JPS617267A

JPS617267A - 新規フタライド誘導体

Info

Publication number: JPS617267A
Application number: JP12826984A
Authority: JP
Inventors: Yoshiyasu Fukuyama; 愛保福山; Fuzen Ou; 王　普善; Sensuke Kou; 高　宣亮; Yoshio O; 王　義雄
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-06-20
Filing date: 1984-06-20
Publication date: 1986-01-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はフタライド誘導体及びその塩に関する。

本発明のフタライドＭ導体は、文献未載の新規化合物で
あって、下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表わされる。

一般式Ｒ１０〔式中Ｒ１が水素原子を示ず場合、Ａは−Ｃ（ＯＨ）−
を示し、フタライド骨格の４（ＣＨ２）ｓ　ＣＨａ位及び５位の炭素間結合は一重結合を示す。

またＲ１が水酸基を示す場合、Ａは −Ｃ−を示し、フタライド骨格の４位及び５ＣＨ（ＣＨ
ＩＩ　）２　ＣＨａ位の炭素間結合は二重結合を示す。〕一般式〔式中Ｒ１は水素原子を、Ｒ２は水！ｉ！Ｍ、低級アル
カノイルオキシ旦を　Ｒ３及びＲ４のうち一方は水素原子、他方はＲ２
と同一の其をそれぞれ示すか、或いはＲ２及びＲ４は共
に水素原子を示し、Ｒ１及びＲ３は互いに結合して本発明における低級アルカノイルオキシ耳としては、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ｔａｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ基等を挙げることができる。

本発明者は従来より漢方薬の研究を重ねてきた結果、用
荀の抽出物中に新規フタライド化合物の存在を確認し、
この化合物が強心作用、冠動脈血流量増大作用、血管拡
張作用、抗不整脈作用を有し、強心剤、狭心剤、抗不整
脈剤、冠動脈拡張剤として有用であることを見い出した
。

以下本発明化合物の製造法につき詳述する。本発明化合
物は、漢方薬である用荀の乾燥根を一般的抽出法を利用
した公知の各種方法により製造される。例えば下記に示
す抽出溶媒を行ない、不純物を＃戸去することにより抽
出液を得ればよい。この際必要に応じて加熱振盪を行な
うことができる。

この抽出液より本発明化合物を＊ｍするに当っては、特
に制限はなく理化学的性状の差異を利用した公知の各種
方法がいずれも採用できる。例えば不純物との溶解度の
差、通常の吸着剤例えば活性炭、アンバーライト、シリ
カゲル、イオン交換樹脂、セファデックス等に対する吸
着親和力の差、二液相聞の分配率の差等を利用する方法
及びこれ等方法の組み合せによればよい。より具体的に
は抽出液のＩ）Ｈを調整し、新たに先に用いた抽出溶媒
とは交じり合わない抽出溶媒を使用して抽出すればよい
。

抽出溶媒としては例えば水、メタノール、エタノール等
のアルコール類、メチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルのエステル類
、クロロホルム、四塩化用素等のハロゲン化物、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル等が例示できる。次に
この抽出液を濃縮後各種クロマトグラフィーにより目的
物を単離する。クロマトグラフィーとしては例えば、カ
ラムクロマ１〜グラフイー、薄層クロマトグラフィー、
液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラ
フィー等が例示できる。斯くして本発明化合物を収得で
きる。

上記一般式（ＩＩ）の化合物のうち、Ｒ２とＲ３又はＲ
４とが低級アルカノイルオキシ基を示ず化合物は、対応
するＲ２とＲ３又はＲ４とが水酸基を示す化合物をアシ
ル化することにより製造される。このアシル化には、通
常のアシル化反応の反応条件を広く採用できる。アシル
化剤としては従来公知のものを広く使用でき、例えば無
水酢酸等の低級アルカン酸無水物、アセチルクロライド
、プロピオニルブロマイド等の低級アルカン酸ハロゲン
化物等を挙げることができる。斯かるアシル化剤の使用
量としては特に限定されず広い範囲内より適宜選択でき
るが、通常原料化合物に対して少なくとも２倍モル量程
度、通常は過剰」用いるのがよい。アシル化剤として酸
無水物又は酸ハロゲン化物を使用する場合、アシル化反
応を塩基性化合物の存在下に行なうのがよい。塩基性化
合物としては具体的には金属ナトリウム、金属カリウム
等のアルカリ金属やこれらアルカリ金属の水酸化物、炭
酸塩もしくは重炭酸塩、アルキルリチウム、又はピリジ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、トリエチルアミン等の第３
級アミン化合物等を例示できる。該アシル化反応は適当
な溶媒中のいずれでも行なわれる。溶媒としては例えば
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、エーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピ
リジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１．２−ジメトキシ
エタン等を挙げることができる。該反応は冷却下、室温
下及び加温下のいずれでも進行するが、通常−１０〜８
０℃にて反応を行なうのがよい。上記反応は一般には２
〜２４時間程時間先了する。

