JPS6183193A - カテコールアミン化合物のｅ／ｏ―ホスフェートエステル，その製法およびそれを含有する薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカテコールアミン化合物の吸収を改善する方法
、吸収の改善によって得られたカテコールアミン化合物
、薬剤的に有用なカテコールアミンの塩、およびカテコ
ールアミン塩を含む薬剤組成物に関する。

より詳細には、本発明はカテコールアミン化合物の吸収
、従ってその効果を改善する方法に関し、カテコールア
ミン化合物はそのモノー〇−リン酸エステル誘導体に、
または得られたモノー〇−リン酸エステル誘導体の薬剤
的に有用な塩に変換せしめられる。

カテコールアミン化合物が、３．４−ジヒドロキシフェ
ニルエチルアミン成分を特徴とすることは知られている
。

また、３，４−ジヒドロキシフェニルエチルアミン成分
が内生のカテコールアミンおよび多くの合成化合物に共
通していることも、すでに知られている。

この構造上の特徴は、特定のドーパミン性およびアドレ
ナリン性受容性との相互作用の点で重要であり、カテコ
ールまたはアミノ基の修正によって急速な代謝の不活性
化を生ずるので、これらカテコールアミン化合物の吸収
および薬剤的作用のｍ続期間を制限する要因である。

カテコール基は、カテコール−０−メチルトランスフェ
ラーゼ（ｃａｔｅｃｈｏｌ−０−ｍｅｔｌｉｙｌｔｒａ
ｎｓｆｅｒａｓｅ）によるメチル化によって、または硫
酸またはグルクロン酸との結合によって修正することが
でき、アミノ基、特に第１級または第２級アミノ基およ
び側鎖のαの位置に分枝を有しないアミノ基は、モノア
ミンオキシダーゼの作用によって失われる。

内性のカテコールアミンには下記のものがある。

１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−アミノ−
エタンまたはドーパミン、１−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−メチルアミノ−エタノールまたはアド
レナリン、および１−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）−２−アミノ−エタノールまたはノルアドレナリン。

既知の薬剤的に活性な、カテコールアミン構造を有する
合成化合物の例には下記のものかある。

Ｎ−イソプロピル−２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチルアミン、Ｎ　−ｔｅｒｔ、
ブチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−
ヒドロキシエチルアミン、Ｎ−エチル−２−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル
アミン、Ｎ−イソプロピル−２−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−２−ヒドロキシ−１−エチルアミン、 １−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−６，７−
シヒドロキシー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノ
リン、 Ｎ−メチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミン、 Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプ
ロピル〕　−ドーパミン、 ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキ
シ−１−メチルエチルアミン、６．７−シヒドロキシー
２−アミノ−１，２，３゜４−テトラヒドロナフタリン
、 ５．６−シヒドロキシー２−アミノ−１，２，３゜４−
テトラヒドロナフタリン、 ６．７−シヒドロキシー２−ジ−ｎ−プロピルアミン−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン、Ｎ、　Ｎ−
ジ−ｎ−プロピルドーパミン、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−
ｎ−ブチルドーパミン、 ２、３．４．５−テトラヒドロ−６−クロル−７゜８−
ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ
−３−ベンゾアゼピン、 Ｎ５−　（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチ
ル）−Ｌ−グルタミン、 Ｎ−（６−フェネチルアミノ−ｎ−ヘキシル）−ドーパ
ミン。

本発明によれば、カテコールアミン化合物の、いづれか
一方のフェノール性ヒドロキシル基をホスホリル化する
ことによって、カテコールアミン化合物の吸収、従って
有効性が改善され、この結果、得られるホスホリル化化
合物は、母体化合物の用途が制限される治療目的に有用
な化合物であることが、思いかけずに見出された。

すなわち、本発明の目的は、カテコールアミン化合物の
吸収と効果を改善する方法にあり、この方法は、かかる
カテコールアミン化合物をモノー〇−リン酸エステル誘
導体に、または得られたモノー〇−リン酸エステル誘導
体の薬剤的に有用な塩に変換することにある。

