JPS6183179A - 新規フラボン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、フラボン誘導体、更に詳しくは一般式（１） 〔式中Ｒ１は炭素数４〜２０のアルコキシ基を、Ｒ２及
びＲ３は低級アルコキシ基を、Ｒ４及びＲ５は水酸基、
低級アルカノイルオキシ基又はフェニル低級アルコキシ
基を夫々示す。〕で表わされるフラボン誘導体及びその
塩に関する。

ｌ豆立里ｊ 上記一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、ロイ
コトリエンの生合成をつかさどるアラキドンｌ１Ｉ５−
リポキシゲナーゼ（以下「５−リポキシゲナーゼ」と略
す）を顕著に阻害し、アラキドン酸５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤（以下「５−リポキシナーゼ阻害剤」と呼ぶ）
として有用である。

喘息とは、気道過敏性の＾い患者が、気道に対する外界
からのアレルゲンや非特異的刺激（寒冷、乾燥など）に
よって血管透過性六進、気管支平滑筋収縮、分泌六進等
を惹起し、呼吸困難をおこす疾病である。現在、該喘息
の治療法としては薬物療法、転地療法、減感作療法、心
理療法などの多角的治療法が行なわれているが、未だ充
分な治療効果を奏する方法は確立されていない。

現在抗喘息薬としてよく使用されているものとしては、
ベータ受容体刺激剤、キサンチン剤、ステロイド剤、抗
ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離抑制剤などがある。こ
れら各種治療薬の喘息に対する作用メカニズムは尚明確
ではないが、一般に以下の如くであると言われている。

即ち、ベータ受容体刺激剤はアデニルサーイクラーゼの
酵素活性を高め、ＡＴＰを第二次情報伝達物質のＣ−Ａ
ＭＰに変化させる。キサンチン剤はｃ−ＡＭＰを情報伝
達作用のない５−ＡＭＰに変化させるホスホジェステラ
ーゼの活性阻害作用によって気管支を拡張させる。抗ヒ
スタミン剤はヒスタミンＨ１受容体においてヒスタミン
と拮抗することにより、血管透過性亢進による気管支粘
膜の浮腫、１１１１を軽減する。化学伝達物質遊離抑制
剤は、マスト細胞からの化学伝達物質の遊離を抑制する
ことによって喘息発作を抑える。しかしながらこれ等各
種抗喘息薬は各々一長一短があり、いずれも尚充分な治
療効果を奏し得ない現状である。

また、喘息治療に関する研究が進むにつれて、喘息の主
要な病因物質と考えられていた遅反応性アナフィラキシ
−物質（Ｓ　ｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉＨｓｕｂｓｔａｎｃ
ｅ　ｏｒ　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ以下ｒｓＲ８−ＡＪ
と略す）が同定され、ロイコトリエンが発見されるに至
った（Ｒ，Ｃ，Ｍｕｒｐｈｙ　ｅｔ　ａｔ、Ｐｒｏｃ、
Ｎａｔ。

ＡＣａｄ　、Ｓｅｔ、ＬＩＳＡ、７６．４２７５（１９
７９）　、Ｂ　、　５ａｒｖｅｌｓｓｏｎ、、　５ｃｉ
ｅｎｃｅ。

２２０．５６８　（１９８３）　、山本尚三、日本臨床
、４１．１９３４　（１９８３）参照〕。

この５Ｒ８−Ａによれば、喘息の主症状である血管透過
性六道による気管支粘膜の浮腫と腫脹及び気管支平滑筋
収縮などがみられる（Ｒ，Ｐ。

Ｑｒａｎｇｅ　　ａｎｄ　　Ｋ、Ｆ、Ａｕ５ｔｅｎ、Ａ
ｄｖａｎｃｅｓ　　１ｎＩｕｕｎｏｌｏｔｙ、１　０．
　１　０５　　（１９６９）　　、　Ｐ。

１３ｏｒｇｅａｔ　　ａｎｄ　　Ｐ、５ｉｒｏｉｓ、Ｊ
、ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｔ、　２ｊ、　１２１　（
１９８１）　、河野茂勝、大喝勝也、代謝、且、３１７
　（１９８３）参照〕本発明者らは、兼てより上記喘息
の治療及びそのための抗喘息薬につき、鋭意研究を重ね
てきたが、その過程において上記５Ｒ８−Ａが７ラキド
ン酸から合成され、その生合成に５−リポキシゲナーゼ
が関与しており、Ｍ５−リポキシゲナーゼの活性を阻害
することによって５Ｒ３−Ａの生成が抑制され、これに
起因して喘息の治療が可能となるとの着想から、上記５
−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する物質につき研究を
進めた。その結果、上記一般式（Ｉ）で表わされるある
種のフラボン誘導体が、所望の５−リポキシゲナーゼ阻
害剤として有用であり、その利用によればアラキドン酸
からの５Ｒ８−Ａの生成を抑制することを見出し、該５
Ｒ３−Ａの生成に起因する各種の疾患例えば喘息、炎症
、アレルギー等を予防及び治療できる可能性が示された
。

