３）Ｒｆ＝０．４参考例 ２
６メタクリロイルーＬープロリンの製造：−Ｌープロリ
ン２３．０夕（０．２モル）を水１００の‘に溶解し、
氷浴中で蝿拝する。 メチルイソブチルケトン２５必中のメタクリロイルクロ
リド１９．６の‘（０．２モル）を３時間で滴加する。
反応混合物のｐＨを０．７に保持して水酸化ナトリウム
溶液（洲）を同時に加える。塩基の添加を酸クロリドの
添加が完了後、塩基の添加を４時間続ける。反応混合物
を濃塩酸でｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出する。次
いで水層をｐＨ２．５に調整し、酢酸エチルで十分に抽
出する。酸性の抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。酢酸エチル溶液をジシクロヘキシルア
ミン４０泌で処理し、一夜冷却する。得られた白色沈澱
を炉過し乾燥し融点２０２〜２１０００の白色固体２９
夕（３９％）を得る。この固体をアセトニトリル／イソ
プロパノール（３：１）１５００の‘から結晶化してメ
タクリロイル−Ｌープロリン・ジシクロヘキシルアミン
塩１９．７夕を微細な白色針状晶として得る。融点２０
２〜２１０ｑｏ。この塩を水／酢酸エチルに溶解し、混
合物を濃塩酸で酸性にする。得られた懸濁液を炉過して
微細な白色沈澱物を除き、酢酸エチルでよく洗浄する。
炉過を塩化ナトリウムで飽和させ十分に酢酸エチルで抽
出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、澄明な油状物にまで蒸発させてこれを固化させ
る。酢酸エチル／へキサンから結晶化してメタクリロイ
ルーＬ−プロリン７．５夕（８５％）を白色結晶固体と
して得た。融点８９〜９３ｏｏ。再結晶して純品を得た
。融点９５〜９８０〇〇参考例 ２７１一（３ーアセチ
ルチオー２一Ｄ−メチルプ。 パノィル）−Ｌ−プロリンの製造：−参考例２６で得た
メタクリロィルーＬープロリン１８３雌（０．００１モ
ル）をチオール酢酸０．５泌に溶解し室温で１母時間放
置する。 この溶液を減圧下に蒸発させて黄色の残簿を得る。プレ
バラテブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル上、ジク
ロロメタン／メタール／酢酸（９０：５：５））で主分
画として澄明な油状物２４０ｍ９を単離する。薄層クロ
マトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／酢酸（
９０：５：５））でこの物質な参考例１波の生成物に対
応する１−（３ーアセチルチオ−２−ＤＬーメチルプロ
パノイル）一Ｌープロリンであることを認めた。Ｒｆ！
０．３５。（ベンゼン／酢酸（７５：２５））Ｒｆ＝０
．３８。この油状物をアセトニトリル３の‘に溶解し、
溶液が塩基性になるまでジシクロヘキシルアミンで処理
し、冷却する。 白色結晶固体１０６雌を集める。融点１７５〜１８ｒｏ
。ィソプロパノールから結晶させ融点１８７〜１総０○
の１一（３−アセチルチオー２−Ｄーメチルプロパノイ
ル）一Ｌ−プロリン・ジシクロヘキシルアミン塩を得た
。この生成物は参考例１２Ａのものと一致する。実施例
１７１，１′−〔ジチオビスー（２ーメチルー３−プ
ロパノィル）〕ービスーＬープロリンの製造：−参考例
１班の方法で、３‐ァセチルチオ−２−メチルプロパン
酸の代りに３，３′−ジチオビス−２−メチルプロパン
酸を用いて１，１′−〔ジチオビスー（２ーメチルー３
ープロパノイル）〕−ビスーＬープロリンを得る。 実施例 １８ １−（３ーメルカプト−２−メチルブロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造：−亜鉛末１０．０９を実施例１７の
