JPWO1992012144A1 - ベンゾオキサ縮合環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘンジオキサ縮合化合物、ならびにその製造方法およびそれを含む医薬組成物 技術分野 本発明はベンゾオキサ縮合環化合物を含む医薬組成物、より具体的にはベンゾオ キサゾールまたは２．３−ジヒドロベンゾフラン化合物を含有するアシルーコエ ンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（以下、ｒＡＣＡＴ。

という）の作用の阻害に有効な医薬組成物に関する。さらに、本発明は前記化合 物の製造方法およびその化合物の範晴に包含される新規化合物に関する。

背景技術 動脈硬化症は種々め循環器疾患の要因として極めて重要なことは周知なことであ り、動脈硬化の進展の抑制、あるいは動脈硬化の退縮を目指して、活発な研究が なされている。特に血清中や動脈壁中のコレステロールを低下させる薬剤は有用 性が認められてはいるものの、そのＨｎ床効果が明確で副作用の少ない理想的な 薬剤は実現されていない。

近年、動脈壁中のコレステロールエステルの蓄積が動脈硬化症の進展に重要な要 因とｔつでいる二とが明らかｔ：されできた。従って、血液中のコレステロール 量を低下さセることは動脈硬化症の進展抑制および退縮に有効である。

食物中のコレステロールは小腸粘膜中でエステル化された後、カイロミクロンと して血中へとりこまれる。この小腸粘膜中や動脈壁中のコレステロールエステル の生成にＡＣＡＴが重要な役割を演していることが知られている。従って、小腸 粘膜中のＡＣＡＴを阻害しエステル化を抑制することによりコレステロール吸収 が妨げられ、血中コレステロール量を低下させることができると考えられる。

マタ、ｂａ壁ではコレステロールはコレステロールエステルとして蓄積される。

従って、動脈壁中のＡＣＡＴを阻害することによりコレステロールエステルの蓄 積を有効に抑制することが期待される。

以上のことから、ＡＣＡＴ阻害剤は小腸でのコレステロールの吸収ならびに動脈 壁へのコレステロール蓄積を抑制することにより、高脂血症および動脈硬化症に 対する有効な薬剤になると考えられる。

従来、かかるＡＣＡＴ酵素阻害剤として、たとえば尿素誘導体（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ ｈｅｓ、、　２９巻、１１３１頁（１９８６）、特開昭６３−３１６７６１号公 報、特開平１−９３５６９号公報など：参照）やアミド誘導体（特公昭６３−５ ４７１８号公報、特開昭６３−２５３０６０号公報など：参照）が報告されてい る。そして、これらの化合物は、い丁れも芳香族核が直接またはアルキレン基を 介して尿素またはアミド部分の窒素原子に結合しているものの、ヘンジオキサ縮 合環、すなわち、ベンゾオキサ・Ｉ′−ルまたは２．３−ジヒドロ・くンゾフラ ン環が尿素またはアミド部分の窒素原子と直接結合した化合物；よ公表していな い。

一方、ベンゾオキサゾールまたは２．３−ジヒドロベンゾフラン環が尿素または アミド部分の窒素原子と直接結合した化合物のあるものは、医薬の合成中間体、 殺虫剤、駆虫剤、農園芸用殺菌剤、除草剤、写真材料などに使用されることが知 られているが、それらがＡＣＡＴ阻害活性を有するか否かは知られていない。前 者としては、例えば、殺虫剤として、そのベンゼン環に結合するウレイレン基の 一方の窒素原子にＩ換アリールカルボニル基が結合した化合物（特開昭６４−４ ２４７４号公報参照）；駆虫剤として、ベンゼン環に置換または無宜換フェニル アミド基（＠ｃｏＮｏ　−）が結合した化合物（カナダ国特許第８４２２５８号 明細書参照）：カルシウムイオノフォアＣａ　ｉ’ｏｎｏｐｈｏｒｅで知られる カルシマイシンｃａｌｃｉｍｙｃｉｎ　（Ａ−２３１８７）やその誘導体（Ｊ、 八ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、＋　１０４巻、１４３６頁（１９８２）　；特開昭６ ２−２６２８３号公報：参照）のほか光磁気材料や熱耐性材料（有機合成化学協 会誌、２９巻、７１７頁、特公昭６４−５３３０３号公報：参照）として幾つか の誘導体が知られている。また、後者としては、例えば、除草剤として、ベンゼ ン環にり口元アセタミド基が結合した化合物（特開昭６０−１０９５８５”′号 公報参照）；農園芸用殺菌剤として、ベンゼン環に置換フェニルアミド基が結合 した化合物（特開昭６０−２１５６８０号公報参照）−顔料の原料として、ベン ゼン環にアセチルアセトアミド基が結合した化合物（特公昭４＝−７７１’ｂ号 公報参照）；除草剤として、ベンゼン環に置換了り−ルオキシイソプロビルアミ ド基が結合した化合物（特表昭６１−５０１９９１号明細書参照）；抗アレキー 剤として、２位にテトラゾール基を必須のものとして担持し、そしてベンゼン環 に！換フェニルアミド基が結合した化合物（特開平２−１３８２４２号公報参照 ）：鎮痛剤として、ベンゼン環にアセトアミド基が結合した化合物（スペイン国 特許第５１２３５５号明細書参照）；除草剤として、ベンゼン環に結合したウレ イレン基の一方の窒素原子にメチルまたはシクロプロピル基が結合した化合物（ カナダ国特許第１１７８６０号明細書参照）；ハロゲン化銀カラー写真窓光材料 として、ベンゼン環に置換アルキルアミドまたは置換フェニルアミド基が結合し た化合物（特開昭６１−２５０６４２号および同６１−２３３７４２号公報）が 知られている。

しかしながら、これら既知の化合物を初めとするベンゾオキサゾールまたは２． ３−ジヒドロベンゾフラン誘導体がＡＣＡＴ阻害作用を示すことは従来技術文献 に未載である。

発明の開示 従って、本発明はＡＣＡＴ阻害作用を有し、血中もしくは動脈壁中のコレステロ ールを低下せしめてすぐれた治療効果を示す医薬組成物、ならびにそれらの中で も著効を示す新規なベンゾオキサ縮金環を含有する誘導体、及びその製造方法の 提供を目的とする。

本発明者らは、既知の抗高脂血症剤または抗動脈硬化剤より有意に優れた化合物 を提供すべく、研究を重ねたところ、意外にもベンゾオキサゾールまたは２．３ −ジヒドロへンゾフラン環を有する一定のアミドまたは尿素誘導体が強いＡＣＡ Ｔ阻害活性を有するだけでなく、強い抗高脂血症または抗動脈硬化作用を有する ことを見い出し本発明を完成した。

従って本発明によれば、前記目的が、アシルーコエンザイムＡ：コレステロール アシルトランスフエラーゼの作用を阻害するのに有効量の下記式（１）で示され るベンゾオキサ縮金環化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬 組成物の提供により達成される： 上式中、 Ｐ、　Ｑ、　Ｒ，５（７）ｕＮずれか１つは、式−Ｎ　ＨＣ０−（Ｎｈ−Ｒ。

で示される基であり、そしてこれらの残りの３つは独立してＲ３で示される基で あって、これらの基中、Ｒ，は、（ｉ）無置換または１位以外で置換されたシク ロアルキルもしくはシクロアルケニル基であり、そしてこれらの基が置換される 場合の置換基はＣｌ−１４のアルキル、アルコキシ、アシルアミノ、モノアルキ ルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基、または Ｃｚ−ｚｂのジアルキルアミノ基であり； 障 （ｉｉ　）式−ａ　Ｒ、で示される基であって、式中、Ｒ１゜ Ｒ７およびＲ１゜は、独立して水素原子もしくは低級アルキル基であるか、また はＲ９とＲ１Ｇは一緒になってＣ５−７の炭素環を形成する基であり；　ＲＩ　 ＋は置換もしくは無置換のＣ、−、。

のアルキル、Ｃ２−１９のアルケニル、Ｃ６−１０のアリール、Ｃ？−１９のア リールアルキル、Ｃｌ−１１のアシルまたはＣ４−１９の芳香族環を含むアシル 基であり、そしてこれらの基が置換される場合の置換基はハロゲン原子、アミノ 、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシル基、またはＣ１−１６の アルキル、アルコキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、アルキルオキシカ ルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基、またはｃｚ−ｚｂのジアルキルアミ ノ基であり；または式％式％ で示される基であって、式中、ＡはＣＩ−□のアルキレン鎖でＲ１□ あり；Ｘは酸素原子、硫黄原子、基−Ｎ−（式中、Ｒ，□は水素原子、低級アル キルもしくはアシル基であるか、またはＢと共に環状アミンを形成してもよいが 、環状アミンを形成する際には環の構成員として酸素原子、硫黄原子、窒素原子 または低級アルキルもしくはアリールアルキル基で置換された窒素原子を含んで よい）であり；そしてＢは置換もしくは無置換のアルキル、アリールもしくはア リールアルキル基であり、これらの基が置換された場合の置換基はハロゲン原子 、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシル基、またはＣ３ −４のアルキル、アルコキシ、モア／アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキル オキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基、またはＣ２−２゜のジアル キルアミン基であるか；あるいは （ｉｉｉ）置換もしくは無置換のアリール基または式％式％ つは結合を表し、そして残りの３つは、独立して−Ｒ１である）で示される基で あって、アリール基が置換されている場合には置換基が、ｏ、ｍもしくは２位に 存在し、そしてハロゲン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくは ヒドロキシル基、またはＣｌ−１６のアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミ ノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基 、またはＣＺ−！＆のジアルキルアミノ基であり；そしてこれらのアルキル部分 は一〇−ｏ　０　０　Ｒ，。

ＩＩ　ＩＩ　１１　１ −３−、−Ｃ＋、−ｏ−ｃ−、−Ｃ−０−、−Ｎ　（式中、Ｒ１１は水素原子、 低級アルキル、アシルもしくは了り−ルアルキル基である）、アリーレンもしく はアリーレンオキシで中断されているか、または１〜３個の炭素上の水素が了り −ルもしくはアリールオキシ基またはハロゲン原子もしくはシアノ基で置換され ていてもよく、さらに置換基としてのアリ−ル部分がハロゲン原子、アミノ、ニ トロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシル基、または低級アルキル、ア ルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミン、アシルアミノ、アルキルオ キシカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基で置換されていてもよい、 からなる群より選ばれる基であり； Ｒ２は水素原子、ＣＩ−ＩＩのアルキル基であり；Ｒ３は、独立して水素原子、 ハロゲン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシル基 、またはＣｌ−２゜のアルキル、アルコキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミ ノ、アルキルオキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、またはｃｚ−ｚｂのジ アルキルアミノ基であり；そしてこれ１１１； らのアルキル部分は−ｏ−、−ｓ−、−ｃ−、−ｏ−ｃ−。

Ｒ１２ １ｌ −Ｃ−０−、−Ｎ−Ｃ式中、Ｒ１！は水素原子、低級アルキル、アシルもしくは アリールアルキル基である）、アリーレンもしくはアリーレンオキシで中断され ているか、または１〜３個の炭素上の水素が了り−ルもしくは了り−ルオキシ基 またはハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよく、さらに置換基と してのアリール部分がハロゲン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルも しくはヒドロキシル基、またはＣ０−２゜のアルキル、アルコキシ、モノアルキ ルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アシルもしくはアシルオ キシ基またはｃｚ−ｚｂのジアルキルアミノ、で置換されていてもよく； Ｚは、０原子とそのＯ原子が結合するヘンゼン環の炭素原子、およびそれに隣接 する炭素原子と一緒になって５員環をＲ，Ｒ。