本発明、は上記知見に°基づいて完成されたものであり
、前記一般式（Ｉ）で表わされるフラボン誘導体及びそ
の塩をその要旨とするものである。

本発明に係る上記フラボン誘導体を表わす一般式（Ｉ）
においてＲ２又はＲ３で定義される低級アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プＯボキシ基
、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、
ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のフルコキシ基を例
示出来る。

Ｒ１で示される炭素数４〜２０のフルコキシ基としては
ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキ
シルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、
ノニルオキシ基、デカニルオキシ基、ウンデカニルオキ
シ基、ドデカニルオキシ基、テトラデカニルオキシ基、
ペンタニルオキシ基、ヘキサニルオキシ基、ヘプタニル
オキシ基、オクタニルオキシ基、ノニルオキシ基、エイ
コニルオキシ基を例示出来る。またＲ４又はＲ５で定義
される低級アルカノイル基としては、例えばアセトキシ
基、プロごオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ｔｅｒ
ｔ−ブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサ
ノイルオキシ基等を例示出来る。

更にＲ４又はＲ５で定義されるフェニル低級アルコキシ
基としてはベンジルオキシ基、α−７エネチルオキシ基
、β−フェネチルオキシ基、３−フェニルブトキシ基、
４−フェニルブトキシ基、５−フェニルペンチルオキシ
基、６−フエニルヘキジルオキシ基、１．１−ジメチル
ベンジルオキシ基等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６
のフェニル低級アルコキシ基を例示出来る。

上記一般式（Ｉ）の化合物は各種の方法で合成可能であ
るが、例えば下記反応行程式−工〜■に示す方法により
容易に製造することが出来る。

（反応行程式Ｉ〕 （ｎ）　　　　　　　（ＩＩ） （Ｖ） Ｒイ （Ｉａ＞ 〔式中Ｒ１〜Ｒ３は前記に同じ。Ｒム′、Ｒ５′はフェ
ニルメチレンオキシ基を示す。〕上記において公知ある
いは新規の一般式（Ｉ）で表わされる化合物と一般式（
Ｉ）で表わされる公知化合物とのエステル化反応は、無
溶媒又は通常の不活性溶媒中、０〜２００℃、好ましく
は８０℃〜１３０℃の温度条件下に、１〜８時間程度で
完結する。不活性溶媒としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタ
ン等の脂肪族炭化水素類ニジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、エチルエーテル等のエーテル類：ピリジン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン等の第３級アミン類ニジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等を使用できる。上
記反応はより有利には塩基性化合物を脱ハロゲン化水素
剤として用いて行なわれる。該塩基性化合物としては例
えば、トリエチルアミン、トリプロビルアミン、ピリジ
ン、キノリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン等の第３級ア
ミン等を例示できる。また上記における一般式（ＩＩ）
で表わされる化合物と一般式（ＩＮ）で表わされる化合
物との使用割合は、通常前者１モルに対して後者を等モ
ル以上、好ましくは１〜１．５モルとすればよい。かく
して一般式（ＩＶ）で表わされるエステルを得る。

一般式（ＩＶ）で表わされるエステルの転移反応　　　
゛は、塩基性化合物の存在下、不活性溶媒中、室温〜１
００℃程度で２〜１０時間を要して行なわれ、これによ
り分子内転移反応（Ｂａｋｅｒ−Ｖ　ｅｎｋａｔａｒａ
ｍａｎ反応）が行なわれる。塩基性化合物としては例え
ば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム
、ナトリウムアミド等を例示できる。不活性溶媒として
は、特に制限はなく広く使用でき例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類；
ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類：ピリジン、
ピコリン等のピリジン誘導体等を例示できる。上記転移
反応において一般式（ＴＶ）の化合物に対する塩基性化
合物の使用割合は、通常前者１モルに対して後者を１〜
３０モル量程度とすればよい。かくして一般式（Ｖ）で
表わされるジケトン化合物を得る。

上記のジケトン化合物（Ｖ）の閉環反応は、無溶媒又は
溶媒中、触媒の存在下に、室温〜１５０℃の温度条件下
に、２〜１５時間程度で行なわれる。溶媒としては例え
ば蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類：ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類：エチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類；メタノール、エタノール等のアルコール類等を例
示できる。触媒としては例えば硫酸、塩酸、酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピ
オン酸カリウム等を例示できる。かくして一般式（Ｉａ
）で表わされるフラボン誘導体を得る。

〔反応行程式−■〕

Ｒ１′０ （ＶＩ） Ｒ８′ （■） ＲＢ’／ （Ｉａ） （Ｉｂ） Ｒ４“ （Ｉｃ） 〔式中Ｒ’　、Ｒ２ＩＩ　Ｒ３、Ｒ”及びＲ５／は前記
に同じ。Ｒ４“及びＲ５“は低級アルカノイルオキシ基
又はフェニル低級アルコキシ基を、Ｒ１１は炭素数１〜
３のアルコキシ基を示す。〕上記において公知の一般式
（ＶＩ）で表わされる化合物の５位のアルコキシ基を開
裂して水酸基とする反応は、酸又はアルカリ触媒の存在
下、不活性溶媒中、０〜１００℃の温度条件下に、１〜
５時間程度を要して行なわれる。触媒としては例えば無
水塩化アルミニウム、無水臭化アルミニウム、無水ボロ
ントリクロライド、無水ボロントリブロマイド、塩酸、
硫酸等が挙げられる。不活性溶媒としてはアセトニトリ
ル、プロピオニトリル等のニトリル類、りＯＯホルム、
ジクロルメタン、ジクロルエタン等のハロゲン化物、酢
酸、プロピオン酸等のカルボン酸、エチルエーテル等の
エーテル類、ニトロベンゼン等のニトロ化合物等が例示
できる。該反応において触媒としては無水ノ＼ロゲン化
アルミニウムを使用するのが特に好ましく、ハロゲン化
アルミニウムは化合物（ｒＶ）に対して１．５〜３倍モ
ル量とするのがよい。かくして化合物（■）を得る。

