JPS617279A - フエオホ−バイド誘導体及びそれらのアルカリ塩類 - Google Patents
フエオホ−バイド誘導体及びそれらのアルカリ塩類Info
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- JPS617279A JPS617279A JP59128478A JP12847884A JPS617279A JP S617279 A JPS617279 A JP S617279A JP 59128478 A JP59128478 A JP 59128478A JP 12847884 A JP12847884 A JP 12847884A JP S617279 A JPS617279 A JP S617279A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、フェオホーバイト誘導体を有効成分とする癌
治療に用いる新規な光増感剤に関するものである。本発
明の化合物等は、文献未載の新規化合物であり、癌細胞
への集積性、光に対する反応性ならびに癌細胞の破壊−
作用等の薬理効果を有し、癌治療薬として極めて有用な
化合物である。
治療に用いる新規な光増感剤に関するものである。本発
明の化合物等は、文献未載の新規化合物であり、癌細胞
への集積性、光に対する反応性ならびに癌細胞の破壊−
作用等の薬理効果を有し、癌治療薬として極めて有用な
化合物である。
ポルフィリン化合物、特に血液のヘモグロビンに由来す
るポルフィン誘導体は癌組織との結合および光力掌性を
有することが知られており、癌治療への実用化が検討さ
れている。
るポルフィン誘導体は癌組織との結合および光力掌性を
有することが知られており、癌治療への実用化が検討さ
れている。
しかし、これらのポルフィリン化合物を製造するには供
給源が限定される動物廂を用いる上、工程も長い。しか
も原料の動物血が安定供給源にならず、また有効成分で
あると言われているポルフィン誘導体のへマドポルフィ
リン等は不安定であり高純度のものを得るととは非常に
むづかしい。
給源が限定される動物廂を用いる上、工程も長い。しか
も原料の動物血が安定供給源にならず、また有効成分で
あると言われているポルフィン誘導体のへマドポルフィ
リン等は不安定であり高純度のものを得るととは非常に
むづかしい。
本発明者等は長くクロロフィル関連化合物の研究に携わ
り、先にフェオポーバイトを得る方法として原料が安価
月つ安定した給源を持つ光合成生物体を用いて経済性に
優れているフェオホーバイトの分離法を確立した（特公
開 昭５８−６９８８４）。
り、先にフェオポーバイトを得る方法として原料が安価
月つ安定した給源を持つ光合成生物体を用いて経済性に
優れているフェオホーバイトの分離法を確立した（特公
開 昭５８−６９８８４）。
また本発明者等は、フェオホーバイトから誘導される植
物由来のフォルピン類に先の血液由来のポルフィン類よ
り強力な生理作用な有する化合物が存在するのでは々い
かと研究を重ねた結果、フェオホーバイトの還元生成体
である９−デスオキソ−９−ハイドロオキシーフエオホ
ーバイド誘導体およびそれらのアルカリ塩類（以下前原
物質という）が癌および光に対して強い生理作用を有す
ることをはじめて見出した（特願昭５８−１９８９３４
号）。
物由来のフォルピン類に先の血液由来のポルフィン類よ
り強力な生理作用な有する化合物が存在するのでは々い
かと研究を重ねた結果、フェオホーバイトの還元生成体
である９−デスオキソ−９−ハイドロオキシーフエオホ
ーバイド誘導体およびそれらのアルカリ塩類（以下前原
物質という）が癌および光に対して強い生理作用を有す
ることをはじめて見出した（特願昭５８−１９８９３４
号）。
本発明者等は更に鋭意研究を続けた結果。
前扉物質及び既に知られているフェオホーバイト、ピロ
フェオホーバイトを除く種々の官能基を有するフェオホ
ーバイト誘導体およびその二量体（以下本願物質群とい
う） 一般式 一般式 が癌組織への顕著な親和性、光に対する強い反応性にら
びに癌組織の破壊作用等の薬理効果において、前記ポル
フィン類および前出の−眞一 前扉物質などより極めて優れていることを見出した。
フェオホーバイトを除く種々の官能基を有するフェオホ
ーバイト誘導体およびその二量体（以下本願物質群とい
う） 一般式 一般式 が癌組織への顕著な親和性、光に対する強い反応性にら
びに癌組織の破壊作用等の薬理効果において、前記ポル
フィン類および前出の−眞一 前扉物質などより極めて優れていることを見出した。
従来からヘモグロビン由来のポルフィン誘導体すなわち
ヘマトポルフィリン、ジアセチルへマドポルフィリン等
は癌組織と結合しやすく、光が当ると反応する性質を有
することは知られていた。近年、本願物質の類縁化合物
として遠藤らは１０−ハイドロオキシーフェオホーバイ
ドに制癌効果をみとめ（特公開昭５７−１８５２２０）
、また頼らはフェオホーバイトのエチレンジアミン塩酸
塩に制菌効果有りと報告している（特公開昭５８−９８
１）。前者には、フェオホーバイト々らびにピロフェオ
ホーバイトにも効果ありと記載している。しかし、これ
らの化合物には（もちろんポルフィリン関連化合物であ
るがため）光に対する作用は存在するが、癌細胞への選
択的集積性は認められない。文献には癌細胞への親和性
のデータが々く、掲載缶化合物の癌組織への選択的集積
