JPS6183154A - フエネタノ−ルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心および血管拡張活性を有するフェネタノー
ルアミン誘導体、それらの製造法、それらを含有する医
薬組成物および特に心不全の治療用の薬剤中におけるそ
れらの使用に関する。

心不全は心臓が身体の請求に対し充分な量に血液ｔ−ホ
ンプ送９する能力がないことに特徴がめる。その結果、
心臓および血管系に対する交感神経の働きかけが反射的
に増大して心得反数および収縮力の高ｔ９を来しそして
血管抵抗を増大させる。抵抗が増大するとすでに妥協し
ていた心臓をさらに妨害しそして相互作用が確立されそ
れにより抵抗増大（脳血ａｉ′ｔ−維持するためにもた
らされた）が症状ｔ−漸進的に悪化させる。

心不全のＹａ療には一般に心臓の収縮力増大または末梢
血管系における抵抗減少が包含される。

これまで心不全の治療に最も普通に使用される薬剤はジ
ギタリス配糖体でろって、このものは心臓の収縮力を増
大させる、すなわちそれらは心臓のポンプ送シ作用を改
良する。しかしながら、これら強心剤は箪ましがらぬ毒
性なる欠点を有する。ドーパミンおよびドブタミン（ｄ
ｏｂｕｔａｍｉｎｅ）のような他の薬剤は、そ・れらが
インプレナリン、アドレナリンおよびノルアドレナリン
と同様に、作用時間が短いことそして経口投与によれば
不活性であるかまたは望ましからぬ副作用を惹起すると
いう欠点を有する。

より最近末梢血管抵抗を減少させるための（すなわち、
心臓のポンプ送９作用に対する血管の抵抗を減少させる
ため）血管拡張剤の使用が心不全の治療に価値がろるこ
とが判明した。

しかしながら、ニトロプルジッドおよびヒドララジンの
ような血管拡張剤の普通の副作用はそれらが頭痛および
反射性頻脈症のような望ましからぬ副作用を惹起するこ
とでおる。

強心剤と血管拡張剤との組み合せは心不全の治療におい
て特に価値がある。かかる薬剤の組み合せを投与する場
合はそれらが両方の薬剤が同じような時間にわたシ活性
であるような同様の薬力学的プロフィルを有することが
望ましい。

このことは異なる構造を有する化合物において達成する
ことがしばしば非常に困難である。

従って、６搏度数に不轟に影響を及ぼすことなく心臓の
収縮力を増大させかつ末梢血管抵抗を減少させかつ作用
持続期間の長い低毒性化合物が心不全の治療においては
大きな価値があるでるろう。経口投与による活性もまた
望ましい。

フェニル環上およびアミ７基上に広範囲の置換基を有す
るフェネタノールアミンが知られている。多数の異なる
活性がかかる化合物に帰せられている、例えばβ−アド
レノ受体遮断、血管拡張、気管支拡張および局所麻酔活
性である。

高血圧、心臓不整脈、心臓機能不全、アンギナ、喘息お
よび緑内障のような症状の治療にこれら薬剤の多数が使
用されてきた。

今、心臓の収縮力を増大させそして末梢血管抵抗を減少
させる、フェニル環中およびアミノ基土Ｋｇ１換基の特
定の組み合せを有するフェネタノールアミンの小グルー
プが見出された。フェネタノールアミンのこの特定の群
は従来文献中に記載されておらずそしてこれら化合物が
強心剤でありそして血管拡張剤として作用しかつ心不全
の治療に使用されうることが見出された。

従って、本発明は一般式（Ｉ） ＯＨ （式中Ｒは水素原子または直鎖状０１〜３アルキル基を
表わしそしてｎは１まだは２でおる）ｔ−有する化合物
およびその生理学的に受容しうる酸付加塩、溶媒和物お
よび代謝上不安定なエステルを提供するものである。

本発明による化合物が不介炭素原子、すなわち−ＯＨ（
ＯＨ）−基を有しておりそしてそれゆえ一般式（１）を
有する２ｆｉｉ類の光学活性鋭低異性体が存在すること
は認識されよう。本発明は式（１）の化合物の個々の異
性体形およびかかる鏡ｉａ！４性体のすべての混合物の
いずれｔも包含することは理解されるべきでるる。

式（１）の化合物の生理学的に受容しうる酸付加塩は無
機または有機酸から誘導されうる。かかる塩の例には塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、安息香酸塩、ｐ
−）ルエンスルホン酸塩、メタンスルホ／酸塩、スルフ
ァミノ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩
、マレイン酸塩、サリチル酸塩、７マル酸塩、コハク酸
塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルタコン酸塩、酢酸塩ま
たはトリカルバリル酸塩が包含される。好ましい酸付加
塩は塩酸塩、７マル駈塩および燐酸塩でおる。

生理学的に受容しうる代謝上不安定なエステル誘導体は
一般式（１）を有する鋭化合物の任意のヒドロキシル基
のアシル化により形成されうる。

かかるエステルの例には酢酸エステルまたはピバリン酸
エステルのような低級アルカン酸エステルが包含される
。前記したエステル誘導体に加え、本発明にはその範囲
内に他の生理学的に受容しうる等何物の形態をした一般
式（１）の化合物、すなわち代謝上不安定なエステルと
同様に生体内でもとの一般式（１）の化合物に変換され
る生理学的に受容しうる化合物も包含される。本発明に
はまた一般式（１）の化合物の溶媒和物特に水和物もそ
の範囲内に包含される。

動物における試験では一般式（１）の化合物が低い薬用
量で心筋の収縮力を増大させそして総末梢抵抗を低下さ
せることが示された。本発明による化合物は心筋機能の
有効な刺激剤でありそして血管拡張剤として作用する。

さらに、本発明による化合物はそれらがより作用持続が
長いこと、およびそれに加えてそれらが経口投与に続く
それらの活性により証明されるように胃腸管から吸収さ
れるという点でインプレナリンおよびドブタミンのよう
な知られた強心剤に比較して特別の利点を有する。一般
式＜Ｌ）を有する化金物は血管のＣ１−アドレノ受容体
を選択的に遮断しそして心筋のβ１−アドレノ受容体を
刺激することか見出された。これら化合物は試験した最
も高い量で何らの毒性徴候も示さない。

本発明の局面の一つにおいてはＲが水素原子、メチル基
またはエチル基であり、セしてｎが１または２である式
（１）の化合物およびその生理学　　　　□的に受容し
うる酸付加塩、溶媒和物および代謝上不安定なエステル
が提供される。

好ましい式（Ｉ）の化合物群はｎが１である化合物であ
る。

もう一つの好ましい式（１）の化合物群はＲが水素原子
である化合物である。

特に好ましい化合物は２−　［：　２−１：Ｃ２−３，
５−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］
アミノ〕エトキシ〕ベンゼン−アセトアミドおよびその
生理学的に受容しうる酸付加塩。

例えば好都合にはその（６）および（８）異性体のラセ
ミ混合物の形態をした７マル酸塩または燐酸塩でろ、る
。

本発明による化合物は心不全、心臓性ショック、または
虚血性心疾患の治療に使用されうる。

従って本発明はさらに人間または動物患者の心不全の治
療または予防に使用するだめの一般式（Ｉ）　ｆｃ有す
る化合物およびそれらの生理学的に受容しうる酸付加塩
および代謝上不安定なエステルをも提供するものである
。

式０）を有する化合物およびそれらの生理学的に受容し
うる酸付加塩および代謝上不安定なエステルは任意の好
都合な方法で投与するために製剤化でき、そしてそれゆ
え本発明はまたヒトまたは動物医薬において使用するの
に適合された式（１）の化合物またはその生理学的に受
容しうる塩、溶媒和物または代謝上不安定なエステルの
少くとも１種類を包含する医薬組成物をもその範囲内に
包含するものである。かかる組成物は１種類またはそれ
以上の生理学的に受容しうる担体または付形剤と混合し
て慣用の方法によシ使用するために提供されうる。

従って、本発明による化合物は経口１ロ内。

非経口または直腸投与用に製剤化されうるしまたは吸入
または通気による投与に適した形態で製剤化されること
もできる。経口投与が好ましい。

経口投与のための錠剤およびカプセルは結合剤例えばシ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ンルビトール、トラ
ガヵント、殿粉の粘漿剤またはポリビニルピロリドン、
充填剤例えば乳糖、砂糖、微晶状セルロース、コーンス
ターチ、燐酸カルシウムまたはノルビトール、潤滑剤例
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸。

メルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩解剤
例えばバレイショ殿粉または殿粉グリコール酸ナトリウ
ム、または湿潤剤例えば２ウリル硫酸ナトｖり４のよう
な慣用の付形剤を含有しうる。錠剤は画業上よく知られ
た方法にょ９被覆されうる。経口液体製剤は、例えば、
水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまた
はエリキシールの形態であるか、または使用前に水また
は他の適当なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品
として提供されうる。かかる液体製剤はＢ濁剤例えばン
ルビトールシロッフ、メチルセルロース、グルコース／
砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース
、カルホキツメチルセルロース、ステアリン酸アルミニ
ウムゲルまたは水素添加された可食性脂肪、乳化剤例え
ばレシチン、ンルビタンモノオレエートまたはアラビア
ゴム、非水性ビヒクル（可食性油状物が包含されうる）
例えばアーモンド油、分留されたココヤシ油、油状エス
テル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール、
および防腐剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまた
はプロピルまたはンルビ／酸のような慣用の添加剤を含
有しうる。化合物またはそれらの塩またはエステルはま
た例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用の
生薬基剤を含有する生薬として製剤化されることもでき
る。

口内投与するには組成物は慣用の方法によシ製剤化され
た錠剤または砥削の形態をとりうる。

式（１）を有する化合物およびそれらの生理学的に受容
しうる酸付加塩および代謝上不安定なエステルはまた注
射ま九は連続的注入による非経口投与のために製剤化さ
れることもできる。注射用の製剤は防腐剤を添加してア
ンプルまたはバイアル瓶中における単位薬量形態で提供
されうる。組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液
、溶液、または乳濁液のような形態をとることができ、
そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような製
剤化剤を含有しうる。あるいはまた活性成分は使用前に
適当なビヒクル例えば滅菌した、パイロジエン不含の水
で構成するための粉末形態でア夛うる。

吸入による投与のためには１本発明による化金物は適当
な高圧ガス例えばジクαロジフルオロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、ジクロロナト２フルオロエタン、二
酸化炭素または他の適当な気体を使用して与圧された包
装物からエーロゾルスプレー提供物の形態で、ｉたはネ
ブライザーから噴射されるのが好都合である。

与圧されたエーロゾルの場合、薬用量単位は計量された
ｉ″を噴射するためのバルブを備えることにより測定さ
れうる。

あるいはまた、吸入による投与のためには、本発明によ
る化合物は乾燥粉末組成物、例えば化合物と乳糖または
殿粉のように適当な粉末基剤との粉末混合物の形態をと
りうる。粉末組成物は例えばゼラチン製のカプセルまた
はカートリッジ中におけるか、または粉末が吸入器また
は通気器により投与されうるブリスターパックにおける
単位投薬量形態で提供されうる。

組成物が投薬単位からなる場合、各単位は好ましくは５
Ｎｇ〜ｓ　ｏ　ｏ　ｘｙ、その化合物が経口投与される
場合は好都合には２５ｍｙ〜４００１９の活性化合物を
含有していよう。成人の治療に使用される一日量は好ま
しくは５■〜３２．最も好ましくは２５１９〜１１の範
囲で６Ｄ、これらの量は例えば投与経路および患者の状
態の如何に応じ１日１〜４回投与されうる。

式（１）を有する化合物およびそれらの生理学的に受容
しうる酸付加塩および代謝上不安定なエステルは他の治
療剤と組み合せて投与されうる。

本発明化合物は以下に記載される多数の方法によシ製造
されうる。

一般的方法の一つ（１）によれば、一般式（１）　ｔ−
有（式中−ＮＡは基−ＮＨＲ５、−ＮＲ５ＣＨ２ＣＨ２
Ｘ　、−ｗ”Ｊまたれ水素原子または保護基でありそし
て又は容易に置換されうる原子または基である）を有す
る化合物と式＠） （ＣＨ２）ｎＣＯＮＲＲｌ　　′ 〔式中Ｒおよびｎは式（りＫ定義されたとおりでめり　
Ｒ１は水素原子または保護基であり、そしおる場合は水
素を表わすかまたはＹは−ＮＡが−ＮＨＲ５でおる場合
は基ＣＨ２ＣＨ２Ｘ　（ここでＸは前記定義のとおりで
ある）を表わすものとする〕を有する化合物との間でア
ルキル化反応させ、続いて存在する場合は以下に記載す
るように任意の保護基を除去することにより製造されう
る。

