JPH0466873B2 - - Google Patents
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- JPH0466873B2 JPH0466873B2 JP59128478A JP12847884A JPH0466873B2 JP H0466873 B2 JPH0466873 B2 JP H0466873B2 JP 59128478 A JP59128478 A JP 59128478A JP 12847884 A JP12847884 A JP 12847884A JP H0466873 B2 JPH0466873 B2 JP H0466873B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pheophobide
- cancer
- yield
- cooch
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は、フエオホーバイド誘導体を有効成分
とする癌治療に用いる新規な光増感剤に関するも
のである。本発明の化合物等は、文献未載の新規
化合物であり、癌細胞への集積性、光に対する反
応性ならびに癌細胞の破壊作用等の薬理効果を有
し、癌治療薬として極めて有用な化合物である。 ポルフイリン化合物、特に血液のヘモグロビン
に由来するポルフイン誘導体は癌組織との結合お
よび光力学性を有することが知られており、癌治
療への実用化が検討されている。しかし、これら
のポルフイリン化合物を製造するには供給源が限
定される動物血を用いる上、工程も長い。しかも
原料の動物血が安定供給源にならず、また有効成
分であると言われているポルフイン誘導体のヘマ
トポルフイリン等は不安定であり高純度のものを
得ることは非常にむづかしい。 本発明者等は長くクロロフイル関連化合物の研
究に携わり、先にフエオホーバイドを得る方法と
して原料が安価且つ安定した給源を持つ光合成生
物体を用いて経済性に優れているフエオホーバイ
トの分離法を確立した（特公開昭58−69884）。 まだ本発明者等は、フエオホーバイドから誘導
される植物由来のフオルビン類に先の血液由来の
ポルフイン類より強力な生理作用を有する化合物
が存在するのではないかと研究を重ねた結果、フ
エオホーバイドの還元生成体である９−デスオキ
ソ−９−ハイドロオキシ−フエオホーバイド誘導
体およびそれらのアルカリ塩類（以下前願物質と
いう）が癌および光に対して強い生理作用を有す
ることをはじめて見出した（特願昭58−198934
号）。 本発明者等は更に鋭意研究を続けた結果、前願
物質及び既に知られているフエオホーバイド、ピ
ロフエオホーバイドを除く種々の官能基を有する
フエオホーバイド誘導体およびその二重体（以下
本願物質群という） 一般式 式中R1は
とする癌治療に用いる新規な光増感剤に関するも
のである。本発明の化合物等は、文献未載の新規
化合物であり、癌細胞への集積性、光に対する反
応性ならびに癌細胞の破壊作用等の薬理効果を有
し、癌治療薬として極めて有用な化合物である。 ポルフイリン化合物、特に血液のヘモグロビン
に由来するポルフイン誘導体は癌組織との結合お
よび光力学性を有することが知られており、癌治
療への実用化が検討されている。しかし、これら
のポルフイリン化合物を製造するには供給源が限
定される動物血を用いる上、工程も長い。しかも
原料の動物血が安定供給源にならず、また有効成
分であると言われているポルフイン誘導体のヘマ
トポルフイリン等は不安定であり高純度のものを
得ることは非常にむづかしい。 本発明者等は長くクロロフイル関連化合物の研
究に携わり、先にフエオホーバイドを得る方法と
して原料が安価且つ安定した給源を持つ光合成生
物体を用いて経済性に優れているフエオホーバイ
トの分離法を確立した（特公開昭58−69884）。 まだ本発明者等は、フエオホーバイドから誘導
される植物由来のフオルビン類に先の血液由来の
ポルフイン類より強力な生理作用を有する化合物
が存在するのではないかと研究を重ねた結果、フ
エオホーバイドの還元生成体である９−デスオキ
ソ−９−ハイドロオキシ−フエオホーバイド誘導
体およびそれらのアルカリ塩類（以下前願物質と
いう）が癌および光に対して強い生理作用を有す
ることをはじめて見出した（特願昭58−198934
号）。 本発明者等は更に鋭意研究を続けた結果、前願
物質及び既に知られているフエオホーバイド、ピ