／Ｎ−べＲ・ 形成する式　）−Ｒ４または　で示される連結基であって、これらの式中 Ｒ４は、水素原子、またはＣＩ−２゜のアルキル、アルケニルもしくはアルキニ ル基、または置換もしくは無置換のアリール基であり、そしてアリール基が置換 されている場合の置換はハロゲン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル もしくはヒドロキシル基、またはＣＩ−２゜のアルキル、アルコキシ、モノアル キルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アシルもしくはアシル オキシ基、またはＣ２１，のジアルキルアミノであり； Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ３は、独立して水素原子もしくはＣ２−２゜のアルキ ル基であるか、またはＲ１とＲ，またはＲ１とＲ，は、それらが結合する炭素原 子と一緒になってＣ５Ｉの炭素環を形成する基であり；そして ｎは、０または１である。

また、本発明によれば、前記医薬組成物の好ましい態様を占める、下記式（■１ ）で示される新規ベンゾオキサ縮金環化合物またはその薬学的に許容される塩が 提供される：上式中、Ｐ、、Ｑ、およびＲ１は、独立して、水素原子、ハロゲン 原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシル基、または Ｃ１−２゜のアルキル、アルコキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、アル キルオキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、またはＣ２−２６のジアルキル アミノ基であり；そしてこれらのアルキル部分は一〇−９０００Ｒ，。

ＩＩ　ＩＩ　ＩＩ　１ −３−、−Ｃ−、−０−Ｃ−、−Ｃ−０−、−Ｎ−（式中、ＲＩ３は水素原子、 低級アルキル、アシルもしくはアリールアルキル基である）、アリーレンもしく はアリーレンオキシで中断されているか、または１〜３個の炭素上の水素がアリ ールもしくはアリールオキシ基またはハロゲン原子もしくはシアノ基で置換され ていてもよく、さらに置換基としてのアリール部分がハロゲン原子、アミノ、ニ トロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシル基、またはＣ，−、。のアル キル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボ ニル、アシルもしくはアシルオキシ基またはＣＺ−Ｚ＆のジアルキルアミノ、で 置換されていてもよい（ただし、Ｒ１は前記定義のうち水素原子以外の基を表わ す）；そして Ｒ，、Ｒ，、Ｚおよびｎが、それぞれ前記と同じ意味を有する。

さらにまた、本発明によれば、前記（Ｉ）で示される化合物の下記の製造方法が 提供される： （上式中、ｍは０〜３の整数であり；そしてＲ１およびＺは前記の意味を有する ）で示されるイソシアナートと、下記式（ＩＩＩ） （上式中、Ｒ８およびＲ２は前記の意味を有する）で示されるアミン類を反応さ せ、必要により造塩反応させることを特徴とする前記式（１）のｎが１を表す化 合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法； （Ｂ）下記式（ＩＶ） （上式中、ｍ、ＲｚおよびＺは前記の意味を有する）で示されるアミンと、下記 式（Ｖ） ○＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ，（Ｖ） （上式中、Ｒ１は前記の意味を有する）で示されるイソシアナートを反応させ、 必要により造塩反応させることを特徴とする前記式（Ｔ）のｎが１を表す化合物 およびその薬学的二二許容される塩の製造方法；ならびに 式（■）のアミンと下記式（■） Ｒ，Ｃ０ＯＨ（■） （上式中、Ｒ１は前記の意味を有する）で示されるカルボン酸またはその反応性 誘導体を反応させ、必要により造塩反応させることを特徴とする前記式（１）の ｎが０を表す化合物および薬学的に許容される塩の製造方法。

本発明のその他の目的及び利点は以下の記述から明らかになるであろう。

発明を実施するための最良の形態 本発明によれば、一部既知の化合物を含むものの、それ自体ＡＣＡＴ阻害作用を 有することはもとより、ＡＣＡＴの作用によって発症する疾病の処置に有効であ ることが知られていない化合物を前記疾病の処置に用いる医薬組成物が提供され る０本発明にいう「処置」とは、式（Ｉ）の化合物が前記疾病の治療および予防 のいずれの目的で使用する場合をも包含する概念で用いている。さらに、本発明 によれば、かかる処置に対して、特に有効に用いることができる新規化合物が提 供される。

本明細書の化合物または誘導体類の説明において用いられる、「低級」の語は、 特記しない限り、それが付される基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニ ル、アルコキシ、アシルアミノ、モノもしくはジ−アルキルアミ、７、アシルお よびアシルオキシ、アリールアルキル基のアルキル、アルケニルまたはアルキニ ル部分が炭素数１〜６個の鎖状（直鎖もしくは分枝）および環状部分のいずれの 形状もとりうる意味で使用している。従って、低級アルキル基の具体例としては 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブ チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル、シクロプロ ピル、シクロヘキシルおよびシクロプロピルメチルなどが挙げられる。

また、さらに炭素数が多いいこれらの基についても、特記しない限り、それらが 鎖状（直鎖もしくは分校）および環状のいずれの形状もとりうる意味で使用して いる。

○ ｉ また、アルキル部分が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ−などにより中断されているとは 、そのアルキル鎖の適当な炭素−炭素結合が、炭素−〇−炭素のような結合様式 をとりうることを意味する。

本発明の目的に使用できる式（Ｉ）の化合物は、式中のＺがベンゼン環に酸素原 子とその酸素原子が結合するベンゼン環の炭素原子、およびそれに隣接する炭素 原子と一緒になって５員環を形成し、それぞれベンゾオキサゾール誘導体（Ｚ、 Ｎ が連結基　′　族−Ｒ４で示される）と２．３−ジヒドロへＲ５Ｒ。

ア７’　７５７□１□カ４□うン（）・７８□、）へＲ８ の化合物群に大別でき、さらに各ｎが０のアミド誘導体およびｎが１の尿素誘導 体に分類することができる。

すなわち、本発明に係る第一群のヘンジオキサ締金環化合物類は、次式（１−１ ） （上式中、Ｐ、　Ｑ、　Ｒ，ＳおよびＲ４は前記と同じ意味を有する）で示され るベンゾオキサゾール誘導体であり、第二群のものは、次式（１−２） （上式中、Ｐ　、　Ｑ、　Ｒ，Ｓ、　Ｒｓ　、　Ｒｈ　、　Ｒ？およびＲ６は前 記と同じ意味を有する）で示される２、３−ジヒドロベンゾフラン誘導体である 。

式（１−１）および（Ｉ−２）におけるＱ−３の基は、本発明の目的上それぞれ 同等の意義を有し、それらのいずれか１つ１２−　ｔ　’ を示し、これらの残りの基は、独立して基Ｒ３を表す。従って、前記式で示され る基は、式（Ｉ−１）および（１−２）の化合物のベンゼン環における４位〜７ 位（Ｐ、Ｑ、Ｒ，Ｓ）のいずれに結合するものであってもよいが、特に７位（Ｓ ＞に結合する化合物が目的とする薬効上も好ましく、さらにそれらの大部分が新 規化合物であることからも重要な意味を有する。

式（１−１）および（１−２）におけるＲ５は、（ｉ）無置換または１位以外で 置換されたシクロアルキルもしくはシＲ９ クロアルケニル基；式−ＣＲ１＋で示される基；あるいは１悲 ＩＤ ／Ｒ４ で 換または無置換のアリール基または式　またはＲ？ 一致２ カ０　（これらの式中、結合基は前記 −Ｎ　ＨＣ０−ｅＮｈＲ、を置換し、その他の基は前記の意味を■ 有する）で示される基である。

Ｒ９における無置換または１位以外で置換されたシクロアルキルもしくはシクロ アルケニル基の好適な具体例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク ロヘプチル、１−シクロヘキセン−１−イル、４−へキシルシクロヘキシルおよ び４−デシルオキシシクロヘキシ゛ルなどが挙げられる。

Ｒ１ □ Ｒ１が弐−Ｃ−Ｒ，、で示される場合の、Ｒ７およびＲ１゜は、Ｒ１゜ 独立して水素原子または低級アルキル基であるが、あるいはＲ１とＲ３゜は−緒 になってＣ３−７の炭素環を形成する基である。

かかる低級アルキル基としては、前記に例示したような基があげられ、Ｒ７とＲ １゜が−緒になって炭素環を形成する場合には、前記基は、例えば式 ％式％） Ｒ１における置換もしくは無置換のＣＩ　−１９のアルキルの好適な具体例とし ては、前記低級アルキルの例に加え、イソヘキシル、オクチル、デシル、ウンデ シル、ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノ ナデシル、イコシル、１，１−ジメチルヘプチル、１．１−ジメチルウンデシル 、１，１，１２．１２−テトラメチルトリデシル、１−メチルトリデシル、１− デシルシクロヘキシル、１−デシルシクロペンチル、ｌ−ドデシルシクロプロビ ル、１−シクロへキシル−１−メチルエチル、１−エチルオクチルおよび１０． １０−ジメチルウンデシルなどが挙げられる。

Ｒ＋　＋におけるＣ、−、、のアルケニルとしては、ビニル、アリル、ブデニル 、ヘキセニル、８−トリデセニル、８−へブタデセニル、９−オクタデセニル、 ８．１１−ヘプタデヵンンェニル、１，１−ジメチル−８−ノネニル、シクロへ キセニルメチル、２−シクロペンテン−１−イル、２．４−シクロペンタジェン −１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、および２，５−シクロへキサジエ ン−１−イルなどが挙げられる。

Ｒ１がＣ６−１０のアリール基である場合の具体例としては、フェニル、ナフチ ル、ピリジルおよびチェニルなどが挙げられ、従って、Ｒ５の具体例としてはベ ンジル、１−フェニルシクロペンチル、１−フェニルエチルおよび１−メチル− １−（２−ピリジル）エチルなどが挙げられる。また、ＲＩＩがＣ？−１９のア リールアルキルである場合のＲ３の好適な具体例としては、２−フェニルエチル 、８−フェニルオクチル、１゜１−ジメチル−１１−フェニルウンデシル、１− ベンジルシクロペンチル、（１−フェニルシクロペンチル）メチル、１゜１−ジ メチル−４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル ）ブチル、１．１−ジメチル−７−ピリジルヘプチル、２．２−ジフェニルエチ ル、１，１−ジメチル−６−フェニルヘキシル、１．１−ジメチル−７−フェニ ルヘプチル、１．１−ジメチル−５−フェニルペンチルおよび１．１−ジメチル −４−フェニルブチルなどが挙げられるつ Ｒ１１がＣ，−、、の鎖状アシルもしくはＣ４−１９の芳香族環を含む環状炭化 水素アシル基である場合の好適な具体例としては、前記アルキル、環状アルキル 、鎖状アルケニル、環状アルケニル、アリールおよびアリールアルキル基の好適 な基にカルボニル基が結合したものが挙げられる。