性の差が記載されておらず薬剤静注後レーザーを照射し
腫瘍抑制率を算出したにす錠ない。後者はフェオホーバ
イトをエチレンジアミン塩酸塩となし水溶性ポルフィリ
ンに誘導した抗菌剤に関するものである。
ヘマトポルフィリン、ジアセチルへマドポルフィリン等
は癌組織と結合しやすく、光が当ると反応する性質を有
することは知られていた。近年、本願物質の類縁化合物
として遠藤らは１０−ハイドロオキシーフェオホーバイ
ドに制癌効果をみとめ（特公開昭５７−１８５２２０）
、また頼らはフェオホーバイトのエチレンジアミン塩酸
塩に制菌効果有りと報告している（特公開昭５８−９８
１）。前者には、フェオホーバイト々らびにピロフェオ
ホーバイトにも効果ありと記載している。しかし、これ
らの化合物には（もちろんポルフィリン関連化合物であ
るがため）光に対する作用は存在するが、癌細胞への選
択的集積性は認められない。文献には癌細胞への親和性
のデータが々く、掲載缶化合物の癌組織への選択的集積
性の差が記載されておらず薬剤静注後レーザーを照射し
腫瘍抑制率を算出したにす錠ない。後者はフェオホーバ
イトをエチレンジアミン塩酸塩となし水溶性ポルフィリ
ンに誘導した抗菌剤に関するものである。
二量体の類縁化合物として、文献にクロロフィルのニ一
体［ＩＶＬ Ｒ，Ｗａｓｉｅｌｅｗｓｋｉら、Ｃ，Ａ、
８６，６８５３２ｆ（１９７７）、Ｃ，Ａ。
体［ＩＶＬ Ｒ，Ｗａｓｉｅｌｅｗｓｋｉら、Ｃ，Ａ、
８６，６８５３２ｆ（１９７７）、Ｃ，Ａ。
８８．１４８９８８ｒ（１９７８）およびＳ、Ｇ、Ｂｏ
ｘｅｒら、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、１９７６．５４０６）／
−一、１５１７ の合成方法等の記載があるが同一物ではない。
ｘｅｒら、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、１９７６．５４０６）／
−一、１５１７ の合成方法等の記載があるが同一物ではない。
また、これらの文献記載者の目的は、紫外線吸収（ＵＶ
）がクロロフィルｐ−７００により近い化合物を得るた
めの光合成機構解明研究の一環として合成したものであ
る。これらの文献は、本発明者等の目的とする癌組織に
対する生理活性を何ら考デしておらず、また現在までに
、フォルビン類に関してこの様な強い生理活性が存在す
ることが知られていなかった。
）がクロロフィルｐ−７００により近い化合物を得るた
めの光合成機構解明研究の一環として合成したものであ
る。これらの文献は、本発明者等の目的とする癌組織に
対する生理活性を何ら考デしておらず、また現在までに
、フォルビン類に関してこの様な強い生理活性が存在す
ることが知られていなかった。
次に本願物質群の薬理作用について説明する。本願物質
群は癌組織に選択的に集積し、且つ癌細胞からの排泄が
遅く、光を照射すると反応して酸化作用の強い一重項酸
素を発生し、この−事項酸素の作用により癌細胞を破壊
する。なお、正常な朦器や細胞からはすみやかに排４（
１されるため、正常細胞を傷つけることなく治療出来る
。
群は癌組織に選択的に集積し、且つ癌細胞からの排泄が
遅く、光を照射すると反応して酸化作用の強い一重項酸
素を発生し、この−事項酸素の作用により癌細胞を破壊
する。なお、正常な朦器や細胞からはすみやかに排４（
１されるため、正常細胞を傷つけることなく治療出来る
。
この癌に対する作用についてはポルフィン類は極く一部
の物質を除きほとんど大部分は光に対する反応性は持つ
が、癌細胞に対する選択的親和性を有する化合物はない
。選択性が存在しないと癌細胞ばかりか正常細胞までも
傷つけることになる。
の物質を除きほとんど大部分は光に対する反応性は持つ
が、癌細胞に対する選択的親和性を有する化合物はない
。選択性が存在しないと癌細胞ばかりか正常細胞までも
傷つけることになる。
以上の点から選択的親和性を持つ化合物などからなる数
種のポルフィンを複合使用することが試みられている。
種のポルフィンを複合使用することが試みられている。
本願物質群は、これらの性質（癌親和性、光反応性、癌
破壊性）をすべてそなえた有用物質である。
破壊性）をすべてそなえた有用物質である。
々お本願物質群の使用に当っては単品だけで々く複合使
用も良い。
用も良い。
次に本発明の化合物の製造方法について説明する。一般
式（１）の本願物質の製造法には大別して二通りがある
。その一方は、フェオホーバイト（以下Ｉという）を臭
化水素酸にて処理し、２−デスエチニル−２−（１−）
・イドロオキシエチル）−フェオホーバイト（以下■と
いう）を得、■を還元し２−デスエチニル−２−（１−
ハイドロオキシエチル）−９−デスオキソ−９−ハイド
ロオキシーフエオホーバイド（以下ｌという）を得、■
をアで示せば次の通りである。
式（１）の本願物質の製造法には大別して二通りがある
。その一方は、フェオホーバイト（以下Ｉという）を臭
化水素酸にて処理し、２−デスエチニル−２−（１−）
・イドロオキシエチル）−フェオホーバイト（以下■と
いう）を得、■を還元し２−デスエチニル−２−（１−
ハイドロオキシエチル）−９−デスオキソ−９−ハイド
ロオキシーフエオホーバイド（以下ｌという）を得、■
をアで示せば次の通りである。
−１０＝
本発明の実施に際しては、■を臭化水素／酢酸に溶解し