化合物（■）から本発明化合物である化合物（Ｉａ）を
得るエーテル化反応は、通常のエーテル反応により行な
うことができる。該エーテル化反応はエーテル化剤とし
て炭素数４〜２０の直鎖又は分枝鎖のハロゲン化アルキ
ル、例えば臭化ブタン、塩化イソペンタン、ヨウ化へキ
サン、臭化オクタン、塩化デカン、ヨウ化ウンデカン、
臭化テトラデカン、塩化ヘキサデカン、臭化オクタデカ
ン、ヨウ化エイコサン等を用いて常法に従い行なわれる
。エステル化反応で用いた不活性溶媒中、必要があれば
脱ハロゲン化水素剤例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジエチルア
ニリン等のアミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
の無機塩類を用いて、室温〜１５０℃の温度範囲内で、
１〜２４時間程度を要して行なわれる。エーテル化剤の
使用量は、化合物（■）１モルに対して１モル以上、好
ましくは１．２〜２モルとするのがよい。かくして本発
明化合物である化合物（Ｉｂ）を得る。

前記反応行程式−工及び■において、得られた化合物（
Ｉａ）の３′位及び４′位を加水分解により水酸基とす
るには、パラジウム−炭素のような触媒を用いて加水分
解するか、前記の開裂反応と同様に行なうことができ、
かくして化合物（Ｉｂ）を得る。

かくして得られた化合物（Ｉｂ）をアシル化することに
より、本発明化合物のジアシル体又はアシル化体である
化合物（ＩＣ）を得る。該アシル化反応は、アシル化剤
として例えば炭素数１〜６のアルカン酸ハライド、シク
ロアルキルカルボン駿ハライド、安息ｌＮ！ハライド等
の酸ハライド又は炭素数２〜１２のアルカン酸無水物、
シクロアルキルカルボン酸無水物、安息香酸無水物等の
酸無水物を用いて常法に従い行なわれる。酸ハライドを
用いる反応は、無溶媒、必要に応じて不活性溶媒中、必
要であれば脱ハロゲン化水素剤例えばトリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミンビリジン、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアニリン等のアミン類を用いて、−５０〜１５０℃
の温度範囲内で、１〜２４時間程度を要して行なわれる
。

酸無水物を用いる反応は、無溶媒、必要に応じて不活性
溶媒中、室温〜２００℃の温度範囲で、１〜１０時間程
度で行なわれる。上記各反応における不活性溶媒として
は、例えばニトロベンゼン、塩化ベンゼン等の芳香族炭
化水素類：ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等のア
ミン類；エチルエーテル等のエーテル類ニジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類を使用することができる。また上記における一般
式（Ｉｂ）の化合物に対するアシル他剤使用割合は、前
者１モルに対して優者を１モル以上、好ましくは１〜５
モル量とするのが良い。かくして一般式（１”ｃ）で表
わされる化合物中Ｒ１“及びＲ５＃の少くとも１つが炭
素数１〜６のアルカノイルオキシ基を示す化合物を得る
。

更に化合物（Ｉｂ）中３′位、４′位の水酸基をフェニ
ル低級アルカノイルオキシ基とするにはエーテル化剤、
例えば塩化ベンジル、１−クロル−２−フ二二ルエタン
、１−プロモー３−フェニルプロパン、１−ヨード−４
−フェニルブタン、１−りａロー５−フェニルペンタン
、１−プロモー６−フェニルヘキサン等を用いて前記ア
シル化反応と同様にして一般式（ＩＣ）で表わされる化
合物中Ｒム“及びＲ５“の少くとも１つがフェニル低級
アルカノイルオキシ基を示す化合物を得る。

かくして本発明化合物である化合物（Ｉｃ＞が製造され
る。

〔反応行程式−■〕

（■）　　　　　　　　　　　　　　（■）加水　　　
　　　　　　脱保護 分解　　　　　　　　　反応 （Ｘ）　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）保護　　　
　　　　　　脱保護 反応　　　　　　　　　反応 （ＸＩ）　　　　　　　　　　（ＸＩ）（ＸＩＶ）　　
　　　　　　　　　　　　（ＩＩ）〔式中Ｒ１、Ｒ２及
びＲ３は前記に同じ、Ａはフェニルスルホニル基、Ｂは
フェニルメチレン基を示す。〕 反応行程式−■における出発物質である化合物（Ｉ［）
は例えば反応行程式−■に示す方法で公知化合物（■）
より製造される。