以上のＲＩＩにおける各基の、鎖中の炭素上または環構成炭素上の水素１個以上 、好ましくは１〜３個がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ 素、好ましくはフッ素および塩素）、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、 ヒドロキシル基、さらに、また、Ｃｌ−１４のアルキル（前記）、アルコキシ（ 例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの低級アルコキシ、ベンタデカッ キシ、デシルオキシ、オクチルオキシなど）、アシルアミノ（例えば、アセトア ミド、プロピオニルアミド、プチリリルアミド、ヘプタノイルアミドなどの低級 アシルアミド、およびラウロイルアミド、パルミトイルアミドなど）、モノ−も しくはジ−アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルア ミノ、ジエチルアミノ、デカニルアミノなど）、アルキルオキシカルボニル（例 えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど前記アルコキシにカルボニル 基が結合したもの）、アシル（ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソバレリ ル、ピバロイル、ミリストイル、およびバルミトイルなど）、およびアシルオキ シ（アセチルオキシ、ピバロイルオキシ、ミリストイルオキシなど）により置換 されている基もＲＩＩの基の例に包含される。これらにより置換されたＲ　ｌ　 ＋を含むＲ１の具体例としては、１．１−ジメチル−１１−クロロウンテンル、 １．１−ジメチル−７−フ′ロモヘブチル、９−エトキンカルボニルノニル、１ ．１−ジメチル−１１−ハイドロキシウンデシル、１．１−ジメチル−１０−カ ルボキシルデシル、１−（４−ジメチルアミノフェニル）シクロペンチル、１− メチル−１−（４−クロロフェニル）エチル、１−メチル−１−（４−オクチル オキシフェニル）エチル、（１−（４−クロロ）フェニルシクロペンチルコメチ ル、（１−（４−ジメチルアミノ）フェニルシクロペンチルコメチル、１．１− ジメチル−４−（４−イソブチル）フェニルブチル、１，１−ジメチル−４−（ ４−へキシルオキシ）フェニルブチル、１．１−ジメチル−２−（４−デシルオ キシ）フェニルエチル、１．１−ジメチル−２−（４−デシルアミノ）フェニル エチルおよび１，１−ジメチル−７−（４−クロロ）フェニルヘプチル基などが 挙げられる。

また、Ｒ８は式−Ａ−Ｘ−Ｂ　（式中、ＡはＣＩ　−１２のアルキＲ，□ レン鎖；Ｘは酸素原子、硫黄原子、基−Ｎ−（ここで、Ｒ１２は水素原子、低級 アルキルもしくはアシル基であるか、またはＢと共に環状アミンを形成してよい が、その際の環の構成員として酸素原子、硫黄原子、窒素原子または低級アルキ ルもしくはアリールアルキル基で１換された窒素原子を含んでよい）；およびＢ は置換もしくは無置換のアルキル、アリールもしくはアリールアルキル基である ）で示される基を表す。

Ａにおけるアルキレンは、アルキル基からさらに水素原子が１細末われて生し】 −：２価の基であり、前記具体的に示したアルキル基に対応するものが挙げられ る。Ｒ１□における低級アルキルおよびアシル基は、例えば、前記低級アルキル 基およびアシル基と同様な基である。Ｒ１□がＢと一緒になって環状アミンを形 成する場合の好適な具体例としては、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリ ノ、チオモルホリノ、４−メチル−１−ピペラジニルおよび４−ベンジル−１− ピペラジニルなどが挙げられる。Ｂにおけるアルキル基およびアリールアルキル 基もまた前記のものと同じ定義を有し、その好適な具体例も同じ例が挙げられる 。

ＲＩＩが式−Ａ−Ｘ−Ｂで示される基である場合も、各基が前記Ｒ１，の各基に ついて言及したのと同様に置換されていてもよい。これらの置換基により置換さ れたＲＩＩを含むＲ，の好適な具体例としては、６−イツプトキシヘキシル、６ −ｐ−クロロフェノキシヘキシル、５−Ｐ−ジメチルアミノフェノキシペンチル 、５−イソへキシルオキシ−１，１−ジメチルペンチル、７−イソへキシルオキ シ−１，１−ジメチルへブチル、７−イツプトキシー１，１−ジメチルへブチル 、７−ネオペンチルオキシ−１，１−ジメチルヘプチル、５−ｐ−クロロフェノ キシ−１，ｌ−ジメチルペンチル、６−ｐ−クロロフェノキシ−１，１−ジメチ ルへキシル、７−ｐ−クロロフェノキシ−１，１−ジメチルへブチル、１，１− ジメチル−７−ｐ−）リルオキシへブチル、５（ｐ−ｔｅｒｔ＝ブチルフェノキ シペンチル、１，１−ジメチル−６−２−ジメチルアミノフェノキシヘキシル、 １，１−ジメチル−７−ｐ−ジメチルアミノフェノキシヘプチル、７−イツブロ ビルアミノー１．１−ジメチルへブチル、７−ベンジルアミノ−１，１−ジメチ ルヘプチル、７−（Ｎ−ヘンシル−Ｎ−メチルアミノ）−１，１−ジメチル−＼ ブチル、’、−（Ｎ−ｐ−クロロベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１，１−ジメ チルヘプチル、７−　（Ｎ−ｐ−クロロフェニル−Ｎ−メチルアミノ）−１，１ −ジメチルへブチル、１，１−ジメチル−７−ピペリジノヘプチル、１．エージ メチル−７−（４−メチル−１＝ピペラジニル）ヘプチル、７−　（４−ベンジ ル−１−ピペラジニル）−１，１−ジメチルヘプチル、５−　（４−ベンジル− １−ピペラジニル）−１，１−ジメチルペンチル、６−（ｐ−クロロフェニルチ オ）−１，１−ジメチルへキシル、１．１−ジメチル−６−Ｐ−ニトロフェノキ シヘキシル、１゜１−ジメチル−６−Ｐ−フルオロフェノキシヘキシル、１゜１ −ジメチル−６−ｐ−アミノフェノキシヘキシル、１，１−ジメチル−６−（２ ，４−ジクロロ）フェノキシヘキシル、１．１−ジメチル−７−ｐ−フルオロフ ェノキシヘプチル、１．１−ジメチル−６−Ｐ−ヘキシルオキシフェニルオキシ ヘキシル、１．１−ジメチル−７−モルホリノヘプチルおよび１，１−ジメチル −６−シクロヘキジルエチルヘキシルなどが挙げられる。

また、Ｒ１が置換または無置換のアリール基である場合のアリール基は、前記Ｒ １で定義するものと同様な意味を有するが、アリール基が式（１−１）または（ １−２）のアミド早・ もしくは尿素部分のカルボニル基の炭素原子または−Ｎ−の窒素原子に結合する 点で異なる。置換されたアリール基は、前記アミドもしくは尿素（ウレイレン） 部分に対する結合位置のｏ、ｍもしくは２位に適当な置換基を有する。これらの 置換基もまた、前記ＲＩ　＋で説明した置換基と同様なものを好ましい具体例と して挙げることができる。また、それらの置換基が、特に長鎖のアルキル部を有 する場合には、アルキルＩＩ　ＩＩ　１１ 部分が−ｏ−、−ｓ−、−ｃ−、−ｏ−ｃ−、−ｃ−ｏ−。

Ｉ３ −Ｎ−（式中、ＲＩ３は水素原子、低級アルキル、アシルもしくはアリールアル キル基である）、アリーレンもしくはアリーレンオキシで中断されていてもよい 。アリーレンは、アリール基の水素原子を１個失って生じた二価の基を意味し、 具体的なものとしては、前記具体的なアリール基の水素原子を１個失ったものが 挙げられる。これらの置換基のアルキル部分およびアリール（またはアリーレン ）部分もＲｌ　１で説明したような置換基１個以上、好ましくは１〜３個によっ て置換されていてもよい。これらのうち、特に好適な具体例としては、Ｐ−フル オロフェニル、Ｐ−デシルフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−イソへキシル オキシフェニル、ｐ−デシルオキシフェニル、ｐ−ブチリルアミノフェニル、ｐ −（Ｎ−ブチルーＮ−メチルアミノフェニル、Ｐ−バレリルオキシフェニル、ｍ −ヘプタノイルフェニル、４−１−　（４−クロロフェニルオキシ）へキシルオ キシ〕フェニル、４−デシルアミノフェニル、４−デカンアミドフェニル、ｍ− デシルオキシフェニル、４−　（６−（４−ジメチルアミノフェニルオキシ）へ キシルオキシフェニル、３−クロロ−４−デシルオキシフェニル、４−　（６− （Ｎ−メチル−Ｎ−ヘンシルアミノ）へキシルオキシ〕フェニルおよび３−ジメ チルアミノ−４−デシルオキシフェニル基などが挙げられる。

−Ｘ ｐｂ６０） さらに、Ｒ８として、式　（式中、Ｐ、〜ＳｂおＱｂ　Ｓｂ ｈ よびＺの定義は、これらの１つの基が式−Ｎ　ＨＣ０−ｅＮｈ−Ｒ。

で示される基に代わって結合基を示す以外は、前記の対応するＰ、〜Ｓｂおよび Ｚの定義に同じ意味を有する）で示される基が挙げられる。Ｒ１が、このような 基を有する場合の式（１）の化合物としては、次のような各部の組合わせからな る化合物が挙げられる。

従って、式（１）の化合物は、前記各部分を中央に示したウレイレン基またはア ミド基の二価の結合基と、左右の縮合環部分の結合基を介して相互に連結した構 造を有する化合物をも包含する。

Ｒ２は水素原子またはＣ＋−ａのアルキル基を表す。これらのアルキル基として は、前記低級アルキル基の具体例に加え、ヘプタン、オクタン、シクロヘキシル メチルおよびシクロヘキシルエチルを好適なものとして挙げることができる。

式（Ｉ−１）および（１−２）におけるＰ、　Ｑ、　ＲおよびＳが前記式−Ｎ　 ＨＣＯ−＋ＮｈＲｌで示される基以外の基であｚ る場合には、それらの残りの３個の基がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン 原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシル基、または Ｃ，−、。のアルキル、アルコキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、アル キルオキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、またはｃｚ−ｚｉのジアルキル アミノ基であり；そしてこれらのアルキル部分は０　０　０　Ｒ，ユ 一〇−、−３−、−Ｃ−、−０−Ｃ−、−Ｃ−０−、−Ｎ−（式中、ＲＩ３は水 素原子、低級アルキル、アシルもしくはアリールアルキル基である）、アリーレ ンもしくはアリーレンオキシで中断されているか、または１〜３個の炭素上の水 素が了り−ルもしくはアリールオキシ基またはハロゲン原子もしくはシアノ基で 置換されていてもよく、さらに１換基と−でのアリール部分がハロゲン原子、ア ミノ、ニトロ、シア、ノーカルボキシルもしくはヒドロキシル基、またはＣ＋− Ｚ。のアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルオ キシカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基またはｃｚ−ｚｈのジアルキル アミ八で置換されていてもよい基を表す。