Ｘの例には塩素、臭素または沃素原子のようなハロゲ゛
ン原子またはメタンスルホニルオキシ１　タｔｒｉ　ｐ
−トルエンスルホニルオキシのようなヒドロカルビルス
ルホニルオキシ基が包含サレる。Ｘが塩素または臭素で
おる場合は反応は沃化ナトリウムのようなヨーダイトの
添加により促進されうる。

この方法の特別の態様の一つにおいては、一般式（１）
を有する化合物は式ＧＶ） Ｒ５ を有するアミンを式（Ｖ） を有するアルキル化剤でアルキル化し、続いて存在する
場合は任意の保護基を以下に記載されるように除去する
ことによシ製造されうる。

この反応は好ましくはアルカリ金属重炭酸塩または炭酸
塩例えば重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または
アミン例えばジイソプロピルエチルアミンまたは酸化銀
のような塩基の存在下に、そして溶液中−２０Ｃ〜＋１
００℃の範囲の任意の温度で実施される。適当な反応溶
媒にはエーテル例えばジオキサン、アセトニトリル。

置換アミド例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび
炭化水素例えばベンゼンが包含される。

この方法のもう一つの態様においては、弐０）の化合物
は式（Ｍ） （ＣＨ２）ｎＣＯＮＲＲ１ を有するフェノールを式（〜■） を有するアルキル化剤でアルキル化し、続いて以下に記
載されるように存在する場合は任意の保護基を除去する
ことによシ製造されうる。

あるいはまた、式（■）の化合物はアジリジンまたはア
ジリジニウム塩 （式中人−はハライドイオンのような陰イオンを表わす
）の形態であることもできる。

この反応は好ましくは塩基の存在下に遂行される。適当
な塩基には水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸
カリウムまたはカリウム第三ブトキサイドのような無機
塩基、ジインプロピルエチルアミンのような有機塩基お
よびアンバーライトのような塩基性イオン交換樹脂が包
含される。あるいはまた式（Ｖｌ）の化合物はフェノラ
ート塩例えばす）　ＩＪウム塩の形態でも使用されうる
。この反応は水、アセトニトリル、アルコール例えばメ
タノール、またはケトン例えばアセトンまたはメチルイ
ンブチルケトンのような媒体中で−２０’Ｃ〜＋１５０
℃好ましくは＋２０℃〜＋１０００の温度で遂行される
のが好都合である。

もう一つの一般的方法（２）によれば、式（１）の化金
物は式（■） 〔式中Ｒ２およびＲ５は前記一般的方法（１）において
定義されたとシりでありセしてＲ６は基（式中Ｒ４およ
びＸは前記一般的方法（１）Ｋ定義されたとおシである
）を表わす〕を有するイヒ金物を式（■） （式中Ｒ，Ｒ１，Ｒ５およびｎは前記一般的方法（１）
において定義されたとおシである）を有するアミンと反
応させ、続いて存在する場合は以下に記載されるように
、任意の保護基を除去することによりｓ造されうる。

この反応は溶媒の存在下または非存在下（／ｃＯ〜１５
０℃好ましくは２０’Ｃ〜１００℃で遂行されうる。適
当な溶媒にはアルコール例えばメタノールまたはエタノ
ール、ハロゲン化炭化水素例えハクロロホルムまたはジ
クロロメタン、置換アミド例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ニーｆ　＃　例りばジエチルエーテルまたは
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エステル例えば
酢酸エチル２よび水およびかかる溶媒の混合物かは炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムのような
無機塩基またはビリジ／のような有機塩基の存在下に実
施されうる。あるいはまた式（■）を有するアミンの過
剰を使用することもできる。

もう一つの一般的方法（３）によれば、式（１）の化合
物は還元的アルキル化によりても製造されうる。従って
式（Ｘ） ？Ｒ４ （式中Ｒ７は基−ＣＯＣＨＯｔたは−ＣＨＣＨ２ＮＨＲ
５テ６りそしてＲ２、Ｒ５、Ｈ４およびＲ５は前記方法
（１）に定義されたとおりでろるンを有する化合物を式
（至）（ＣＨ２）ｎｃＯＮＲＲ’ （ｉ）Ｒ４ 〔式中ＺはＲ７が−ＣＨＣＨ２ＮＨＲ５である場合は基
Ｃｌ１Ｏを表わすかまたは２はＲ７が−ＣＯＣＨＯであ
る場合は基ＣＥ（２ＮＨＲ５’ｉ表わしそしてＲ１、Ｒ
およびｎは前記一般的方法（１）において定義されたと
おりである〕を有する化合物を還元剤の存在下に反応さ
せ、続いて存在する場合は以下に記載されるように任意
の保護基を除去しうる。

一般的方法（３）の特定の態様の一つにおいては弐〇〇
（式中Ｒ７はＣＨ（ＯＲ４）ＣＨ２ＮＨＲ５である）を
有する化合物を式（ＸＩ）　（式中Ｚ　Ｆｉ、ＣＨＯで
ある）を有する化合物と還元剤の存在下に反応させる。

適当な還元剤の例には溶媒としてエタノールまたはプロ
ｌぐノールのようなアルコールを使用する水素化硼素ナ
トリウムまたは水素化硼素シアノナトリウムのようなア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の硼水素化物ま九は
シアノ硼水素化物、または反応溶媒としてアルコール例
えば工Ｉｔ／−ル、エーテル例えばジオキサンまたはエ
ステル例えば酢酸エチルを使用する、ラネーニッケル、
白金、酸化白金、パラジウムまたはロジウムのような触
媒の存在下における水素が包含される。触媒は例えば木
炭上に支持されるかまたは均質な触媒例えばトリストリ
フェニルホスフィンロジウムクロライドが使用されうる
。

還元は好都合には一２０℃〜＋１００℃の任意の温度、
好ましくは０℃〜５０℃で実施されうる。

この反応はイミン（店） （式中Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびｎは前記一般
的方法（１）において定義されたとおシでおる）を介し
て進行できそしてこの中間体を単離することも可能であ
りうる。前記した条件を用いてイミンを還元し続いて必
要な場合は任意の保護基を除去すると一般式（１）　を
有する化合物が得られる。

一般的方法（３）のもう一つの態様においては式００（
式中Ｒ７はＣ’０Ｃ）（Ｏである）ｆ、有する化合物を
式（Ｍ）（式中ＺはＣＨ２ＮＨＲ５である）を有する化
合物と還元剤の存在下に反応させる。適当な還元剤は先
に還元的アルキル化工程の第一番目の態様において記載
されたものである。

この反応は式（Ｘｌｉ） （式中Ｒ，Ｒ１，Ｒ２、Ｒ５およびｎは前記一般的方法
（１）において定義されたとおりである）を有するイミ
ンを介して進行できそしてこの中間体を単に１すること
が可能でめりうる。この化合物はまた先に還元的アルキ
ル化工程の第１番目の態様に記載された試薬を用いて還
元し続いて必要な場合は任意の保護基を除去すると式Ｃ
１）の化合物を生成しうる。

もう一つの一般的方法（４）によれば、式（１）の化合
物は式（ＸＩＶン （式中Ｒ１Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５およびｎは前記一般
的方法（１）において定義されたとおりである）を有す
る化合物を還元し、続いて存在する場合は以下に記載さ
れるように任意の保護基を除去することによ）製造され
うる。還元は水素化硼素ナトリウムのようなアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の硼水素化物を用いてまたは
例えば木炭上に支持されうるパラジウムまたは白金のよ
うな触媒の存在下における水素を用いて遂行されうる。

立体選択的な還元はアルパイン−ボラン（９−（２，６
，６−トリメチルビシクロ［３，１，１］ヘプト−３−
イル）−９−ボラビシクロ［３，３，１）ノナン）のよ
うな光学活性ボランを用いて達成されうる。

この反応は好都合にはエーテル例えばテトラヒトはフラ
ン、またはアルコール例えばメタノールまたはエタノー
ルのような有機溶媒中例えば２０℃〜８０℃の温度で遂
行される。

もう一つの一般的方法（団によれば１本発明の化合物は
式（ＸＶ） 〔式中Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、１５およびｎは前記方法（１
）において定義されたとおりでおりそしてＲ８はカルボ
キシル基またはその塩または反応性誘導体、例えば酸ク
ロライドのような酸ハライド、例えばピパロイルクロラ
イドのような酸クロライドまたはクロロ蟻酸エステルと
で形成された酸無水物またはエステル例えば０１〜Ｃ５
アルキルエステルを表わす〕を有する化合物をアミノ化
し。

続いて存在する場合は以下忙記載されるように任意の保
護基を除去することにより製造されうる。反応性誘導体
はまた酸またはその塩をＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミドまたはＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ルのような縮合剤で処理することによりその場で生成さ
せることもできる。

このアミノ化は一般にアミンＲＮＨ２（ここでＲは前記
式Ｉに定義されたとおりである）を用いて遂行される。

この反応は好都合にはアルコール例えばメタノールまた
はエタノール、エーテル例えばテトラヒドロフラン、ア
ミド例えばＮ、「−ジメチルホルムアミド、またはハロ
ゲン化炭化水素例えばメチレンクロライドのような有機
溶媒中で場合によプシリカまたは三塩化ロジウムのよう
な触媒の存在下に例えば０〜１５０Ｃ好ましくは５０Ｃ
〜１００℃の温度で実施される。

アンモニアが反応に使用される場合（すなわちＲが水素
である場合）は反応を好ましくは溶媒として水またはア
ルコール例えばメタノールまたはエタノールを使用して
高い圧力で実施するのが望ましくありうる。

式（ＸＩ／）　（式中Ｒ８はカルボキシル基または七Ｏ
塩またはエステル例えば０１〜Ｃ５アルキルエステルで
あるンを有する化合物は価値ある中間体でおる新規化合
物であって本発明のもう一つの特徴を構成するものであ
る。

式（ｘＶ）の化合物の興味ある種類はＲ２、Ｒ５、Ｒ４
およびＲ５が水素原子である化合物でるる。

式（ＸＶ）の化合物の特に興味あるａ類はＲ２−ＲζＲ
４およびＲ５が水素原子でめシそしてＲ８がカルホキシ
ル基またはその０１〜Ｃ５アルキルエステル（例えばメ
チルまたはイソプロピルエステル）である化合物でおる
。

式（ＸＶ）　（式中Ｒ２、Ｒ５，Ｒ４オ！びＲ５は水素
原子でありそしてＲ８はカルボキシル基を表わす）を有
する化合物、より詳しくはｎが１である化合物が特に興
味がある。

もう一つの一般的方法（６）Ｋよれば、Ｒが水素である
本発明化合物は式（ＸＭ） （式中Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前記方法（１
）において定義されたとおりである）を有する化合物を
加水分解し、続いて存在する場合は以下に記載されるよ
うに任意の保護基を除去することによ）ｌＡ造されうる
。加水分解は水性の酸、例えばポリ燐酸、塩酸または硫
酸を用いて、またはアルカリ全屈水酸化物例えば水酸化
カリウムのような塩基を用いて酸性または塩基性条件下
に０〜１００℃で遂行されうる。この反応は好都合には
、アルコール例えは第三ブタノールまたはメタノール、
ケトン例えばアセトンのような水混和性溶媒中でまたは
好ましくは水の存在下に酢酸を用いて遂行されうる。

もう一つの一般的方法（力によれば１式（１）の化合物
は式（蜀 （式中Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前
記方法（１）において定義されたとおシであるか、また
はＲ４とＲ５とが一緒になって保護基を表わすものとす
る。但しＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５のうちの少
くとも１個が保護基を表わすものとする）を有する化合
物を脱保護することにより製造されうる。

Ｒ１，Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４またはＲ５が保護基である場合
これは例えば「プロテクテイブ・グループス・イン拳オ
ルガニック・ケミストリー（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒ
ｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
）Ｊジエー春エフ１１ダブり二一−７コーミー（Ｊ、Ｆ
、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ　）　ＩＪＡ　。

プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）出版（
１９７３年）に記載されているような任意の慣用の保護
基でありうる。Ｒ２、Ｒ５およびＲ４によシ表わされる
適当なヒドロキシル保護基の例はアルキル基例えば第三
ブチルまたはメトキシメチル、アラに＋ル基例工ばベン
ジル、ジフエニ／Ｌ／　メｆ　＃またはトリフェニルメ
チル、複素環式基例えばテトラヒドロピラニルおよびア
シル基例えばアセチルである。Ｒ５により表わされる適
当なアミノ保護基の例はアラルキル基例えばベンジル、
ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルおよびアシ
ル基例えばジクロロアセチルである。