ロフエオホーバイドを除く種々の官能基を有する
フエオホーバイド誘導体およびその二重体（以下
本願物質群という） 一般式 式中R1は
【式】
又は
【式】
R2はCH3
R3は＝Ｏ、OH又はOCOCH3
R4はＨ、COOCH3、COOCH2CH2OH
COOCH2CH2OCOCH3 COOCH2CH2OCOA（Ａ
は式(1)の化合物からR4を除いた残基）又は
CONH−アミノ酸残基 R5はCOOH、COONa又はCOOCH3 等を表わす。 で示されるフエオホーバイド誘導体及びそれらの
アルカリ塩類。 但し、フエオホーバイド、９−デスオキソ−９
−ハイドロオキシ−フエオホーバイド及びピロフ
エオホーバイド並びにメチルフエオホーバイドを
除く。 が癌組織への顕著な親和性、光に対する強い反応
性ならびに癌組織の破壊作用等の薬理効果におい
て、前記ポルフイン類および前出の前願物質など
より極めて優れていることを見出した。 従来からヘモグロビン由来のポルフイン誘導体
すなわちヘマトポルフイリン、ジアセチルヘマト
ポルフイリン等は癌組織と結合しやすく、光が当
ると反応する性質を有することは知られていた。
近年、本願物質の類縁化合物として遠藤らは10−
ハイドロオキシ−フエオホーバイドに制癌効果を
みとめ（特公開昭57−185220）、また頼らはフエ
オホーバイドのエチレンジアミン塩酸塩に制菌効
果有りと報告している（特公開昭58−981）。前者
には、フエオホーバイドならびにピロフエオホー
バイドにも効果ありと記載している。しかし、こ
れらの化合物には（もちろんポルフイリン関連化
合物であるがため）光に対する作用は存在する
が、癌細胞への選択的集積性は認められない。文
献には癌細胞への親和性のデータがなく、掲載各
化合物の癌組織への選択的集積性の差が記載され
ておらず薬剤静注後レーザーを照射し腫瘍抑制率
を算出したにすぎない。後者はフエオホーバイド
をエチレンジアミン塩酸塩となし水溶性ポルフイ
リンに誘導した抗菌剤に関するものである。 二量体の類縁化合物として、文献にクロロフイ
ルの二量体〔M.R.Wasielewskiら、C.A.86、
68532f（1977）、C.A.88、148988r（1978）およびS.
G.Boxerら、J.A.C.S.，1976、5406〕の合成方法
等の記載があるが同一物ではない。また、これら
の文献記載者の目的は、紫外線吸収（UV）がク
ロロフイルＰ−700により近い化合物を得るため
の光合成機構解明研究の一環として合成したもの
である。これらの文献は、本発明者等の目的とす
る癌組織に対する生理活性を何ら考慮しておら
ず、また現在までに、フオルビン類に関してこの
様な強い生理活性が存在することが知られていな
かつた。 次に本願物質群の薬理作用について説明する。
本願物質群は癌組織に選択的に集積し、且つ癌細
胞からの排泄が遅く、光を照射すると反応して酸
化作用の強い一重項酸素を発生し、この一重項酸
素の作用により癌細胞を破壊する。なお、正常な
臓器や細胞からはすみやかに排泄されるため、正
常細胞を傷つけることなく治療出来る。 この癌に対する作用についてはポルフイン類は
極く一部の物質を除きほとんど大部分は光に対す
る反応性は持つが、癌細胞に対する選択的親和性
を有する化合物はない。選択性が存在しないと癌
細胞ばかりか正常細胞までも傷つけることにな
る。 以上の点から選択的親和性を持つ化合物などか
らなる数種のポルフインを複合使用することが試
みられている。 本願物質群は、これらの性質（癌親和性、光反
応性、癌破壊性）をすべてそなえた有用物質であ
る。 なお本願物質群の使用に当つては単品だけでな
く複合使用も良い。 次に本発明の化合物の製造方法について説明す
る。一般式(1)の本願物質の製造法には大別して二
通りがある。その一方は、フエオホーバイド（以
下という）を臭化水素酸にて処理し、２−デス
エテニル−２−（１−ハイドロオキシエチル）−フ
エオホーバイド（以下という）を得、を還元
し２−デスエテニル−２−（１−ハイドロオキシ
エチル）−９−デスオキソ−９−ハイドロオキシ
−フエオホーバイド（以下という）を得、を
アセチル化しのジアセチル体（以下という）
を、それぞれ製造するものであつてその反応を化
学式で示せば次の通りである。 本発明の実施に際しては、を臭化水素／酢酸
に溶解し反応せしめ、次いで中和処理しを得
る。また、を前願物質の製法と同様にして
NaBH4等の適当な還元剤を用いて反応せしめ
を得る。ジアセチル化物は、常法によりの無