まず公知化合物（■）に塩化フェニルスルホニルを常法
により作用させ、化合物（■）の水酸基を保護して化合
物（ＩＸ）を得る。

次に化合物（ＩＸ）を不活性溶媒中にて！！！温〜８０
℃の温度範囲にて無水ハロゲン化アルミニウムの存在下
に数時間反応させた後、希塩酸中に注入することにより
メトキシ基が開裂された化合物（Ｘ）を得る。ハロゲン
化アルミニウム使用量としては化合物（ＩＸ）に対し１
．５〜３倍モル」とするのがよい。

かくして得られた化合物（Ｘ）の脱保護反応は無水炭酸
カリウム−メタノール（含水メタノール又はエタノール
中水酸化カリウム、水酸化ナトリウム）中常温〜８０℃
で撹拌下３０分〜３時間反応させることにより行なわれ
る。

化合物（ＸＩ）にハロゲン化フェニルメチレンを常法に
より作用させ、化合物（ＸＩ）の水酸基を保護基として
化合物（ＸＩＩ）を得る。

化合物（ＸＩ）を酢酸−塩１１１（好ましくは１０：１
）又は無水塩化アルミニウムのようなルイス酸と不活性
ｗＩｔｊＸ中で前記化合物（■）の脱アルキル化反応と
同様にして化合物（ＸＩＩ）を得る。

化合物（ＸＢＩ）を反応行程式−■において化合物（Ｖ
Ｉ）のエーテル化と同様の方法によりエーテル化し、化
合物（ＸＩＶ）を得る。

最後に化合物（ＸＩＶ）をパラジウム−炭素のような触
媒を用いる水素化分解か、鉱酸又はルイス酸による開裂
反応を行うことにより化合物（ＩＩ）が製造される。

反応行程式−■の出発化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｉｆ
）のＲ１を炭素数１〜３のアルコキシ基とし、反応行程
式−工の方法で得ることができる。

上記した各種方法に従い得られるフラボン誘導体中、Ｒ
Ａ　、Ｒ５の少なくとも１つが水ＩＩＩである化合物は
、これを例えば水酸化ナトリウム等のアルカリにより処
理することにより薬理的に許容されるアルカリ塩とする
ことができる。かかる塩も赤本発明の有効成分として利
用できる。

上記夫々の工程で目的化合物は、通常の分離手段により
容易に単離精製することができ、かかる分離手段として
は例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、吸着クロマト
グラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、分子ふる
いりＯマドグラフィー等を例示できる。

かくして得られる一般式（Ｉ）で表わされるフラボン誘
導体及びその塩は、いずれも５−リボキシゲナーゼを阻
害する作用を有しており、また毒性が低く、副作用も少
なく、５−リポキシゲナーゼ阻害剤として極めて有用で
ある。またこれらはその有する顕著な５−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を利用して、喘息、炎症、アレルギー等の
症状に対する予防薬乃至治療薬として有望である。

一般式（Ｉ）の化合物及びその塩は、通常一般的な医薬
製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤
、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢
剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この
医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、噴霧剤、乳剤、散剤
、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注
射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に
成形するに際しては、担体としてこの分野で公知のもの
を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン
、結晶セル０−ス、・ケイ酸等の賦形剤、水、エタノー
ル、プロパツール、単シロップ、ブドウｖｉ液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニ
ルビＯリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖
、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる
。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、Ｉｌｌ溶被錠、フィルム
コーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることがで
きる。乳剤の形態に成形するに際しては、担体として従
来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物脂、カオリン、タルク等
の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、
エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等−の崩壊
剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、
担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリ
エチレングリコール。

カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることがで
きる。注射剤としてｍ製される場合には、液剤及び懸濁
剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、こ
れら液剤、乳剤及び懸濁剤め形態に成形するに際しては
、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを
すべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピ
レングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることが
できる。°なお、この場合等仮性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤
中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を
医薬製剤中に含有せしめてもよい。

また上記フラボン誘導体及びその塩を噴霧剤の形態にす
る際には、分散剤及び噴射剤としてこの分野で公知のも
のを広く使用でき、分散剤としては例えば大豆レシチン
、卵黄レシチン等のレシチン類、オレイン酸、リノール
酸、リルン酸等の脂肪酸、ソルビタントリオレート、ソ
ルビタンモノオレート等のソルビタン類等が例示できる
。また噴射剤として例えばフレオン１１、フレオン１２
、フレオン１１４等の通常不燃焼性液化ガスを例示でき
る。

一般式（Ｉ）の化合物又はその塩の医ＩＩＩ製剤中に含
有されるべき量としては、特に限定されず広範囲に適宜
選択されるが、通常医薬製剤中１〜７０重量％、好まし
くは１〜３０重量％である。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直謁内投与される。ま
た噴霧剤は口又は鼻より噴霧して気管支へ投与される。

本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の投与量は用法、
患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適
宜選択されるが、通常有効成分である一般式（Ｉ）の化
合物の量は１日当り体重１ｋＱ当り０．１〜１ｏ−ｏと
するのがよい。