適当なアミド保護基Ｒ１の例は第三ブトキシカルボニル
および２．２．２−トリクロロエトキ７カルボニル基で
ある。

保護基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４および／またはＲ５は慣
用の技法を用いて除去されて式（１）の化合物を生成し
うる。従って、例えばベンジルのようなアラルキル基は
貴金属触媒（例えば木炭上のパラジウムまたは酸化パラ
ジウム）の存在下に水素添加分解により解裂されうる。

ジクロロアセチルのようなアシル基は例えば亜鉛および
酢酸を用いて還元することＫより除去されうる。ヒドロ
キシ基を保護するアルキル基または複素環式基は酸性条
件下に加水分解することにより解裂されうる。アミド保
順基例えば第三ブトキシカルボニル基は酸加水分解くよ
シ除去されうる。

この方法の特別の態様においては基Ｒ４およびＲ５が一
緒になって式（Ｘ■） （式中Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５およびｎは前記一般的方法
（１）において定義されたとおシでメジそしてＹｌはカ
ルボニルまたはチオカルボニル基であるかまたはアセト
アルデヒドまたはアセトンのようなアルデヒドまた拡ケ
トンから形成される二価の基である）を有する化合物に
おけるように保“　護基を表わしうる。式（麗）の化合
物は例えば塩酸または硫酸水溶液または水酸化ナトリウ
ム水溶液を用い酸性または塩基性条件下に加水分解しそ
して必要な場合は存在する任意の他の保護基を前記した
方法を用いて除去することにより式（１）の化合物に変
換されうる。

あるいはまた、アミノ基上の置換基は式（ＸＩＸ）（Ｃ
Ｈ２）ｎＣＯＮＲＲｌ （式中Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ５およびｎは前記一般
的方法（１）に定義されたとおりでろる）を有する化合
物におけるようにエチレン部分中におけるヒドロキシル
基の内部保護基としても作用しうる。式（忠）の化合物
は前記一般的方法（３）において記載された試薬を用い
て還元し、そして必要な場合は存在する任意の他の保護
基を前記した方法を用いて除去することにより式（１）
の化合物に変換されうる。

式（１）の化合物の酸付加塩を製造することが所望され
る場合は、任意の前記した方法の生成物は得られる遊離
塩基を常法により適当な酸で処理することによシ塩に変
換されうる。

一般式（Ｉ）を有する化合物の生理学的に受容しうる塩
は遊離塩基形態をした一般式（１）の化合物をアセトニ
トリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチルまたはア
ルコール例えばメタノール、エタノールまたはイソプロ
パツールのような適当な溶媒の存在下に適当な酸と反応
させることＫより製造されうる。

生理学的に受容しうる塩はまた一般式（Ｉ）を有する化
合物の、他の生理学的に受容しつる塩を含む他の塩から
慣用の方法によって製造されることもできる。

本発明化合物の光学活性な鏡像異性体は要求されるキラ
リティーを有する中間体から得られうる。ろるいはまた
かかる鏡像異性体はまた光学活性な分割用の酸のような
慣用の手段を用い相当するラセミ化合物を分割すること
によっても得られうる。例えば「ステレオケミストリー
・オブ・カーボン・コンパウ／ズ（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
）　Ｊイー・エル・イソエール（Ｅ、Ｌ、　Ｅｌｉｅｌ
）著、（マクグロー・ヒル（ＭｃＧｒａｗａｌｌｌ）出
版（１９６２年））および「テーブルズ・オブ・リシル
ピング・エージエンツ（Ｔａｂｌｅｓ　ｏｆＲｅｓｏｌ
ｖｉｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ）　Ｊニス・エッチ・ウイレン
（Ｓ。

Ｈ，Ｗｉｌｅｎ）著、を参照されたい。

ラセミ化合物との塩を形成させるのに使用されうる光学
活性な分割用の酸の例には有機カルボン酸およびスルホ
ン酸例えば危石酸、ジ−ルートルオイルｎ万位、＋１ス
ルホン酸および乳酸の（６）および（Ｓ）形態が包含さ
れる。得られる異性体塩の混会物は、例えば１分別結晶
化によりジアステレオ異性体に分離できそして所望の場
合は必要な光学活性異性体は遊離塩基に変換されうる。

もう一つの方法においては本発明の光学活性な鏡像異性
体はその化合物の光学活性誘導体の分離によシ得られう
る。従って１例えば１式（蜀の化合物において基Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１個がキラール保護基を
表わす本発明化合物の誘導体が製造されうる。Ｒ２、Ｒ
５ｔたはＲ４は、例えば、β−Ｄ−グルコピラノシジル
基のような光学活性な糖残基を表わしうる。適当な光学
活性なアミン保護基Ｒ５の例はα−メチルベンジル基で
ある。これらの光学活性な保賎基は、鏡像異性体を分離
したのち、前記一般的方法（７）に記載された方法を用
いて除去されうる。

本発明化合物の製造について今記載された方法は製造順
序の最後の主要段階としてそれぞれ用いられうる。同じ
一般的方法が、必要な化合物の段階的形成における中間
段階で所望の基を導入するのに使用できそしてこれら一
般的方法がかかる多段階工程で種々の方法で組み合せら
れうろことは認識されよう。

式（■）（式中Ｒ６は基 を表わす）を有する化合物は式（ＸＸ）（式中Ｒ２およ
びＲ５は前記定義のとおりであシそしてＸｌはハロゲン
原子でるる）を有する化合物から例えば水素化硼素ナト
リウムで処理してハロヒドリンを形成させ続いて炭酸カ
リウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基で処理する
ことにより製造されうる。この反応は好都合にはジメ°
チルホルムアミド、アルコール例えばメタノールまたは
エタノールまたは水のような溶媒中で室温から還流温度
までの温度で遂行される。

式（■）（式中Ｒ６は基−ＣＨ（ＯＲ’）ＣＨ２Ｘｔ表
わしここでＲ４およびＸは前記一般式（１）に定義され
たとおりである）ｔ−有する化合物は相当するエポキシ
ドからハロゲン化水素またはｐ−）ルエンスルホン酸の
ような適当な試薬で処理し続いて所□望の場合は保護基
を導入することより製造されうる。

式（Ｘ）（式中Ｒ７はＣ０ＣＨＯである）を有する化合
物は式（ＸＭ） （式中Ｒ２、Ｒ５およびＸｌは前記定義のとおりである
）を有する化合物からメタノール中のナトリウムメトキ
サイドのようなアルコキサイドとの反応続いて塩酸のよ
うな酸で処理することＫより製造されうる。

式（ＸＸ）の化合物は知られた化合物である。１式（Ｘ
ＸＩ）　Ｏ化合物は式（ＸＸＩＩ）（式中Ｒ２およびＲ
５は前記定義のとおりである）を有する化合物を例えば
ハロゲン（例えば垣素）またはＮ−へロスクシンイミド
（例えばＮ−ブワモスクシンイミド）ｔ−用いてハロゲ
ン化することによ）ＪＲ造されうる。

式（Ｘ）（式中Ｒ７はＣ０ＣＨＯである）を有する化合
物はまた式（ＸＸ［）の化合物から二酸化セレンのよう
な適当な酸化剤を用いて酸化することＫより直接製造す
ることもできる。

式（窟）の化せ物は式＜ＸＸ＞の化合物を前記一般的方
法（２）に記載された反応条件を用い式（■）のアミン
と反応させることにより製造されうる。

式（調）の化合物は前記方法１〜４のいずれかを用いて
製造されうる。

式（旬の化合物は式（■）の化合物を式）ＩＮＣＨ２０
Ｈ２Ｘ　（式中Ｒ５およびＸは前記定義のとおりである
）を有するアミンと反応させるか、または式（ＶＵ）の
化合物がアジリジンまたはアジリジニウム塩の形態であ
る場合は１式（■）の化合物を前記一般的方法（１）に
記載された条件音用い（式中Ｒ５は前記定義のとおシで
あるンを有するアミンと反応させることにより製造され
うる。

式（ＩＫ）の化合物は式（Ｖ）の化合物から一般的方法
（１）の反応条件に従い弐１５ＮＨ４（式中Ｒ５は前記
定義のとおυでδる）ｔ−有するアミンと反応させるこ
とにより製造されうる。

式（Ｖ）の化合物は式（Ｖｌ）の化合物から化合物ＸＣ
Ｈ２０Ｈ２Ｘ　（式中又は前記定義のとおりである）と
反応させることにより製造されうる。

弐〇１）　（式中２はＣＨＯである）ヲ有する化合物は
式（Ｖｌ）のフェノール金式ＨＣＯＣＨ２Ｘ　（式中Ｘ
は前記定義のとおりである）を有するアルキル化剤また
は、特にその保護された誘導体例えばジエチルアセター
ルのようなアセタール、でアルキル化することにより製
造されうる。

式（罰）の化合物は式（Ｘｘ）の化合物を式（ＸＸＩ［
）（式中Ｒ５およびｎは前記定義のとおりである）を有
するニトリルと反応させ続いて水素化硼素ナトリウムの
ような還元剤で処理することによシ夷造されうる。

式（ＸＶ）　（式中Ｒ８はカルボキシル基またはその塩
またはエステルである）を有する化合物は式４式％） （式中Ｒ５、Ｒ８およびｎは前記定義のとおりである）
を有する化合物を式（ＸＸ）の化合物と反応させ続いて
水素化硼素ナトＩＪウムのような還元剤で処理し、続い
て必要な場合は、前記した任意の保護基を除去すること
により製造されうる。

式（ＸＶ）　Ｃ式中Ｒ８はカルボキシル基である）を有
する化合物は相当するエステルを加水分解し続いてそれ
が存在する場合は以下に記載さ几るように任意の保護基
を除去することにより製造されうる。加水分解は水性の
酸例えばポリ燐酸、塩酸または硫酸、または塩基例えば
水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物を用い
酸性または塩基性条件下に０〜１００Ｃで遂行されうる
。この反応は好都合にはアルコール例えばメタノールの
ような水混勅性溶媒中で遂行されうる。

式（ＸＶ）　（式中Ｒ８はカルボン酸の反応性誘導体例
えば酸クロライドまたは酸無水物でおる）を有する化合
物は慣用の方法で例えば酸クロライドまたは酸無水物を
形成させることによシ製造されうる。

式（ＸＶ）　（式中Ｒ８はカルボキシル基またはその塩
またはエステルで６９そしてｎは２でるる）を有する化
合物は相当するα、β−エチレンカルボン酸またはその
塩またはエステルを前記した適当な水素添加法を用いて
還元することによシ製造されうる。不飽和前駆物質は本
発明化合物の製造についてここに記載された方法と同様
にして１例えば一般的方法（１）に記載されそして実施
例に例示されるようにしてアルキル化することにより製
造されうる。

式（ＸＸＩｌ［）オヨび（ＸＸＩＶ）を有する化合物は
式（短（ＣＨ２）ｎＲ’ （式中ｎは前記定義のとおりでありそしてＲ９は基ｃ＝
ａＮ、　Ｃ０２ＨまたはＲ８について前記定義されたカ
ルボン酸エステルを表わす）ｔ−Ｎする化合物を式ＸＣ
Ｈ２ＣＨ２Ｂｒ　（式中Ｘは前記定義のとおりである）
を有する化合物と反応させ続いて弐Ｒ５ＮＨ，２（式中
Ｒ５は前記定義のとお９である）ｔ−有する化合物でア
ミノ化することによシ製造されうる。

式（蜀の化合物は式（蔑）（式中Ｒ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５
およびｎは前記一般的方法（１）に定義されたとおりで
ありそしてＲ４およびＲ５は水Ｘ原子でおる〕を有する
化合物から１，１４−カルボニルジイミダゾールま之は
１．１′−チオカルボニルジイミダゾールと反応させる
ことにより製造されうる。

式（ＸＤＯを有する化合物は式（ＩＶ）の化合物と式（
Ｍ）（式中２は基ＣＨＯ’ｉ表わす）を有する化合物と
の反応により製造されうる。

以下の実施例により本発明を説明する。温度はＣによる
。「乾燥した」は別に断わりなければ硫酸マグネシウム
を用いる乾燥を指す。薄層クロニドグラフィー（ｔｌｃ
）はシリカプレート上にて実施された。ＦＣＣ−フラッ
ジカラムクロマトグラフィーはシリカ（メルク（Ｍｅｒ
ｃｋ）　９３８５　）上で実施された。