水酢酸／ピリジン処理によつて得られる。 一般式(1)の本願物質の他の製法は、メチルフエ
オホーバイド（以下という）をエチレングリコ
ールとエステル交換し、エチレングリコールモノ
−10b−メチルフエオホーベート（以下とい
う）を、をフエニールアニチンｔ−ブチルエス
テルとエステル交換しＮ−フエニールアラニンｔ
−ブチルエステル10b−メチルフエオホーバイド
アミド（以下という）を得、およびのそれ
ぞれを酸加水分解によつてエチレングリコールモ
ノ−10b−メチルフエオホーベー（以下とい
う）およびＮ−フエニールアラニン10b−メチル
フエオホーバイドアミド（以下という）を製造
するものであつてその反応を化学式で示せば次の
通りである。 なお、上記フエオホーバイドのエステル化合物
を前記と同様にして臭化水素酸処理、還元あるい
はアセチル化を施して、およびの水酸化物、
還元体あるいはアセチル体をそれぞれ製造するこ
とも出来る。 本発明の実施に際しては、を例えばキシレ
ン、DMF等の適当な溶媒に溶解し、エチレング
リコールを加え加熱反応せしめを、あるいはエ
チレングリコールの代わりにフエニールアラニン
ｔ−ブチルエステルを加え加熱反応せしめを得
る。得られたには50％H2SO4を、には
CF3COOHをそれぞれ加えて反応せしめおよび
を得る。 また、一般式(2)の本願物質は、をエステル交
換反応にてと縮合させエチレングリコールジ−
10b−フエオホーベード（以下という）を製造
するものであつてその反応を化学式で示せば次の
通りである。 なお、上記フエオホーバイド二量体（）を前
記と同様にして臭化水素酸処理、還元あるいはア
セチル化を施して、の水酸化物、還元体あるい
はアセチル体をそれぞれ製造することも出来る。 本発明の実施に際しては、を例えばDMF、
DMA等の適当な溶媒に溶解し、を加え加熱反
応せしめを得る。 また、本願物質群の他の製法としては、予めメ
チルフエオホーバイド（）を水酸化物あるいは
還元体とし、次いでエステル交換反応によつて縮
合させることによつても行なわれ、好ましい結果
を得ることが出来る。およそ水酸化反応、加水分
解反応およびエステル交換結合反応である限りこ
の組合せに限られるものではない。また適宜酸化
防止剤、溶媒などを加え加熱することも好ましい
がこれも必須条件ではない。出発原料としてフエ
オホーバイドを用いているが、他にフエオホーバ
イドａ、ｂ、ｃ、ピロフエオホーバイド、フエオ
フイチン等があげられ、光合成生物体から得られ
たものであればいづれもこれらに限られるもので
はない。 次に、本願物質群の核磁気共鳴吸収スペクトル
のデータを表１に示す。
COOCH2CH2OCOCH3 COOCH2CH2OCOA（Ａ
は式(1)の化合物からR4を除いた残基）又は
CONH−アミノ酸残基 R5はCOOH、COONa又はCOOCH3 等を表わす。 で示されるフエオホーバイド誘導体及びそれらの
アルカリ塩類。 但し、フエオホーバイド、９−デスオキソ−９
−ハイドロオキシ−フエオホーバイド及びピロフ
エオホーバイド並びにメチルフエオホーバイドを
除く。 が癌組織への顕著な親和性、光に対する強い反応
性ならびに癌組織の破壊作用等の薬理効果におい
て、前記ポルフイン類および前出の前願物質など
より極めて優れていることを見出した。 従来からヘモグロビン由来のポルフイン誘導体
すなわちヘマトポルフイリン、ジアセチルヘマト
ポルフイリン等は癌組織と結合しやすく、光が当
ると反応する性質を有することは知られていた。
近年、本願物質の類縁化合物として遠藤らは10−
ハイドロオキシ−フエオホーバイドに制癌効果を
みとめ（特公開昭57−185220）、また頼らはフエ
オホーバイドのエチレンジアミン塩酸塩に制菌効
果有りと報告している（特公開昭58−981）。前者
には、フエオホーバイドならびにピロフエオホー
バイドにも効果ありと記載している。しかし、こ
れらの化合物には（もちろんポルフイリン関連化
合物であるがため）光に対する作用は存在する
が、癌細胞への選択的集積性は認められない。文
献には癌細胞への親和性のデータがなく、掲載各
化合物の癌組織への選択的集積性の差が記載され
ておらず薬剤静注後レーザーを照射し腫瘍抑制率
を算出したにすぎない。後者はフエオホーバイド
をエチレンジアミン塩酸塩となし水溶性ポルフイ
リンに誘導した抗菌剤に関するものである。 二量体の類縁化合物として、文献にクロロフイ
ルの二量体〔M.R.Wasielewskiら、C.A.86、
68532f（1977）、C.A.88、148988r（1978）およびS.