ホスホリル化工程は、適宜に保護されたカテコールアミ
ン化合物またはこの先駆体、すなわち適当な合成中間体
を適切なホスホリル化剤と反応させることに行なわれる
。

ホスホリル化工程の前、または後で、リン酸基の一つの
ヒドロキシ基の水素原子が、一つまたはそれ以上のヒド
ロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、カルボ
ニル、またはアルコキシカルボニル基によって任意に置
換されたＣ　Ｉ＝　Ｃｓアルキルによって、またはフェ
ニルまたはフェニルアルキルによって置換される。

本発明におけるホスホリル化反応によれば、カテコール
アミン化合物のいづれか一つのフェノール性ヒドロキシ
ル基が下記の基に変換される。

ＲＯ−Ｐ−０− Ｈ ここでＲは水素、フェニル、フェニルアルキル、または
ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、カ
ルボキシまたはアルコキシカルボニルによって任意に置
換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。

Ｒがフに素ではあい、ホスホリル化されたカテコールア
ミン化合物の誘導体は、以下、ジエステルと呼ばれる。

従って、用語“ジエステル”は、リン酸成分の二つの水
素原子が置換されていることを示すことを意図しており
、一方、カテコールアミン化合物に関して云えばモノエ
ステルと理解される。

好ましいホスホリル化剤は、リン酸およびリン酸の反応
性誘導体である。

好ましいホスホリル化剤の例は次のとおりである：オル
トリン酸およびピロリン酸、五酸化リン、ポリリン酸、
クロルリン酸、ホスホリルクロリドおよびプロミド。

これらのホスホリル化剤によって直接にリン酸エステル
を得ることを可能であり、ある場合にはホスホリル化工
程の終りに反応混合物に水を添加することによってＰｃ
ｔ、Ｐ−ＢｒまたはＰ−０−Ｐ結合を切断することが必
要である。

Ｒ＝Ｈの単純なリン酸基の導入に有効な、しかし保護基
の除去に特別の工程を必要である他のホスホリル化剤に
は、ジベンジルホスホロクロリデート（ｄｉｂｅｎｚｙ
ｌｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）およびジ
フェニルホスホロクロリデート（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈ
ｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）があり、ベンジ
ルおよびフェニル基は水素化分解によって除去され、２
−クロル−２−オキソ−１，３，２−ベンゾジオキサホ
スホル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｐｈｏｓｐｈｏｌｅ）、
４，５−ジメチル−２−（１−イミダジル）−２−オキ
ソ−Ｌ　３．２−ジオキソホスホル等では保護系は酸化
によって除去される。

たとえば２−シアノエステル２水素リン酸エステルおよ
びジベンジルｌ水素リン酸エステルのような二、三のホ
スホリル化剤では、Ｎ、　Ｎ−ジシクロへキシルカルボ
ジイミドのような好ましい縮合剤の添加を必要とする。

Ｒが水素以外のジエステルを得るには、下記式のホスホ
ロジクロリゾエートが有用であり、下記式のホスホロク
ロリゾエートもまた効果的Ｉ ＲＯＰ　（ＣＩ）２ である。

（ＲＯ）２　ＰＣＩ 夫々下記の基を有する中間生成物の加水分解工程によっ
て、塩素原子のみならず二つのＲ基の一つを除去するこ
とが可能である。

下記の基を有する、得られたジエステルは、０−Ｐ− Ｈ 出発原料のトリエステルよりも著しく安定であり、従っ
て選択的な部分水添が可能である。

また、下記式の混合型ホスホロクロリゾエイトを使用す
ることも有用であり、この場合には中間生成物のトリエ
ステルが得られ、これからベンジル基を水素化分解によ
って除去することができる。

Ｒが水素以外のジエステルを得るには、中間生成物をあ
らかじめホスホリル化することによってＲを導入するこ
とが可能である。この目的のために、ホスホリルクロリ
ドまたは４，５−ジメチル−２−（１−イミダゾリル）
−２−オキソ−１，３，２−ジオキソホスホルまたは４
．５−ジメチル−２−クロル−２−オキソ−１，３，２
−ジオキソホスホルによるホスホリル化によって得られ
た中間体が用いられ、これら中間体は式ＲＯＨのアルコ
ール分子と反応せしめられる。