以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製剤例を挙げ
る。

参考例１ ３．４．６−ドリメトキシー２−トシルオキシアセトフ
ェノンの合成 ３．４．６−ドリメトキシー２−ヒドロキシアセトフェ
ノン２２ｇをアセトン１５０１ｅに溶解し、トルエンス
ルホニルクロライド２６Ｑ１細かく粉砕した炭酸カリウ
ム３９Ｇを加え、撹拌しながら３時間還流する。反応混
合物に水を加えて析出する結晶を枦遇し、メタノールか
ら再結晶を行ないｍｐｌ　２７〜１２９℃の白色針状結
晶の３．４．６−ドリメトキシー２−トシルオキシアセ
トフェノン３５．９Ｑ　（収率９７％）を得た。

元素分析（０１ｓ　Ｈ２ｏ　Ｏｈ　Ｓとして）分析値　
Ｃ５６，８９％　８５．５５％計算値　Ｃ５６，８３％
　８５．３０％参考例２ ６−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−２−トシルオキ
シアセトフェノンの合成 ３．４．６−ドリメトキシー２−トシルオキシアセトフ
ェノン１８Ｑに無水臭化アルミニウム（２５Ｇ、２モル
比）のアセトニトリル（１０〇−）溶液を加え、５０℃
に２．５時間加熱する。

反応混合物を０．ＩＮ塩酸中に注入したのち、アセトニ
トリルを留去する。残留物を酢酸エチル−メタノール混
合溶媒で再結晶を行ない、１９１２７〜１２８℃の白色
プリズム結晶である６−ヒドロキシ−３，４−ジメトキ
シ−２−トシルオキシアセトフェノン１４．８１；ｌ（
収率８６％）を得た。

元素分析＜Ｃ＋　ｖ　Ｈｔ　ｓ　Ｏｙ　ｓトｔ、ｒ＞分
析値　Ｃ５５，６４％　８４．８３％計算値　Ｃ５５，
７３％　８４．９５％参考例３ ２．６−シヒドロキシー３．４−ジメトキシアセトフェ
ノンの合成 ６−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−２−トシルオキ
シアセトフェノン１５ａをメタノール１５０１１１１２
に溶解し、これに炭酸カリウム３０ｏを加えて、撹拌し
ながら３時間還流する。反応混合物を氷−塩酸中に注入
し、析出する結晶をか過、水で洗浄したのち、メタノー
ルで再結晶を行ないＩｔ）１３４〜１３５℃の黄色針状
結晶の２．６−シヒドロキシー３．４−ジメトキシアセ
トフェノン６．５ｏ（収率７５％）を得た。

元素分析（Ｃ＊　ｏ　Ｈｔ　２０ｓとして）分析値　Ｃ
５６，５９％　Ｈ５，６６・％計算値　Ｃ５６，６０％
　８５．７０％参考Ｎ４ ２．６−ジペンジルオキシー３．４−ジメトキシアセト
フェノンの合成 ２．６−シヒドロキシー３．４−ジメトキシアセトフェ
ノン６．４９１；ｌをＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
１００ｍに溶解し、ベンシルク・ロライド１１．６１Ｑ
、炭酸カリウム３８ｇを加え、撹拌しながら１時間還流
する。反応混合物に水を加えて炭酸力゛リウムを溶解し
、減圧下に溶媒を留去する。同様の操作をくり返しでき
るだけペンシルクロライドを除去したのち、析出する結
晶を濾過、酢酸エチル−メタノール混合溶媒で再結晶を
行ない−ｐ１１４〜１１５℃白色針状結晶の２．６−ジ
ペンジルオキシー３．４−ジメトキシアセトフェノン１
０．３６０　（収率８６％）を得る。

元素分析（Ｃａ□Ｈ２ＡＯ５として） 分析値　Ｃ７３，５８％　８６．１１％計算値　Ｃ７３
，４５％　８６．１６％参考例５ ６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３，４−ジメト
キシアセトフェノンの合成 ２．６−ジペンジルオキシー３．４−ジメトキシアセト
フェノン１０．３６ＣＪを酢酸−塩酸混液（１０：１）
２００１Ｑに溶解させた後、常温で１時間放置する１反
応混合物に水を加え析出する結晶を枦遇し、水で洗浄す
る。酢酸エチル−メタノール混合溶媒で再結晶を行ない
１０１３４〜１３５℃黄色針状結晶の６−ベンジルオキ
シ−２−ヒトＯキシー３．４−ジメトキシアセトフェノ
ン７．０５ｇ（収率８８％）を得る。

元素分析（Ｃｚ　ｙ　Ｈ＋　ｓ　Ｏｓとして）分析値　
０６７．５２％　８５．９９％計算値　Ｃ’６７．５４
％　８６．００％参考例６ ２−へキシルオキシ−６−ヒドロキシ−３，４−シトキ
シ−ω−（３’　、４’　−ビスベンジルオキシベンゾ
イル）アセトフェノンの合成６−ベンジルオキシ−２−
ヒドロキシ−３，４−ジメトキシアセトフェノン２ｇ（
６，６ｍ　ｍｏｆ　）をアセトン約３Ｑｃｃに溶解し、
ヘキシルアイオダイド７．３−一０１（１，１モル比）
を加え、撹拌しながら約１５時間還流する。反応混合物
に水を加え、析出する油状物をエーテル抽出し、水洗い
したのち、エーテルを留去し、残留部をデジケータ−中
でよく乾燥して、そ粗製のヘキシルエーテル体である６
−ベンジルオキシ−２−ヘキシル、オキシ−３，４−ジ
メトキシアセトフェノンを得る。