G.Boxerら、J.A.C.S.，1976、5406〕の合成方法
等の記載があるが同一物ではない。また、これら
の文献記載者の目的は、紫外線吸収（UV）がク
ロロフイルＰ−700により近い化合物を得るため
の光合成機構解明研究の一環として合成したもの
である。これらの文献は、本発明者等の目的とす
る癌組織に対する生理活性を何ら考慮しておら
ず、また現在までに、フオルビン類に関してこの
様な強い生理活性が存在することが知られていな
かつた。 次に本願物質群の薬理作用について説明する。
本願物質群は癌組織に選択的に集積し、且つ癌細
胞からの排泄が遅く、光を照射すると反応して酸
化作用の強い一重項酸素を発生し、この一重項酸
素の作用により癌細胞を破壊する。なお、正常な
臓器や細胞からはすみやかに排泄されるため、正
常細胞を傷つけることなく治療出来る。 この癌に対する作用についてはポルフイン類は
極く一部の物質を除きほとんど大部分は光に対す
る反応性は持つが、癌細胞に対する選択的親和性
を有する化合物はない。選択性が存在しないと癌
細胞ばかりか正常細胞までも傷つけることにな
る。 以上の点から選択的親和性を持つ化合物などか
らなる数種のポルフインを複合使用することが試
みられている。 本願物質群は、これらの性質（癌親和性、光反
応性、癌破壊性）をすべてそなえた有用物質であ
る。 なお本願物質群の使用に当つては単品だけでな
く複合使用も良い。 次に本発明の化合物の製造方法について説明す
る。一般式(1)の本願物質の製造法には大別して二
通りがある。その一方は、フエオホーバイド（以
下という）を臭化水素酸にて処理し、２−デス
エテニル−２−（１−ハイドロオキシエチル）−フ
エオホーバイド（以下という）を得、を還元
し２−デスエテニル−２−（１−ハイドロオキシ
エチル）−９−デスオキソ−９−ハイドロオキシ
−フエオホーバイド（以下という）を得、を
アセチル化しのジアセチル体（以下という）
を、それぞれ製造するものであつてその反応を化
学式で示せば次の通りである。 本発明の実施に際しては、を臭化水素／酢酸
に溶解し反応せしめ、次いで中和処理しを得
る。また、を前願物質の製法と同様にして
NaBH4等の適当な還元剤を用いて反応せしめ
を得る。ジアセチル化物は、常法によりの無
水酢酸／ピリジン処理によつて得られる。 一般式(1)の本願物質の他の製法は、メチルフエ
オホーバイド（以下という）をエチレングリコ
ールとエステル交換し、エチレングリコールモノ
−10b−メチルフエオホーベート（以下とい
う）を、をフエニールアニチンｔ−ブチルエス
テルとエステル交換しＮ−フエニールアラニンｔ
−ブチルエステル10b−メチルフエオホーバイド
アミド（以下という）を得、およびのそれ
ぞれを酸加水分解によつてエチレングリコールモ
ノ−10b−メチルフエオホーベー（以下とい
う）およびＮ−フエニールアラニン10b−メチル
フエオホーバイドアミド（以下という）を製造
するものであつてその反応を化学式で示せば次の
通りである。 なお、上記フエオホーバイドのエステル化合物
を前記と同様にして臭化水素酸処理、還元あるい
はアセチル化を施して、およびの水酸化物、
還元体あるいはアセチル体をそれぞれ製造するこ
とも出来る。 本発明の実施に際しては、を例えばキシレ
ン、DMF等の適当な溶媒に溶解し、エチレング
リコールを加え加熱反応せしめを、あるいはエ
チレングリコールの代わりにフエニールアラニン
ｔ−ブチルエステルを加え加熱反応せしめを得
る。得られたには50％H2SO4を、には
CF3COOHをそれぞれ加えて反応せしめおよび
を得る。 また、一般式(2)の本願物質は、をエステル交
換反応にてと縮合させエチレングリコールジ−
10b−フエオホーベード（以下という）を製造
するものであつてその反応を化学式で示せば次の
通りである。 なお、上記フエオホーバイド二量体（）を前
記と同様にして臭化水素酸処理、還元あるいはア
セチル化を施して、の水酸化物、還元体あるい
はアセチル体をそれぞれ製造することも出来る。 本発明の実施に際しては、を例えばDMF、
DMA等の適当な溶媒に溶解し、を加え加熱反
応せしめを得る。 また、本願物質群の他の製法としては、予めメ
チルフエオホーバイド（）を水酸化物あるいは
還元体とし、次いでエステル交換反応によつて縮
合させることによつても行なわれ、好ましい結果
を得ることが出来る。およそ水酸化反応、加水分
解反応およびエステル交換結合反応である限りこ
の組合せに限られるものではない。また適宜酸化
防止剤、溶媒などを加え加熱することも好ましい
がこれも必須条件ではない。出発原料としてフエ
オホーバイドを用いているが、他にフエオホーバ
イドａ、ｂ、ｃ、ピロフエオホーバイド、フエオ
フイチン等があげられ、光合成生物体から得られ
たものであればいづれもこれらに限られるもので
はない。 次に、本願物質群の核磁気共鳴吸収スペクトル
のデータを表１に示す。
【表】
【表】
本発明は、既述の如く原料が安価且つ安定した
給源を持つ光合成生物体であり、しかも非常に簡
単且つ短時間の操作で単離・合成することが出来