反応せしめ、次いで中和処理し■を得る。また、■を前
扉物質の製法と同様にしてＮａＢＨｔ等の適当な還元剤
を用いて反応せしめ」を得る。ジアセチル化物■は、常
法によりｌの無水酢酸／ピリジン処理によって得られる
。
反応せしめ、次いで中和処理し■を得る。また、■を前
扉物質の製法と同様にしてＮａＢＨｔ等の適当な還元剤
を用いて反応せしめ」を得る。ジアセチル化物■は、常
法によりｌの無水酢酸／ピリジン処理によって得られる
。
一般式（１）の本願物質の他の製法は、メチルフェオホ
ーバイト（以下■という）をエチレンクリコールとエス
テル９８Ｌエチレングリコールモノ−１０ｂ−メチルフ
ェオホーベート（以下■という）を、■をフェニールア
ラニンｔ −フチルエステルとエステルＩＬＮ−フェニ
ールアラニンｔ −ブチルエステル１０ｂ−メチルフエ
オホーバイトアミド（以下■という）を得、■およびＶ
ｌｌのそれぞれを酸加水分解によってエチレングリコー
ルモノ−１０ｂ−メチルフェオホーベート（以下■１と
いう）およびＮ−フェニールアラニン１０ｂ−メチルフ
ェオホーバイトアミド（以下Ｖという）を製造するもの
であってその反応を化学式で示せば次の通りである。
ーバイト（以下■という）をエチレンクリコールとエス
テル９８Ｌエチレングリコールモノ−１０ｂ−メチルフ
ェオホーベート（以下■という）を、■をフェニールア
ラニンｔ −フチルエステルとエステルＩＬＮ−フェニ
ールアラニンｔ −ブチルエステル１０ｂ−メチルフエ
オホーバイトアミド（以下■という）を得、■およびＶ
ｌｌのそれぞれを酸加水分解によってエチレングリコー
ルモノ−１０ｂ−メチルフェオホーベート（以下■１と
いう）およびＮ−フェニールアラニン１０ｂ−メチルフ
ェオホーバイトアミド（以下Ｖという）を製造するもの
であってその反応を化学式で示せば次の通りである。
（ｒＸ）
なお、上記フェオホーバイトのエステル化合物を前記と
同様にして臭化水素酸処理、還元あるいはアセチル化を
施して、■および■の水酸化物、還元体あるいはアセチ
ル体をそれぞれ製造することも出来る。
同様にして臭化水素酸処理、還元あるいはアセチル化を
施して、■および■の水酸化物、還元体あるいはアセチ
ル体をそれぞれ製造することも出来る。
本発明の実施に際しては、■を例えばキシレン、ＤＭＦ
等の適合な溶媒に溶解し、エチレングリコールを加え加
熱反応せしめ■を、あるいはエチレングリコールの代わ
りにフェニールアラニンｔ−ブチルエステルを加え加熱
反応せしめ■１を得る。得られた■には５０チＨｚ Ｓ
ｏ ４を、■１にはＣＦ ３ Ｃ０ＯＨをそれぞれ加え
て反応せしめ■およびＶを得る。
等の適合な溶媒に溶解し、エチレングリコールを加え加
熱反応せしめ■を、あるいはエチレングリコールの代わ
りにフェニールアラニンｔ−ブチルエステルを加え加熱
反応せしめ■１を得る。得られた■には５０チＨｚ Ｓ
ｏ ４を、■１にはＣＦ ３ Ｃ０ＯＨをそれぞれ加え
て反応せしめ■およびＶを得る。
−また、一般式（２）の本願物質は、■１をエステル交
換反応にて１と縮合させエチレンクリコールジー１０ｂ
−フェオホーベート（以下Ｘという）を製造するもので
あってその反応を化学式で示せば次の通りである。
換反応にて１と縮合させエチレンクリコールジー１０ｂ
−フェオホーベート（以下Ｘという）を製造するもので
あってその反応を化学式で示せば次の通りである。
々お、上記フェオホーバイドニ量体（Ｘ）を前記と同様
にして臭化水素酸処理、還元あことも出来る。
にして臭化水素酸処理、還元あことも出来る。
本発明の実施に際しては、■ｌを例えばＤＭＦ、ＤＭＡ
等の適当な溶媒に溶解し、■を加え加熱反応せしめＸを
得る。
等の適当な溶媒に溶解し、■を加え加熱反応せしめＸを
得る。
また、本願物質群の他の製法としては、予めメチルフェ
オホーバイト（Ｖ）を水酸化物あるいは還元体とし、次
いでエステル交換反応によって縮合させることによって
も行なわれ、好捷しい結果を得ることが出来る。およそ
水酸化反応、加水分解反応およびエステル交換結合反応
である限りこの組合せに限られるものではない。また適
宜酸化防止剤、溶媒などを加え加熱することも好ましい
がこれも必須条件ではない。出発原料としてフェオホー
バイトを用いているが、他に７エオホーバ得られたもの
であればいづれもこれらに限られるものではない。
オホーバイト（Ｖ）を水酸化物あるいは還元体とし、次
いでエステル交換反応によって縮合させることによって
も行なわれ、好捷しい結果を得ることが出来る。およそ
水酸化反応、加水分解反応およびエステル交換結合反応
である限りこの組合せに限られるものではない。また適
宜酸化防止剤、溶媒などを加え加熱することも好ましい
がこれも必須条件ではない。出発原料としてフェオホー
バイトを用いているが、他に７エオホーバ得られたもの
であればいづれもこれらに限られるものではない。
次に、本願物質群の核磁気共鳴吸収スペクトルのデータ
を表１に示す。
を表１に示す。
Ｃ
表 Ｉ
Ｉｌ ］ｌＩ Ｖ
Ｍｗ ５９２６１０６１２６０６
α−）（９，０５８８５８，７０９，１６β−）（９，
２２９，２５９，００９，３６′σ−Ｈ８，４３８，２
９８，３２８，，５３１−’Ｇ）！３３，２６３，２５
３，１５３．３０２−ＣＨ＝ｃｌ／１７．７２ −
− ７．８３６．０５− −６．１５ ５．９５− −６．０６ ３−ＣＨ３３，００３，０６３，００３，０４４ｂ−（