これらの各基も前記Ｒ１について説明したものに対応して、それぞれ同様な意味 および同様な具体的な基を挙げることができる。より好ましくは、Ｐ、Ｑ、Ｒお よびＳのいずれが３個の基が前記式−Ｎ　ＨＣＯ−＋ＮｈＲ、で示される基以外 のを表す場合の各基は、同一の基またはそれぞれに異なる基からなっていてもよ いが、Ｒ３が構成原子数の多い基（炭素数１Ｏ−２０）の場合には、これらの基 は構成原子数の少ない基、例えば、水素、ハロゲン原子（特に、フッ素、塩素ま たは臭素）、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、もしくはヒドロキシル基、 低級アルキル基（特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、低級アル キルオキシ基（特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、低級アシルアミノ基 （特に、アセトアミド、プロピオニルアミド）、モノもしくはジー低級アルキル アミノ基（特に、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、低級アルキ ルオキシカルボニル基（特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、低 級アシル基（特に、アセチル、プロピオニル、ブチリル）、低級アシルオキシ基 （特に、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ）から構成されていることが好ま しい。一方、Ｒ８が（炭素数６以下の）構成原子数の少ない基である場合には、 Ｐ、Ｑ、Ｒ，Ｓのうち、−Ｎ　ＨＣＯ−＋Ｎ）−Ｒ、で示される基以外の基のう ち、少なくとも１つの基が、構成原子数の多い基であることが好ましい。構成原 子数の多い基の具体例としては、デシルオキシ、デカノイルアミド、ドデシルオ キシ、４−デシルオキシベンゾイルアミド、デシル、デシルアミノ、２．２−ジ メチルドデカンアミド、６−（４−クロロフェニル）へキシルオキシ、４−（６ −フェニルオキシ）へキシルオキシベンゾイル、６−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ク ロロベンジル）アミノへキシルオキシなどが挙げられる。

前述したように、式ニーＮＨＣＯ−＋Ｎｈ−Ｒ，で示される基が７位（Ｓ）に結 合した式（１）の化合物が薬効上量も好ましいが、この時、６位（Ｒ）が、水素 原子以外の基であることが薬効上さらに好ましい、特に、７位に結合した基に含 まれるＲ、が構成原子数の多い基である場合には、６位の置換基が、低級アルキ ル、低級アルコキシまたはハロゲンであることが好ましい。

式（１−１）におけるＲ４がＣ，−、。のアルキル基である場合には、前記Ｐ、 Ｑ、ＲおよびＳの定義にお：するアルキル基と同様な基を具体的なものとして挙 げることができる。Ｒ４がアルケニル基である場合の好適な基は、低級アルケニ ル基であり、例えば、ビニル、プロペニルおよびシクロへキセニルが挙げられる 。Ｒ４がアルキル基である場合の好適な基は、低級アルキニル基であり、例えば 、エチルニルおよびプロピニルが挙げられる。Ｒ４が置換もしくは無置換のアリ ール基である場合の置換基としては、前記ＲＩ＋の定義における了り−ル部位の 置換基と同様なものが挙げられ、好適なものとしては、例えばハロゲン原子、低 級アルキル、低級アルコキシ、低級アシル、低級アルキルアミノまたは低級アル キルオキシカルボニル基などが挙げられる。Ｒ４が、かかるアリール基である場 合の好適な具体例としては、フェニル、ピリジル、チェニル、４−メチルフェニ ル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−デカンオキシフェニルお よび３−ニトロフェニル、などが挙げられる。

式（Ｉ−２）におけるＲｓ、Ｒ，、Ｒ，およびＲ８がＣｌ−２１のアルキル基で ある場合には、前記Ｒ４におけるアルキル基と同様な基を具体的なものとして挙 げることができ、特に、低級アルキルが好ましく、その中でもジメチル、エチル 、プロピル、１ｓｏ−プロピルが特に好ましい、これらの４つの基は、同一また はそれぞれ異なっていてよいが、好ましくはＲ３およびＲ＆が水素原子であり、 Ｒ１およびＲ６が低級アルキル基である組合わせが好ましい。また、Ｒ１とＲ１ またはＲ９とＲ３がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ９−１の炭素 環を形成する場合の好適な具体例としては、前記ＲＩＩにおけるＣ２−７の炭素 環のものを挙げることができる。

前記式（１，Ｌより具体的には下記式（１，−１）（上式中、Ｐ、、Ｑ、、Ｒ， 、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，およびｎは前記と同じ意味を有するが、ただし、Ｒ，は水素 原子以外の基である）で示されるベンゾオキサゾール化合物、ならびに下記式（ １，−２） （上式中、Ｐ−９Ｑ−、Ｒ−、Ｒ１，Ｒｚ、Ｒｓ、Ｒ＆。

Ｒ７，Ｒｓおよびｎは前記と同じ意味を有するが、ただし、Ｒ１は水素原子以外 の基である）で示される２、３−ジヒドロベンゾフラン化合物は、従来文献未載 の新規化合物である。

また、本発明の化合物の構造式中に不斉炭素を有するとには、そのすべての光学 異性体を含む。

以上の本発明の医薬組成物に用いられる化合物および新規化合物を、より具体的 に説明する目的で各基の具体的な組合わせからなる化合物例を下記に列挙する。

下記の一覧表において、　Ｎ　ＨＣ□→ＮｈＲ，は、必要により略号Ｇを用いて 鱈 示す。

前記式（Ｉ）の化合物は、一部既知の化合物と弐（１つ）で示される新規の化合 物を包含し、後者も既知化合物の製造方法に準して製造できるが、好ましくは本 発明の−の態様として提案される新規製造方法により効率よく製造することがで きる。

例えば、式（１）の化合物は、それぞれ次の反応スキームのいずれかに従って製 造することができる。

（上記各式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ−１，Ｚおよびｍは前記の意味を有する。） 反応スキーム（ｉ）および（１１）で示される反応は、それぞれ対応する式（Ｉ ＩＩ）または弐（■）のアミン化合物と式（ｎ）または式（〜ｌ）のイソシアナ ート化合物を無溶媒下または溶媒存在下で実施することができる。

前記式（ＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物の大部分は既知化合物であり、既知の方法で 製造することができる。また、新規な化合物も既知化合物の製造方法に１！して 製造することができる。

例えば、式（ＩＶ）の化合物に属する化合物で２．３−ジヒドロベンゾフラニル アミンは、Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔ、、　６６、４６３１９６（１９６９）に準じて 製造できる。

反応に際して使用する各反応体（出発原料）の量比は、通常、アシン化合物とイ ソシアナート化合物を等当量付近に設定するのがよいが、使用する反応体によっ て最適の量比は異なる。当業者は、簡単な小規模実験によってその最適量化を知 ることができ、一般的には、アミン化合物１当量に対しイソシアナート化合物を ０．２〜５当量の範囲内で変えることができる。

使用する反応溶媒は、当該反応に悪影響を与えないものであればその種類を問わ ず使用することができるが、一般に、例えばジクロロメタン、クロロホルム等の ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテ ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチル ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が用いられる 。

反応条件として、反応温度は、−２０ないし１５０°Ｃ２好ましくは室温ないし １００°Ｃの範囲であり、反応時間は通常７２時間以内である。

反応終了後、通常の分離、精製操作、すなわち抽出、再結晶、クロマトグラフィ ーなどを行うことにより、目的とする前記式（Ｉ−ｂ）または（１−ｃ）で示さ れるベンゾオキサ縮合環化合物を単離することができる。また、それらは通常の 方法により薬学的に許容される塩に変換することができる。

反応スキーム（ｉｊ）に相当する反応は、式（ＩＶ）で示されるアミン化合物と 弐（Ｖｌ）で示されるカルボン酸の反応性誘導体との反応の実施に関する。この 反応によって式（１）の化合物のうち、前述のアミド誘導体に分類できる化合物 類を効率よく製造することができる。

この反応は、それ自体既知のアミノ化合物とカルボン酸またはその反応性カルボ ン酸誘導体との反応に準じて実施できる。本明細書でいうカルボン酸の反応性誘 導体には、対応するカルボン酸の酸無水物、酸ハロゲン化物、混酸無水物をはじ めとする有機合成技術分野で通常知られているカルボン酸の反応性ｍ１１体のす べてが包含される。

従って、前記反応は、例えば対応するカルボン酸クロリドまたは酸無水物工ない し５当量とを溶媒存在下に反応させることによって実施することができる。

反応温度は、−２０ないし１５０°Ｃ１好ましくは−１０ないし１００　’Ｃの 範囲であり、反応時間は通常７２時間以内である。

反応溶媒として、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素 、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ ラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロ トン性極性溶媒等が用いられる。この場合、塩基性アミン類、例えばトリエチル アミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等を０．　１ないし１０当量加 えてもよい。

反応終了後、通常の分離、精製操作、すなわち抽出、再結晶、クロマトグラフィ ーなどを行うことにより、目的とする上記式（１−ｄ）で表されるヘンジオキサ 縮合環化合物を単離することができる。

こうして製造される式（１）の化合物または式（工、）の化合物は、具体的に前 述したように各化合物の分子中にアミノ基またはカルボキシル基を担持すること ができるので、場合によって、通常の造塩反応によってそれらの酸付加塩または アルカリ付加塩に転化することができる。

アミノ基を担持する弐（１）の化合物について例示すれば、対応する式（１）の 化合物を適当な溶媒中または無溶媒下で、無機酸または有機酸と単に混合するこ とによって造塩反応を実施することができる。造塩反応に用いる無機酸または有 機酸は、式（１）の化合物との反応によって薬学的に許容される塩類を製造でき るものであればいずれも使用できる。かがる酸の特に好適なものとしては、例え ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸等の鉱酸、クエン酸、リンゴ酸、シュ ウ酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸等の有機酸などが挙げられる。

本発明によって提供される弐（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は 、ＡＣＡＴ酵素阻害作用を有し、血中、肝中、動脈壁中の総コレステロールおよ びＬＤＬを低下させる優れた薬理作用を有し、高脂血症および動脈硬化症の進展 の抑制や退縮に有用である。

本発明に係るヘンジオキサ縮合環化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬 理学的に支障のない担体と配合して医薬組成物とすることができ、医薬組成物中 の有効成分の含量には特に制限はないが、通常５〜７０重量％である。

本発明によって提供される弐（１）の化合物およびその薬学的に許容される塩は 、経口的に投与することができる。

経口剤の剤型として、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられる 。

剤型の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロースなどの賦形剤、 カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの 結合剤、アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル酸ナトリウムな どの崩壊剤を用いて通常の方法により成形することができる。散剤、顆粒剤も同 様な方法によって成形することができる。カプセル剤は、散剤、顆粒剤などをゼ ラチンなどのカプセルに充てんすることにより成形される。非経口剤としては、 例えば座剤、貼付剤等の経皮剤、注射剤などがあげられる。

本発明によって提供される式（１）の化合物およびその薬学的に許容される塩の 投与量は、疾患の程度、患者の年齢、性別などによって異なるが、通常成人−人 あたり１ないＬ５００ｍｇ／日である。

実施■ 以下、例に従って本発明を更に具体的に説明するが、本発明を以下の実施例に限 定することを意図するものでないことはいうまでもない。

■土斑土　童二ｌユノニ」二三辷りと乙し辷二乞Δ會戊２．６−シニトロフエノ ール５．０ｇにメタノール１００ｍ１を加え、容器内をアルゴン置換した。１０ ％パラジウム炭素約１．５ｇを加え、更にアルゴン置換、続いて水素置換して一 晩室温で攪拌した。

反応後パラジウム炭素をセライト濾過し、濾液を濃縮することで、標記化合物の ２−アミノ−６−二トロフエノール４．１ｇを得た。

宜ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　δ（ｐｐｍ）　：１０．７０（ｓ、　ＬＨ，ＯＨ）、 　７．４６（ｄｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ、、　８−２Ｈｚ＋　ＩＨ，ＡｒＨ）。