他の方法としては、ベンジル置換基を有する中間体ジエ
ステルが、好ましくはそのアルカリまたは銀塩の形で、
ＰＺ’剤でアルキル化される。

ここで、Ｚ′はハロゲン原子またはアリールスルホニル
オキシまたはアルキルスルホニルオキシ基であり、トリ
エステル中間体が得られ、この中間体から目的とするジ
エステルがベンジル基の水素化分解によって得られる。

ホスホリル化反応は溶媒なしで行なわれ、ホスホリル化
剤自体が反応溶媒として作用する。

または任意的にハロゲン化された炭化水素、非環状また
は環状エステル、アミド、または第３級またはへテロ環
状アミンのような不活性溶媒中でホスホリル化反応が行
なわれる。

好ましい溶媒はメチレンクロリド、テトラヒドロフラン
、酢酸エチル、ジメチルホルミドおよびピリジンである
。

反応は選択されたホスホリル化剤に応じて一８０〜１０
０℃の温度で行なわれる。

水および塩酸のような揮発性の反応生成物を減圧下の操
作によって除去して、反応系をジエステル生成の方向に
指向させることができる。

副生成物として酸を形成するホスホリル化剤の場合には
、アルカリ性炭酸塩および重炭酸塩、またはそれ自体溶
媒として用いられるトリエチルアミン、ピリジンのよう
な第３級アミンまたはへテロ環状アミンのような適切な
酸受容体を使用することもできる。

或いは、ナトリウムハイドライド、ナトリウムメトキシ
ド、またはカリウム第３級ブトキシドのような塩基で処
理して反応の過程で発生した酸性度を中和することによ
ってホスホリル化を意図し、フェノール性ヒドロキシル
基の塩を形成することも可能である。

ホスホリル化反応は、ホスホリル化された誘導体を得よ
うとする化合物、または他の官能基、特にアミノ基およ
びカテコール基のホスホリル化を意図しないすべてのヒ
ドロキシル基との反応を避けて、ホスホリル化を選択的
に行なうための適切な保護基を有する化合物の誘導体に
ついて直接に行なわれる。

遊離カテコール系のホスホリル化では、カテコール系の
二つのヒドロキシル基が相異なる化学的活性を有する誘
導体の場合は除いて、二種類のホスホリル化された異性
体が形成され、適当な分離操作を必要とすることが明ら
かである。

同様に、中間化合物をホスホリル化し、次いで分子の他
の領域に更に変換することによって目的とする化合物に
変化させることも可能である。保護基は、できれば中性
条件、適度の酸性または塩基性条件下で、リン酸エステ
ル結合を変化せしめることなく除去することができるも
のであり、以下の群から選択することができる。

たとえば、ベンジル、トリチル（ｔｒｉｔｙｌ）または
ベンジルオキシカルボニル基は水素化分解によって除去
することができ、第３級ブチルオキシカルボニル、ｌ−
アダマンチルオキシカルボニルまたはトリチル基は温和
な酸性条件で除去することができ、トリフルオルアセチ
ル、３−フルオレニルメトキシカルボニルまたは１．１
＝ジメチル−２−シアノエトキシカルボニル基は温和な
塩基性条件下で除去することができる。

類似した保護基がホスホリル化剤に存在することも可能
であり、かかる保護基はリン酸基の他の酸素原子および
Ｒ基に存在する置換基の両方に結合しているか、または
以後の工程に導入されたＲ基の導入に用いた薬剤に存在
している。

好ましくは同一の条件で除去可能な同一の基または基群
が選択され、この結果、すべての保護基を単一の工程で
除去することができる。

本発明の方法による好ましい態様は、下記のとおりであ
る。

Ｎ−メチルドーパミン３　０　２水素ホスフェートおよ
びＮ−メチルドーパミン４−０−２水素ホスフェートの
ような化合物は、Ｎ−メチルドーパミンをリン酸で直接
ホスホリル化し、得られた二つの異性体混合物をイオン
交換クロマトグラフィによって分離することにより合成
される。