以下の略語が使用されている。

ＥＡ　−酢酸ｘ　テ／ｌ／　、　ＥＲ−ジエチルエーテ
ル、ＰＥ−石油エーテル、　ＭＥ−メタノール、　ＭＣ
−メチレンクロライド、Ｔ−トルエン、　　ＩＴ−エタ
ノール。

Ａ−０，８８アンモニア溶液、Ｈ−ヘキサン、　ＤＭＦ
−ジメチルホルムアミド、　ＴＨＦ’−テトラヒドロ７
ラン’、ｑ−ＢＢＮ−９−ボラビシクロ（３：３：１）
ノナン、Ｐｄ−０−炭素上パラジウム、　ｐａｏ　−ｃ
−炭素上酸化パラジウム。

中間体　１ メチル２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼンアセテート 乾燥ＭＥ（２Ｌ）中のメチル２−とドロキシベンゼンア
セテートｃ５０．０９）、無水炭酸カリウム（８４，０
ｊｌ）およびジブロモエタン（５００ｍりの混合物を１
１１時間還流した。生成する混合物を蒸発し、残留物を
クロロホルム（５００証ン中に溶解し、　　２５０ｍＱ
の水で２回（２Ｘ　２５　Ｑｍｌ）および塩水（２５０
峨ンで洗伊し、乾燥しくＮａ２ＳＯ４で）ついで蒸発さ
せた。生成する油状物（８２９）を溶離剤としてＴｆ、
用いるＦＣＯにより精製して標記化合物を黄色油状物＜
３２．５９）として得た。

元素分析（Ｃ１１Ｈ１５Ｂｒ０５として）Ｃチ　　Ｎ％ 理論値：４８．４　　４．８ 実測値：４８．５　　４．８ 中間体　２ メチル２−（２−（（フェニルメチル）アミノ〕エトキ
シ〕ベンゼンアセテート 乾燥ニトリル（４０Ｑｍｌ）中の中間体１（１５９）、
ベンジルアミン（５Ｂ、７ｊｌ）および沃化ナトリウム
（１６，４ｊｌ）の混合物を還流下で４時間加熱した。

無機固形物を戸去しついでＦ液を蒸発した。その残留物
のＥＡ（２００ｍｌ）中における溶液を水（５Ｑ＋ｎｌ
ｔンおよび塩水（５０ｒｎ１．）で洗浄し。

乾燥しついで蒸発きせた。その残留物を溶離剤としてＫ
Ａを用いてＦＣＣによシ棺製して標記化合物を橙色油状
物＜１５．２９）として得た。

元素分析（ｃ１８Ｈ２ｔＮｏ５として）Ｃチ　　　Ｎ％
　　Ｎ％ 理論値７７２．２　　７．１　　４．７実測値ニア２．
４　　７．２　　４．８中間体　３ ２−（２−ブロモエトキシ）ｋンゼンアセトアミ　ド シフロモエタン（５０ｍＡ）中の２−ヒドロキシベンゼ
ンアセトアミド（１，０６５’）−、炭酸カリウム（ｔ
９ｊｉｌ）およびトリス（２−（２−メト午ジェトキシ
〕エチル〕アミン（Ｑ、１１ｊｌ）の溶液を２１時間還
流しついで蒸発させた。生成する固形物゛をｉＡ（７５
ｍ）中に溶解し、水洗し、乾燥しついで蒸発させた。そ
の残留物を、溶離剤としてＥＲついでＫＡを用いてＦＣ
Ｃによシ精製して標記化合物を白色固体（０，９ｊｌ）
として得た。融点８４〜８６℃。

中間体　４ ２−（２−（（フェニルメチル）７ミ／）工）キシ〕ベ
ンゼンアセトアミド ）ＩＥ　（１１１雄）中の中間体２（５，０ｊｉ）の溶
液をオートクレーブ中において液体アンモニア（１５１
１１１）と共に７５°で４５時間加熱した。溶媒を蒸発
し。

その残留物を溶離剤としてＫＡ−ＭＥ　（９：１）を用
いてＦＣＣによＭＥ製して標記化合物を灰色がかった白
色固体＜２．６０９）として得た。融点８９〜９０℃。

中間体　４　（別法） アセトニトリル中の中間体３　＜ｓ２ｐ＞　、　ベンジ
ルアミン（２１８ｍｉンおよび沃化ナトリウム（６０ｐ
）の溶液を１８時間還流し、濾過しついで蒸発させた。

残留物をＫＡ（３００ｍ）中に溶解し。

炭酸ナトリウム水浴液（２Ｍ）および水で洗浄し。

乾燥しついで蒸発させた。生成する茶色油状物を、溶離
剤としてＥＲついでＫＡを用いてＦＣＣによ９２回精製
して標記化合物を白色固体（１２９）として得た。融点
８５〜８７℃。

中間体　５ メチル２−　（２−ＣＣ２−Ｃ５，５−ビス（フェニル
メトキシ）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕（フェ
ニルメチル）アミン〕エトキシ〕ベンゼンアセテート 乾燥ＤＭＦ　（２５ｍＱ）中の１−　（３，５−ビス（
フェニルメトキシ）フェニル）−２−ブロモエタノン（
１）（１，３７９）の溶液を乾燥ＤＭＦ　（２５ｒｎＱ
　）中の中間体２（１，Ｇｊｌ）およびジインプロピル
エチルアミン（０，４３２２）の攪拌溶液に５分かかつ
て加えた。この混合物を窒素上室温で６．５時間攪拌し
ついで蒸発させた。残留物の無水ＥＴ（１３０ｒｎｉ）
中ｆｃ＆ける溶液に水素化硼素ナトリウム（０，５９）
を１０分かかつて加えた。この混合物を室温で１８時間
攪拌しついで真空中で濃縮した。

これに水（５ｍ１ン２よびＭｍ（１００ｍｇ）を加え、
その溶液を蒸発させた。その残留物のＥｉＡ　（５０雌
ン中の溶液を水（２５ｍｌ）および塩水（２５Ｉｎりで
洗浄し、乾燥しついで蒸発させて標記化合物を黄色油状
物（２，１３９）として得た。　Ｔ、１．ｃ（ＪｎＡ）
Ｒｆｏ、７゜（’＞Ｓ、Ｎ、Ｑｕｅｇｓｙ氏およびり、
、Ｒ，Ｗｉｌｌ土ａｍｇ　氏による［アラスト・ジエー
・ケムＪ　（Ａｕａｔ　、Ｊ　、Ｏｈｅｍ、）　５２　
。

１３１７（１９７９ン。

中間体　６ ２−（２−アミンエトキシンベンゼンアセトアミ　　ド 無水ｘＴ（２５ｍ１ン中の中間体４Ｃ２，５１）の溶液
を１０チＰｄ０−Ｃ上で吸収が止むまで水素化した。

触媒ｔ−ｐ過によシ除去し、Ｐ液を減圧下で蒸発して淡
黄色油状物を得、これをジクａロメタン−ＥｉＴ　−Ａ
　１００：８：１を溶離剤として用いてＦＣＣによシ精
製して標記化合物と、放置すると結晶化する無色油状物
（１，３Ｆ）として得た。融点９２〜９４℃。

中間体　７ α−（アはツメチル）　−３，５−ビス（フェニルメト
キシ）ベンゼンメタノール 乾燥ベンゼン（５０ｆｆｌｆｆｉ）中の３，５−ビス（
フェニルメトキシ）ベンズアルデヒド（３１，８ｊｌ）
。

トリメチルシリルシアナイドＣ９，９２１）Ｓ、−よび
沃化亜鉛（０，４ｊｌ）の混合物を窒素下で４時間攪拌
した。生成する溶液を乾燥ＴＨＦ　（５００峨〕中の水
素化アルミニウムリチウム（７，６Ｐ　）の氷冷溶液に
加えついでその混合＊を室温で１８時間攪拌した。この
反応混合物を水浴中で冷却し。

これに水（７，６ｍｆｆ１）［いて２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液（１５，２ｒｎＩｔ）ｊ？よび水（２２，８１ｇ
）を滴加した。

無機固形物金戸去し、Ｐ液を蒸発して亦色ガム状物質を
得、これを溶離剤としてＥＡ−ＭＥ　７　：　１を用い
てＦＣＣによシ棺製して標記化合物を無色゛　固形物（
２１，８ｆｌｆ）として得た。融点８９〜９０°Ｃ０中
間体　８ ２−（２−７’ロモエトキシ）ヘンゼンアセトニト　リ
　ル ジブロモエタン（１５，５ｍり中の２−ヒドロキシベン
ゼンアセトニトリル（１，６ｐ）および炭酸カリウム＜
５．３９）の混合物を１２０℃で２日間加熱した。溶媒
を蒸発し、残留物にＥＡを加え、無機固形物を戸去しそ
してＦ仮管蒸発して茶色のガム状物質を得だ。これを溶
離剤としてＥＲ−ＰＦｉ（１：１）を用いてＦＣＣによ
シ精製して標記化合物を橙色油状物（２，２ｊｌ　）と
して得た。Ｔ、１．ｃ、（慇−ＰＩ３：１）ＲｆＯ，４
゜ 中間体　９ ２−（２−（（フェニルメトキシンアミノ〕エトキシ〕
ベンゼンアセトニトリル アセトニトリルＣＩ　Ｑ　０１１１１）中の中間体８（
５，Ｏｐ）、ベンジルアミン（１１Ｆ）、炭酸カリウム
（５，８１）および沃化ナトリウム＜４．７９）の混合
物を３時間還流加熱した。無機固形物を戸去し。

Ｐ液を蒸発させた。残留物を溶離剤として臥を用いてＦ
ｏｅによシ精製して標記化合物を黄色油状物（４，８９
）として得た。’Ｉ’、Ｌｃ、（臥）Ｒｆ　Ｏ，２５゜
中間体　１０ ２−　（２−（［２−［３，５−ビス（フェニルメトキ
シ）フェニルクー２−ヒドロキシメエチル〕アミン〕エ
トキシ〕ベンゼンアセトニトリル ＤＭＦ　（３０ｍｌ！　）中の１−　（５，５−ビス（
フエニルメトキン）フェニル）−２−ブロモエタノンＣ
５，９６９）、中間体９（４，０Ｃｌｐンおよびジイン
プロピルエチルアミン（２，６１絨）の溶液を室温で２
．５時間攪拌しついで蒸発させた。残留するガム状物質
をＭＥ（３０ｔａｔ）中に溶解しついで室温で１６時間
水素化硼素ナトＩＪウム（１，９Ｐ）で処理した。この
反応混合物を蒸発し、Ｍｚ（５０ｍ）で処理し、再び蒸
発しそしてクロロホルム（２×１００ｍ１）と水（１０
０ｍｌｌ）との間に分配した。有機相を乾燥し、蒸発さ
せて黄色ガム状物質を得。

これを溶離剤としてＴ−ＥＲ（１９：　１　）を用いて
ＦＣＣによシ′ｊｒｉｔ製して標記化合物（５，６０）
）を黄色ガム状物質として得た。Ｔ、１．ｃ、（Ｔ−Ｉ
Ｒ１９：１）ＲｆＯ，２４゜中間体　１１ １−メチルエチル２−ヒドロキシベンゼンアセテート インプロパノール（２０ｍＡ）中００−ヒトａキシフェ
ニル酢酸Ｃ５，０４９）の浴イ反を杢温で６６時間硫酸
（１８Ｍ、　０．１峨幻で処理し、３時間還流しついで
蒸発した。残留物をＥＡ（５０ｍｆｆｉ）と炭酸水素ナ
トリウム水溶液（ＩＭ、　２×２０ｍｇ）　　との間に
分配した。有機相を乾燥しついで蒸発して標記化合物１
．４５ｊｌ）を、後に固化する黄色油状物として得た。

Ｔ、１．ｃ、　（ＥＲ）Ｒｙ　０．５２゜中間体　１２ １−メチルエチル２−（２−’ロモエトキン）ベンゼン
アセテート 中間体１１（１，９４ノン、炭酸カリウム（２，８３１
）。