、Ｒ３１，６２１，６３１，６８１，６０５−’Ｃ梧
３．５７３，４３３，２２３．６０７−Ｈ４，１３４，
２４，１４，１６ ７ａ、ｂ−ＣＨ２ＣＨ２−２〜３ ２〜３ ２〜３ ２
〜３７ｃ、ＣＨ，−一−３，５６ ８−Ｈ４，４０４，７４，４４，４４ ８−“ＣＳタ １．８６ １，９０ １
，７１ １．８１ｇ＋Ｈ−−６，６９− １０−Ｈ６，１７６，１１６，１３６，２５１ｏｂ−ｃ
Ｈ，：１．ｓ ５ ３．８ ｓ ３．４２ ３
．８５１０ｂ−ＣＨ２ＣＨ２−−−−− １０ｂ−ＣＨｔ＝ −−−− １０ｂ−ＯＢｕｔ −−− （δ ｐｐｍ） ＶＩ Ｖｌｌ ■ ■Ｘ９．０
０ ９．０７ ９．０２ ９．０Ｂ
９，１２９．３１ ９，３０ ９，２９
９，３２ ９，１９８．４２ ８，５０
８，４３ ８，４８ ８．４０３．２２
３，２５ ３，３８ ３，２６ ３，３
７７．７０ ７，７３ ７，７１ ７．７
２ ７．８０６．１０ ６，１０ ６，１
０ ６，１０ ６，１５５．９３ ５．９
８ ６，０１ ５．９５ ５，９９２．９
５ ２，９９ ３，１７ ２．９８
３，１４１．５３ １，５８ １，６６
１．５Ｂ １．６８３．５２ ３，５２
３，６２ ３，５２ ３，５９４．２
４．４ ４．２ ４．３ ４．２
２〜３ ２〜３ ２〜３ ２〜３ ２〜３３．
６０ ３．６１ − ３．６０
−４．５ ４．５５ ４．４ ４．
５３ ４，４３１．８０ １，８４ １，
８５ １，８２ １，８５６．２１ ６，
１３ ６，２２ ６，１５ ６，２４３．
９３ − ４．１５ −
−− ＋−４
，２−１，４０−−− −７，２−７，２− １８一 本発明は、既述の如く原料が安価上つ安定した給源を持
つ光合成生物体であり、しかも非常に簡牟目、つ短時間
の操作で単離・合成することが出来る。本願物質群はフ
ォルビン関連化合物で特徴ある生理活性を有し、医薬品
としてその−１壕用いられるか捷たはそれらの製造原料
として殆んど無限の用途を有し、しカモヘモグロビン由
来のポルフィンとは異って純度よく大量生産出来るため
極めて有用な物質である。
２２９，２５９，００９，３６′σ−Ｈ８，４３８，２
９８，３２８，，５３１−’Ｇ）！３３，２６３，２５
３，１５３．３０２−ＣＨ＝ｃｌ／１７．７２ −
− ７．８３６．０５− −６．１５ ５．９５− −６．０６ ３−ＣＨ３３，００３，０６３，００３，０４４ｂ−（
、Ｒ３１，６２１，６３１，６８１，６０５−’Ｃ梧
３．５７３，４３３，２２３．６０７−Ｈ４，１３４，
２４，１４，１６ ７ａ、ｂ−ＣＨ２ＣＨ２−２〜３ ２〜３ ２〜３ ２
〜３７ｃ、ＣＨ，−一−３，５６ ８−Ｈ４，４０４，７４，４４，４４ ８−“ＣＳタ １．８６ １，９０ １
，７１ １．８１ｇ＋Ｈ−−６，６９− １０−Ｈ６，１７６，１１６，１３６，２５１ｏｂ−ｃ
Ｈ，：１．ｓ ５ ３．８ ｓ ３．４２ ３
．８５１０ｂ−ＣＨ２ＣＨ２−−−−− １０ｂ−ＣＨｔ＝ −−−− １０ｂ−ＯＢｕｔ −−− （δ ｐｐｍ） ＶＩ Ｖｌｌ ■ ■Ｘ９．０
０ ９．０７ ９．０２ ９．０Ｂ
９，１２９．３１ ９，３０ ９，２９
９，３２ ９，１９８．４２ ８，５０
８，４３ ８，４８ ８．４０３．２２
３，２５ ３，３８ ３，２６ ３，３
７７．７０ ７，７３ ７，７１ ７．７
２ ７．８０６．１０ ６，１０ ６，１
０ ６，１０ ６，１５５．９３ ５．９
８ ６，０１ ５．９５ ５，９９２．９
５ ２，９９ ３，１７ ２．９８
３，１４１．５３ １，５８ １，６６
１．５Ｂ １．６８３．５２ ３，５２
３，６２ ３，５２ ３，５９４．２
４．４ ４．２ ４．３ ４．２
２〜３ ２〜３ ２〜３ ２〜３ ２〜３３．
６０ ３．６１ − ３．６０
−４．５ ４．５５ ４．４ ４．
５３ ４，４３１．８０ １，８４ １，
８５ １，８２ １，８５６．２１ ６，
１３ ６，２２ ６，１５ ６，２４３．
９３ − ４．１５ −
−− ＋−４
，２−１，４０−−− −７，２−７，２− １８一 本発明は、既述の如く原料が安価上つ安定した給源を持
つ光合成生物体であり、しかも非常に簡牟目、つ短時間
の操作で単離・合成することが出来る。本願物質群はフ
ォルビン関連化合物で特徴ある生理活性を有し、医薬品
としてその−１壕用いられるか捷たはそれらの製造原料
として殆んど無限の用途を有し、しカモヘモグロビン由
来のポルフィンとは異って純度よく大量生産出来るため
極めて有用な物質である。
以下に本願物質群の薬理効果及び製造方法について、実
施例を用いて説明する。
施例を用いて説明する。
実施例１．摘出器官でのレーザー照射
イ）励起螢光スペクトル
ニトロソアミン発癌の膵癌細胞を移植した１４〜２１日
目のゴールデスハムスター（−郡５匹）に、生理食塩水
（１−ｌ）にて希釈した被検薬物２−デスエチニル−２
−（１−ハイドロオキシエチル）−フェオホーバイトナ
トリウム（■のナトリウム塩）２−デスエチニル−２−
（１−ハイドロオキシエチル）−９−デスオキソ−９−
ハイドロオキシ−フェオホーバイドナトリウム（Ｉのナ
トリウム塩入２−デスエテニール−２−（１−アセチル
オキシエチル）−９−テスオキソ−９−０−アセチル−
フェオホーバイトナトリウム（■のナトリウム塩）、エ
チレングリコールモノ−１０ｂ−フェオホーベートナト
リウム（■のナトリウム塩）、エチレングリコールジー
１０ｂ−フェオホーベートジナトリウム（Ｘのナトリウ
ム塩）、Ｎ−フェニールアラニン１０ｂ−メチルフェオ