上記一般式（［）の化合物のうち、Ｒ２とＲ３又はＲ４
とがベンゾイルオキシ基を示ず化合物は、対応するＲ２
とＲ３又はＲＡとが水酸基を示ず化合物をベンゾイルオ
キシ化することにより製造される。このベンゾイルオキ
シ化には、通常のベンゾイル化反応の反応条件を広く採
用できる。例えば前述のアシル化反応をそのまま適用す
ることができる。ベンゾイル化剤としては、例えば塩化
ベンゾイル、無水ベンゾイル等を挙げることができる。

本発明化合物のうち酸性基を有する化合物は、通常医薬
として許容される塩基性化合物と容易に塩を形成させる
ことができる。塩基性化合物としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム等の水酸化物を例示できる。

上記により得られる本発明化合物及びその塩は、そのま
まで又はこれらを有効成分として慣用の製剤担体と共に
、人及び動物に投与することができる。その際投与経路
及び投与単位形態は、特にｌｂｌ限されず、例えば錠剤
、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤や注射剤等の非経口剤
等として経口的にもしくは非経口的に投与できる。有効
成分の投与量は、投与経路、投与単位形態、所望の薬理
効果等に応じて適宜決定される。通常１日当り体３１１
　ｋ。

当りの有効成分投与量は、約０．１〜３０■ｇとすれば
よく、これは１日１回乃至３回に分けて投与できる。ま
た単位形態中に配合される有効成分量は約１〜５００ｍ
ｏとするのが適当である。上記の投与単位形態は、常法
に従い容易に製造され、その際用い得る担体も通常のも
のでよい。例えば錠剤は、有効成分を、ゼラチン、澱粉
、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴ
ム等の賦形剤と混合して賦形される。カプセ゛ル剤は有
効成分を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、
硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填される。

また注射等の非経口投与薬剤は有効成分を滅菌した液状
担体に溶解又は懸濁して製造される。好ましい担体は水
又は塩水である。

以下本発明のフタライド誘尋体の製造例を実施例として
挙げる。

実施例１用荀より単離されたりゲス１−ライト２Ｏｎ＋ｕをメタ
ノール２纜とジクロルメタン０．５ＩＩＩＯの混合溶媒
に溶かし、これに１規定水酸化すトリウｌい２）＾を添
加し、室温下に２０分間撹拌する。１規定川酸でＩ）　
ｌ−１２となるように調整してエチルエーテルで抽出す
る。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下にて留
去し黄色油状物を得る。これをプレパラティア１１！ク
ロマトグラフイー（Ｎ４ｅｒｋｐｒｅｃｏａｔｅｄ　　
ｓｉｌｉｃａｇｅｌ　、Ｆ２５４．０．５Ｉｌ１ｍ。