６．９４（ｄｄ、　Ｊ＝２．０Ｈｚ、　１．７Ｈｚ、　ＬＨ，Ａｒｃ）、　６． ７６（ｄｄ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ。

７．７Ｈｚ、　Ｉｔ（、Ａｒｃ）、　３．７０−４．５０（ｂｒ、　２Ｈ，ＮＨ ｚ）。

１考±Ｉ　トリメチルシリルポリホスフェート泊゛のｉ、〜。

」ヱヱｊヱユー 五酸化ニリン１０ｇに１．２−ジクロロベンゼン５０ｍ１を加え、室温で撹拌し なからへキサメチルジシロキサン２５１１１１を加えた。そしてその混合物を還 液下で１０分反応させて室温にまで冷却して、標記溶液を調整した。

１豆炭１７−二トロー２−（ユニピリジル）ペンゾオヱサゾールのＡ−ｒ アルゴン置換を施した容器内に参考例２で調整したトリノチルシリルポリホスフ エート溶液１５ｍ１を入れ、参考例１で得られた２−アミノ−６−ニトロフェノ ール１．０６ｇおよびニコチン酸０．６２ｇを加えた。混合物を還流下３時間反 応させ、反応終了後混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液５０ｓ＋１を加えた 。目的物をジクロロメタン（５０ｍｌＸ３）で抽出し、有機層を水で洗浄の後乾 燥した。有機溶媒を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し くヘキサン：酢酸エチル＝６：４）、標記化合物０．４９ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　δ（ｐｐｍ）　：９．４０（ｄ、　Ｊ＝１．５Ｈｚ、 　ＩＨ，ＡｒＨ）、　８．８７（ｄｄ、　Ｊ＝４．Ｈｚ、　１．５Ｈｚ。

１Ｂ、　ＡｒＨ）、　８．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、　２．２Ｈｚ、　７ ．９Ｈｚ、　ＬＨ，ＡｒＨ）。

８．３４（ｄｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ、　１．１Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒｃ）、　８． ２７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ。

ＩＨ，Ａｒｃ）、　７．５８−８．２４（ｍ、　２Ｈ，ＡｒＨ）。

１考■土　７−アミノ−２−３−ピリジル　ベンゾオキ並に土生金底 参考例３で得られた７−ニトロ−２−（３−ピリジル）ベンゾオキサゾール１９ ７Ｂに１０％酢酸４ｍｌを加え、室温で攪拌しながら粉末鉄２００ａ＋ｇを少し ずつ加えた。混合物を油浴で１００°Ｃに加熱し、２時間攪拌した。反応混合物 をセライト濾過し、少量の希塩酸で洗浄した。濾液さ水酸化す１−リウム水溶液 で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出し有機層を乾燥した。有機溶媒を留去後、 標記目的物Ｘ５３ａ＋ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（６７２９ｍ、　ｄａ−ＤＭＳＯ）９．３７（ｄｄ、　Ｊ＝０．９Ｈ ｚ、　２．２Ｈ７，、ＩＨ，ＡｒＨ）、　８．７８（ｄｄ、　Ｊ　＝１．８Ｈｚ ４．８Ｈｚ、　ＩＨ，ＡｒＨ）、　８．５９（ｄｄｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ、　２ ．２１（ｚ、　８．１Ｈｚ、　１８゜ＡｒＨ）、７．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝０．９ Ｈｚ、４．８）１ｚ、８．１）１ｚ、ＬＨ，ＡｒＨ）、６．９２−７．１０（ｍ 、　２Ｈ，ＡｒＨ）、　６．６７（ｄｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ、　７．３Ｈｚ、　 ＩＨ，ＡｒＨ）。

５．５９（ｓ、２Ｈ，ＮＨｔ）。

皇主班工　２−フェニルベンゾオキサシリル−７−イソシヱ主二上坐立辰 ７−アミノ−２−フェニルベンゾオキサゾール１３７ｍｇを１．２−ジクロロベ ンゼン５ｍｌに懸濁させ、還流下１０分撹拌した。混合物を少し冷却し、トリホ スゲン１２９＋ｉｇ、トリエチルアミン１３２ｍｇを加えそのまま２０分撹拌し た。

反応後混合物をセライト濾過し、不溶物を除いた後、溶媒を留去して標記目的物 １５４ｇｍｇを得た。

ＩＬＬＬ　１−　（２−フェニルベンゾオキサゾール−７−イル　−３−　１− フェニルシクロペンチル　メチル）フレア　１０５　のム 参考例５で得られた２−フェニルベンゾオキサシリル−７−イソシアナート７７ ｍｇを酢酸エチル３１に溶解させ、１−フェニルシクロペンチルメチルアミン５ ７ｎ＋ｇを加えて室温で一晩撹拌した。

反応後溶媒を留去し、析出した沈澱物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶するこ とで、標記目的物７１ｍｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　δ（ｐｐｍ）　：８．１６−８．２７（ｎ＋、　２Ｈ ，ＡｒＨ）、　７．４４−７．５９（ｍ、　４Ｈ，ＡｒＨ）、　７．１３−７． ４１（ｔａ、　９Ｈ，ＡｒＨ）、　６．３５（ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、　４．４９ （ｂｒ、　ＩＨ，ＮＨ）、　３．４７（ｄ、Ｊ”５．７Ｈｚ、　２Ｈ，−ＣＨｚ −）、　１．７０−２．１０（ｂｒ、　８Ｈ，−ＣＨｚ−）。

ｍｐ、　２１４−２１５°Ｃ 災ｌ五呈　Ｎ−２−（３−ピリジル）ベンゾオキサゾール−７−イル　−１−デ シルシクロペンクン力ルポキサミドユλ」」」」λ１戊 参考例４で得られた７−アミノ−２−（３−ピリジル）ベンゾオキサゾール５１ ｍｇとトリエチルアミン０．０３４ｍ＋１のジクロロメタン２．５ｍｌ溶液に１ −デシルシクロペンクンカルボン酸クロリド６５ｍｇを加え、室温で９時間攪拌 した。

飽和硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌＸ２） で抽出した。

抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、１層クロマトグラフィー （１：１　ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより目的とする標記化合 物３５ｍｇを得た。

物性値 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ：ｌ）　δ（ｐｐｍ）　：９．４５（ｄｄ、　、Ｊ−２， ２）１ｚ、　０．７Ｈｚ、　ＩＨ，ＡｒＨ）、　８．７９（ｄｄ、　Ｊ＝４．８ Ｈｚ。

１．８Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ）ｌ）、　８．５Ｈｄｄｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　２ ．２Ｈｚ、　１．８）１ｚ、　ＩＨ。

Ａｒ）Ｉ）、　８．０８（ｄｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　１．３Ｈｚ、　ＩＨ，Ａ ’ｒＨ）、　７．３４−７．６３（ｉ。

４Ｈ，ＡｒＨ，ＡｒＮＨ）、　２．２０−２．３４（ｂｒ−ｔ、　Ｊ　＝６．４ Ｈｚ、　２Ｈ，−ＣＨｚ−）。

１．５３−１．９０（ｍ、　８Ｈ，−ＣＨｚ−）、　１．２０−１．４７（ｍ、 　１６Ｈ，−ＣＨ２−）、　０．８４（ｔ、Ｊ＝５．１）ｔｚ、　−ＣＨｚ）　 。

■豆■工　、Ｌ二乏ｏｏ−二影一ユー」−一影二ｅ）ｅ、ム元匹ニー７−ニトロ ー２．３−ジヒドロベンゾフランのム４−クロロー３．５−キシレノール５０ｇ を、乾燥メタノール５０ｍ１に溶かし、ナトリウムメトキシド（２８％メタノー ル溶液）７３．９ｇおよび、３−クロロ−２−メチル−１−プロペン４３．４ｇ を加えて攪拌しながら２８時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、水３００ ｍ１を加え酢酸エチル（１５０ｍｌＸ３回）で抽出した。有機層を５Ｎ　水酸化 ナトリウム水溶液（７０＋＋＋１ｘ２回）、水、飽和食塩水で洗った後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去すると淡黄色油状物質が６６．６ｇ得られ た。このものに無水塩化マグネシウム２５ｇを加えた混合物を、攪拌下、２００ °Ｃで２４時間加熱した。冷却後、反応液に水５００＋ａｌを加え塩化メチレン （２５０１１ＩＩＸ３回）で抽出した。有機層を５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液 （１００ｍ１）　、ＩＮ　塩酸水溶液（１００ｍｌ）、飽和食塩水で順次洗った 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去すると淡黄色油状物質が６４． ８ｇ得られた。

次に、このものを無水酢酸３００ｉ１に溶かし水冷下、硝酸（７０％）２９．０ ９ｇを撹拌しながらゆっくりと加えた。

そのまま１時間攪拌を続けると、結晶が析出して（る。さらに２時間室温で反応 させた後、反応液を５．００ｍ１の水にあけて酢酸エチル（３００ｍ１Ｘ　３回 ）で抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２００＋１＋１Ｘ２回 ）、水、飽和食塩水で順次洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留 去すると淡茶褐色結晶が得られた。この結晶をヘキサン３５０ａｌに加熱して溶 かし不溶物を濾過して除いた後、再結晶した。この結晶をエタノールよりさらに 再結晶すると目的物（５−クロロ−２，２，４，６−チトラメチルー７−二トロ ー２．３−ジヒドロベンゾフラン）が淡黄色結晶として３１．４ｇ得られた。（ 収率３８．５％）　ｍｐ、　１１１〜０２°Ｃ１考五１　ユニ１ユノニ」　２二 り二辷二たＬ”＝ｌ土土二ｌ工」二匹ヨ辷）ｊＯ＜ヱゾフランＨＣＩ　Ｏム５− クロロ−２，２，４，６−チトラメチルー７−二トロ＝２．３−ジヒドロベンゾ フラン２０．０Ｈｇを酢酸エチル３００ｍ１に溶かし、Ｐｄ−Ｃ（１０％）２． ０ｇを加え、室温、水素ガス１気圧の条件で激しく攪拌しなｔ（ら水素添加する 。２４時間後水素ガス約６Ｌを消費した。この反応液に、トリエチルアミン３０ ｍ１、Ｐｄ−Ｃ（１０％）４．０ｇ、エタノール１００ｍ１を加えてさらに２４ 時間水素添加を続け７二。

ＴＬＣで反応が完結したことを確認した後、Ｐｄ−Ｃを濾過して除き溶媒を留去 した。得られた固体に３００ｍ１の水を加え酢酸エチル（１５０ｍｌＸＳ回）で 抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（ＩＮ、１００ｍ１Ｘ２回）、水（ １００１１１）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗った後、無水硫酸マグネシウ ムで乾燥して溶媒を留去し、よく乾燥すると淡茶褐色結晶が得られた。この結晶 をエタノール１００１に溶かし塩酸のエタノール溶液（７Ｎ）を約４０ｍ１加え た後、溶媒を留去して粗塩酸塩を得た。これを塩化メチレン５０ｍ１に加熱して 溶かし、不溶物を濾去後、加熱下に酢酸エチル４００ｍＩを加えて再結晶した。