３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンの４の位置の遊離フェニル性ヒドロキシル基は、
ジエチルホスホロクロリデートと反応せしめられる。

３−０−ヘンシル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートが得られ、触媒
存在下の水添によってすべての保３１Ｍが同時に除去さ
れ、ドーパミン４−〇−２水素ホスフェートが得られる
。

モノエステルホスフェートに加えて、上記した方法によ
ってジエステルホスフェートを合成することも可能であ
る。

３−０−ヘンシル−Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルドーパミンの４の位置の遊離ヒドロキシル基を
、ホスホリルクロリドによってホスホリル化すると、ホ
スホロジクロリデートが得られ、これをエタノールの１
当量と反応せしめ、次いで水中で加水分解すると３−０
−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルドーパミン４−０−エチル水素ボスフェートが得られ
る。

同様な生成物が、フェノール性ヒドロキシル基をエチル
ホスホロジクロリデートと縮合せしめ、次いで形成され
たエチルホスホロクロリデートを加水分解することによ
っても得られる。

他方、３−０−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル
ドーパミンとジエチルホスホロクロリデートとの縮合に
よって、３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルドーパミン４−０−ジエチルホスフェ
ートが得られ、これは部分加水分解によって４−０−エ
チル水素ホスフェートに変換される。

Ｎ−メチルドーパミン４−０−水素ホスフェ−トは、上
述した三種の方法の一つによって製造された３−０−ベ
ンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルド
ーパミン４−０−エチル−水素ホスフェートを接触水添
することによって得られる。

３−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシ−α−第３級ブチ
ルアミノアセトフェノンは、ジベンジルホスホロクロリ
デートによってまずホスホリル化され、次いで接触水添
にかけられるとカルボニルがヒドロキシル基に還元され
ると同時に存在するすべての基が除去されて、Ｎ−第３
級ブチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２
−ヒドロキシエチルアミン３−０−２水素ホスフェート
が得られる。

５．６−ジヒドロキシ１．２．３．４−テトラヒドロ−
１−ナフタレノンの６の位置のヒドロキシル基は選択的
にベンジル化され、一方、５の位置の残るヒドロキシル
基は異なる基で保護されることによって、５−メトキシ
メトキシ−６＝ヘンシルオキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフタレノンが生成する。このナフタレ
ノンをジメチルスルホニウムメチリド（ｍｅｔｈｙｌｉ
ｄｅ）と反応させると、中間生成物のエポキシドが得ら
れ、このエポキシドとジ−ｎ−プロピルアミンとの反応
によって５−メトキシメトキシ６−ベンジルオキシ−１
−（ジ−ｎ−プロピルアミノメチル）−１〜ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリンが得られる
。

５の位置のヒドロキシル基は、選択的に保護基が除去さ
れ、ジベンジルホスホロクロリデートと反応せしめられ
る。このようにして、１，５゜６−ドリヒドロキシー１
−（ジ−ｎ−プロピルアミノメチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタリン５−０−ジベンジルホスフェ
ートが得られる。

これを酸性条件下で□接触水添すると、ヒドロキシル基
とすべての保護基が同時に除去されて、５．６−シヒド
ロキシー１−（ジ−ｎ−プロピルアミノメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタリン５−０−２水素ホ
スフェートが得られる。

一方、予めホスホリル化された中間体から出発する合成
経路、すなわちエチルアミン鎖の形成、１！！下、置換
基の導入も用いられる。

すなわち、３−０−ベンジルドーパミン４−〇−ジベン
ジルホスフェートとスチレンオキシドとの反応によって
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３−
０−ベンジルドーパミン４−０−ジベンジルホスフェー
トが得られこれを酸性条件下で環化すると７−ベンジル
オキシ−８−ヒドロキシ−１−フェニル−２，３゜４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ペンツアゼピン８−０−
ジベンジル−ホスフェートが生成し、接触水添によって
保護基を除去すると、７，８−ジヒドロキシ−１−フェ
ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベン
ゾアゼピン８−〇−２水素ホスフェートが得られる。