展開溶媒ベンゼン：酢酸エチル−３：２）で精製して油
状の下記式（Ｉａ）で示される３−ヒドロキシ−３−ブ
チル−４，５−ジヒドロ−フタライド（以下「化合物Ｉ
ａ　Ｊという）１０１１１！＋を得た化合物工ａの特性分子Ｉ（質量分析スペクトルによる）：ｓ／ｅ　−２０
８ＮＭＲ（ＣＤＣＱａ　、ｌ）Ｉ）ｍ　）：０．９　（３
Ｈ，ｔ　１Ｊ−７，０Ｈｚ　）、１、８２　（Ｉ　Ｈ，
ｄｄｄ　、　Ｊ−１４，０，１１，３，４，９Ｈｚ　）
、２．０１　（１）１．ｄｄｄ　、Ｊ−１４゜０．１１．
６．４．３Ｈｚ　）、２．４８　（２）１．鳳）、２、　　６２　　　（２Ｈ１腸　　）　　、１、　３４
　　（２Ｈ，ｍ　　）　　、１．５６　（２Ｈ１ｗｒ　
）、３．０５　（ＩＨ，ＯＨ）、５．９８　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ−１０，０，３，５Ｈｚ）
、６．１９　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ−１０，０，２，０Ｈ２）実施例２中国座州１４　（Ｌ　ｉｇｕｓｔｌｃｕｍ　ｗａｌｌｉ
ｃｈｉ　　Ｆ　ｒａｎｃｈｉの乾燥根）５ｋｏを粉砕後
、熱水（８０℃）２０Ｑで１日抽出する。室温に冷却後
減圧濾過する。得られた炉液をベンゼン１０Ｑで３回抽
出する。各々の抽出液を減圧濃縮してベンゼン抽出物１
５゜及び酢酸抽出物２５ｏを得た。

実施例３前記実施例２で得たベンゼン抽出物１５１１１をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、Ｗａｋｏ　
ｏｅｌ　ｃ−３００）に供す。ベンゼン／酢酸エチル混
合ＩＭｔで順次溶出し、２３のフラクションに分ける。

ベンゼンで溶出されるフラクション（２５１１（１）を
カラムクロマトグラフィーに付する。ベンゼン／酢酸エ
チル−〇：１で溶出される部分を集めると無色粉末とし
て式（Ｉｂ　）で示される７−ヒドロキシ−３−ブチリ
デンフタライド（以下「化合物ＩｂＪという）２６ａ＋
ｏを得た。

化合物Ｉｂの物性 λＨｅ’ｌｌ　　　２２１（ε１１４０）ａ＋ａＸ２６０（ε６１００）３２６（ε３６００）分子量　園／ｅ　−２０４ＮＭＲ（ＣＤＣＱａ　、ＤＩ）ｌ　）：０．９９　（３
Ｈ１ｔ　１Ｊ−７，３Ｈｚ　）、１．５５　（２Ｈ，ｍ
　）、２、　　４４　　　（２）１．　　　膳　　）　　、５
．６７　（ＩＨ，ｔ　、Ｊ−７，３Ｈ２）、６．９１　
（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−８，ＯＨ２）、７．１３　（ＩＨｌ
ｄ　、Ｊ−８，０Ｈｚ　）、７．４５　（ＩＨ，ＯＨ）
、７．５５　（１）１１ｄｄ、Ｊ−８，０，８，０Ｈｚ）実施例４前記実施例２で得た酢酸エチル抽出物２５０をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに供す。ベンゼン／酢酸エ
チル混合溶媒で順次溶出し、１５フラクシヨンに分割す
る。ベンゼン：酢酸エチル一３：２で溶出される部分（
１０，３（１）をざらに溶出溶媒としてベンゼン：酢酸
エチル＝２＝３を用いて再度シリカゲルクロマトグラフ
ィーで７フラクシヨンに分割し、そのフラクション５（
１，７０）を逆相系ローパーカラム（メルク、Ｌ　１ｃ
ｈｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ　−８、Ｔｙｐｅ　Ｃ）　、溶出
溶媒メタノール：水：酢１１１−５０：５０：０．０２
５で精製すると無色板状晶として式（］Ｉａ　）で示さ
れる１−ペンタノイル−８，９−（３−ブチリデン−イ
ソフラノイル）−１１−メトキシカルボニル−１−リシ
クロ（６，２，２，０’廼）デカ−８゜１１−ジエン（
以下［化合物Ｉ［ａＪという）６４−〇を得た。