粗製のヘキシルエーテル体を酢酸−塩＊ａ液（１０：２
）約３０１ｆｔに溶解し５０℃に３０分加熱する１反応
混合物に水を加え、生成した塩化ベンジルを水蒸気蒸留
で留去したのち、析出する油状物をエーテル抽出、水で
洗浄したのち、エーテルを留去、油状物を乾燥し、粗製
のヒドロキシアセトフェノン体である６−ヒドロキシ−
２−ヘキシルオキシ−３，４−ジメトキシアセトフェノ
ンを得る。

粗製のヒドロキシアセトフェノン体と３．４−ジベンジ
ルオキシベンゾイルクＯライド８膳■０１（１，２モル
比）をピリジンに溶解し、１２０℃で２時間加熱する。

反応混合物を氷−塩酸中に注入し、析出する油状物を酢
酸エチルで抽出を行なう。酢酸エチル層は５％炭酸カリ
ウム溶液、ついで水で洗浄する。酢酸エチルを留去、乾
燥したのち粗製のエステルを得る。

このエステルをとリジン１０ｍ２に溶解、粉砕した水酸
化カリウム５〜６ｇを加え、かきまぜながら６０℃に３
〜４時間加熱する。反応混合物を氷−塩酸中に注入し、
析出する油状物を酢酸エチルで抽出を行なう。酢酸エチ
ル層は５％炭酸カリウムついで水で洗浄し、乾燥したの
ち、酢酸エチルを留去する。残留物を酢酸エチル−メタ
ノール混合ＷＩｔｓから再結晶してｉｐ８０〜８１℃の
黄色プリズム結晶の２−へキシルオキシ−６−ヒドロキ
シ−３，４−ジメトキシ−ω−３，４−（ヒスベンジル
オキシベンゾイル）アセトフェノン１．８３０　（３１
１窮０１収率５５％）を得た。

・元素分析（Ｃ３ｙ　Ｈａ　ｏ　Ｏｓとして）分析値　
Ｃ７２，４０％　８６．６５％計算値　Ｃ７２，５３％
　８６．５８％参考例７ ２−ドデシルオキシ−６−ヒドロキシ−３，４−ジメト
キシ−ω−（３’　、４’　−ビスベンジルオキシベン
ゾイル）アセトフェノンの合成６−ベンジルオキシ−２
−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ７セトフエノン２Ｑ
　（６，ａｍ鳳０１）から前記参考例６と同様の反応を
行ない１ｐ７９〜８０℃、黄色針状結晶の２−ドデシル
オキシ−６−ヒドＯキシ−３，４−ジメトキシ−ω−（
３′。

４′−ビスベンジルオキシベンゾイル）アセトフェノン
１．１６ａ（２鳳■０１収率２５％）を得た。

元素分析（Ｃａ　ｓ　Ｈｓ　２０ａとして）分析値　Ｃ
７４，０９％　Ｈ７，４７％計算値　Ｃ７４，１１％　
８７．５２％参考例８ ３’　、４’　−ビスベンジルオキシ−５−ヒドロキシ
−６，７−シメトキシフラボンの合成３’　、４’−ビ
スベンジルオキシ−５，６，７−トリメトキシフラボン
（３，Ｍａｔｓｕｕｒａ　、　Ｔ。

Ｋｕｎｌｉ　　ａｎｄ　　　Ａ、　　Ｍａｔｓｕｕｒａ
　　、　　Ｃｈｅｗ　　、　　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、、２１．２７５８．１９７３年〕１２ｇに無
水塩化アルミニウム（１０ｇ）−アセトニトリル（２０
０−）溶液を加え溶解させたのち、５０、℃にて９０分
間加熱反応させる。この混合物を冷希塩酸（ＩＩ塩ＩＩ
　２１１２を水１Ｑに加えた）中に注入し８０℃にて９
０分間′加熱反応する。冷却後析出する沈澱物を分離し
、水、メタノールにて順次洗浄し、これをクロロホルム
−メタノールから再結晶（クロロホルムに溶かし約３倍
量のメタノールを加えて放置）Ｌ／、３’４’　−ビス
ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６，７−シメトキシ
フラボン１０．２ｇ（収率８７％）を得た。

物　　性　　値 融　　点　　　　　１６６〜１６７℃ 性　状　　　淡黄色針状結晶 元素分析（Ｃ３＋　Ｈ２６０ｙとして）分析値　Ｃ７２
，８２％　８５．１０％計算値　Ｃ７２，５３％　８５
．１３％実施例１ ３’　、４’　−ジベンジルオキシ−５−へキシルオキ
シ−６，７−ジメトキシフラボン類の合成前記参考例６
で得た２−へキシルオキシ−６−ヒドロキシ−３，４−
ジメトキシ−ω−（３′。