ホーバイトアミドナトリウム（■のナトリウム塩）のそ
れぞれを別々に５■静脈注射（１ｍｌ）ｌ、た後、癌細
癌およびその他の臓器を摘出し、得られた各器官にＮ、
−ｐｕｌｓｅｄ １ａｓｅｒ（Ｎ２ 、３３７ｎｍ、
２ｎｓ ４００〜１０００ ｎｍ）を照射し、励起螢光
スペクトルを測定し、４７０ ｎｍのＮＡＤＨのピーク
波長を基準として６００〜９００１ｍの波長を検討した
。
目のゴールデスハムスター（−郡５匹）に、生理食塩水
（１−ｌ）にて希釈した被検薬物２−デスエチニル−２
−（１−ハイドロオキシエチル）−フェオホーバイトナ
トリウム（■のナトリウム塩）２−デスエチニル−２−
（１−ハイドロオキシエチル）−９−デスオキソ−９−
ハイドロオキシ−フェオホーバイドナトリウム（Ｉのナ
トリウム塩入２−デスエテニール−２−（１−アセチル
オキシエチル）−９−テスオキソ−９−０−アセチル−
フェオホーバイトナトリウム（■のナトリウム塩）、エ
チレングリコールモノ−１０ｂ−フェオホーベートナト
リウム（■のナトリウム塩）、エチレングリコールジー
１０ｂ−フェオホーベートジナトリウム（Ｘのナトリウ
ム塩）、Ｎ−フェニールアラニン１０ｂ−メチルフェオ
ホーバイトアミドナトリウム（■のナトリウム塩）のそ
れぞれを別々に５■静脈注射（１ｍｌ）ｌ、た後、癌細
癌およびその他の臓器を摘出し、得られた各器官にＮ、
−ｐｕｌｓｅｄ １ａｓｅｒ（Ｎ２ 、３３７ｎｍ、
２ｎｓ ４００〜１０００ ｎｍ）を照射し、励起螢光
スペクトルを測定し、４７０ ｎｍのＮＡＤＨのピーク
波長を基準として６００〜９００１ｍの波長を検討した
。
図１は、各薬剤が２４時間後には癌細胞に著しく集積し
、他の細胞には残留していないことを示す。
、他の細胞には残留していないことを示す。
また、他の薬剤についても同様の試験をしたところ表２
に示す結果を得た。表２は２４時間後に摘出した各器官
の各励起螢光スペクトルを測定し、４７０ ｎｍのＮＡ
ＤＨのピーク波長を基準１として６００〜９００ｎｍで
のピーク波長を算出した値を示す。
に示す結果を得た。表２は２４時間後に摘出した各器官
の各励起螢光スペクトルを測定し、４７０ ｎｍのＮＡ
ＤＨのピーク波長を基準１として６００〜９００ｎｍで
のピーク波長を算出した値を示す。
以上の結果から明らかな様に、これらフォルピン関連化
合物には、癌細胞に対し顕著な選択的親和性が存在する
ことがわかる。
合物には、癌細胞に対し顕著な選択的親和性が存在する
ことがわかる。
口）自然螢光の発生
白血病由来のＭｏ１ｔ ４ Ｃｅ１ｌ（’ Ｉ ｘ １
ｏ’Ｃｅ１ｌｓ） に、各濃度の２−デスエチニル−
（２５ｐ’ｉ／２ｍ１１５０ ｐ９／２ｒｎ１１１００
ｐ９／２ ｍｌ ）を加えて培養（３７℃、２４時間）
した。得られた各培養細胞に１ａｓｅｒ（Ｈｅ−Ｈｅ。
ｏ’Ｃｅ１ｌｓ） に、各濃度の２−デスエチニル−
（２５ｐ’ｉ／２ｍ１１５０ ｐ９／２ｒｎ１１１００
ｐ９／２ ｍｌ ）を加えて培養（３７℃、２４時間）
した。得られた各培養細胞に１ａｓｅｒ（Ｈｅ−Ｈｅ。
ｇａｓ、６３０ ｎｒｎ、１０ ｍｉｎ、 ２０ｍＷ）
を照射し、微弱螢光測定を行い自然螢光の発生状況を調
べた。この自然螢光発生の強弱と癌細胞破壊効果の優劣
は殆んど対応しているので、自然螢光の発生状況を調べ
ることによって癌細胞の破壊効果を予測することが出来
る。
を照射し、微弱螢光測定を行い自然螢光の発生状況を調
べた。この自然螢光発生の強弱と癌細胞破壊効果の優劣
は殆んど対応しているので、自然螢光の発生状況を調べ
ることによって癌細胞の破壊効果を予測することが出来
る。
図２は、１ｕｓｅｒ照射を行った後の自然螢光発生の強
弱ならびに癌細胞破壊効果を示す。これによると、被検
薬物１００μ２／２ｍ／を用いた場合には９５チ以上の
癌細胞が破壊されていることが分かる。
弱ならびに癌細胞破壊効果を示す。これによると、被検
薬物１００μ２／２ｍ／を用いた場合には９５チ以上の
癌細胞が破壊されていることが分かる。
以上の結果より明らかな様に、フォルビン関連化合物に
は光に対する強い反応性と癌細胞に対して顕著な破壊作
用が存在することがわかる。
は光に対する強い反応性と癌細胞に対して顕著な破壊作
用が存在することがわかる。
以上のイ）、口）を綜合すると、これら本願物質群は、
癌細胞への顕著な親和性、光に対する強い反応性ならび
に癌細胞の破壊作用のすべてを兼ね合わせていることが
わかる。
癌細胞への顕著な親和性、光に対する強い反応性ならび
に癌細胞の破壊作用のすべてを兼ね合わせていることが
わかる。
実施例２
フェオホーバイト（Ｉ）１１を臭化水素酸／酢酸２５り
に溶解し、攪拌下に１５時間反応せしめる。反応漬水５
０ｍ１を加え攪拌下に３３１ ＮａＯＨ水溶液２Ｑｍｌ
を加え中和すると２−デスエチニル−２−（１−）為イ
トロオキシエチル）−フェオホーバイト（１）の結晶が
析出してくる。これを集め、水洗し乾燥する。（収量１
２）この収率は９７％である。
に溶解し、攪拌下に１５時間反応せしめる。反応漬水５
０ｍ１を加え攪拌下に３３１ ＮａＯＨ水溶液２Ｑｍｌ
を加え中和すると２−デスエチニル−２−（１−）為イ
トロオキシエチル）−フェオホーバイト（１）の結晶が
析出してくる。これを集め、水洗し乾燥する。（収量１
２）この収率は９７％である。
得られた■をアセトンに溶解し、５ ％ ｌ’Ｊａ２Ｃ
０３水溶液を加え中和し、２−デスエチニル−２−（１