化合物１［ａの物性融点　１６３〜１６４．５℃ 元素分析値ＣＨ計算値（％）　　７．７６　　７２．６１測定値（％）
　　７．５２　　７２．５１質量分析１／ｅ＝４１２赤外吸収スペクトル　ＩＲ（ＫＢｒ　）：１７５８．１
７１５．１６９０．１６２０ｃｍ＋−’’ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩＩ　　ａ　　、　ｐＤ鵬　）　：０．９２　（３
Ｈ，ｔ　、Ｊ−７，３Ｈ２）、０．９３　（３Ｈ，ｔ　
、Ｊ＝７．８Ｈｚ　）、１．３３　（２Ｈ，ｑｔ％Ｊ−
７，３，７，３Ｈ２）、１、４０　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄｄ、　Ｊ−１２，２，１１
，９，５，３，２，３Ｈｚ　）、１．４６　（２Ｈ，ｑ　ｔ　、Ｊ−７，８，７，８Ｈ２
）１．５５　（ＩＨｌｄｄｄｄ、Ｊ−１１，９、１１，９
，８，０１４，ＩＨ７）　　、１．６３（１１−１、ｄ
ｄｄ　　、　　Ｊ＝１２．　２．１　１　、　９　、　
３．４Ｈ２）　　　、１．６５　　（２Ｈ，ｍ　　）　
　、１．８８　　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ　　、Ｊ＝１１．９．４
　、　６　、２　、　７　ト（Ｚ　　）　　、１．９２
　　（ＩＨ，ｄｄｄｄ、Ｊ＝１２．２．９．９．３．４
．２．７Ｈ２）　　、２．１２（１ト１　、　　ｄｄｄｄｄ　　　、　　　Ｊ
＝　　１　６．　　５　．１１．９．４．６．１．４Ｈ
ｚ）　　、２．１３（ＩＨ、ｄｄｄ　　、　　Ｊ＝１　
２．　　２　．９．９．５．３Ｈ２）　　、２．２３　　（ＩＨ，ｄｄｄｄｄ　　、Ｊ＝１６．５．
４、１．２．７．１．２Ｈｚ　　）　　、２．３１　　
（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝７．８．７．８Ｈｚ）　　、２．５０　　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｄｄ、Ｊ＝８．８．８．０
Ｈ７）　　、２．５５　　（１８％　ｄｄｄ　　、　　Ｊ＝１７．　
８．８．５．６．２Ｈ２）　、 −１６＝２．５９　　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄｄｌ　Ｊ−６，９，２，
７，２，３，１，０Ｈｚ　　）　　、３．０７　　（Ｉ　Ｈｌ　ｄｄｄ　　、Ｊ−１７，８，
８，５，８，２Ｈｚ　　）　　、３．３２　　（ＩＨ，ｂｒｄ　　、Ｊ−８，８Ｈｚ　　
）　、３．５９　　（３Ｈ，ｓ　　）　　、５．０６　　（ＩＨ，ｔ　　、Ｊ−７，８Ｈｚ　　）　
　、６．７０　（ＩＨ，ｄ　　、Ｊ−６，９Ｈｚ　　）
”　ＣＮＭＲ（ＣＤＣＱａ　　、ＩＩＥＩＩ　　）　　
：１３、　７　　（Ｑ　　）、１４．　０　　（Ｑ　　
）　、１９、　０　（ｔ　　）、２２．　５　　（ｔ　
　）　、２５、　８　　（ｔ　　）、２７．　９　　（
ｔ　　）　、２８、　０　　（ｔ　　）、２８．　５　
　（ｔ　　）　　、３８、　２　　（ｄ　　）、３８．
　４　　（ｄ　　）　　、３８、　５　　（ｄ　　）、
３９．　７　　（ｔ　　）　　、５１．４　　（ｑ　　
）、５７．（（ｓ　　）　　、１１０．７　　（ｄ　　
）、１２７．５　　（ｓ　　）、１３８．８　　（ｄ　
　）、１３８．０　　（ｓ　　）　　、１４９．０　　
（ｓ　　）、１５３．５　　（ｓ　　）　　、１６８．
７　　（ｓ　　）、１６９．３　　（ｓ　　）　　、２
０８、１（ｓ　　）実施例５実施例４で得られる１５フラクシヨンで酢酸エチルで溶
出される部分１．６ｇを順相系ローバーカラム（メルク
、Ｌ　１ｃｈｒｏｐｒｅｐ　ｓ１６０　Ｔ　ＶＤｅ　Ｃ
）に供し、ベンゼン：酢酸エチル：＆ｔＭ＝２：３：０
．０２５で溶出すると、式（ＩＩｂ）で示される４、５
，６．７−テトラヒドロ−６α、フα−ジヒドロキシ−
３−ブチリデンフタライド（以下［化合物Ｉ［ｂＪとい
う）５９７１１０及び式（Ｉｎｃ　）で示される４、５
，６．７−チトラヒドロー６α。