る。本願物質群はフオルビン関連化合物で特徴あ
る生理活性を有し、医薬品としてそのまま用いら
れるかまたはそれらの製造原料として殆んど無限
の用途を有し、しかもヘモグロビン由来のポルフ
インとは異つて純度よく大量生産出来るため極め
て有用な物質である。 以下に本願物質群の薬理効果及び製造方法につ
いて、実施例を用いて説明する。 実施例 １ 摘出器官でのレーザー照射 (イ) 励起螢光スペクトル ニトロソアミン発癌の膵癌細胞を移植した14
〜21日目のゴールデンハムスター（一郡５匹）
に、生理食塩水（１ml）にて希釈した被検薬物
２−デスエテニル−２−（１−ハイドロオキシ
エチル）−フエオホーバイドナトリウム（の
ナトリウム塩）２−デスエテニル−２−（１−
ハイドロオキシエチル）−９−デスオキソ−９
−ハイドロオキシ−フエオホーバイドナトリウ
ム（のナトリウム塩）、２−デスエテニール
−２−（１−アセチルオキシエチル）−９−デス
オキソ−９−０−アセチル−フエオホーバイド
ナトリウム（のナトリウム塩）、エチレング
リコールモノ−10b−フエオホーベートナトリ
ウム（のナトリウム塩）、エチレングリコー
ルジ−10b−フエオホーベートジナトリウム
（のナトリウム塩）、Ｎ−フエニールアラニン
10b−メチルフエオホーバイドアミドナトリウ
ム（のナトリウム塩）のそれぞれを別々に５
mg静脈注射（１ml）した後、癌細癌およびその
他の臓器を摘出し、得られた各器官にN2−
pulsed laser（N2、337nｍ、2ns400〜1000nｍ）
を照射し、励起螢光スペクトルを測定し、
470nｍのNADHのピーク波長を基準として600
〜900nｍの波長を検討した。 図１は、各薬剤が24時間後には癌細胞に著し
く集積し、他の細胞には残留していないことを
示す。 また、他の薬剤についても同様の試験をした
ところ表２に示す結果を得た。表２は24時間後
に摘出した各器官の各励起螢光スペクトルを測
定し、470nｍのNADHのピーク波長を基準１
として600〜900nｍでのピーク波長を算出した
値を示す。 以上の結果から明らかな様に、これらフオル
ビン関連化合物には、癌細胞に対し顕著な選択
的親和性が存在することがわかる。 (ロ) 自然螢光の発生 白血病由来のMolt4Cell（１×107Cells）に、
各濃度の２−デスエテニル−２−（１−ハイド
ロオキシエチル）−フエオホーバイドナトリウ
ム（のナトリウム塩）の生理食塩水溶液
（25μｇ／２ml、5μｇ／２ml、100μｇ／２ml）
を加えて培養（37℃、24時間した。得られた各
培養細胞にlaser（He−He、gas、630nｍ、
10min、20ｍＷ）を照射し、微弱螢光測定を行
い自然螢光の発生状況を調べた。この自然螢光
発生の強弱と癌細胞破壊効果の優劣は殆んど対
応しているので、自然螢光の発生状況を調べる
ことによつて癌細胞の破壊効果を予測すること
が出来る。 図２は、laser照射を行つた後の自然螢光発
生の強弱ならびに癌細胞破壊効果を示す。これ
によると、被検薬物100μｇ／２mlを用いた場
合には95％以上の癌細胞が破壊されていること
が分かる。 以上の結果より明らかな様に、フオルビン関
連化合物には光に対する強い反応性と癌細胞に
対して顕著な破壊作用が存在することがわか
る。 以上の(イ)、(ロ)を綜合すると、これら本願物質群
は、癌細胞への顕著な親和性、光に対する強い反
応性ならびに癌細胞の破壊作用のすべてを兼ね合
わせていることがわかる。 実施例 ２ フエオホーバイド（）１ｇを臭化水素酸／酢
酸25ｇに溶解し、撹拌下に15時間反応せしめる。
反応後水50mlを加え撹拌下に33％NaOH水溶液
20mlを加え中和すると２−デスエテニル−２−
（１−ハイドロオキシエチル）−フエオホーバイド
（）の結晶が析出してくる。これを集め、水洗
し乾燥する。（収量１ｇ）この収率は97％である。 得られたをアセトンに溶解し、５％Na2CO3
水溶液を加え中和し、２−デスエテニル−２−
（１−ハイドロオキシエチル）−フエオホーバイド
ナトリウムを得る。この収率は98％である。 実施例 ３ １ｇをピリジン６mlおよびメタノール30mlに
溶解し、撹拌下に５％NaBH4水溶液を滴下し反
応せしめる。反応後、５％クエン酸水溶液を加え
過剰のNaBH4を分解し、水を加えると２−デス
エテニル−２−（１−ハイドロオキシエチル）−９
−デスオキソ−９−ハイドロオキシ−フエオホー
バイド（）の結晶が析出してくる。これを集
め、水洗し乾燥する。（収量１ｇ）この収率は99
％である。 実施例 ４ １ｇを常法により無水酢酸−ピリジンにてア
セチル化しのジアセチル体（）を得た。（収
量1.1ｇ）この収率は99％である。 実施例 ５ メチルフエオホーバイド（）１ｇとエチレン
グリコール２ｇをDMF20mlに溶解し、加熱撹拌
下に２時間反応せしめる。反応後、水を加えると
エチレングリコールモノ−10b−メチルフエオホ
ーベー（）の結晶が析出してくる。これを集
め、水洗し乾燥する。（収量0.7ｇ）この収率は70
％である。 得られた0.7ｇを50％H2SO310mlに溶解し室