−ハイドロオキシエチル）−フェオホーバイトナトリウ
ムを得る。この収率は９８％である。
０３水溶液を加え中和し、２−デスエチニル−２−（１
−ハイドロオキシエチル）−フェオホーバイトナトリウ
ムを得る。この収率は９８％である。
実施例３゜
Ｈ３Ｐにピリジン６ｍｌおよびメタノール３０ｒｎｅＫ
溶解し、攪拌下に５ ％ ＮａＢＨ４水溶液を滴下し反
応せしめる。反応後、５％クエン酸水溶液を加え過剰の
ＮａＢＨ４を分解し、水を加えると２−デスエチニル−
２−（１−／・イドロオキシエチル）−９−デスオキソ
−９−ハイドロオキシーフエオホーバイド（Ｉ）の結晶
が析出してくる。これを集め、水洗し乾燥する。（収量
１２）この収率は９９ｑ６である０ 実施例４゜ １１９を常法により無水酵解−ピリジンにてアセチル化
しｌのジアセチル体（ＩＶ）を得た。（収量１．１ｙ）
この収率は９９係である。
溶解し、攪拌下に５ ％ ＮａＢＨ４水溶液を滴下し反
応せしめる。反応後、５％クエン酸水溶液を加え過剰の
ＮａＢＨ４を分解し、水を加えると２−デスエチニル−
２−（１−／・イドロオキシエチル）−９−デスオキソ
−９−ハイドロオキシーフエオホーバイド（Ｉ）の結晶
が析出してくる。これを集め、水洗し乾燥する。（収量
１２）この収率は９９ｑ６である０ 実施例４゜ １１９を常法により無水酵解−ピリジンにてアセチル化
しｌのジアセチル体（ＩＶ）を得た。（収量１．１ｙ）
この収率は９９係である。
実施例５
メチルフェオホーバイト（Ｖ）ＩＦとエチレングリコー
ル２ノをｌ）ＭＦ２０ ｍｌに溶解し、加熱攪拌下に２
時間反応せしめる。反応後、水を加えるとエチレングリ
コールモノ−１０ｂ−メチルフェオホーベー） （Ｖｌ
）の結晶が析出してくる。これを集め、水洗し乾燥する
。
ル２ノをｌ）ＭＦ２０ ｍｌに溶解し、加熱攪拌下に２
時間反応せしめる。反応後、水を加えるとエチレングリ
コールモノ−１０ｂ−メチルフェオホーベー） （Ｖｌ
）の結晶が析出してくる。これを集め、水洗し乾燥する
。
（収量０７９）この収率は７０チである。
得られた■０．７ ’ｉを５０％ＨｔＳＯ＋ １０ ｍ
ｌに溶解し室泥摺拌下に１時間反応せしめる。反応後水
を加えるとエチレングリコールモノ−１０ｂ−フェオホ
ーベート（Ｖｎ＋ ）の結晶が析出してくる。これを集
め、水洗し乾燥する。
ｌに溶解し室泥摺拌下に１時間反応せしめる。反応後水
を加えるとエチレングリコールモノ−１０ｂ−フェオホ
ーベート（Ｖｎ＋ ）の結晶が析出してくる。これを集
め、水洗し乾燥する。
（収量０．６５ ｙ ）この収率は９５係である。
実施例６
Ｖ１９とフェニールアラニンｔ−ブチルエステル２グを
キシレン３０ｍ１に溶解し、加熱攪拌下に２時間反応せ
しめる。反応後、反応液をそのｉｔカラムクロマトグラ
フィー〔ケイ酸カラム、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３
：１））に付し、Ｎ−フェニールアラニンを一ブチルエ
ステル１Ｏｂ−メチルフェオホーバイトアミド（■１）
を得た。（収量０９））この収率は６８チである。
キシレン３０ｍ１に溶解し、加熱攪拌下に２時間反応せ
しめる。反応後、反応液をそのｉｔカラムクロマトグラ
フィー〔ケイ酸カラム、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３
：１））に付し、Ｎ−フェニールアラニンを一ブチルエ
ステル１Ｏｂ−メチルフェオホーバイトアミド（■１）
を得た。（収量０９））この収率は６８チである。
得られた■ｌ Ｏ，９９をトリフルオロ酢酸１０ｍ１に
溶解し、室温接伴下に２時間反応せしめる。反応後水を
加えるとＮ−フェニールアラニン１０ｂ−メチルフェオ
ホーバイトアミド（ＩＸ、 ）の結晶が析出してくる。
溶解し、室温接伴下に２時間反応せしめる。反応後水を
加えるとＮ−フェニールアラニン１０ｂ−メチルフェオ
ホーバイトアミド（ＩＸ、 ）の結晶が析出してくる。
これを集め、水洗し乾燥する。（収量ｏ、 ｓ ｙ ）
この収率は９５グである。
この収率は９５グである。
実施例７
Ｖｌｉ１１９とＩＩ９をＤＭＦ ２０ ｍｌに溶解し、
加熱４１ノ押下に２時間反応せしめる。反応後水を加え
るとエチレンクリノールジー１０ｂ−フェオホーベート
（Ｘ）の結晶が析出してくる。これを集め、水洗し乾燥
する。（収量１、５ ｙ ）この収率１４８０％である
。
加熱４１ノ押下に２時間反応せしめる。反応後水を加え
るとエチレンクリノールジー１０ｂ−フェオホーベート
（Ｘ）の結晶が析出してくる。これを集め、水洗し乾燥
する。（収量１、５ ｙ ）この収率１４８０％である
。
矛１図は、本願物質に属する２−デスエチニル−２−（
１−ハイドロオキシエチル）−７エオホーバイドナトリ
ウム他５物質を静脈注射した後その励起螢光スペクトル
を、２４時間経過後に測定した癌細胞親和性に関する図
表である。 矛２図は、上記物質の自然螢光発生状況を測定した癌細
胞破壊効果に関する図表である。 特許出願代理人 弁護士高橋三部 くン （’Ｊ Ｓ （５／−） ＶｆρＬ傭 ２５ ５０ ｔｏ。 （Ｐｇ／２ｍ１） 手続補正書（方式） ％式％ ｔ 事件の表示 昭和５９年特許願矛１２Ｂ４７８号
２ 発明の名称 フェオホーバイト誘導体及びそれら
のアルカリ塩類 λ 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 岡山県浅ロ郡里庄町浜中７５番型の１名称 東洋