４′−ビスベンジルオキシベンゾイル）アセトフェノン
１．６０　（２，６ｍｉ＋ｏｌ　）を酢Ｉ！１５−に溶
解し、無水酢酸ナトリウム１．７ｇ（０，０２■ｍｏｌ
　）を加えて、１３０〜１４０℃で２時間還流する。反
応混合物を氷水中に注入し、析出する油状物を酢酸エチ
ルで抽出を行なう。酢酸エチル層を５％炭酸カリウムつ
いで水で洗浄し、乾燥したのち、酢酸エチル層を留去す
る。残留物にｎ−ヘキサンを加えて、結晶化させ濾過を
行ない５−へキシルオキシ−３’　、４’−ジベンジル
オキシ−〇、７−シメトキシフラボンを得た（収率９２
％） 以下この化合物を化合物Ｃと称す。

物　　性　　値 融　　点　　　　　８９〜９０℃ 性　状　　　白色針状結晶 元素分析（Ｃｓ　ｓ　Ｈａ　ｓ　Ｏｓとして）分析値　
Ｃ７４，８３％　８６．３１％計算値　Ｃ７４，７３％
　８６．４４％実施例２ 前記実施例１の出発化合物に代えて２位のｒ１換基を参
考例１〜６の方法により種々変化させて得られる化合物
を用いて、実施例１と同様の操作により、第１表に示す
化合物を得た。

第　　１　　表 化合物 Ａ　　　　　　　Ｒ＝Ｃａ　Ｈｓ Ｂ　　　　　　　Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨｓ　）２
ＣＲ＝Ｃｓ　Ｈ＋　３ ＯＲ＝Ｃａ　Ｈ１７ Ｅ　　　　　　　Ｒ＝Ｃ＋　ｏ　Ｈ２ｔＦ　　　　　　
　Ｒ＝Ｃ＋　２８２　ｓＧ　　　　　　　Ｒ＝Ｃｔム８
２９ ＠　　　　　　　Ｒ＝Ｃ＋　ｓ　Ｈａ　３Ｉ　　　　　
　　Ｒ＝Ｃｔ　ａ　Ｈｓ　ｖ実施例３ 前記参考例８で得た化合物３’　、４’　−ビスベンジ
ルオキシ−５−ヒドロキシ−６，７−シメトキシフラボ
ン１Ｑをアセトン（１５１１２）−ジメチルホルムアミ
ド（１５１９）に溶解し、ｎ−ブチルブロマイド０．５
４ｏ　（２モル比）、ヨウ化カリウム０．６Ｇ　（２モ
ル比）及び無水炭酸カリウム３Ｑを加え、強撹拌下に浴
温ｉｏｏ’ｃ下に６時間還流を行なう。反応混合物に水
を加えて炭酸カリウムを溶解させた後エーテル抽出を行
ないエーテル層を水、希塩酸、水で順次洗浄しエーテル
を留去する。残渣をエーテル−ヘキサンで再結晶し、５
−ブチロキシ−３’　、４’−ビスベンゾイルオキシ−
６，７−シメトキシフラポンである化合物Ｂを得た。物
性は実施例２で得られた化合物Ａと一致した。実施例４ 前記実施例３と同様にして実施例２において得られる化
合物と同様の化合物を得た。

実施例５ 前記実施例２で得られた５−へキシルオキシ−３’　、
４’−ジベンジルオキシ−６，７−シメトキシフラボン
（１閣■０１）をメタノールに溶解し、これに１０％パ
ラジウム−炭素（２００ａａ）を加えて室温にて４時間
水素化分解を行ないパラジウム−炭素を炉別し、母液を
濃縮し、残渣をメタノール−酢酸エチルにて再結晶し１
．５−へキシルオキシ−３’　、４’−ジヒドロキシ−
６，７−シメトキシフラボンを得た。以下同様の方法に
より、第１表に示す化合物を水素化分解して下記第２表
に示す化合物を得た。第２表にはそれらの化合物の物性
値をも示す。

第　　２　　表 Ｋ 化合物 Ｊ　　　　　　　Ｒ＝Ｃｔ　Ｈａ Ｋ　　　　　　　Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２Ｌ
　　　　　　　Ｒ＝Ｃｓ　Ｈｔ　３ Ｍ　　　　　　　Ｒ＝Ｃａ　Ｈｔ　ｙ Ｎ　　　　　　　Ｒ＝Ｃ＋　ｏ　Ｈ２＜ＯＲ＝Ｃ１２Ｈ
２ｓ Ｐ　　　　　　　Ｒ＝Ｃ＋　−８２９ Ｑ　　　　　　　Ｒ＝Ｃ＋　８８３ｇ ＲＲ＝Ｃ＋　ａ　Ｈ３ｙ 実施例６ ■　前記実施例５において得られた５−へキシルオキシ
−３’　、４’−ジヒドロキシ−６，７−シメトキシフ
ラボン１００ｍｇに無水酢酸−ピリジン（１０：１）０
．５−を加えて１００℃にて２０分間加熱後、水を加え
て無水酢酸を分解し水−エタノールにて結晶させ５−へ
キシルオキシ−３’　、４’−ジアセトキシ−６，７−
シメトキシフラボンを得た。