温撹拌下に１時間反応せしめる。反応後水を加え
るとエチレングリコールモノ−10b−フエオホー
ベー（）の結晶が析出してくる。これを集め、
水洗し乾燥する。（収量0.65ｇ）この収率は95％
である。 実施例 ６ １ｇとフエニールアラニンｔ−ブチルエステ
ル２ｇをキシレン30mlに溶解し、加熱撹拌下に２
時間反応せしめる。反応後、反応液をそのままカ
ラムクロマトグラフイー〔ケイ酸カラム、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル（３：１）〕に付し、Ｎ−フ
エニールアラニンｔ−ブチルエステル10b−メチ
ルフエオホーバイドアミド（）を得た。（収量
0.9ｇ）この収率は68％である。 得られた0.9ｇをトリフルオロ酢酸10mlに溶
解し、室温撹拌下に２時間反応せしめる。反応後
水を加えるとＮ−フエニールアラニン10b−メチ
ルフエオホーバイドアミド（）の結晶が析出し
てくる。これを集め、水洗し乾燥する。（収量0.8
ｇ）この収率は95％である。 実施例 ７ １ｇと１ｇをDMF20mlに溶解し、加熱撹
拌下に２時間反応せしめる。反応後水を加えると
エチレングリコールジ−10b−フエオホーベー
（）の結晶が析出してくる。これを集め、水洗
し乾燥する。（収量1.5ｇ）この収率は80％であ
る。
給源を持つ光合成生物体であり、しかも非常に簡
単且つ短時間の操作で単離・合成することが出来
る。本願物質群はフオルビン関連化合物で特徴あ
る生理活性を有し、医薬品としてそのまま用いら
れるかまたはそれらの製造原料として殆んど無限
の用途を有し、しかもヘモグロビン由来のポルフ
インとは異つて純度よく大量生産出来るため極め
て有用な物質である。 以下に本願物質群の薬理効果及び製造方法につ
いて、実施例を用いて説明する。 実施例 １ 摘出器官でのレーザー照射 (イ) 励起螢光スペクトル ニトロソアミン発癌の膵癌細胞を移植した14
〜21日目のゴールデンハムスター（一郡５匹）
に、生理食塩水（１ml）にて希釈した被検薬物
２−デスエテニル−２−（１−ハイドロオキシ
エチル）−フエオホーバイドナトリウム（の
ナトリウム塩）２−デスエテニル−２−（１−
ハイドロオキシエチル）−９−デスオキソ−９
−ハイドロオキシ−フエオホーバイドナトリウ
ム（のナトリウム塩）、２−デスエテニール
−２−（１−アセチルオキシエチル）−９−デス
オキソ−９−０−アセチル−フエオホーバイド
ナトリウム（のナトリウム塩）、エチレング
リコールモノ−10b−フエオホーベートナトリ
ウム（のナトリウム塩）、エチレングリコー
ルジ−10b−フエオホーベートジナトリウム
（のナトリウム塩）、Ｎ−フエニールアラニン
10b−メチルフエオホーバイドアミドナトリウ
ム（のナトリウム塩）のそれぞれを別々に５
mg静脈注射（１ml）した後、癌細癌およびその
他の臓器を摘出し、得られた各器官にN2−
pulsed laser（N2、337nｍ、2ns400〜1000nｍ）
を照射し、励起螢光スペクトルを測定し、
470nｍのNADHのピーク波長を基準として600
〜900nｍの波長を検討した。 図１は、各薬剤が24時間後には癌細胞に著し
く集積し、他の細胞には残留していないことを
示す。 また、他の薬剤についても同様の試験をした
ところ表２に示す結果を得た。表２は24時間後
に摘出した各器官の各励起螢光スペクトルを測
定し、470nｍのNADHのピーク波長を基準１
として600〜900nｍでのピーク波長を算出した
値を示す。 以上の結果から明らかな様に、これらフオル
ビン関連化合物には、癌細胞に対し顕著な選択
的親和性が存在することがわかる。 (ロ) 自然螢光の発生 白血病由来のMolt4Cell（１×107Cells）に、
各濃度の２−デスエテニル−２−（１−ハイド
ロオキシエチル）−フエオホーバイドナトリウ
ム（のナトリウム塩）の生理食塩水溶液
（25μｇ／２ml、5μｇ／２ml、100μｇ／２ml）
を加えて培養（37℃、24時間した。得られた各
培養細胞にlaser（He−He、gas、630nｍ、
10min、20ｍＷ）を照射し、微弱螢光測定を行
い自然螢光の発生状況を調べた。この自然螢光
発生の強弱と癌細胞破壊効果の優劣は殆んど対
応しているので、自然螢光の発生状況を調べる
ことによつて癌細胞の破壊効果を予測すること
が出来る。 図２は、laser照射を行つた後の自然螢光発
生の強弱ならびに癌細胞破壊効果を示す。これ
によると、被検薬物100μｇ／２mlを用いた場
合には95％以上の癌細胞が破壊されていること
が分かる。 以上の結果より明らかな様に、フオルビン関
連化合物には光に対する強い反応性と癌細胞に
対して顕著な破壊作用が存在することがわか
る。 以上の(イ)、(ロ)を綜合すると、これら本願物質群
は、癌細胞への顕著な親和性、光に対する強い反
応性ならびに癌細胞の破壊作用のすべてを兼ね合
わせていることがわかる。 実施例 ２ フエオホーバイド（）１ｇを臭化水素酸／酢
酸25ｇに溶解し、撹拌下に15時間反応せしめる。