ジブｐモエタン（２０１１１Ｑ）およびインプロパツー
ル（５０ｍｆｆｉ）からなる混合物を１６時間還流し。

Ｆ遇しついで蒸発して淡黄色油状物＜５．０ＤＩ）を得
た。Ｔ、１．ｃ、（ＰＪＩニー　２０％Ｊ！：Ｒ）Ｒｆ
ｏ、　２６゜中間体　１３ １−メチルエテル２−（２−（（フェニルメチル）アミ
ン〕エトキシ〕ベンゼンアセテートアセトニトリル（１
ぶ）中の中佃体１２（８０２）、インジルアミン（３０
０１１１ｆｆｉ）、炭酸カリウム（７４ｊｌ）および沃
化ナトリウム（８０Ｆ）の混合物を２０時間還流下で加
熱した。無機固形物ｔ−戸去し、Ｆ液を蒸発した。残留
物を溶離剤としてＥＲを用いてｙｃａによプ精製して標
記化合物（７０Ｆ）″ｆ：淡黄色油状物として得た。Ｔ
、１．ｃ、　（玉）Ｒｆα４゜ 中間体　１４ １−メチルエチル２−　Ｃ２−Ｃ（２−（３，５−ビス
（フェニルメトキシ）フェニル〕−２−ヒドロキシエチ
ル〕（フェニルメチル）アミノ〕エトキシ〕ベンゼンア
セテート 乾燥ＤＭＦ　−（−１５戚）中の１−　（５，５−ビス
（フェニルメトキシンフェニル）−２−ブロモエタノン
Ｃ５，Ｏｐンの溶液をＤＭＦ　（５０峨）中の中間体１
３（４，０ｊｌ）′Ｊ？よびジインプロピルエチルアミ
ン（４，５ｍ１ｌ）の浴液に加え、その溶液を室温で３
時間攪拌した。溶媒ｔ−蒸発し、残留″ｍをＥＴ　（８
０誠）中に再溶解しついで水素化硼紫ナトリウム（２，
５り）で処理した。この混合物を２時間攪拌し、これに
水（２０１＋１１）を加え、その混合物をさらに０．５
時間攪拌した。ＥＴｔ−蒸発し、残留物を２Ｎ塩酸で酸
性にしついでその混合ｖＩＪを２０分間蒸気浴上で加熱
した。ついでこの溶液を８俤炭酸水素ナトリウムで中和
しそして８０ｍｊずつのＫＡで３回（５×８０ｍＱ）抽
出した。合一した抽出物を塩水（５０ａｕｉ）で洗浄し
、乾燥しついで蒸発させた。

残留物ｔ−１溶離剤としてＥＲ−ＰｊＣ（１：　１　）
を用いてｐｃａによシ精製して標記化合物（５，６Ｆ）
を淡黄色油状物として得た。’Ｉ’、”Ｌ、Ｏ，ＣＨＲ
−ＰＨｊ　：　１ンＲｆ　Ｏ，３５゜中間体　１５ ２−　（２−（（２−（ｓ、ｓ−ビス（フェニルメ１’
キシ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル〕（フェニル
メチル）アミン〕エトキシ〕ベンゼン酢酸 ＭＥ　（４００飄）中の中間体１４　（５６，１ｊｌ）
および２Ｎ水酸化ナトリウム（２２３ｍｌ）の溶液を１
６時間還流加熱した。■を蒸発しそして水性相を氷酢酸
（２０ｍｇ）で酸性化してｐＨ６にしついで１００ｍ１
ずつのＥＡで３回抽出した。合一した抽出物を水および
塩水で洗浄し、乾燥しついで蒸発させｆｃ０残留物を溶
離剤としてＫＡ−ＰＫ　（７：３）を用いてｐｃｃＫｊ
Ｄ精製して標記化合＊（３２，８ｊｌ）を白色７オーム
状物質として得た。　Ｔ、１．ｃ、　ＣＩＡ−ＰＫ　７
：５）　ＲｆＯ，２５゜ 中間体　１６ ２−　（２−（（２−（５，５−ジヒドロキシフェニル
）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕エトキシ〕ベンゼ
ン酢酸 ｘＴ（５０緘）詮よびＭｘ（５０ｍＭ）の混合命中にお
ける中間体１５　（２，ＯＦ　）　ｏｇｅ、を１０％Ｐ
ｄ−Ｃ（０，２ｐ）上で水素化した。吸収が止んだら触
媒を戸去しついでＦ液を蒸発させて標記化合物（０，９
６９）を無色固形物として得た。融点２２５℃。Ｔ、１
．Ｃ，（ジクロロメタン−ｆｆｉＴ−水一酢酸。

５：５：１　二１）ＲｆＯ，７４゜ 元素分析（０１６Ｈ２１ｋＫ）６・Ｈ２Ｏとして）０％
　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 理論値：６０．７　　６．２　　３．９実測値：６０．
５　　６．５　　３．８実施例　１ （１）　　２−　（２−（（２−（３，５−ビス（フェ
ニルメトキシ）フェニルクー２−ヒドロキシエチル〕（
フェニルメチル）アミノ〕エトキシ〕インゼンアセトア
ミド ＭＪ！ｌ！（２５ｍｌｉ）および液体アンモニア（２５
ｍｆｆｉ）中における中間体５（２，０２Ｆ）の溶液を
オートクレーブ中において６５〜７５°　で６５時間加
熱した。溶媒を蒸発し、残留物を溶離剤として駄−ＰＫ
２（３：２）　　ｔ−用いてＦｏｅによシ精製して標記
化合ｒＷ（１，２３ｊｌ）を灰色がかった白色固体とし
て、　得た。融点１２３〜１２５℃。

（ｉｉｌ　　２−　（２−（（２−（３，５−ジヒドロ
キシフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミン〕エト
キシ〕ベンゼンアセトアミド塩酸塩 無水１！ｉＴ（１５０ｍｌｌ）中における工程（１）か
らの生成＊１．０８ｊｌ）をＰａ−ｃ　（５５０■）上
で水素化した。触媒′ｔ−戸去し、Ｐ液を蒸発した。残
留物を溶離剤としてＴ−ＥＴ−Ａ　　（７８：２０：２
　　および６Ｂ：５０：２）を用いてＦＣＣによシ精製
した。生成物をエーテル性塩化水素で処理して標記化合
物（１９０′ｌｌ９）を純黄色の吸湿性固形物として得
た。

融点８６〜８８℃（分解）。

元素分析（０１６Ｈ２２Ｎ２０５　・ＨＯＩｌ　Ｏ，３
３ＣＨ５ＣＯ２Ｃ２Ｈ５０，５Ｈ２０として） ０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 理論値：５５．１　　　＋５．４　　６．６５実測値：
５５．２　　６．６　　６．５τ（Ｄ４メタノ−ｋ　）
　２．６６＝２．７７（２Ｈ，ｍ）　、　２．９２−３
．０６　（２Ｈ。

ｍ）、　３．６０（２Ｈ，ｄ）、　＆７７（ＩＨ，ｔ）
、　５．０４（ＩＨ，ｍ）、　５．６０（２Ｈ，ｔ）、
　６．３８（２Ｈ，ｓ）、　６．４４（２Ｈ，ｔ）、　
６．６０〜６．９０（２Ｈ。

昼）。

実施例　２ （ｉ）　　２−　［２−（（２−（３，５−ビス（７エ
二ルメトキシ）フェニルクー２−ヒドロキシエチル］（
フェニルメチル）アミン〕エトキシ〕ベンゼンアセトア
ミド 窒素下、乾燥ＤＭＦ　（８０峨）中の１−　（５，５−
ビス（フェニルメトキシ）フェニルクー２−ブロモエタ
ノン（７，２３９）の溶液を乾燥ＤＭＦ（８叫）中の中
間体４（５，０ｊｌ）およびジインプロピルエチルアミ
ン（２，２７Ｆ）の溶液に満願し、その混合物を室温で
２３時間攪拌した。溶媒を蒸発し。

その残留物の無水ＥＴ（４００ｊｌｔ）中における溶液
を水素化硼素ナトリウム（２，６４ｊｌ）で処理しそし
てその混合物を室温で１８時間攪拌した。これに水（４
Ｑｍｌ）およびＭＥ　（２０Ｑ峨）を加え、その混合物
を濃縮した。これに水を加え、その懸濁液を１ｏｏｍｔ
ずつの私で３回抽出した。合一した抽出物を水（５０ｊ
ｌりおよび塩水（５０ｍ）で洗浄し、乾燥しついで蒸発
させた。残留物をＥＡ−ＰＫから結晶化して標記化合物
（８，３７５１）を白色固形物として得た。融点１２１
〜１２３℃。

（ｉｌ　　２−　（２−（Ｃ２−（３，５−ジヒドロキ
シフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕エトキ
シ〕ペンセンアセトアミドへミフマル酸塩 無水ｇＴ（８５０ｊｌｔ）中の工程（１）からの生成物
（８，１１’ンをＰｄ−Ｃ（２，ＯＰ　）上で水素化し
た。触媒を戸去し、Ｐ欣ｔ−蒸発した。残留物Ｃ４，０
９）を無水ｇＴ（３０ｍｆｆｉ）中に溶解し、これに無
水　ＥＴ（３０ｊｌ）中の７マル酸Ｃ６７０Ｍ９）の溶
液を加えた。沈殿した固形物を戸去し、　ＥＴから結晶
化しついで再びＭＦ、／ＫＡから結晶化して灰色がかっ
た白色固形物（２，３９Ｆ）を得た。融点１１０〜１１
５℃（分解）、一部分＜１９ンを無水ＥＴ中でスラリー
にし、Ｐ去しついで７０℃で真空乾燥して標記化合物（
６５０１１Ｐ）を灰色がかった白色固形物として得た。

融点２１２〜２１３℃（分解）。

元素分析（（０１ａＨｚ２Ｎ２０５）２Ｃ４Ｈ４０４と
して）Ｃチ　　Ｈ係　　Ｎ％ 理論値：５９．４　　６ＣＩ　　　６．９実測イ直　：
５９．１　　　　　５．９　　　　　６．６実施例　６ ２−　（２−Ｃ（２−（３，５−ビス（フェニルメト１
シ）フェニル）−２−ヒドロキシエチル〕（フェニルメ
チル）アミノ〕エトキシ〕ベンゼンアセトアミド 第３級ブタノール（２ｍｊｌ）中における中間体１０（
０，１ｐ）の攪拌溶成を微粉化状水酸化カリウム（０，
２ｊｌ）で処理し、その混合物を還流で５０分間攪拌し
友。この混合物を飽和塩化ナトリウム溶成（１５ｍＭ）
で希釈しついで５緘ずつのＫＡで３回抽出した。合一し
た抽出物を乾燥しついで減圧下で蒸発して淡黄色ガム状
物質を得、これを溶離４ｊとしてＴ−ＥＴ−Ａ　７９：
１９：２を用いてＦＣＣによシ精製して淡黄色ガラ°ス
を得、これをＥＲ下で磨砕して標記化合物（２０１ｑ）
を白色粉末として得た。融点１２０〜１２１℃。Ｔ、１
．ｃ、　（Ｔ−胛−Ａ７９：２０：１ンＲｆ　Ｏ，５゜ 実施例　４ Ｒ（→２−　（２−（（２−（３，５−ジヒドロキシ７
エ二ルンー２−ヒドロキシエチル〕アミン〕エトキシ〕
Ｋンゼンアセトアミドヘミ７マル酸塩ｆｉ）　　ＲＨα
−（ブロモメチル）　−５，５−ビス（フェニルメトキ
シ）ベンゼンメタノール ＴＨＦ　（６ｍｅ　）中の１−　（５，５−ビス（７エ
二ルメトキシ）フェニル）−２−７’ロモエタノン（８
ｐ）の溶液を窒素下６０℃に２いて新たに製造シたアル
ピンボラン（９−ＢＢＮ　（４，９９）および（−１−
）−α−ピネン（７ｊｌりから）にカロえた。この溶液
を一夜攪拌しついで週末にわたって室温に保持した。こ
れにアセトアルデヒド（４ｍｆｆｉ）を加えそして溶媒
を蒸発した。残留物をＦＲ（５０！ＩＱ）中に溶解し、
これにエタノールアミン（２，６１１１ｇ）を加えた。

この混合物を０℃で１５分間攪拌しついで固形物を戸去
した。Ｆ液を塩水で洗浄し、乾燥しついで蒸発させて淡
黄色ガム状物質Ｃ１０９）を得た。これを溶離剤として
Ｔを用いてＦＣＣにより精製し、　ＥＲから結晶化しつ
いでＥＲ−Ｈから再結晶させて標記化合＊（３，４ｐ）
を無色針状結晶として得た。融点８１℃。

（ｉｔ）　　Ｒ（→〔３，５−ビス（フェニルメトキシ
）フェニルメトキシ２ン 工程（１）からの生成物＜５．５９）、炭酸カリウム（
１，５ｊｌ）、ＭＪｌｕ（４０峨）および水（３０峨）
からなる混合物を攪拌しついで１時間還流した。ＭＥを
蒸発し、残留物ｔ−４０ｍ１！ずつで２回、　ＫＲで抽
出した。それらの抽出物を塩水で洗浄し、乾燥しついで
蒸発させて標記化合物Ｃ２，６１）を無色ガム状物質と
して得た。