７β−ジヒドロキシ−３−ブチリデンフタライド（以下
［化合物Ｉ［ｃ　Ｊという）２２．５１（＋の油状物を
得た。

化合物ｍｂの物性 −１８＝分子量測定（高分解能マススペクトル）二ｍ／ｅ−２２
４，１０４４（理論値２２４．１０４９） λＨ００１１２７２（ε１０５００）ａＸ赤外吸収スペクトル　Ｉ　Ｒ（ｆｌｌ−）３４００．１
７５０．１６７５．１６３８．１２５０．１０３０．９
９０　ｃｒ″１’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ　、ＤＩ）ｌ　
）：０．９５　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ−７，３Ｈ２）、１．
５０　（２Ｈ，Ｑｔ、Ｊ−７，３，７，３Ｈ２）、１、８９　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄｄ、　Ｊ−１３，８，９，
８，８，５，３，ＩＨ２）、２、１２　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄｄ、　Ｊ−１３，８，３，
１，５，８，９，８Ｈ２）、２．３６　（２Ｈ，ｔｄ、Ｊ−７，３，７，３）１２）
、２．５０　（ＩＨ，ｄｄｄｄ、Ｊ−１８，３，８，５，
５，５，１，８、Ｈ２）、２、５８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄｄｄ　、　Ｊ＝１８．３、
５．８．４．６．１．５Ｈｚ　　）　　、３．９５　　
（Ｉ　Ｈｌ　ｄｄｄ　　Ｓ　Ｊ＝９．８．６．１．３、
Ｉ　Ｈ２）　　、４．５０（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝６．１．１．８．１．５
ｌ−１ｚ）　　、５．２９（ＩＨ、ｔ　　　、　　　Ｊ−７，３Ｈ２）’
　　３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＱａ　　、ＩＩＤＩＩＩ　　）
　　：１３、　７　　（Ｑ　　）、１９．　１　　（ｔ
　　）　　、２２、　４　　（ｔ　　）、２６．　７　
　（ｔ　　）　　、２８．２　　（ｔ　　）、６８．　
０　　（ｄ　　）　　、７１．９　　（ｄ　　）、１１
４．１　　（ｄ　　）、１２６．３　　（ｓ　　）、１
４８．５　　（ｓ　　）　　、１５３．０　　（ｓ　　
）、１６９．　２　　（ｓ　　）化合物［Ｃの物性分子Ｉ　　Ｉｌ／ｅ＝２２４赤外吸収スペクトル　ＩＲ（ｆｌｌ園）３４００．１７
５０．１６７５．１６３８．１４１０．１２７０．１１
９０．９５０Ｃ１−’’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｏａ　　、　
　ｐｐ園　）　：０．９５　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ−７，７
Ｈ２）、１．５０　（２Ｈ，ｑｔ、Ｊ−７，７，７，７
Ｈ２）、１．８１　（ＩＨ，ｄｄｄｄ、Ｊ−１３，８，７，６，
５，４，２，４Ｈ２）、２．１４　（ＩＨ，ｄｄｄｄ、Ｊ−１３，８，７，６，
６，７，５，４１１Ｚ）、２．３６　（２Ｈ１ｔｄ、Ｊ−７，７，７，７Ｈ２）、２、３８（１１−１，ｄｄｄｄ、　Ｊ　−１８，３，５
，４，５，４，１，ＩＨ２）、２、６５　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄｄ％Ｊ−１８，３，７，６
，６，７，１，９Ｈ７）、４．０７　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ　、Ｊ−７，６，３，５，
２，４Ｈ７）、４．６１　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ　、Ｊ−３，５，１，９、
１．１Ｈ２）　　、５．３１　　（ＩＨ，ｔ　　、Ｊ＝７．７Ｈｚ　　）実
施例６前記実施例５で得られた化合物Ｉ［ｂ２１ｍ＊、無水酢
酸０．５１１ａ及びピリジン０．５−の混合物を１２時
間放置する。この混合物を氷水にそそぎエーテルにて抽
出する。エーテル層を０．２規定塩化アンモニウム水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗
浄する。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下でエーテ
ルを留去すると油状物の式（Ｉ’ｄ　）で示される４、
５．６．７−テトラヒドロ−６α、フα−ジアセトキシ
−３−ブチリデンフタライド（以下［化合物ＩｄＪとい
う）２５．５鵬Ｑを得た。