結晶を濾取し小量の酢酸エチルで洗って乾燥すると目的物７−アミノ−２，２， ４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランＨＣＩ塩が１４．４７ｇ 得られた。収率７２％ 無色板状結晶　ｍｐ、　１７６〜１７８°Ｃ（昇華性）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３ ）　δ（ρρｆｆ１）：６．４５　（ｓ、　ＩＨ）、　３．４７（ｓ、　３Ｈ） 、　２．９０ｓ、　２Ｈ）、　２．５７（ｓ、　３）１）。

２．１３（ｓ、　３）１）、　１．４９（ｓ、　６Ｂ）１考五エ　−Ｌ−又一」 二」已り仁り化ニュー」ニニシ乞り三二ンゾフラン−７−イルイソシアナートの ム７−アミノー２，２．６−）ツメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン４００ ｍｇを四塩化炭素１０ｍ１に溶解させ、トリホスゲン２４６鱈を加えた。反応液 を８０゛Ｃに加熱し、攪拌しながらトリエチルアミン２２９ｍｇをゆっくり加え た。さらに１．５時間加熱環流した。反応混合物をセライト濾過し、不溶物を除 いた後、溶媒を留去して標記目的物４６　’１　ｍｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ：ｌ）　δ（ｐｐｍ）　：６．８２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ）、６．５９（ｄ、ＩＨ，Ｊ　＝７．５Ｈｚ）、３．０２（ｓ。

２Ｈ）、２．２４（ｓ、３８）、１．５０（ｓ、６Ｈ）ｌＬｌｆ−フェニルシク ロペンチル）メチル−３−（２，２，６−ドリメチルー２．３−ジヒドロヘンシ フラン−７−イル）ウレア（３０９）のム２．２．６−）ジメチル−２，３−ジ ヒドロベンゾフラン−７−イルイソシアナート１０ｔａｇの酢酸エチル２１１１ 溶液に（１−フェニルシクロペンチル）メチルアミン６０ｎ＋ｇを加え、室温で １５時間攪拌した。減圧上溶媒を留去し、酢酸エチルから再結晶することにより 目的とする標記化合物６５−ｇを得た。

物性値 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　δ（ｐｐｍ）　ニア、０−７．２（ｍ、　５Ｈ）、　 ６．９５（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．６５（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９Ｈｚ） 、　５．４（ｂｒ−ｓ、　ＩＨ）、　４．３（ｂｒ−ｓ、’　ＬＨ）、　３．２ −３．４（ｍ、　２Ｈ）。

２．９３（ｓ、　３Ｈ）、　２．１４（ｓ、　３Ｈ）、　１．５−２．０ｍ、　 ８１（）、　１．５２（ｓ、　６８）ｍｐ、　１８６−１８６−５°Ｃ 亥ｍ±　Ｎニー（２，２Ｅヒニ辷ユｌ」コ辷二２３ニニ乙竺ドロヘンシフラン− ７−イル）ヘキサデカンアミド　４２９）皇金底 ７−アミノ−２，２，６−ドリメチルー２，３−ジヒドロベンゾフラン１００ａ ＋ｇとトリエチルアミン６３１１ｇのジクロロメタン２ｓｌ溶液にヘキサデカン カルボン酸クロリド１７１ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液１０＋ｓｌを加え、酢酸エチル２０＊１で２回抽出した。

抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮後、カラムクロマトグラフィ ー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより目的上する標記化合物ｌ９ ３ｍｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　δ（ｐｐｍ）　：６．９５（ｄ、１８．　Ｊ＝９Ｈｚ ）、６．６８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈ２）、６．７（ｂｒ−ｓ。

ＩＩ（）、２．９９（ｓ、２Ｈ）、２．４（ｂｒ−ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、 ３Ｈ）、１．６６（ｂｒ−ｔ＋　２８．　Ｊ＝９Ｈｚ）、　１．４４（ｓ、　６ Ｈ）、　１．０５−１．５（ｍ、　２４Ｈ）、　０．８９（ｂｒ−ｔ、３Ｈ，Ｊ ＝５Ｈｚ） ｍｐ、７ロー７６．５°Ｃ 災施五５Ｎ−２２，４，６−チトラメチルー２３−ジヒドロベンゾフラン−７− イル　−２．２−ジメチルドデカンアミド（４３４）の合 ７−アミノ−２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン塩 酸塩２３３ａ＋ｇをジクロロメタン３ｍｌに溶かし、これにトリエチルアミン０ ．２８ｍ１を加えた。この溶液に２，２−ジメチルドデカンカルボン酸クロリド ２４８町をゆっくり加え、室温で１５時間攪拌した。２Ｎ　塩酸を１５ｍ１加え 、ジクロロメタン層を分離、水層か、らさらに酢酸エチル（２５ａ＋ｌＸ３回） で抽出した。合わせた有機層を水゛、飽和食塩水の順に洗（を無水硫酸マグネシ ウムを加えて乾燥した。溶媒を留去すると標記化合物が、４１３ｍｇ得られた。

シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製するこ とにより無色、結晶が、３７０ａ＋ｇ得られた。収率９２％ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　δ（ｐｐｎ＋）　：６．７９（ｂｓ、ＩＨ）、６．５ ０（ｓ、ＩＮ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３８）。

２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．５〜１．６（ｏｌ、２Ｈ）、　、、１．４３（ｓ、 、６Ｈ）、１．２〜１．５．（ｍ。

２２Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６．６１（ｚ）ｍｐ、５７〜５８．５°Ｃ １１１１１　上ニーじし−Ｌ−互一」ニーたＬｉｊｌ」ニニＬ二三ドロー２．３ −ジヒドロペンゾフーン−７−イル）−２，２−ジメチルドデカンアミド　４８ ５　のＡＮ−（２，２，４，６−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン −７−イル）−２，２−ジメチルドデカンアミド（４３４）６４Ｂを０．５ｍｌ の無水酢酸に溶かし、０°Ｃに冷却しながら、硝酸２４＋ｍｇをゆっくりと加え そのまま、０°Ｃで１時間攪拌しながら反応させた０反応液を氷水５ａ＋１で希 釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍ１を加えて中和し、酢酸エチル（２ ０ａ＋ｌＸ２回）で抽出した。有機層を、水、飽和食塩水の順に洗い、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物７２ｍｇを、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記目的物 を５６ｍｇ得た。収率７８％ ’ＨＮ？１Ｒ（ＣＤＣｈ）　δ（ｐｐｍ）　：６．８０（ｂｒ−ｓ、　ＩＩ（） 、　２．９７（ｓ、　２Ｈ）、　２．１５（ｓ、　３Ｈ）、　２．ＩＨｓ、　３ Ｈ）。

１．５〜１．６（ｍ、　２Ｈ）、　１．４７（ｓ、　６）り、　１．２〜１．５ （ｍ、　２２）１）、　０．８８（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝６．５）１ｚ） 淡黄色結晶ｍｐ、　８８〜９０°Ｃ（ヘキサンより再結晶）ス１ｊビー　Σニー いロ二乙ｌ又二」−二り一土−ＪニョＰ）−１＋）チル−２３−ジヒドロペンゾ フーン−７−イル　−２２−ジメチルドデカンアミド（４８６）のムＮ−（２， ２，４，６−テトラメチル−５−二トロー２゜３−ジヒドロベンゾフラン−７− イル）−２，２−ジメチルドデカンアミド（４８５）２．０ｇをエタノール３０ ｍ１に溶かし、Ｐｄ−Ｃ（１０％）６００ｍｇを加え、常温で激しく撹拌しなが ら水素添加した。２４時間後反応は終了した。Ｐｄ−Ｃをセライトで濾過して除 き、溶媒を留去すると、標記目的物が固体として１．７５ｇ得られた。収率９４ ％’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ（ｐｐｍ）　：６．８６（ｂｒ−ｓ、　ＩＨ） 、　３．２６（ｂｒ−ｓ、　２Ｈ）、　２．９２（ｓ、　２８）、　２．１５（ ｓ。

３Ｈ）、　２．０４（ｓ、　３Ｈ）、　１．５−１．６５（ｍ、　２Ｈ）、　１ ．４０（ｓ、　６）１）、　１．２−１．５（ａ＋、　２２Ｈ）、　０．８８（ ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｍｐ、　１２５°Ｃ（ヘキサン、ジクロロメタン より再結晶）１施±１−　Σ二−ロヒニ乙し±丑］コし仁二ｉ−ニー」し−に孟 上立１１丑二λ−」１３帖」」ヒぢＱ乙乙乞乙ニーニエ土Ｌ−２２−ジメチルド デカンアミド　４９０）のＡＮ−（５−アミノ−２，２，４，６−チトラメチル ー２゜３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２，２−ジメチルドデカンアミ ド（４８６）１．７５ｇをエタノール３０ｍ１に溶かし、ホルムアルデヒド液（ ３７％）４．２６ｇと二酸化白金６００ａ＋ｇを加え、常温で水素添加した。７ 時間後、セライト濾過して触媒を除き、溶媒を留去した。これに水５０ｍ１を加 え酢酸エチル（３０ａ＋ＩＸ３回）で抽出し、有機層を水、食塩水で洗ったのち 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると茶色の油状勧賞が２．２５ ｇ得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で 精製することにより目的とする標記化合物１．３３ｇを得た。

収率 ７１．４％ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ（ｐｐｍ）：６．８２（ｂｒ−ｓ、　ＬＨ）、　 ２．８９（ｓ、　２Ｈ）、　２．７９（ｓ、　６）１）、　２．１０（ｓ、　３ ）１＞。

２．０９（ｓ、３Ｈ）、　１．５−１．６５（ａ＋、　２Ｈ）、　１．４２（ｓ 、　６Ｈ）、　１．２−１．５（ｍ。

２２Ｂ）、　０．８８（ｔ、　３８．　Ｊ＝６．６Ｈｚ）無色結晶ｍｐ、　８４ ．５〜８５°Ｃ １隻医９Ｎ二」」二≦乞辷りと二亙ヱ二２２４６二土上旦ｊ−９−」＝２．　３ 二≦弓ロヨに立乙△１乞乙二１ニヱ四ニー２．２−ジメチルドデカンアミドＨＣ １（４９０至金哀 実施例８で得られた化合物（４９０）の遊離塩基４５２ｍｇをエタノール３ｍｌ に溶かし、塩酸飽和エタノールを１ｍｌ加えて、塩酸塩とする。溶媒を留去し、 得られた結晶を、酢酸エチルから再結晶すると、目的とする標記化合物が３１３ ｆｆｉｇ得られた。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　δ（ｐｐｍ）　：６．８５（ｂｒ−ｓｒ　ＩＨ）＋　 ３−４（ｂｒ−ｓ、６Ｈ）＋　２−９７（ｓ、２Ｈ）＋　２．６５（ｂｒ−、ｓ 。