生成物５．０夕と１．０Ｎ硫酸１００肌のスラリーに加
え、この混合物を１８ｏｏで窒素ガスシール下で４時間
櫨拝する。 この溶液を炉過し、亜鉛を水２０机で洗浄し、炉液を合
わせ、塩化メチレン（３×７５地）で抽出する。塩化〆
チレン洗液で水（２５肌‘）で逆抽出し、次いで有機溶
液を油状物に濃縮する。この油状物を酢酸エチル２０地
に溶解し、炉過する。炉液にへキサン１５の‘を加え、
この混合物を１５分間蝿拝する。その後、追加のへキサ
ン３０の‘を加え、この溶液を５℃に１時間冷却する。
この混合物を炉過し、生成物をへキサン（２×１０の‘
）で洗浄し、乾燥して生成物１−（３−メルカプト−２
ーメチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンの白色結晶４．
１７夕を得た。薄層クロマトグラフィー、Ｒｆ＝０．６
０（溶媒系：ベンゼン／酢酸（７５：２５））。参考例
２８ ３ーベンジルチオ−２−メチルプロパン酸の製造：−参
考例２２の方法で、ｐーメトキシーＱ−トルェンチオー
ルの代りにＱートルェンチオールを用いて３ーベンジル
チオー２ーメチルプロパン酸を得る。 参考例 ２９ １−〔３一（ベンジルチオ）−２ーメチルプロパノイル
〕−Ｌ−ブロリン・ｔｅｒｔブチルエステルの製造：−
参考例２３の方法で、３−〔（４−メトキシフェニル）
メチルチオ〕−２−メチルプロパン酸の代りに参考例２
８を得た３−ペンジルチオ−２ーメチルプロパン酸を用
いて１−〔３−（ベンジルチオ）一２ーメチルプロパノ
イル〕一Ｌープロリン・にｒｔブチルェステルを得る。 参考例 ３０１−〔３一（ベンジルチオ）一２ーメチル
プロパノイル〕−Ｌープロリンの製造：−参考例２９で
得た１−〔３−（ベンジルチオ）−２−メチルブロパノ
イル〕−Ｌ−ブロリン・にｒｔブチルエステル７．８夕
をアニソール５５の‘およびトリフルオロ酢酸１１０叫
の混合物中に加える。 １時間室温に放置した後、溶媒を減圧で除去し、残糟を
エーテル溶解し、飽和塩化ナトリウムで数回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発乾潤して１−〔３
−（ベンジルチオ）−２−メチルプロパノィル〕−Ｌ−
プロリンを得た。 Ｒｆｏ．５（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１）
）Ｒｆｏ．５（シリカゲル上、メチルーェチルケトン／
酢酸／ピリジソ／水（１４：１：２：１））。実施例
１９１一（３−メルカブトー２ーメチルプロパノイル）
−Ｌープロリンの製造：−参考例３０で得た１−〔３−
（ベンジルチオ）−２ーメチルプロパノイル〕−Ｌープ
ロリン０．１夕を沸騰液体アンモニア１０必中に懸濁さ
せ、ナトリウムの小片を永続的な青色になるまで蝿拝し
ながら加える。 色を硫酸アンモニウムの少数の結晶で脱色させ、アンモ
ニアを窒素気流下に蒸発させる。残笹を希塩酸と酢酸エ
チルの混合物中に溶解する。有機層を乾燥し、減圧で濃
縮乾洞して１−（３ーメルカプトー２−メチルプロパノ
イル）一Ｌープロリンを得る。Ｒｆｏ．３５（シリカゲ
ル上、ベンゼン／酢酸（３：１））、Ｒｆｏ．５（シリ
カゲル上、メテル／エチルケトン／酢酸／ピリジン／水
（１４：１：２：１））で実施例５の化合物に一致する
。参考例 ３１ １−〔３一（トリフエニルメチルチオ）−２ーメチルプ
ロパノィル〕−Ｌ−プロリンの製造：−３ートリフエニ
ルメチルチオー２ーメチルプロパン酸１．８夕とＮ，Ｎ
′−カルポニルジイミダゾール０．８夕を涜拝しながら
室温でテトラヒドロフラン１０の‘に溶解する。 ２‐分後、この溶液をＬ−プロリン０．６夕とＮ−メチ
ルホルモリン１夕とジメチルアセトアミド２０地の混合
物に加える。 得られた混合物を室温で一夜櫨拝し、濃縮乾溜し、残糟
を酢酸エチルと１０％硫酸水素カリウム水溶液の混合物