化合物ｎｄの物性分子量（マススペクトル分析）：ｍ／ｅ＝２４８赤外吸収スペクトル：１７５０．１６５０．１６４５．１４２０．１３７０．
１２４０．１０３０．９２５ｃｒ’λＨｅ０Ｈｅｔａｘ　　　　　　２　７　５　ｎｍ　（ε　６３０
０）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ　、ＤＤ■）：０．９７　
（３Ｈ，ｔ　、Ｊ−７，３Ｈｚ　）、１．５２　（２Ｈ
１ｔＱ１Ｊ−７，３，７，３Ｈ２）、２．３８　（２Ｈ，ｄｔ％Ｊ−７，３，７，３Ｈｚ）、２．５１及び２．５９　（２ＨＳｌ　）、５．１５（Ｉ
Ｈ，■）、５．３４（ＩＨ、ｔ　　　１　　Ｊ−７，３）１ｚ　　
　）　　、５．７３　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝４．１Ｈｚ　
）、２．０７　（３Ｈ，ｓ　）　、２．０９　（３Ｈ，
ｓ　）実施例７前記実施例５で得られた化合物１２２．４＋。

を塩化ベンゾイル３０．９ｕ＋ｏとピリジンの混合液に
４−ジメチルアミノピリジン１２．２ａ＋ｏを加え室温
下で６０時間放置する。反応液を氷水に加えエーテルで
抽出する。このエーテル層を０．２規定塩酸、飽和炭酸
水素す］〜リウム溶液、飽和食ｊム水で順次洗浄する。

硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下でエーテルを留去する
ことにより油状物を得る。これを薄層クロマトグラフィ
ー（２１１ベンゼン：酢酸エチル−５：２）で精製する
と式（ＩＩｆ３　）で示される４、５，６．７−チトラ
ヒドロー６α、７α−ジベンゾイルオ主シー３−ブチリ
デンフタライド（以下［化合物１１ｅＪという）６ｍｏ
を得た。

化合物１［ｅの物性分子ｍ（マススペクトル分析）：ｇ＋／ｅ＝２５５ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（＋３　、ｐａｌ　）：０．９９　
（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７．３Ｈｚ　）、１．５４　（２Ｈ
，ｑｔ、Ｊ−７，３，７，３Ｈ２）、２、１６　（Ｉ　Ｈｌｄｄｄｄ、　Ｊ−１３，８，８，
４，５，９，２，７Ｈｚ　）、２、２８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄｄ、　Ｊ−１３，８，６，
８，５，７，４，７Ｈｚ）、２．４２　（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ−７，３，７，３Ｈ２）、２、５６　（１Ｈ，ｄｄｄ　、　Ｊ−１８，６，８，４
，５，７Ｈｚ　）、２、６３　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ　、　Ｊ−１８，６，５，
９，４，７Ｈｚ　）、５．３９　（ＩＨ，ｔ　、Ｊ−７，３Ｈ２）、５．５３
　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ　、Ｊ−６，８，４，６，２，７Ｈ
ｚ）、６．１７（Ｉｔ（、ｄ　、Ｊ＝４．６１−１２　＞、７
．４２（２１］、ｔ　、　Ｊ＝７．０）１２　）、７．
７４　（２Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７．０Ｈｚ　）、７．９８（
２Ｈ、ｄ　　　、　　　Ｊ＝７．　　０Ｈ２）　　　、
８．０２　（２Ｈ１ｄ　、Ｊ＝７．０）−１ｚ　）λＨ
ａ　０Ｈ１ａｘ　　　２２７（ε２０６００）ｎｏ＋実施例８前記実施例７と同様の方法により式（ＩＩｆ　）で示さ
れる４、５，６．７−チトラヒドロー６α。