薄荷工業株式会社 表代理人 ４ 補正命令の日付（発送日） 昭和５９年９月５日（発送日 同年９月２５日）ａ 補
正の対象 図面 ７、 補正の内容 図１．に枝番号〔図１（その１）、図１（その２）〕を
付加した。
１−ハイドロオキシエチル）−７エオホーバイドナトリ
ウム他５物質を静脈注射した後その励起螢光スペクトル
を、２４時間経過後に測定した癌細胞親和性に関する図
表である。 矛２図は、上記物質の自然螢光発生状況を測定した癌細
胞破壊効果に関する図表である。 特許出願代理人 弁護士高橋三部 くン （’Ｊ Ｓ （５／−） ＶｆρＬ傭 ２５ ５０ ｔｏ。 （Ｐｇ／２ｍ１） 手続補正書（方式） ％式％ ｔ 事件の表示 昭和５９年特許願矛１２Ｂ４７８号
２ 発明の名称 フェオホーバイト誘導体及びそれら
のアルカリ塩類 λ 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 岡山県浅ロ郡里庄町浜中７５番型の１名称 東洋
薄荷工業株式会社 表代理人 ４ 補正命令の日付（発送日） 昭和５９年９月５日（発送日 同年９月２５日）ａ 補
正の対象 図面 ７、 補正の内容 図１．に枝番号〔図１（その１）、図１（その２）〕を
付加した。
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中Ｒ＿１はＣＨ＝ＣＨ＿２、▲数式、化学式、表等
があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は
▲数式、化学式、表等があります▼） Ｒ＿２はＣＨ＿３、ＣＨＯ又はＣＨ＿２ＯＨ Ｒ＿３はＣ＝Ｏ、ＯＨ又はＯＣＯＣＨ＿３ Ｒ＿４はＨ、ＣＯＯＣＨ＿３、ＣＯＯＣＨ＿２ＣＨ＿２
ＯＨ ＣＯＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３又はＣＯＯＮＨ アミノ酸残基 Ｒ＿５はＣＯＯＨ、ＣＯＯＮａ又はＣＯＯＣＨ＿３ 等を表わす。） で示されるフェオホーバイド誘導体及びそれらのアルカ
リ塩類。 但し、フェオホーバイド、９−デスオキソ−９−ハイド
ロオキシ−フェオホーバイド及びピロフェオホーバイド
を除く。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中Ｒ＿１〜Ｒ＿５は（１）一般式の場合と同様の残
基を表わす。） で示される二量体のフェオホーバイド誘導体及びそれら
のアルカリ塩類
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59128478A JPS617279A (ja) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | フエオホ−バイド誘導体及びそれらのアルカリ塩類 |
| EP19840112758 EP0142732B1 (en) | 1983-10-24 | 1984-10-23 | Pheophorbide derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| DE8484112758T DE3481125D1 (de) | 1983-10-24 | 1984-10-23 | Pheophorbidderivate und diese enthaltende pharmazeutische mittel. |
| DE1984112758 DE142732T1 (de) | 1983-10-24 | 1984-10-23 | Pheophorbidderivate und diese enthaltende pharmazeutische mittel. |
| US06/746,386 US4709022A (en) | 1984-06-22 | 1985-06-19 | Pheophorbide derivatives and alkaline salts thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59128478A JPS617279A (ja) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | フエオホ−バイド誘導体及びそれらのアルカリ塩類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS617279A true JPS617279A (ja) | 1986-01-13 |
| JPH0466873B2 JPH0466873B2 (ja) | 1992-10-26 |
Family
ID=14985727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59128478A Granted JPS617279A (ja) | 1983-10-24 | 1984-06-22 | フエオホ−バイド誘導体及びそれらのアルカリ塩類 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4709022A (ja) |