に溶解する。有機層を分離し、乾燥して減圧で濃縮乾溜
し、１−〔３一（トリフェニルメチルチオ）−２−メチ
ルプロパノイル〕一Ｌープロリンを得た。Ｒｆｏ．４（
シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１））、Ｒｆｌ．
０（シリカゲル上、メチル／エチルケトン／酢酸／ピリ
ジン／水（１４：１：２：１））。参考例 ３２ ３一（テトラヒドロピランー２ーイルチオ）一２ーメチ
ルプロパン酸の製造：−３ーメルカプト−２−メチルプ
ロパン酸２．４夕および新しく蒸留した２，３‐ジヒド
ロ‐岬‐ピラン１．９夕のベンゼン６０の上溶液に三フ
ッ化ホウ素エーテル錆化合物２．８夕を加える。 ２時間後、炭酸カリウム４夕を加え、この混合物を蝿拝
して炉過する。 炉液を濃縮乾溜して３一（テトラヒドロピランー２−イ
ルチオ）一２ーメチルプロパン酸を得た。参考例 ３３ １一〔３−（テトラヒドロピランー２−イルチオ）一２
ーメチルブロパノイル〕−Ｌ−プロリンの製造：−参考
例３１の方法で、３−トリフェニルメチルチオー２ーメ
チルプロパン酸の代りに参考例３２で得た３一（テトラ
ヒドロピラン−２ーイルテオ）一２−メチルプロパン酸
を用いて１−〔３−（テトラヒドロピランー２−イルチ
オ）−２ーメチルプロパノィル〕−Ｌ−プロリンを得た
。 Ｒｆｏ．８（シリカゲル上、メチルーェチルケトン／酢
酸／ピリジン／水（１４：１：２：１））。実施例 ２
０ １−（３−メルカプトー２ーメチルプロパノイル）−Ｌ
ープロリンの製造：−参考例３３で得た１一〔３一（テ
トラヒドロピランー２ーイルチオ）−２ーメチルプロパ
ノイル〕−Ｌ−ブロリン１夕をメタノール２跡【および
濃塩酸２５叫の混合物に溶解し、この溶液を室温で３０
分間放置する。 溶媒を減圧で除去して１−（３ーメルカプト−２ーメチ
ルプロパノイル）一Ｌープロリンを得た。Ｒｆｏ．３５
（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１））、Ｒｆｏ
．５（シリカゲル上、メチルーェチルケトン／酢酸／ピ
リジン／水（１４：１：２：１））の物質は実施例５の
化合物に一致する。参考例 ３４ アセトアミドメチルチオー２ーメチルプロパン酸の製造
：−３ーメルカプトー２ーメチルプロパン酸２．４夕と
Ｎーヒドロキシメチルアセトアミド１．８夕をトリフル
オロ酢酸に溶解し、この溶液を室温で１時間貯蔵する。 トリフルオロ酢酸を減圧で除去し、残笹を水酸化カリウ
ム上で減圧で乾燥して３ーアセトアミドメチルチオ−２
−メチルプロパン酸を得た。参考例 ３５ １−〔３一（アセトアミドメチルチオ）−２ーメチルプ
ロパノイル〕一Ｌ−プロリンの製造：−参考例３３の方
法で、３−（テトラヒドロピランー２ーィルチオ）一２
ーメチルプロパン酸の代りに参考例３４で得た３ーアセ
トアミドメチルチオ−２−メチルプロパン酸を用いて１
−〔３一（アセトアミドメチルチオ）一２−メチルプロ
パノイル〕−Ｌ−プロリンを得た。 Ｒｆｏ．２（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１）
）、Ｒｆｏ．３（シリカゲル上、メチルーェチルケトン
／酢酸／ピリジン／水（１４：１：２：１））。実施例
２１ １一（３ーメルカプトー２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造：一参考例３５で得た１一〔３−（ア
セトアミドメチルチオ）−２ーメチルプロパノイル〕−
Ｌープロリン１．４夕と酢酸水銀１．９３夕を酢酸２５
地と水２５の‘の混合物に溶解する。 蒸気裕上で１時間蝿拝した後、硫化水素を、もはや硫化
水銀の沈澱が見られなくなるまで泡立てる。混合物を炉
遇し、沈澱をエタノールで洗浄し、炉液を減圧で濃縮乾