７β−ジベンゾイルオキシ−３−ブチリデンフタライド
（以下［化合物ＩＩｆＪという）を得た。

化合物ｎｔの物性赤外吸収スペクトル　Ｉ　Ｒ（ＮＩｇ＋）　：１７６０
．１７２０．１６４０，１６００゜１４５０．１４２０
．１２７０．１１８０゜１　１　００、　７００ｃｒ’ λＨｅＯＨ２２９（ε２３０００）ａＸ分子量　−／ｅ−３１０ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ　　、　ｌ）ｐｍ　　）　　：
０．９８　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ−７，８Ｈｚ　）、１．５
４　（２Ｈ，ｑｔ、Ｊ−７，８，７，８Ｈ７）、２、２０　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄｄ、　Ｊ−１３，８，１０
，３，６，２，４，６Ｈｚ　）、２．３７　（ＩＨ，ｄｄｄｄ、Ｊ−１３，８，８，９，
５，７，３，５Ｈｚ　）、２．４１　（２Ｈ，ｔｄ、Ｊ−７，８，７，８Ｈ２）、２、６８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ　、　Ｊ−１８，６，８，
９，６，２Ｈ２）、２、８３　（Ｉ　Ｈ，ｄｄｄ　、　Ｊ−１８，６、５、
７，４，６Ｈｚ　　）　　、５、　　３９　　　（１ｊ−１、ｔ　　　、　　　Ｊ＝
７．　　８　　ト１ｚ　　　）　　　、５．５２　　（
ＩＨ，ｄｄｄ　　、Ｊ＝１０．３．３．５．３．５Ｈｚ
　　）　　、６．４０（ＩＮ　　、　　ｄ　　　、　　　Ｊ＝３．　
　５Ｈ２’）　　　、７．３３（２＋−１、ｔ　　、Ｊ
＝７．０Ｈｚ　　）　　、７、　　７４　　　（２Ｈ，
ｔ　　　、　　　Ｊ＝７．　　　Ｏト１２）　　　、７
．８６　　（２Ｈ，ｄ　　、Ｊ＝７．０Ｈｚ　　）　　
、８．００　　（２Ｈ，ｄ　　、Ｊ＝７．０Ｈｚ　　）
　　、実施例９前記実施例５で得られた化合物Ｉｃ１ｏｉ＋ｐ１無水酢
１０．３−及びピリジン０．５１１［１の混合物を２０
時間室温下放置する。この混合物を氷水にそそぎエーテ
ルにて抽出する。エーテル層を０．２規定塩酸水溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄す
る。′６Ａ酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下でエーテ
ルを留去すると油状物の式（Ｉ［ｏ　）で示される４、
５，６．７−テトラヒドロ−６α、フβ−ジアセトキシ
−３−ブチリデンフタライド（以下［化合物ｌｌ０Ｊと
いう）２５．５１１１１を得た。

化合物■ｏの物性分子量（マススペクトル分析）：鵬　／ｅ＝２４８赤外吸収スペクトル：１７５５．１７４０．１６８０．１６４３．１４２０．
１３６５．１２３５．１０３０．９２０ｃｍ−’ λＨ８”　　　２７４　ｒｖ　（ａ　９２００　）ｍａ
ｘ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱａ　、ｆｌｌ）ｌ　）：０．９８
　（３）１．ｔ　、Ｊ−７，８Ｈｚ　）、１．５２　（
２Ｈ，ｔＱ、Ｊ＝７．８．７．８１−１２）　　、２．３７（２ト１．　　ｄｔ、　　　Ｊ＝７．　　８　
　、　７　、　８］〜ｌｚ）　　、２．６３及び２．７４　（２ｆ−１，ｌ）、５．１４　
　（ＩＨ，ｍ　　）　　、５．３３（ｉｌｌ、ｔ　　、Ｊ＝７．８Ｈ２’）　　、
５．９３（１１−１、ｄ　　、Ｊ＝３．５Ｈ２）　　、
２．０７　　（３Ｈ１ｓ　　）、２．　１０　　（３Ｈ
，ｓ　　）薬理試験実験方法（イヌ摘出血液准流洞房結節および乳頭前標本
）１頭のイヌから摘出した右心房筋および右心室前乳頭筋
を供血大から導いた動脈血で潅流する。

心臓摘出用には体重８−１２ｋＯの雌雄雑種成人を用い
、ベントパルビタールナ］・リウム（３０１＋。

／ｋｏ　　ｉ、ｖ、）で麻酔し１００ＯＬＪ／ｋｏのヘ
パリンナトリウムを静注した後、脱血致死させる。心臓
を摘出した後冷却タイロード液中に移し、標本を作成す
る。右心房筋標本は右冠状動脈にカニユーレを挿入し、
右心房を摘出して作製する。