（＋ｉｉ）　　ＲＨ２−［：２−（（２−（３，ｓ−ビ
ス（フェニルメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕（フェニルメチル）アミノ〕エトキシ〕ベンゼン
アセトアミド ＭＥｉ（４０緘）中の工程（１１）からの化成（勿（２
，５４）および中間体４Ｃ１，８９）のＨＫを一夜還流
した。

さらに別の量の中間体４（０，４ｊｌ）を加え、その溶
液を２４時間還流した。溶媒を除去し、残留物をＥＲお
よびＫＡの混合物で磨砕して白色固形物（１，９ｊｌ）
を得た。Ｆ液を蒸発し、残留物を溶離剤としてＥＲを用
いてＦＣＣによシ精製して無色ガム状物ａｔ−得、これ
をＥＲで磨砕して白色固形物（ｔ０９　）を得た。前記
各７ラクシヨンを別の実験で同一手段で製造された４５
０ｇ９の白色固形物と一緒にし、これｔ−１ｕｌＲから
再結晶させて無色結晶１．０Ｊ１）ｔ−得た。融点９４
〜９５℃。

ＯＶＩ　　Ｒ（−）２−　（２−−（（２−（３，５−
ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエｆ−ル）７
ミ／）エトキシ〕ベン七゛ンアセトアミドヘミ７マル酸
塩 Ｅ、’ｐ（７Ｑｍｎ）中の工程（ｉｌｉ）からの生成物
Ｃ２，９９＞のＳ濁液を１６時間１０％Ｐｄ−Ｃ！　（
０，３９）上で水素添加した。触媒および溶媒を除去し
て標記化合物の遊離塩基（１，６９）を白色固形物とし
て得た。この遊離塩基を熱ＥＴ（２０ｍｔ）中に＃解し
そして熱ＥＴ（１０峨）中の７マル酸（２７０１Ｒ９）
の溶液で処理した。冷却して油状物を完全に分離し、そ
の混合物を蒸発乾固して白色ガラスを得た。

これをＭＥ（１５ｍｌｌ）中に溶解し、この溶液に接種
して標記化合物＜１．３ｊ＞を無色微結晶として得た。

融点１９９〜２００℃。

元素分析（〔０１８Ｈ２２Ｎ２０５〕２Ｃ４Ｈ４ｏ４と
して〕Ｃチ　　　Ｈチ　　■ 理論値：５９．４　　６．０　　６．９実測値：５９．
５　　６．０　　６．８実施例　５ Ｓ（＋１２−（２−（（２−（３，５−ジヒドロキシフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕エトキシ〕
ベンゼンアセトアミド （Ｄ　　Ｓ（＋α−（ブロモメチル）　−３，５−ビス
（フェニルメトキシンベンゼンメタノール 窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（１５詭）中の１−　
（３，５−ヒス（フェニルメトキシ）フェニルクー２−
ブロモエタノン（２０ｊＩンの溶液を新しく製造したア
ルピン−ボラン（９−ＢＢＮ　（１２，２５ｊ１）およ
びＨ−α−ピネン（１７，５目）から〕にカロえて６５
℃で５時間加熱した。この混合“吻を窒素下で一夜６゛
０°において攪拌し、その溶液を氷−浴中で冷却した。

これにアセトアルデヒド（１０１１１１）を加え、その
溶液を２０℃でＯ，Ｓ時間攪拌しついで真空中で蒸発さ
せた。残留物を訊（１２５！ｄ）中に溶解し、エタノー
ルアミン（＆５峨）を加えた。この混合物を０′Ｃで０
．２５時間攪拌し、生成する固形物を濾過によシ取シ出
した。Ｆ夜を塩水（１００Ｅｄ）で洗浄し、乾燥しつい
で蒸発して淡黄色の半固形物を得た。これを溶離剤とし
てＴを用いてＦＣＣによシ精製しついでＰＲから２回再
結晶させて標記化合物（１，７７ＪＩ）を白色の綿毛状
結晶として得た。融点７８〜８０℃。

（４ｉ）　　Ｓ（±〔３１５−ビス（フェニルメトキシ
）フェニルメトキシラン ＭＪＣ（２１ｍＱ）および水（１６謔）中における工程
（１）からの生ｒｆｃｍ＜１．７ｙｐ＞および炭酸カリ
ウム（８０５り）の混合物を攪拌しながら１時間還流加
熱した。この混合物を放冷しついで溶媒を蒸発させた。

残留物を２５ｍ１ずつで３回、　ＥＲで抽出した。合一
した抽出物を乾燥しついで蒸発させて標記化合物（１，
３９Ｆ）を透明な油状物として得た。

元素分析（０２２Ｈ２ｏＯｓとして） ０％　　　　　Ｈ％ 理論値ニア９．４９　６．０６ 実測値ニア９．５６　６．２６ （ｉｉｏ　　Ｓｆ＋）２−　（２−（（２−（３，５−
ビス（フェニルメトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ
エチル〕（フェニルメチル）アミノ〕エトキシ〕ベンゼ
ンアセトアミド ＭＥ（！１０１１１り中の工程（１１）からの生成物（
１，３２ｊｌ）および中間体４（１，１６ｐ）の混合物
を窒素下で２４時間還流加熱した。この溶液を真空中で
ａ縮し、残留物を溶離剤としてＥＲｔ−用いてＦＣＣに
より精製して標記化合物（１，２ｊｌ）ｔ−白色結晶性
固形物として得た。融点９６〜９６．５℃。

（ｉＶ）　　５（−１−）２−１”２−（（２−（３，
５−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕
　　　□アミン〕エトキシ〕ベンゼンアセトアミドエタ
ノール（５０ｍｌ）中の工程（ｉｉｉ）からの生成物（
１，２９）の溶液ｔ−１０％Ｐｄ−０触媒（１２０り上
で水素吸収が止むｌで（１６９峨）水素添刀口した。

弘媒をハイクロに通して濾過することにより除去しつい
でＰ液ｔ−真空中で蒸発させて淡黄色油状物を得、これ
をＥＲ（２０緘）下で磨砕して標記化合物（５８０■）
を白色結晶性固体として得た。

融点１５４〜１５５℃。

元素分析（Ｇ１ａＨ２２Ｎ２０ｓ・０．２ＫｔＯＨとし
てンＣＬｓＨ％　　Ｎチ 理論値：６２．１６　６．５３　７．８８実測値：６１
．８４　６．３３　７．８８実施例　６ ２−　（２−（（２−（３，５−ジヒドロキシ７エ二ル
）−２−ヒドロキシエチル〕アミン〕エトキシ〕ベンゼ
ンアセトアミド ｇＴ（１５ｏＩＬｔ）中の２−　Ｃ２−（〔２−（３，
５−ヒス（フェニルメトキシ）フェニル）−２−ヒドロ
キシエチル）（フェニルメチル）アミン〕エトキシ〕ベ
ンゼンアセトアミド（１８，２ＩＩ）の懸濁液を１０１
　Ｐｄ−Ｃ（１，８Ｆ　＞上で水素添加した。水素吸収
が止んだらその混合物を厖で希釈して沈殿生成物を再溶
解しそして生成する混合物を濾過した。放置するとｐ液
から無色の固形物が結晶化した。この固形物を戸去しつ
いで乾燥して標記化合物（４，２Ｆ）を結晶性固形物と
して得た。融点１０６〜１０７℃。

元素分析（Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ２０５．Ｃ２Ｈ５０Ｈとして
）Ｃチ　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 理論値　　、５ｔ２　　７２　　７．ｆ実測値　　６１
．５　　７．５　　７．０実施例　７ ２−　（２−ＣＣ２−Ｃ３，５−ビス（フェニルメトキ
シ）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕エト
キシ〕ベンゼンアセトアミド窒素下、９０°において乾
燥り辺”（４０ｍ）中の中間体７（５，２４１りおよび
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（′５．８８Ｉｉ
）の攪拌溶液に乾燥ＤＭＦ　（１０＋ｊ）中の中間体５
（２，５８１Ｉ）の溶液を１０分かかつて加えた。１時
間攪拌を続け、その後その溶液を蒸発させついで溶離剤
として■−ＥＴ−Ａ　（１５０：　８　：　１　）を用
いてＦＣＣ’によシ精製して標記化合物（３，３ｉ）を
白色固体として得た。融点１０５．５〜１０７℃。

元素分析（Ｃ３２Ｈ５４Ｎ２０５．０．５Ｈ２０として
）Ｃチ　　　　Ｈチ　　　　Ｎチ 理論値　　７２．２　　６．６　　５．３実測値　　７
ｔ７　　６．３　　５．１実施例　８ ２−　Ｃ２−ＣＣ２−Ｃｓ、ｓ−ビス（フェニルメトキ
シ）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕エト
キシ〕ベンゼンアセトアミドＥＴ（１５Ｍ）中の中間体
６（０，９５１１）（Ｄ溶液をＥＴ（１５ｍ）中の５．
５−Ｃビス（フェニルメトキシ）〕−〕α−オキソーベ
ンゼンアセトアルデヒド１７Ｆ）の溶液に徐々に加え、
その混合物を２時間還流加熱した。これを冷却した溶液
に水素化硼素ナトリウム（ａ、ｓ７１　）を加え、その
混合物を１８時間攪拌した。これにＭＥ（２５Ｍ）を加
え、その溶液を１０分間４０℃に加温した。

溶媒を蒸発し、残留物を溶離剤としてＭＣ−ＥＴ−Ａ（
２００：８：１）を用いてシリカゲル（メルク７７４７
）上でのショート　パス（５ｈｏｒｔ　ｐａｔｈ　）ク
ロマトグラフィーによシ精製して実施例７の生成物と同
一の標記化合物（ＩＣ１＋ｙ、）を得た。

実施例　９ （ｉ）　　２−　（２−（（２−（５，５−ビス（７エ
二ルメトキシ）フェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕（
フェニルメチル）アミノ〕エトキシ〕−Ｎ−エチルベン
ゼンアセトアミド乾燥ＴＨＦ（５０ｉｕ）中の中間体１
５およびトリエチルアミン（４，２６１の溶液にピバロ
イルクロライド（Ｑ、５’ｌ）を加えついで窒素下０°
で攪拌した。５分径エチルアミン塩酸塩（０，６＋５．
！ｉ＋）を加え、その反応７２スコを密閉しそしてその
溶液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を蒸発させつ
いで水（８０Ｍ）とＥＡ（３ｘａｏｍ）　とｔｙ）間に
分配した。有機部分を一緒にし、それを乾燥しついで蒸
発して橙色油状物を得た。溶離剤としてＥＲを用いてＦ
ＣＣにより精製を実施して標記化合物（０，５８１ｉ’
）を無色ガム状物質として得た。Ｔ、ｊ、ｃ、（ＲＡ）
　Ｒｆ１１５３゜（ｉ＋）　　２−　（２−（（２−（
３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル〕アミノ〕エトキシ）−Ｎ−エチルベンセンアセトア
ミドへミ７マル酸塩 ＥＴ（４０ｊｌＪ）中の工程（１）からの生成物（ｏ、
５ｓｙ）の溶液を乾燥１０１Ｐｄ−Ｃ触媒（０，１０１
５１）上で水素吸収が止むまで（６五〇−）水素添加し
た。

触媒をバイア０に通して濾過することによりとシ出しつ
いで温ＭＩＩＣ（５０Ｍ）で洗浄した。Ｐ液をＭＥ（５
ａｕ）中の７マル酸（１１０５ＩＩ）の溶液で処理しつ
いで蒸発して無色ガム状物質を得た。この残留物を４時
間ＥＲ（２０ｍ）下で磨砕しついで戸去して標記化合物
（ｃｔ３ｏＩＩ）をクリーム色の固形物として得た。（
ＭＣ−ＦｉＴ−Ａ　２５：８：１　）　Ｒｆ＝０．３１
゜ 元素分析（（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２０５）２Ｃ４Ｈ４０４−
０−ＢＨ２０”　１８Ｃ２Ｈ５０Ｈとして） ０％　　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 理論値　　５９．４　　７．２　　５．８実測値　　５
９．４　　４９　　５．５実施例　１０ ２−　Ｃ２−（（２−（３，５−ジヒドロキシ７エ二ル
）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕エトキシ〕ベンゼ
ンアセトアミドυん酸塩手水和物２−　（２−（Ｃ２−
（５，５−ジヒドロキシ７エ二ル）−２−ヒドロキシエ
チル〕７ミノ〕エトキシ〕ベンゼンアセトアミドヘミ７
マル酸塩（１＆ＩＦ）を水（４０ａＪ）中に懸濁し、８
５チシん酸（２，６４ｖＬｔ）で処理しついで６０°に
加温して溶液を得た。この溶液を攪拌し、１時間ｏ℃に
冷却した。７マル酸を戸去し、Ｆ液を真空中で蒸発して
全容量を３０ｒＩＬｔにした。この固形物を溶解するた
めに加温した後ＥＴ（８０ｎｌ）を加え、その溶液を攪
拌しついで０℃に冷却した。結晶性固形物を戸去し、Ｅ
Ｔ（２０Ｋｔ）で洗浄しついで５０°で真空乾燥して標
記化合物（１＆８Ｎ　’）を得た。融点１６８〜１４０
℃。