溜して１一（３−メルカプトー２ーメチルプロパノイル
）一Ｌープロリンを得た。Ｒｆｏ．３５（シリカゲル上
、ベンゼン／酢酸（３：１））、Ｒｆｏ．５（シリカゲ
ル上、メチルーェチルケトン／酢酸／ピリジン／水（１
４：１：２：１））の物質は実施例５の化合物に一致す
る。参考例 ３６ １一（３ーメルカプトー２ーメチルプロパノイル）−Ｌ
ープロリン・ｔｅｎブチルェステルの製造：−３ーメル
カブトー２ーメチルプロパン酸１．２夕（１０ミリモル
）とＬ−プロリン・ｔｅ九ブチルエステル１．７夕（１
０ミリモル）のジクロロメタン２５必中の冷（５℃）溶
液に、ジシクロヘキシルカルボジィミド２．２６夕のジ
クロロメタン５奴溶液を分けて加える。 室温で２時間後、酢酸５滴を加え、混合物を炉過し、炉
液油状残澄に蒸発させる。この残澄を石油エーテル−酢
酸エチル（３：１）２０凧‘に溶解し、石油エーテルで
調製した１５０の【シリカゲルカラムに適用する。石油
エーテル−酢酸エチル（１：１）で藩離した分画は１一
（３ーメルカプト−２−メチルプロパノイル）一Ｌ−プ
ロリン・にｒｔブチルェステル生成物を含有する。この
分画０．６夕を五酸化隣上で減圧下に１幼時間乾燥する
。Ｒｆｏ．６（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１
）〕、Ｒｆｏ．８（シリカゲル上、メチルーェチルケト
ン／酢酸／ピリジン／水（１４：１：２：・））。実施
例 ２２ １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンの製造：−実施例３Ｃの方法で、１一（３ー
メルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン・企ｒｔブチ
ルヱステルの代り‘こ参考例３６で得た１−（３ーメル
カプト−２ーメチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン・に
ｒｔブチルヱステルを用い１−（３ーメルカプト−２−
メチルプロパノィル）−Ｌ−プロリンを得た。 Ｒｆｏ．３５（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１
））、Ｒｆｏ．５（シリカゲル上、メチルーェチルケト
ン／酢酸／ピリジン／水（１４：１：２：１））の物質
は実施例５の化合物に一致する。前記の実施例の何れか
の最終生成物のラセミ体はＬ体ではなくして出発アミノ
酸のＤＬ体を用いて製せられる。同様に、前記の実施例
の何れかの最終生成物のＤ体はＬ体ではなくして出発ア
ミノ酸のＤ体を用いて製せられる。 参考例 ３７ １−（２−〆ルカプトプロパノイル）一Ｌ−プロリンを
各１００の９含有する１００鏡徒を次の成分から製造す
る。 １一（２−〆ルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン
１００夕コーンスタ
ーチ ５０タゼラチン
７．５夕アゼセル（Ａｖｉｃ
ｅｌ）（微細結晶のセルロース）２５夕ステアリン酸マ
グネシウム ２．５夕１−（２ーメルカプト
プロパノイル）一Ｌープロリンとコ−ンスターチをゼラ
チンの水溶液で混合する。 この混合物を乾燥し微粉末に粉砕する。ァビセル、次い
でステアリン酸マグネシウムを混合し額粒化する。次い
でこれを錠剤に打錠し、活性成分を各１００の‘含有す
る１００隙淀を得た。参考例 ３８参考例３７において
、１一（２−〆ルカプトプロパノイル）−Ｌ−プロリン
の代りに１一（３−メルカプトー２一Ｄーメチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン１００夕を用いて１−（３ーメ
ルカプトー２−○ーメチルプロパノイル）−Ｌープロリ
ンを各１００の９を含有する１００疎淀を製造した。 参考例 ３９１−（２ーメルカプトアセチル）一Ｌープ