乳頭前標本は前中隔動脈にカニユーレを挿入し、心室中
隔と共に右心室前乳頭筋を摘出して作製する。これらの
標本は３８℃に保ったガラス容器に納め、各々の動脈に
挿入したカニユーレを通して供血犬の頚動脈から導いた
動脈血でペリスタルテイツクポンプを用いて潅流する。

潅流回路と平行に設置したスターリング（Ｓ　ｔａｒｌ
　ｌｎｇ　）の空気抵抗を用いて潅流圧を１１００ｔｉ
ｉｌ１に保つ、標本を潅流した静脈血と空気抵抗を通っ
てきた血液は静脈血液槽に東めてから供血犬の頚静脈に
戻す。

供血犬は体重１４〜３０ｋｏの雌雄雑種成人を用い、ベ
ントパルビタールナトリウム３０１Ｇ／ｋｇで静脈内麻
酔し、ヘパリンナトリウム１０００Ｕ／ｋｌｌｌを静脈
内に投与する。実験中はベントパルビタールナトリウム
を４　ｍａ／　ｋａ／　ｈｒで、ヘパリンナトリウムを
１００Ｕ／ｋｇ／ｈｒで静脈内に持続注入する。

右心房筋の収縮力は張カドランスジューサーを用いて測
定し、その収縮力より心拍タコメーターを駆動して心拍
数を記録する。静止時張力は２ｇとする。

乳頭前標本は乳頭筋の中隔端に接触させた刺激用双極電
極を通して、電気刺激Ｍｌより送られる矩形波（刺激電
圧：閾値の１．２倍、刺激波幅：５１ｓｅｃ、刺激頻度
：２＋−１２）を用いて駆動する。

乳頭筋の収縮力は張カドランスジューサーを用いて測定
する。静止時張力は１．５ｇとする。

各動脈血８Ｉ量は電極血流針を用いて測定する。

全ての記録はインク書記録計上に記録させる。

これらの標本の詳細は、Ｎａｕｎｙｎ　−８ｃｔｖｌｅ
ｄｅｂｅｒｇ　’　ｓ　　Ａｒｃｌ＋１ｅｖｅｓ　　ｏ
ｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏａＶ　、　２７３．１３５−１
５０．１９７３（心房筋標本）及びＡ　ｖｈｅｒ、　Ｊ
　。

ｐｌ＋ｙｓｉｏ１．、２１　、８．１４５９−１４６３
．１９７０（乳頭前標本）により報告されている。

試験化合物は動脈カニユーレに連続したネラトンカテー
テルよりマイクロシリンジを用い１〇−１００μＱの容
量で動脈内投与する。化合物の心筋収縮力に対する作用
は投与前の発生張力に対する％変化として表わし、心拍
数及び冠動脈血流口に対する作用は投与前からの絶対値
の変化（各々ｂｅａｔｓ　／ｇａｉｎ及びｍ／ｇｉＩｎ
　）として表わす。結果を第１表に示す。

第　　１　　表

【図面の簡単な説明】

第１図は化合物ＩｂのＩＨＮＭＲスペクトル図、第２図
は化合物［ａのＩＨＮＭＲスペクトル図、第３図は化合
物’ｆｌａの”ＣＮＭＲスベクＩ・ル図、第４図は化合
物■ａのＩＲスペクトル図、第５図は化合物ｍｂの’Ｈ
ＮＭＲスペクトル図、第６図は化合物ｎｂのＩ　３ＯＮ
ＭＲスペクトル図、第７図は化合物ｎｂのＩＲスペクト
ル図、第８図は化合物１［ｃの’　ｌ−Ｉ　Ｎ　Ｍ　Ｒ
スペク］・ル同、第９図は化合物１１ｃのＩＲスペクト
ル図である。（］ス　　」二） −３４＝

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１が水素原子を示す場合、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼を示し、フタライド
骨格の４位及び５位の炭素間結合は一重結合を示す。またＲ＾１が水酸基を示す場合、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼を示し、フタライド
骨格の４位及び５位の炭素間結合は二重結合を示す。〕又は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子を、Ｒ＾２は水酸基、低級アル
カノイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基を、Ｒ＾３及
びＲ＾４のうち一方は水素原子、他方はＲ＾２と同一の
基をそれぞれ示すか、或いはＲ＾２及びＲ＾４は共に水
素原子を示し、Ｒ＾１及びＲ＾３は互いに結合して ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるフタライド誘導体及びその塩。