３Ｈ）、２．４２（ｂｒ−ｓ、３１）、１．２　〜１．６５（ｍ、３０）１）、 ０．８８（ｔ、３ＬＪ＝６．５Ｈｚ） 無色結晶＋ａｐ、　１０７〜１１０°Ｃ丈施−例−１０−Ｑ−（２−８−、艶、 、−４，１，、、−、、、、、，６−、−Ｔ、、　テ、−、、−１１ニー、、Ｘ ’＞、　ｙ４．　、p　、、Ｈｌ　−７，、、− −３、−ンー竪−−１戸−ひ一ンーゾー７−ラーンーニフーニーイソｌ／−）− ７７＝−（、、ｚ、、、、、、、、：２−ン■。メーチ・四−二Ｔ−）−ニーリ ４−、ニー丑−（゛アース、−壬−＝ツー１ど一オキシ）−］−ヘプタンアミド ｌ　４．６　ｇ、、、）−、−−Φ−治・−成−実施例５の方法に準拠した方法 ？：得ＣろれたＮ−（２，２゜４．６−チトラメチ・ル−２．３−ジしドロ・ベ ニ／ソ゛フラン〜７−・イル）−（２，２−ジメチル〜７−ブロモ）へ１タンア ミド４１０」をｐ−ニトロフ１ノール１３９ｍＢ、炭酸カリウノ′、１３８弗と ともに１０ｍ１のアセ１−二（・リルに溶解＋、、２．５時間加熱逗涼、した。

溶媒を留去した後、３０ｍ１の５Ｎ　水酸化すＩ−リウム水溶液を加え、１００ Ｉａ＋の酢酸エチルで抽出した。有榔層を５Ｎ　水酸化すトリウＪ２、ｕ　Ｎ　 塩酸、水、７飽和食塩水の順に洗い、無水碇酩マグネシウＪ、で乾燥１．、　ｉ ：―。溶媒留去！、−Ｃ得られた１１８４叶の油状物を、シリカゲルカーラムク ロマ［・グラフィー・にて積装し、標記目的物イ：３５４ｍｇ得た。

淡黄色結晶 ’ＨＮ？１Ｒ（ＣＤＣｈ）　δ（ｐｐＩＩｌ）：ｆ３．１７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９ ．３Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９ＪＨ））、６．８（ｂｒ−ｓｉｌｌ） 、　６．４９（ｂｒ−ｓ、　１Ｂ）、　４．０４（ｔ、、　２Ｈ，Ｊ　＝６．５ Ｈｚ）、　２．８８（ｓ、　２１＋）。

２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．２５＝−２，０（ｍ、２０１０ｍｐ、９３−９４° Ｃ 実１刑−１−１−Ｎ−乙、、−（？、−ｇ、、、＋　４−１−−−１−９ニ下− チー上プーム−チー〕にニー２．−−−−３−ジヒドロペンヅフラン−７−イル ）−２，２−：、；メチル二ｊ−了−，，（、、、Ｈ−ニイーフーグ−１）と− ）−５−アー、糸−ノーすり〜坏−ン、入−引−、ドー（」−６−乳つ−ｐ−企 或 Ｎ−（２，２，４，６へ一テトラメチルー・−２，３−ジヒドロベンゾフラン− ７−イル）−２，２−ジメチル−−８−ブロモオクタンアミド２０３町、炭酸カ リウム１５０ｍｇをイソプロピルアミン’７ｅｌに加え、１４時間還流下反応さ せた。

反応後過剰のイソプロピルアミンを減圧上留去し２、残渣に酢酸エチルおよび２ Ｎ　塩酸を加え、分液した。水層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加ス、液を塩 基性とＩ、、遊離１，７た化合物を酢酸エチルにより抽出し７た。

有機溶媒を減圧上留去することにより、標記化合物５４吋を得　ブこ。

’ＨＮ１ＩＲ（ＣＤＣｈ）　δ　（ｐｐｍ）　：（ｉ、７９（ｂｒ、　ＩＨ）、 　６．４８（ｓ、ＬＨ）、　３．１９（ｂｒ、　１８）、　２．８８（ｓ、　２ Ｈ）。

２．６Ｈｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　２Ｈ）、　２．１３（ｓ、　６Ｂ）、　１． ４２（ｓ、　６Ｂ）、　１．２７（ｓ、　６８）、　１．２８−１．６５（ｍ、 　Ｒｏｌｌ）、　１．１０（ｄ、　Ｊ−６，２Ｈ２，６Ｈ）塩僅１３（７）−調 −整 標記化合物５＋ｉｎ＋ｇに塩酸／エーテルを、もはや沈澱物が生０なくなるまで 加えた８沈澱物をろ取１，７、酢酸エチルから再結晶する。ことで、標記化合物 の塩酸塩を３０ｍｇ得た。

物性値　呻、　１２９−１３０”Ｃ 」−例−」−？二づ一広 本発明の化合物を実施例１へ・実施例１１の方法１．ご醜ｊ〜、それぞれの対応 する出発原料および反応剤を使用（−合成ｊ７た。

物乞値を表１に示す。表１の化合物番号は前述の好適なり、体側として列挙され ている化合物りこ付されているオー号を表す。

１施尉主工　Ｎ−２，２，４６−チトラメチルー２にｊ」」」辷≦乙しヱ旦土よ 二≧＝仁とと二に一匹り二り１三ヘンシルオキシ　ヘンシイルアミド　４０８） のムＮ−（２，２，４，６−テトラメチルジヒドロ−１−ヘンシフラン−７−イ ル）−４−ヒドロキシベンゾイルアミド６２Ｂをアセトニトリル２ｍｌに溶解さ せ、そこに４−クロロベンジルクロリド３８ａ＋ｇおよび炭酸カリウム４１−ｇ を加え、混合物を１０時間還流下反応させた。

反応後炭酸カリウムを除去し、溶媒を濃縮後、分取用薄層クロマトグラフ（ヘキ サン：酢酸エチル＝４　：　６）により精製し、標記化合物７２ｍｇを得た。

物性値 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ（ｐｐｍ）　ニア、８９（ｂｒ、　２Ｈ）、　７ ．３７（ｓ、　４Ｈ）、　７．２５（ｂｒ、　ＩＨ）、　７．０１（ｂｒ−ｄ。

Ｊ＝８．７Ｈｚ、　２Ｈ）、　６．５６（ｓ、　ＩＨ）、　２．９２（ｓ、　２ Ｈ）、　２．２Ｈｓ、　３Ｈ）。

２．１６（ｓ、　３Ｈ）、　１．４４（ｓ、　６Ｈ）ｍｐ、　１４８−１５０″ Ｃ スＪＬＩ外産」エ　Ｎ−（２，２，４，６−子トラメチル−２゜３−ジヒドロヘ ンシフラン−７−イル）−３−（４−デシルオキシフェニル）−３−オキソプロ パンアミド（４７９）の皿 ジイソプロピルアミン３０４μＬの乾燥テトラヒドロフラン５０１１溶液に１． ６Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液１．３６ｍ１を一７８°Ｃで少しずつ添加 し、その温度で３０分間攪拌した。続いて４−デシルオキシアセトフェノン５０ ０Ｂの乾燥テトラヒドロフラン５＠１溶液を０°Ｃ下で加え、その温度で１５分 間、室温で１時間撹拌した。

別に２．２，４．６−チトラメチルー７−アミノジヒドロー１−ベンゾフラン４ １２ｍｇより参考例に従って得られた、２．２，４．６−テトラメチル−２，３ −ジヒドロベンゾフラン−７−イルイソシアナートの乾燥テトラヒドロフラン５ １溶液に、先の溶液を室温下で加えた。

混合物を１５時間反応させた。反応混合物に硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢 酸エチルにより抽出した。

有機溶媒：ａ縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ ル＝６　：　４）により精製し、さらに−・キサンより再結晶を行なうことで、 標記化合物４４０ｍｇを得た。

物性値 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ（ｐｐｍ）　：８．３１（ｂｒ、　ＩＨ）、　８ ．０２（ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ、　２Ｈ）、　６．９５（ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ 。

２Ｈ）、　６．５０（ｓ、　ＩＨ）、　４．０９（ｓ、　２Ｈ）、　４．０３（ ｔ、　Ｊ＝６．６）１ｚ、　２Ｈ）。

２．８９（ｓ、　２Ｈ）、　２．１３（Ｓ、　３Ｈ）、　２．１１（Ｓ、　３Ｈ ）、　１．８１（ｔｔ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ、　Ｊ＝６．９Ｈｚ、　２Ｈ）、　１ ．２８−１．５５（ｎ＋、　１４８）、　０．８８（ｔ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ。

３Ｈ） ｍｐ、　１１８．５−１１９°Ｃ 裏五五ｌエ　Ｎ−５−ドデカンアミド−２，２，４６−テトラメチル−２，３− ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−２２−ジメチルドデカンアミド（５３５） （λ１底Ｎ−（５−アミノ−２，２，４，６−チトラメチルー２゜３−ジヒドロ ベンゾフラン−７−イル）−２，２−ジメチルドデカンアミド（４８６）４２＋ ｎｇを、ジクロロメタン２．０ｍｌに？容かし、トリエチルアミン１３ｍｇを力 りえた。さらに、ｎ−ドデカノイルクロリド２２１１ｇを加え、室温で５時間攪 拌下反応させた。反応液を、水２０ｍ１にあけ、酢酸エチル（１０ｍｌＸａ回） で抽出した。有機層を、水、飽和食塩水の順で洗い、無水硫酸マグネシウムで脱 水後、溶媒を留去した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、標記目的物を４０ｍｇ得た。収率６７．６％’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　 δ（ｐｐｍ）　：６．８６（ｂｒ−ｓ、　ＬＨ）、　６．７０（ｂｒ−ｓ、　Ｌ Ｈ）、　２．９２（ｓ、　２Ｂ）、　２．３９（ｔ。

２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　２．０２（ｓ、　３Ｈ）、　２．００（ｓ、　３８ ）、　１．５６（ｂｒ−ｔ。

４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．１−１．５（０１，３２Ｈ）、　０．８８（ｔ、　 ６Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）！施五主立　ＡＣＡＴ　′　の″　ウサギハミクロゾー ムのＡＣＡＴ　、　′　の゛家兎小腸粘膜ミクロゾームの調製およびＡＣＡＴ酵 素活性の測定は５ａｌｏｎｅとＦｉｅｌｄの方法［参考文献；　Ｂｉｏｃｈｅ＋ ＋＋ｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ、７１２巻、５５７頁（１９８２）　 ］を若干改良して行った。

３０ｍＭ　ＥＤＴＡ、５０ｍＭ　ＫＣＩ、０．１Ｈシｇ糖を含む４０ｍＭ’Ｊン 酸緩衝液、ｐＨ７，４（緩衝液Ａ）を用いて家兎小腸粘膜をホモジナイズし、１ ０．ｏｏｏｘｇ、４°Ｃで３０分間遠心して上清を得た。上清をさらに１０５． ＯＯＯｘｇ、４°Ｃで１時間遠心して沈澱を得た。沈澱を緩衝液Ａに再懸濁して ミクロゾーム画分とした。

４３μＭ生血清アルブミン、０．５Ｂ／ｍｌミクロゾーム画分を含む緩衝液Ａに 各濃度の検体化合物のジメチルスルホキシド溶液を１％ｖ　／　ｖで加え、３７ °Ｃで５分間加温した。

ついで（１−１４Ｃ〕オレオイルＣｏＡ　（３，７ｋＢ）を含む、４３μＭオレ オイルＣｏＡを加え、３７°Ｃで１０分間加温した後、１０ｍｇ／ｍｌコレステ リルオレエイトを含むクロロホルム／メタノール（２／１）を添加して反応を停 止した。

０．１１１ｋＢの〔３Ｈ〕コレステリルオレエイトとＩＮ塩酸を加えて攪拌後、 クロロホルム層に抽出されるコレステリルオレエイトを１層クロマトグラフィー を用いて分離しその放射活性を測定してＡＣＡＴ活性とした。結果を表２に示す 。