ロリンを各２００の９含有する１００雌菱を次の成分か
ら製造する。 １一（２ーメルカプトアセチル）−Ｌ−プロリン
２００夕ラクトー
ス １００夕アビセル
１５０夕コーンスターチ
５０タステアリン酸マグネシ
ウム ５夕１一（２−メルカプトアセチル）
一Ｌ−プロリン、ラクトースおよびアビセルを混合し、
次いでコーンスターチを混合する。乾燥混合物を打錠機
で打錠し、活性成分を各２００の９を含有する５０５雌
の錠剤１００憤菱を得た。錠剤を色素として黄色＃６含
有するレーキを包含するメトセル（ＭｅｔｈｏＣｅｌ）
Ｅ１５（メチルセルロース）の溶液で錠剤を被覆して製
剤した。参考例 ４０ １一（２ーメルカプトプロパノイル）一Ｌ−プロリンを
各２５０の９含有する２ピースの＃１ゼラチルカプセル
に次の成分の混合物が充填される。 １一（２−〆ルカプトプロパノイル）−Ｌープロリン
２５０の９ステ
アリン酸マグネシウム ７の９ＵＳＰラクト
ース １９３の９参考例
４１注射液を次のように製造した。 １−（２−〆ルカブトプロパノイル）−Ｌープロリン
５００雌メチ
ルパラベン ５夕プロパルパラベ
ン １タ塩化ナトリウム
２５タ注射用水を加えて
５ク活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを注
射用水３そに溶解し、次いで容量を５そにする。 この溶液を、滅菌炉過器で炉遇し、あらかじめ滅菌した
バィアル中に無菌的に充填し、次いであらかじめ滅菌し
たゴム栓で密閉する。各バィアルは、注射液の叫当り活
性成分１００Ｍの濃度の溶液５の‘を含有する。参考例
４２ １−（２−〆ルカプトプロパノイル）一Ｌープロリンの
代物こ１，ｒ−〔ジチオピス（２一Ｄ−メチル−３ープ
ロパノイル）〕ーピス−Ｌープｏリン１００夕を用い参
考例３７と同様に処理して１，１′一〔ジチオビス（２
一Ｄ−メチル−３ープロパノイル）〕−ビスーＬ−ブロ
リンを各１００の９含有する１００偽淀を製造した。 参考例３７，３３ ４０または４１の活性成分の代りに
前記各製造法の実施例で得られた生成物を活性成分とし
てそれぞれ同様に製剤を行なった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿４はそれぞれ水素または低級
   アルキルを表わす。 Ｒ＿２は水素または式：▲数式、化学式、表等がありま
   す▼で示される基を表わす。 ｎは０，１または２を表わす。〕で示される化合物およ
   びその塩類。 ２ Ｒ＿４が水素である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ ｎが１である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｒ＿２が水素である特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。５ Ｒ＿１が水素またはメチルである特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ６ 式〔I〕におけるプロリンがＬ−異性体である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ １−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイ
   ル）−Ｌ−プロリンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ８ １，１′−〔ジチオビス（２−Ｄ−メチル−３−プ
   ロパノイル）〕−ビス−Ｌ−プロリンである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。