| JP (1) | JPS617279A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01250381A (ja) * | 1987-12-21 | 1989-10-05 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | フェオフォルバイド誘導体 |
| KR100484206B1 (ko) * | 2003-01-16 | 2005-04-20 | 주식회사 테크노마트 | 포르피린 화합물 |
| JP2006514064A (ja) * | 2003-01-16 | 2006-04-27 | テクノ マート シーオー．，エルティーディー． | ポルフィリン誘導体 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4121876A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Scheer Hugo | Modifizierte bakteriochlorophylle, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5492924A (en) * | 1993-09-24 | 1996-02-20 | Fox Chase Cancer Center | Phorbine derivatives and their use in the diagnosis and therapy of cancer |
| EP1450774A4 (en) | 2001-10-03 | 2005-10-26 | Miravant Pharm Inc | CHLORINE PHOTOSENSIBILIZERS FOR USE IN PHOTODYNAMIC THERAPY |
| EP1450790A4 (en) * | 2001-10-03 | 2005-10-26 | Miravant Pharm Inc | PHOTOSENSIBILIZING CARBAMATE DERIVATIVES |
| US20040077621A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-04-22 | Academia Sinica | Antioxidants |
| US20070299046A1 (en) * | 2006-06-26 | 2007-12-27 | Mai Nguyen Brooks | Orally available light-independent antineoplastic compounds |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55147286A (en) * | 1979-05-08 | 1980-11-17 | Tama Seikagaku Kk | Preparation of methylpheophorbid |
| JPS57185220A (en) * | 1981-05-07 | 1982-11-15 | Yakult Honsha Co Ltd | Carcinostatic agent containing chlorophyll derivative as active component |
-
1984
- 1984-06-22 JP JP59128478A patent/JPS617279A/ja active Granted
-
1985
- 1985-06-19 US US06/746,386 patent/US4709022A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55147286A (en) * | 1979-05-08 | 1980-11-17 | Tama Seikagaku Kk | Preparation of methylpheophorbid |
| JPS57185220A (en) * | 1981-05-07 | 1982-11-15 | Yakult Honsha Co Ltd | Carcinostatic agent containing chlorophyll derivative as active component |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01250381A (ja) * | 1987-12-21 | 1989-10-05 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | フェオフォルバイド誘導体 |
| KR100484206B1 (ko) * | 2003-01-16 | 2005-04-20 | 주식회사 테크노마트 | 포르피린 화합물 |
| JP2006514064A (ja) * | 2003-01-16 | 2006-04-27 | テクノ マート シーオー．，エルティーディー． | ポルフィリン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4709022A (en) | 1987-11-24 |
| JPH0466873B2 (ja) | 1992-10-26 |
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