元素分析（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２０５．Ｈ３ＰＯ４，０，５
Ｈ２０÷０．４０２Ｈ５０Ｈとして） ０％　　Ｎ％　　Ｎ％　　Ｐ％ 理論値　　４＆１　　６．１　　５．９　　６．５実測
値　　４７．８　　６．１５　　５，８５　　６．４実
施例　１１ （１）　　２−Ｃ２−Ｃ３−Ｃ３，５−ビス（フェニル
メトキシ）７エ二ル〕−２−オキノー６−オキサゾリジ
ニル〕エトキシ〕ベンゼンアセトアミド 窒素下、５０℃において乾燥ＴＩ（Ｆ　（７Ｍ　）中の
２−　Ｃ２−（（２−Ｃｓ、ｓ−ビス（フェニルメトキ
シ）フェニルクー２−ヒドロキシエチル〕アミン〕エト
キシ〕ベンゼンアセトアミド（１，０ｇ）の攪拌溶液に
乾燥ＴＨＦ’　（５１Ｌｔ）中の１．１’−カルボニル
ジイミダゾール（α６８Ｉ）の溶液を加えた。１８時間
攪拌を続けついでその溶液を蒸発させた。残留物をｇ人
（５ｏｍ）中に溶解し、２ＳｊｔＪずつで２回、水（２
Ｘ２５μ）で洗浄しついで塩水（２５Ｍ）で洗浄し、乾
燥しそして蒸発させて白色固形物を得た。溶離剤として
ＭＣ−ＢＴ−Ａを最初は（１５０：８：１）、ついで（
１ｏｏ：ａ：ｉ）の割合で用いてＦＣＣにより精製して
標記化合物（ｃｔ、ｓｏｇ）を白色固形物として得た。

融点１４５〜１４６℃０ （ｉｉ）　　２−　Ｃ２−（Ｃ２−（３，５−ビス（７
エ二ルメトキシ）フェニルクー２−ヒドロキシエチル〕
アミン〕エトキシ〕ベンゼンアセトアミド ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０，８Ｍ）およびＥＴ（ｔ
６１Ｌｔ）中における工程（１）の生成物（４０１ｇ）
の懸濁液を６０℃で８時間攪拌した。ＥＴを蒸発獣残留
する溶液を５ｍずつで６回、ＥＡで抽出した。

有機部分を一緒にし、乾燥しついで蒸発して白色固形物
を得た。ＭＣ−ＥＴ−Ａ　（１ｏ　ａ　：　ｓ　：　ｊ
　）を溶離剤として用いてＦＣＣによシ精製して標記化
合物（５Ｑ　）　ｔ＝白色固形物として得たが、これは
実施例７の生成物と同一であった。

実施例　１２ ２−　（２−（（２−（３，５−ジヒドロキシフェニル
）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕エトキシ）−Ｕ−
プロピルベンゼンアセトアミド（１）　　２−　（２−
（（２−（３，５−ビス（フェニルメトキシ）フェニル
クー２−ヒドロキシエチル）（フェニルメチル）アミン
〕エトキシシーＮ−プロピルベンゼンアセトアミド ＤＭＦ　（４０ゴ）およ、び１１，１　−カルボニルジ
イミダゾール（０，８７１中における中間体１５（五〇
Ｉ）の溶液を窒素下、室温で２５時間攪拌した。

これにｎ−プロピルアミン（０，３１６１１）を加え、
その反応混合物を室温で２１時間攪拌した。この溶液を
蒸発し、残留物をＥＡＣｐＫ溶解した。この溶液を８％
炭酸水素ナトリウム、水および塩水で洗浄し、乾燥しつ
いで蒸発した。残留物を溶離剤としてＥＡ−ＰＥ　１　
：　１を用いてＦＣＣにより精製して標記化合物（ｉｎ
）を無色油状物として得た。Ｔ、Ｊ、ｃ、　（ＦＡ−Ｐ
Ｅ）　１　：　Ｉ　Ｒｆα２５゜（ｉｉ）　　２゜−Ｃ
２−ＣＣ２−（５，５−ジヒドロキシフェニル）−２−
ヒドロキシエチル〕アミン〕エトキシ）−Ｎ−プロピル
ベンゼンアセトアミド 無水ＥＴ（５０１７）中の工程（１）からの生成物（１
２４１）の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（４００冨ｇ）上で水
素添加した。触媒をＩ・イフロに通して戸去しぞしてエ
タノール性Ｆ液を蒸発した。残留物を溶離剤としてＥＡ
−イソプロパツ−ル７：３を用いてシリカゲル（メルク
７７４７　）上のショートパスカラムクロマドグ２フイ
ーによシＦｆＩ製して標記化合物（１８７＃）を白色７
オーム状物質として得た。Ｔ、１．ｃ、　（ＥＡ−イソ
プロパツール７：３）Ｒ１−；α５５゜ δ（Ｄ４メタノール）α８８　（５Ｈ，ｔ、ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ，）。

ｔ５１　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、　２．
７５〜２．９０　（２Ｈ−超パートＡＢＸ、　ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ２Ｎ　）、　５．１３　（２Ｈ，ｔ。

ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、　１２２　（２Ｌ　ｍ、　ＮＨ
ＣＨ２ＣＨ２）、　１４Ｂ（２Ｈ，ａ、　ＡｒＣＨ２Ｃ
０）、　４．１１　（２Ｈ３，ＮＨＣＨ２ＣＨ２０）。

４．６７　（２Ｈ，ｄｄ、　ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｈ）、　
（５−１〜７．３　（７Ｈ，ｍ。

アロマチツクス）。

実施例　１３ ２−　［２−（”　（２−（３，５−（ジヒドロキシ）
フェニルツー２−ヒドロキシエチル〕アミン〕エトキシ
〕ｋンゼンプロパンアミト （１）　　メチル２−ヒドロキシ（ンゼンプロにフェー
ト ＭＥ（１００１ｄ）中の２−ヒドロキシベンゼンプロぼ
ン酸（１６，４２１）および硫酸（１８Ｍ５０．１Ｍ）
′の溶液を７０時間還流し、冷却しついで濾過して淡茶
色固形物（１１１９ｇ）を得た。Ｐ液を蒸発し、残留物
をジクロロメタン（２Ｘ　５０ｍ／）と炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（ＩＭ、５０ｍ）との間に分配しそして不溶
性物質（４，７ｇ）を集めた。有機相を乾燥しついで蒸
発して薄茶色固形物（２，９０ｇ）を得た。３つのバッ
チの生成物を一緒にして全収量が１８．５Ｆである標記
化合物を得た。融点１３３〜１３７℃。

（Ｉｉ）　　メチル２−（２−ブロモエトキク）ベンゼ
ンプロペノエート ジブロモエタン（１００１１７）中における工程（１）
からの生成物（ＩＱ、６９ＩＩ）、炭酸カリウム（９６
６１）およびトリスＣ２−＜２−メトキシエトキシ）エ
チル〕アミン（１ｇ）の混合物を７２時間還流し、−過
し、蒸発し、Ｔ中に溶解し、シリカ（メルク９５８５　
）に通して濾過しついで蒸発して標記化合物（１３，２
２Ｉｉ）を白色固形物として得た。融点５７〜５９℃。

（１１０メチル２−（２−（（２−（３，５−ジヒドロ
キシ７エ二ル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕エト
キシ〕ベンゼンプロはノ二一ト ８０℃においてＤＭＦ　（８０ｊ＋７）中のα−（アミ
ノメチル）　−３，５−ジヒドロキシベンゼンメタメー
ル（ａｓｌＩ）、沃化ナトリウム（五ｏｇ）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（３，５ｍ）の溶液をＤＭＦ（
２Ｑｄ）中の工程（１１）からの生成物（５，７，９）
の溶液で１時間処理しついで蒸発した。生成するガム状
物質を砂上に吸収しついでシリカ（メルク９３８５　）
上のクロマトグラフィーで２回精製して標記化合物（１
４！Ｍ’　）を砕けやすい灰色がかった白色固形物とし
て得た。Ｔ、ｌ　、　ｃ　、　（Ｔ−ＥＴ−Ａ７９：２
０：１）ＲｆＣＬ１３゜ （ＩＶ）　　メチル２−　（２−（［：　２−　（３，
５−（ジヒドロキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチ
ル］アミン〕エトキシ〕ベンゼンプロノ（フェート 無水ＥＴ（５０Ｍ）中の工程（１１Ｄからの生成物（２
，２９）および１０％Ｐｄ０−ｃ　（ユｉ）の混合物を
吸収が止むまで水素添加した。触媒を濾過で除去し、戸
液を減圧下で蒸発させた。残留物を溶離剤としてジクロ
ロメタン−ＥＴ−Ａ　（１００：８：１　）を用いてＦ
ＣＣによシ精製して標記化合物（１，６Ｆ）を淡茶色油
状物として得た。Ｔ、１．Ｃ，ジクロロメタン−ＥＴ−
Ａ（１００：８：１）Ｒｆｏ、３５゜（Ｖ）　　２−（
２−Ｃ（２−［３，５−（ジヒドロキシ）フェニルクー
２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕エトキシ〕ベンゼンプ
ロパンアミド 工程翰からの生成物（ｔｓ、ｐ　）、ＭＥ　（！ｌ　Ｏ
ｄ　）および液体アンモニア（２０ｍ）からなる混合物
をオートクレーブ（ｓｏｍ）中において８０℃で１６時
間加熱した。この溶液を減圧下で蒸発し、残留物を溶離
剤としてジクロロメタン−ＥＴ−Ａ　（５０：８：１　
）を用いてＦＣＣにより精製して標記化合物（α４１）
を淡黄複色のフオーム状物質として得た。τ、ｌ、ｃ、
ジクロロメタンーＥＴ−Ａ（５０：８：１）Ｒｆｏ、１
５゜ 元素分析（０１９Ｈ２４Ｎ２０５．０．７５Ｈ２０，０
，５ＥｔＯＨとして）Ｃチ　　　　Ｈ％　　　Ｎチ 理論値　　６Ｑ、５　　７．２　　７．１実測値　　６
０．１　　６．９　　７．２実施例　１４ ２−　（２−（（３，５−（ジヒドロキシ７エ訪）−２
−ヒドロキシエチル〕アミノ〕エトキシ〕−Ｎ−メチル
ベンゼンアセトアミド （＋）　　２−　（２−（Ｃ２−（３，５−ビス（７エ
二ルメトキシ）フェニル〕−２−とドロキシエチル）（
フェニルメチル）アミンフェトキシ）−Ｎ−メチルベン
ゼンアセトアミド中間体５（１，５ｇ）、ＥＴ（２０１
ｊ）および３３％エタノール性メチルアミン（２０１ｊ
）からなる混合物をオートクレーブ中において９５℃で
１６時間加熱した。溶媒を蒸発させてガム状物質（ｔＳ
ｙ）を得、これを溶離剤としてＥＲを用いてＦＣＣによ
シ精製して標記化合物（１，１１）を無色ガム状物質と
して得た。

（ｉｉ）　　２−Ｃ２−（（３，５−（ジヒドロキシ７
エ二ル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕エトキシ）
−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミ　　ド 無水ＥＴ（７０ｍ）中の工程（（）からの生成物（ｔ。

Ｉりの溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（３００＋９）上で水素添
加した。触媒を戸去し、戸液を蒸発した。残留物を溶離
剤としてＲＡ−ＭＥ　（８：　２　）を用いてＦＣＣに
より精製して標記化合物（３８７ＩＩｇ）を灰色がかっ
た白色固形物として得た。融点８２〜８５℃。