なお、被験化合物のＬＤ、。はいずれも２ｇ以上／ｋｇ（マウス）であった。

スＪ１歿９１　ｌｂ　コレステロール゛　率の′。

体重２００ｇの雄性ウィスター系ラットを正常な餌（ＣＥ−２、日本タレア社製 ）を自由に摂取させ７日間予備飼育した。

その後、コレステロールおよび脂肪を富化した餌（２％コレステロール、１％コ ール酸、２０％カゼイン、４５％５％グラニュラ１２％ココナツツ油、４％ＫＣ フロック、１％混合ビタミン、７％混合ミネラル及び８％乾燥魚粉末、日本タレ ア社製）を自由に摂取させて３日間飼育した。このコレステロール負荷期間中体 重ｋｇあたり０．１〜１０−ｇの経口投与量で本発明の被験化合物を上記の試験 動物に１日１回、３日間投与した。対象動物には賦形剤のみを投与した。

最後の投与の８時間後に試験動物を絶食させ、絶食１６時間後にそれらの試験動 物を屠殺した。血清コレステロール値を各動物について測定した。

結果を対照と比較して血清コレステロール変化率（％）として表３に示す。

血清コレステロール変化率（％） ＝　（（Ａ−Ｂ）／Ｂ）　ｘｌＯＯ （式中、Ａ：被験化合物投与群血清総コレステロール量、Ｂ：対照群血清総コレ ステロール量） ！　註１廊とＩ遺 実施例５の化合物を３０ｔａｇ含有する錠剤を下記処方により製造した。

実施例５の化合物　３０ｒａｇ ラクトース　８７ｍｇ デンプン　３０ａ＋ｇ ステアリン酸マグ茅シウム　３ｍｇ 産業上の利用可能性 本発明によれば、ベンゾオキサゾール化合物および２，３−ジヒドベンゾフラン 化合物を含有するＡＣＡＴ阻害剤、ならびに高脂血症および動脈硬化症を処置す るための医薬組成が提供される。さらに、それらの医薬組成物として、特に有効 に用いることの新規ベンゾオキサゾールおよび２．３−ジヒドロベンゾフラン化 合物が提供される。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの作用 を阻害するのに有効量の下記式（Ｉ）で示されるベンゾオキサ縮合環化合物また はその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）上式中、 Ｐ，Ｑ，Ｒ，Ｓのいずれか１つは、式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ れる基であり、そしてこれらの残りの３つは独立して−Ｒ３で示される基であっ て、これらの基中、Ｒ１は、（ｉ）無置換または１位以外で置換されたシクロア ルキルもしくはシクロアルケニル基であり、そしてこれらの基が置換される場合 の置換基はＣ１−１４のアルキル、アルコキシ、アシルアミノ、モノアルキルア ミノ、アルキルオキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基、またはＣ２ −２ｂのジアルキルアミノ基であり； （ｉｉ）式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基であって、式中、Ｒ ９およびＲ１０は、独立して水素原子もしくは低級アルキル基であるか、または Ｒ９とＲ１０は一緒になってＣ３−７炭素環を形成する形であり；Ｒ１１は置換 もしくは無置換のＣ１−１９のアルキル、Ｃ２−１９のアルケニル、Ｃ６−１０ のアリール、Ｃ７−１９のアリールアルキル、Ｃ１−１９のアシルまたはＣ４− １９の芳香族環を含むアシル基であり、そしてこれらの基が置換される場合の置 換基はハロゲン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキ シル基、またはＣ１−１６のアルキル、アルコキシ、アシルアミノ、モノアルキ ルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基、または Ｃ２−２６のジアルキルアミノ基であり；または式−Ａ−Ｘ−Ｂ で示される基であって、式中、ＡはＣ１−１２のアルキレン鎖であり；Ｘは酸素 原子、硫黄原子、基▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１２は水素原 子、低級アルキルもしくはアシル基であるか、またはＢと共に環状アミンを形成 してもよいが、環状アミンを形成する際には環の構成員として酸素原子、硫黄原 子、窒素原子または低級アルキルもしくはアリールアルキル基で置換された窒素 原子を含んでよい）であり；そしてＢは置換もしくは無置換のアルキル・アリー ルもしくはアリールアルキル基であり、これらの基が置換された場合の置換基は ハロゲン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシル基 、またはＣ１−１２のアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、アシルアミ ノ、アルキルオキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基、またはＣ２− ２０のジアルキルアミノ基てあるか；あるいは （ｉｉｉ）置換もしくは無置換のアリール基または式▲数式、化学式、表等があ ります▼（ここで、Ｐｂ，Ｑｂ，ＲｂおよびＳｂの１つは結合を表し、そして残 りの３つは、独立して−Ｒ３である）で示される基であって、アリール基が置換 されている場合には置換基が、ｏ，ｍもしくはｐ位に存在し、そしてハロゲン原 子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシル基、またはＣ １−１６のアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキ ルオキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基、またはＣ２−２ｂのジア ルキルアミノ基であり；そしてこれらのアルキル部分は−Ｏ−，−Ｓ−，▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化 学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１３は 水素原子、低級アルキル、アシルもしくはアリールアルキル基である）、アリー レンもしくはアリーレンオキシで中断されているか、または１〜３個の炭素上の 水素がアリールもしくはアリールオキシ基またはハロゲン原子もしくはシアノ基 で置換されていてもよく、さらに置換基としてのアリール部分がハロゲン原子、 アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシル基、または低級ア ルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、 アルキルオキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基で置換されていても よい、 からなる群より選ばれる基であり； Ｒ２は水素原子またはＣ１−８のアルキル基であり；Ｒ３は、独立して水素原子 、ハロゲン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシル 基、またはＣ１−２０のアルキル、アルコキシ、アシルアミノ、モノアルキルア ミノ、アルキルオキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、またはＣ２−２６の ジアルキルアミノ基であり；そしてこれらのアルキル部分は−Ｏ−，−Ｓ−，▲ 数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１ ３は水素原子、低級アルキル、アシルもしくはアリールアルキル基である）、ア リーレンもしくはアリーレンオキシで中断されているか、または１〜３個の炭素 上の水素がアリールもしくはアリールオキシ基またはハロゲン原子もしくはシア ノ基で互換されていてもよく、さらに置換基としてのアリール部分がハロゲン原 子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロキシル基、またはＣ １−２０のアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキ ルオキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基またはＣ２−２６のジアル キルアミノ、で置換されていてもよく； Ｚは、Ｏ原子とそのＯ原子が結合するベンゼン環の炭素原子、およびそれに隣接 する炭素原子と一緒になって５員環を形成する▲数式、化学式、表等があります ▼または▲数式、化学式、表等があります▼で示される連結基であって、これら の式中 Ｒ４は、水素原子、またはＣ１−２０のアルキル、アルケニルもしくはアルキニ ル基、または置換もしくは無置換のアリール基であり、そしてアリール基が置換 されている場合の置換はハロゲン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル もしくはヒドロキシル基、またはＣ１−２０のアルキル、アルコキシ、モノアル キルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルポニル、アシルもしくはアシル オキシ基、またはＣ２−２６のジアルキルアミノであり； Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，およびＲ８は、独立して水素原子もしくはＣ１−２０のアル キル基であるか、またはＲ５とＲ６またはＲ７とＲ８は、それらが結合する炭素 原子と一緒になってＣ５−７の炭素環を形成する基であり；そして ｎは、０または１である。
2. ２．Ｓが、式▲数式、化学式、表等があります▼である請求の範囲第１項記載の 医薬組成物。
3. ３．疾病が高脂血症または動脈硬化症である請求の範囲第１項記載の医薬組成物 。
4. ４．下記式（Ｉａ）で示されるベンゾオキサ縮合環化合物またはその薬学的に許 容される塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）上式中、Ｐａ，ＱａおよびＲａは、 独立して、水素原子、ハロゲン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルも しくはヒドロキシル基、またはＣ１−２０のアルキル、アルコキシ、アシルアミ ノ、モノアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、 またはＣ２−２６のジアルキルアミノ基であり；そしてこれらのアルキル部分は −Ｏ−，−Ｓ−，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等が あります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があり ます▼（式中、Ｒ１３は水素原子、低級アルキル、アシルもしくはアリールアル キル基である）、アリーレンもしくはアリーレンオキシで中断されているか、ま たは１〜３個の炭素上の水素がアリールもしくはアリールオキシ基またはハロゲ ン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよく、さらに置換基としてのアリー ル部分がハロゲン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシルもしくはヒドロ キシル基、またはＣ１−２０のアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ア シルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アシルもしくはアシルオキシ基または Ｃ２−２６のジアルキルアミノ、で置換されていてもよい；そして Ｒ１，Ｒ２，Ｚおよびｎが、それぞれ前記と同じ意味を有する。
5. ５．ｎが１である請求の範囲第４項記載の化合物またはその薬学的に許容される 塩。
6. ６．Ｒ２が水素原子である請求の範囲第５項記載の化合物または薬学的に許容さ れる塩。
7. ７．ｎが０である請求の範囲第４項記載の化合物またはその薬学的に許容される 塩。
8. ８．Ｚが式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４は前記の意味を有す る）で示される請求の範囲第７項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩 。
9. ９．Ｚが式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７および Ｒ８は前記の意味を有する）で示される請求の範囲第７項記載の化合物またはそ の薬学的に許容される塩。
10. １０．Ｒａが、水素原子以外の基を表す請求項８記載の化合物またはその案学的 に許容される塩。
11. １１．Ｒａが、水素原子以外の基を表す請求項９記載の化合物またはその薬学的 に許容される塩。
12. １２．Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８が、独立して水素原子またはメチル基である 請求項１１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
13. １３．Ｒ１が、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ９，Ｒ１０およ びＲ１１は前記の意味を有する）で示される請求の範囲第１０項記載の化合物ま たはその薬学的に許容される塩。
14. １４．Ｒ１が、式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ９，Ｒ１０およ びＲ１１は前記の意味を有する）で示される請求項１１記載の化合物またはその 薬学的に許容される塩。
15. １５．下記式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（上式中、ｍは０〜３の整数であり ；そしてｎが２または３の場合には各Ｒ３は独立して前記の意味を有し、そして Ｚは前記の意味を有する）で示されるイソシアナートと、下記式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（上式中、Ｒ１およびＲ２は前記 の意味を有する）で示されるアミン類を反応させ、必要により造塩反応させるこ とを特徴とする前記式（Ｉ）のｎが１を表す化合物およびその薬学的に許容され る塩の製造方法。
16. １６．下記式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（上式中、ｍ，Ｒ３およびＺは前記 の意味を有する）で示されるアミンと、下記式（Ｖ） Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１（Ｖ） （上式中、Ｒ１は前記の意味を有する）で示されるイソシアナートを反応させ、 必要により造塩反応させることを特徴とする前記式（Ｉ）のｎが１を表す化合物 およびその薬学的に許容される塩の製造方法。
17. １７．式（ＩＶ）のアミンと下記式（ＶＩ）Ｒ１ＣＯＯＨ（ＶＩ） （上式中、Ｒ１は前記の意味を有する〕で示されるカルボン酸またはその反応性 誘導体を反応させ、必要により造塩反応させることを特徴とする前記式（Ｉ）の ｎが０を表す化合物および薬学的に許容される塩の製造方法。