反応後水50mlを加え撹拌下に33％NaOH水溶液
20mlを加え中和すると２−デスエテニル−２−
（１−ハイドロオキシエチル）−フエオホーバイド
（）の結晶が析出してくる。これを集め、水洗
し乾燥する。（収量１ｇ）この収率は97％である。 得られたをアセトンに溶解し、５％Na2CO3
水溶液を加え中和し、２−デスエテニル−２−
（１−ハイドロオキシエチル）−フエオホーバイド
ナトリウムを得る。この収率は98％である。 実施例 ３ １ｇをピリジン６mlおよびメタノール30mlに
溶解し、撹拌下に５％NaBH4水溶液を滴下し反
応せしめる。反応後、５％クエン酸水溶液を加え
過剰のNaBH4を分解し、水を加えると２−デス
エテニル−２−（１−ハイドロオキシエチル）−９
−デスオキソ−９−ハイドロオキシ−フエオホー
バイド（）の結晶が析出してくる。これを集
め、水洗し乾燥する。（収量１ｇ）この収率は99
％である。 実施例 ４ １ｇを常法により無水酢酸−ピリジンにてア
セチル化しのジアセチル体（）を得た。（収
量1.1ｇ）この収率は99％である。 実施例 ５ メチルフエオホーバイド（）１ｇとエチレン
グリコール２ｇをDMF20mlに溶解し、加熱撹拌
下に２時間反応せしめる。反応後、水を加えると
エチレングリコールモノ−10b−メチルフエオホ
ーベー（）の結晶が析出してくる。これを集
め、水洗し乾燥する。（収量0.7ｇ）この収率は70
％である。 得られた0.7ｇを50％H2SO310mlに溶解し室
温撹拌下に１時間反応せしめる。反応後水を加え
るとエチレングリコールモノ−10b−フエオホー
ベー（）の結晶が析出してくる。これを集め、
水洗し乾燥する。（収量0.65ｇ）この収率は95％
である。 実施例 ６ １ｇとフエニールアラニンｔ−ブチルエステ
ル２ｇをキシレン30mlに溶解し、加熱撹拌下に２
時間反応せしめる。反応後、反応液をそのままカ
ラムクロマトグラフイー〔ケイ酸カラム、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル（３：１）〕に付し、Ｎ−フ
エニールアラニンｔ−ブチルエステル10b−メチ
ルフエオホーバイドアミド（）を得た。（収量
0.9ｇ）この収率は68％である。 得られた0.9ｇをトリフルオロ酢酸10mlに溶
解し、室温撹拌下に２時間反応せしめる。反応後
水を加えるとＮ−フエニールアラニン10b−メチ
ルフエオホーバイドアミド（）の結晶が析出し
てくる。これを集め、水洗し乾燥する。（収量0.8
ｇ）この収率は95％である。 実施例 ７ １ｇと１ｇをDMF20mlに溶解し、加熱撹
拌下に２時間反応せしめる。反応後水を加えると
エチレングリコールジ−10b−フエオホーベー
（）の結晶が析出してくる。これを集め、水洗
し乾燥する。（収量1.5ｇ）この収率は80％であ
る。
第１図は、本願物質に属する２−デスエテニル
−２−（１−ハイドロオキシエチル）−フエオホー
バイドナトリウム他５物質を静脈注射した後その
励起螢光スペクトルを、24時間経過後に測定した
癌細胞親和性に関する図表である。第２図は、上
記物質の自然螢光発生状況を測定した癌細胞破壊
効果に関する図表である。
−２−（１−ハイドロオキシエチル）−フエオホー
バイドナトリウム他５物質を静脈注射した後その
励起螢光スペクトルを、24時間経過後に測定した
癌細胞親和性に関する図表である。第２図は、上
記物質の自然螢光発生状況を測定した癌細胞破壊
効果に関する図表である。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中R1は【式】 又は【式】 R2はCH3 R3は＝Ｏ、OH又はOCOCH3 R4はＨ、COOCH3、COOCH2CH2OH
COOCH2CH2OCOCH3 COOCH2CH2OCOA（Ａ
は式(1)の化合物からR4を除いた残基）又は
CONH−アミノ酸残基 R5はCOOH、COONa又はCOOCH3 等を表わす。 で示されるフエオホーバイド誘導体及びそれらの
アルカリ塩類。 但し、フエオホーバイド、９−デスオキソ−９
−ハイドロオキシ−フエオホーバイド及びピロフ
エオホーバイド並びにメチルフエオホーバイドを
除く。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59128478A JPS617279A (ja) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | フエオホ−バイド誘導体及びそれらのアルカリ塩類 |
| EP19840112758 EP0142732B1 (en) | 1983-10-24 | 1984-10-23 | Pheophorbide derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| DE8484112758T DE3481125D1 (de) | 1983-10-24 | 1984-10-23 | Pheophorbidderivate und diese enthaltende pharmazeutische mittel. |