以下この化合物を化合物Ｓと称す。

融　　点　　　９４〜９５℃ ■　■と同様にして５−ドデシルオキシ−３′。

４′−ジアセトキシ−６，７−シメトキシフラボンを得
た。

以下この化合物を化合物Ｔと称す。

融　　点　　　６４〜６５℃ 以下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。

製剤例１ ５−へキシルオキシ−３’　、４’ −ジベンジルオキシ−６，７ 一シメトキシフラボン　　　　　　　２０ｍａデンプン
　　　　　　　　　　　　１３０量りマグネシウムステ
アレート　　　　　１０ｗａ乳　　　　　糖　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４０冒９計　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２００■り常法により
１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ ５−ブチロキシ−３’　、４’ −ジベンジルオキシ−６，７ 一シメトキシフラボン　　　　　　　１０■０デンプン
　　　　　　　　　　　　１２７履９マグネシウムステ
アレート　　　　　１８ｍａ糖　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４５馬グ計　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２００＋ｇ。

常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例３ ５−へキシルオキシ−３’　、４’ −ジアセトキシー６．７ 一シメトキシフラボン　　　　　　　１０＋ａデンプン
　　　　　　　　　　　　１２７ｍ＋１マグネシウムス
テアレート　　　　　１８ｍａ乳　　　　　糖　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍａ計　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍａ常法によ
り１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例４ ５−ドデシルオキシ−３’　、４’ −ジアセトキシ−６，７ 一シメトキシフラボン　　　　　　１．Ｏａミソルビタ
ンモノセスキレート　　３．Ｏａフレオン１１　　　　
　　　　　　１．５に１フレオン１２　　　　　　　　
　　３．５ｇ計　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　９．０ｇ常法により１ボンベ中上記組成物の噴霧
剤を製造した。

製剤例５ ５−イソペンチルオキシ 一３’　、４’　−ジヒドロキシ −６，７−シメトキシフラボン　１．０ｇオレインｌ　
　　　　　　　　　　　３．　ＯＧフレオン１１　　　
　　　　　　１．２５Ｇフレオン１２　　　　　　　　
　２．５ａフレオン１１４　　　　　　　　１．２５ｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．０ｇ常
法により１ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製造した。

（ｌｉ理試験１）５−リポキシゲナーゼ阻害作用■　酵
素の調製 ラット好塩基性白血病細胞（Ｒａｔ ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ　　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌｌ
　−ＲＢ　ｌ　　ｃｅｌｌ）を酵素源として、５−リポ
キシゲナーゼをＲ１した。ダルベツコ変法イーグル培地
に１０％ウシ胎児血清を添加した培地で、７％ＣＯ２気
流中で３７℃で上記細胞の培養を行ない、遠心分離によ
って細胞を集めて細胞数２Ｘ１０’個／−のＲ８Ｌ細胞
浮遊液を調製した。０．ｏ５ｍｏｌ／Ｒ燐ＨＭ衡液［）
８７．４）、１０％エチＬ／　ンクｌ、Ｊ　−］　−／
Ｌｌ、ｌ　ｍｍｏｌ／Ｑ　Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａを含む細胞浮
遊液を、２０ＫＨ２の超音波に３０秒間さらして細胞を
破砕し、１０５０００Ｘ！；ｌで６０分間遠心分離を行
ない、その上清を酵素とした。

■酵素活性測定 ０．０５■ｏｆ／Ｑ　ｇＩＩ！ｌ緩暫液（ｐＨ７，４，
２ｍｍ＋ｏｌ／ＱＣａ　ＣＱ　２及び２　ｍｍｏｌ／９
　Ａ　Ｔ　Ｐを含む）に、前記■で得た酵素１００μＱ
と本発明に用いる有効成分化合物を終末濃度０．０１μ
ＭＯ１／１２　、０　、１　μｌｏｔ／Ｑ　、　１　μ
ｍｏｌ／Ｑで加え、５分１１１３０℃で接触させた後、
１ムＣで標識したアラキドン酸を終末濃度２５μｍｏｌ
／Ｑ（３０ｎｃｉ）に加えて全容２００μＱとして、３
０℃で５分間振盪しつつ反応させ、クエン酸を加え酸性
にした反応液よりエチルエーテルで抽出したものを、エ
チルエーテル／石油エーテル／酢１！　（８５／１５１
０．１　）を展開溶媒とするシリカゲル１ｌｌｌクロマ
トグラフイーにて分離し、５−リポキシゲナーゼの生成
物に由来する５−ＨＥＴＥ　（５−ヒドロオキシ−６，
８，１１゜１４−エイコサテトラエン酸）の放射活性を
測定した。本発明の試験化合物を加えない場合の５−Ｈ
ＥＴＥの生成量を１００％として、各供試化合物の酵素
活性の阻害度（％）を検討した。

供試化合物と酵素活性の阻害度を夫々下記に表示する。

第　　３　　表 （以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は炭素数４〜２０のアルコキシ基を、Ｒ＾
   ２及びＲ＾３は低級アルコキシ基を、Ｒ＾４及びＲ＾５
   は水酸基、低級アルカノイルオキシ基又はフェニル低級
   アルコキシ基を夫々示す。）で表わされるフラボン誘導
   体及びその塩。