元素分析（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２０５−０−５Ｈ２０として
）ユニ　　］　　王至 工論値　　６１８　　６．８　　７．６実測値　　６１
．９　　６．２　　７．７実施例　１５ ２−　Ｃ２−ＣＣ２−（３，５−ジヒドロキシ７エ二ル
）−２−ヒドロキシエチル〕アミン〕エトキシ〕ベンゼ
ンアセトアミド ＥＴ（２０Ｍ）中の２−　Ｃ２−Ｃ（２−Ｃ３，５−ビ
ス（フェニルメ°トキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ
エチル〕アミン〕エトキシ〕ベンゼンアセトアミド（ｏ
、６ｙ）の溶液を１０チＰｄ　−Ｃ（α０６９）上で水
素吸収が止むまで（５８Ｗｌ）水素添加した。触媒をバ
イア０に通して炉去しついでＥＴ（２０ｔ７）で洗浄し
た。ＥＴの容量を減圧下で１０１７に減少して標記化合
物（α２３１）を白色固形物として結晶化させた。融点
１０５〜１０７℃。この生成物は実施例６で製造された
試料と同一であった。

以下に本発明化合物の適当な製剤処方例を示す。

実施例Ａ　錠剤−直接圧搾 ｘｇ　７錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　５０．０微結晶性セ
ルロースＢ、Ｐ、Ｃ，１４９，０ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　１．０２００．０ 活性成分を２５０μｍ篩で篩にかけ、補助剤とブレンド
しついで８．５　ｔｍ　ｙｃあけ器を使用して圧搾する
。他の強度の錠剤は圧搾重量を変えそして適合する穴あ
け器を使用することによシ調製されうる。

実施例Ｂ　錠剤−湿顆粒 翼ｇ／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　５０．０２クトー
スＢ、Ｐ、　　　　　　　　　　１１９．０澱粉Ｂ、Ｐ
、　　　　　　２０．０ あらかじめゼラチン化されたトウモロコシ　　　１゜、
。

澱粉Ｂ、Ｐ。

ステアリン酸マグネシウムＢ、Ｐ、　　　　　　ｔ　Ｏ
圧搾重量　　　２０α０ 活性成分を２５０μｍ篩で篩にかけそしてラクトース、
澱粉およびあらかじめゼラチン化された澱粉とブレンド
する。これらの混合された粉末を精製水で湿らせ、顆粒
を調製し、乾燥し、篩分けしついでステアリン酸マグネ
シウムとブレンドする。これらの減摩された顆粒を実施
例人に記載のように圧搾して錠剤にする。

これらの錠剤は標準技術を使用してたとえばメチルセル
ロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのよ
うな適当なフィルム形成物質でフィルム被覆されうる。

あるいはまた、これらの錠剤は砂糖または腸溶皮で被覆
してもよい。

実施例Ｃカプセル 翼ｇ／カプセル 活生成分　　　　　　　　　　　　５０．０薫澱　粉　
１５００　　　　　　　　　　　１４９．０ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　１．０調剤重量　　　２
０α０ 苦英国ケント州のオルピングトン（Ｏｒｐｉｎｇｔｏｎ
）にあるカラーコン（Ｃｏ１ｏｒｃｏｎ　）社製の直接
圧搾しうる澱粉の１形態。

活性成分を２５０μｍ篩にかけついで他の物質と混合す
る。この混合物を適当な充填マシンを使用してムラハー
ドゼラチンカプセル中に入れる。

この調剤重量を変え、必要に応じカプセルの大きさを適
当なものに変えることによって他の投与量も調製されう
る。

実ｍ例Ｄ　　スクロースシロップ 巴４ｖ（ト）曳ｌ 活性成分　　　　　　　　　　　　　５α０スクｌ：ｌ
−スＢ、Ｐ、　　　　　　　　　２７５ＣＬＯグリセリ
ンＢ、Ｐ、　　　　　　　　　５００．０浄水Ｂ、Ｐ、
　　　　を加えて５．Ｏｄにする。

活性成分、バッファー、香料、着色剤および保存剤をい
くらかの水に溶解し、これにグリセリンを加える。スク
ｇ−スを溶解するために残シの水を加熱しついで冷却す
る。これら２種の溶液を一緒にし、一定容量に調整しつ
いで混合する。製造されるシロップは濾過によシ清澄さ
れる。

実施例Ｅ　スクロースを含有しないシロップジグ粕鮪ｌ 活性成分　　　　　　　　　　　　５０．０浄水Ｂ、Ｐ
、　　　　を加えて５．Ｏｄとする。

ヒドロキシプロビルメチルセルロースヲ熱水中に分散し
、冷却しついで活性成分および製剤の他成分を含有する
水溶液と共に混合する。生成する溶液を調整して一定量
にしついで混合する。製造されるシロップは一過により
清澄される。

実施例Ｆ　生薬 活性成分　　　　　　　　　　　５０．０１１！Ｆ＊ク
イテプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　）　Ｈ２Ｓを加えてｔ
ＯＩとする。

一％　Ａｄｅｐｓ　５ｏｌｉｄｕｓ　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、
の所有する等級。

成分のウイテプゾＡ／　（Ｗｉｔｅｐｇｏｌ　）　Ｈ２
Ｓ中における活性成分の懸濁液を調製し、これを適当な
機械を使用して１１の大きさの生薬星空に充填する。

実施例Ｇ　静脈内投与用の注射 ヱシヱ 活性成分　　　　　　　　　　　　　１００注射用水Ｂ
、Ｐ、を加えて　　１００．００にする。

溶液の張性を調整するために塩化ナトリウムを加えても
よいし、その声は希酸または希アルカリを使用するかま
たは適当なバッファー塩の添加によシ活性成分の最大溶
解度の声にセして／または溶液状態を促進するために調
整されうる。また、抗酸化剤および金属キレート塩も含
有されうる。

前記の溶液を調製し、清澄しついでガラスの融解によシ
密閉される適当な大きさのアンプル中に充填する。この
注射は許容しうるサイクルの１ｍを使用してオートクレ
ーブ中で加熱することによシ滅菌する。あるいはまた、
この溶液はＰｉによシ滅菌されついで無菌条件下で滅菌
アンプル中に充填されうる。この溶液は窒素の不活性雰
囲気下で詰めることができる。

本発明化合物のβ１−アドレノ受容器の刺激作用は麻酔
したネコの６搏度数を増加させる本発明化合物の能力に
よシ測定された。この試験において実施例の６．９．１
３および１４の各化合物は５０〜６００の効力を有した
（等効力濃度として表現されている、インプレナリン＝
１）。

本発明化合物のα１−アドレノ受容器における拮抗質作
用はラビットの単離された大動脈のノルアドレナリンに
対する収縮反応を拮抗するこれら化合物の能力によシ測
定された。一連の濃度−効果の曲線が得られ、これよ’
）　ＰＡ２値がＡｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ氏および５ｃ
ｈ１１ｄ氏による［ブリティッシュ、ジエー、７アーマ
コルＪ　（Ｂｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、１９５９．１４．４８に記
載の方法によシ測定された。この試験において実施例の
６．９．１３および１４の各化合物は６２〜１０のｐＡ
２値を有した。

一般に、本発明による化合物は治療上有用な投与量にお
いて無毒である。さらに実施例６の化合物は３０ｑ／に
４までの投与量で圧気のネコおよびラットに静脈内投与
した際全く悪影響をもたらさなかった。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素原子または直鎖状Ｃ＿１＿〜＿３アルキ
   ル基を表わしそしてｎは１または２である）を有する化
   合物およびその生理学的に受容しうる酸付加塩、溶媒和
   物および代謝上不安定なエステル。 ２）ｎが１である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３）Ｒが水素原子である前記特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載の化合物。 ４）２−〔２−〔〔２−３，５−ジヒドロキシフエニル
   ）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕エトキシ〕ベンゼ
   ン−アセトアミドおよびその生理学的に受容しうる酸付
   加塩。 ５）Ｒが水素原子、メチル基またはエチル基でありそし
   てｎが１または２である前記特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ６）（１）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中−ＮＡは基−ＮＨＲ＾５、−ＮＲ＾５ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿２Ｘ、▲数式、化学式、表等があります▼または▲
   数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＾２、Ｒ＾
   ３、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ水素原子または保護
   基でありそしてＸは容易に置換されうる原子または基で
   ある）を有する化合物と式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒおよびｎは式（ I ）に定義されたとおりであ
   り、Ｒ＾１は水素原子または保護基であり、そしてＹは
   −ＮＡが−ＮＲ＾５ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｘ、▲数式、化学
   式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼である場合は水素を表わすかまたはＹは−ＮＡ
   が−ＮＨＲ＾５である場合は基ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｘ（こ
   こでＸは容易に置換されうる原子または基である）を表
   わすものとする〕を有する化合物との間でアルキル化反
   応させ、続いて必要な場合は存在する任意の保護基を除
   去するか、または （２）式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｒ＾２およびＲ＾３は方法（１）において定義さ
   れたとおりでありそしてＲ＾６は基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中Ｒ＾４およびＸは方法（１）に定義されたとおり
   である）を表わす〕を有する化合物を式（IX）▲数式、
   化学式、表等があります▼（IX） （ＣＨ＿２）ｎＣＯＮＲＲ＾１ （式中Ｒおよびｎは式（ I ）に定義されたとおりであ
   りそしてＲ＾１およびＲ＾５は前記方法（１）において
   定義されたとおりである）を有するアミンと反応させ、
   続いて必要な場合は存在する任意の保護基を除去するか
   、または （３）式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中Ｒ＾７は基−ＣＯＣＨＯまたは−ＣＨＣＨ＿２Ｎ
   ＨＲ＾５でありそしてＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ
   ＾５は前記方法（１）に定義されたとおりである）を有
   する化合物を式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中ＺはＲ＾７が−ＣＨＣＨ＿２ＮＨＲ＾５である場
   合は基ＣＨＯを表わすか、またはＺはＲ＾７が−ＣＯＣ
   ＨＯである場合は基ＣＨ＿２ＮＨＲ＾５を表わし、Ｒお
   よびｎは式（ I ）に定義されたとおりでありそしてＲ
   ＾１およびＲ＾５は前記方法（１）において定義された
   とおりである〕を有する化合物と還元剤の存在下に反応
   させ、続いて必要な場合は存在する任意の保護保服基を
   除去するか、または （４）式（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） （式中Ｒおよびｎは式（ I ）に定義されたとおりであ
   りそしてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾５は前記方
   法（１）において定義されたとおりである）を有する化
   合物を還元し、続いて必要な場合は存在する任意の保護
   基を除去するか、または （５）式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 〔式中ｎは式（ I ）に定義されたとおりであり、Ｒ＾
   ２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記方法（１）にお
   いて定義されたとおりでありそしてＲ＾８はカルボン酸
   基またはその塩または反応性誘導体を表わす〕を有する
   化合物をアミンＲＮＨ＿２（ここでＲは式（ I ）に定
   義されたとおりである）でアミノ化し続いて、必要な場
   合は、存在する任意の保護基を除去するか、または （６）式（ I ）（式中Ｒは水素である）の化合物を製
   造するために、式（ＸVI） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） （式中ｎは式（ I ）に定義されたとおりでありそして
   Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記方法（１）
   において定義されたとおりである）を有する化合物を加
   水分解し、続いて必要な場合は存在する任意の保護基を
   除去するか、または （７）式（ＸVII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） （式中Ｒおよびｎは式（ I ）に定義されたとおりであ
   りそしてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   は前記方法（１）において定義されたとおりである、但
   しＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５のうち
   の少くとも１個が保護基を表わすものとする）を有する
   化合物を脱保護し そして場合により式（１）の化合物またはその塩を生理
   学的に受容しうる酸付加塩、溶媒和物または代謝上不安
   定なエステルに変換することからなる前記特許請求の範
   囲第１〜５項のいずれかの項に記載された化合物の製造
   法。 ７）生理学的に受容しうる担体または付形剤の少くとも
   １種類と一緒に式（ I ）の化合物またはその生理学的
   に受容しうる酸付加塩、溶媒和物または代謝上不安定な
   エステルを包含する医薬組成物。 ８）一般式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） （式中ｎは１または２であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４
   およびＲ＾５はそれぞれ水素原子または保護基を表わし
   そしてＲ＾８はカルボキシル基、またはその塩またはＣ
   ＿１＿〜＿５アルキルエステルを表わす）を有する化合
   物。 ９）ｎが１または２であり、Ｒ２＾、Ｒ＾３、＾Ｒ４お
   よびＲ＾５がそれぞれ水素原子を表わしそしてＲ＾８が
   カルボキシル基またはそのＣ＿１＿〜＿３アルキルエス
   テルである前記特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０）２−〔２−〔〔２−（３，５−ジヒドロキシフェ
   ニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕エトキシ〕ベ
   ンゼン酢酸。