| DE1984112758 DE142732T1 (de) | 1983-10-24 | 1984-10-23 | Pheophorbidderivate und diese enthaltende pharmazeutische mittel. |
| US06/746,386 US4709022A (en) | 1984-06-22 | 1985-06-19 | Pheophorbide derivatives and alkaline salts thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59128478A JPS617279A (ja) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | フエオホ−バイド誘導体及びそれらのアルカリ塩類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS617279A JPS617279A (ja) | 1986-01-13 |
| JPH0466873B2 true JPH0466873B2 (ja) | 1992-10-26 |
Family
ID=14985727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59128478A Granted JPS617279A (ja) | 1983-10-24 | 1984-06-22 | フエオホ−バイド誘導体及びそれらのアルカリ塩類 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4709022A (ja) |
| JP (1) | JPS617279A (ja) |
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| DE4121876A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Scheer Hugo | Modifizierte bakteriochlorophylle, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5492924A (en) * | 1993-09-24 | 1996-02-20 | Fox Chase Cancer Center | Phorbine derivatives and their use in the diagnosis and therapy of cancer |
| CA2462261A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-10 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Chlorin photosensitizing agents for use in photodynamic therapy |
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| US20040077621A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-04-22 | Academia Sinica | Antioxidants |
| CA2513133A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-29 | Techno Mart Co., Ltd. | Porphyrin derivatives |
| KR100484206B1 (ko) * | 2003-01-16 | 2005-04-20 | 주식회사 테크노마트 | 포르피린 화합물 |
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| JPS57185220A (en) * | 1981-05-07 | 1982-11-15 | Yakult Honsha Co Ltd | Carcinostatic agent containing chlorophyll derivative as active component |
-
1984
- 1984-06-22 JP JP59128478A patent/JPS617279A/ja active Granted
-
1985
- 1985-06-19 US US06/746,386 patent/US4709022A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4709022A (en) | 1987-11-24 |
| JPS617279A (ja) | 1986-01-13 |
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