本発明の他の目的は、カテコール成分のフェニル性ヒド
ロキシル基が下記の基に変換されており、 Ｒ−０−Ｐ−０− Ｈ Ｒは上述したとおりであるカテコールアミン合物、およ
びこのカテコールアミン化合物の薬剤的に有用な塩であ
る。

本発明の好ましい態様によれば、カテコールアミン化合
物は下記式（１）で表わされる。

ＵＩ＋ であり、Ｒは水素，フェニル、フエニルアＪレキル，ま
たはヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ
、カルボニルまたはアルコキシカルボニルによって任意
に置換された０１〜Ｃ６アルキルである。

Ｒ＋は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはＲ
３，、Ｒ５またはＲ７と共に下記に示す意味を有し、Ｘ
は水素またはＲ３，Ｒ５またはＲ７と共に下記に示す意
味を有する。

すなわち、Ｒ２は水素またはヒドロキシルであり、 Ｒ３は水素またはＲ１またはＸと共に５〜８員の環を形
成し、 Ｒ４は水素またはアルキルであり、 Ｒ５は水素、アルキルまたはＲ１またはＸと共に５〜８
員の環を形成し、 Ｒ６は水素、アリル、中性のＲ３のアシル基、またはフ
ェニル、４−ヒドロキシフェニル、またはアルキル成分
が１〜３の炭素原子を有するフェニルアルキルアミノ基
によって任意に置換されたＣ１〜Ｒ６アルキル基であり
、 Ｒ７は水素、Ｃ３〜Ｒ６アルキルまたはＲ３またはＸと
共に５〜８員の環を形成する。

他の特に付記しない限り、前記一般式（Ｉ）において置
換基の意味を構成する基は、好ましくは下記のとおりで
ある。

アルキル−直鎖状または分枝鎖状のＣ８〜Ｃ４アルキル
、 アルコキシ＝　Ｃｔ〜Ｃ４アルコキシ、アシルオキシ−
アルキル成分が１〜４の炭素原子を有するアルキルカル
ボニルオキシ、アルコキシカルボニル−アルコキシ成分
が１〜４の炭素原子ををするアルコキシカルボニル、 フェニルアルキル−アルキル成分が１〜４の炭素成分を
有するフェニルアルキル基、 ハロゲン−フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。

式（１）における種々の置換基の好ましい意味は下記の
とおりである。

Ｒは水素、０１〜Ｃ４アルコキシで任意に置換されたＣ
４〜Ｃ４アルキルおよびアシル基がアルキル成分中に１
〜４の炭素原子を有するアルキルカルボニルであるアシ
ルオキシであり、Ｒ１は水素、ハロゲン、およびＲ３，
Ｒ５またはＲ７と共に下記の意味を有し、Ｘは水素、お
よびＲ３，Ｒ７またはＲ７と共に下記の意味を有し、Ｒ
２は水素およびヒドロキシルであり、Ｒ３は水素、およ
びＲ１またはＸと共にトリメチレンを形成し、Ｒ４は水
素およびメチルであり、Ｒ５は水素およびＲ１またはＸ
と共にエチレンを形成し、Ｒ６は水素、グルタミン、ヒ
ドロキシフェニルまたはアルキル成分に１〜３の炭素原
子を有するフェニルアルキルアミノ基によって適宜に置
換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は水素、Ｃｒ
ＣａアルキルおよびＲ１またはＸと共にメチレン、ＣＨ
２Ｏ、およびフェニル、ヒドロキシフェニルまたはトリ
メトキシヘンシルによって適宜に置換されたエチレンを
形成する。

本発明による好ましい化合物は、ドーパミン４−０−２
水素ホスフェート、ドーパミン３−０−２水素ホスフェ
ート＋　　Ｎ−メチルドーパミン４−０−２水素ホスフ
ェート、Ｎ−メチルドーパミン３−０−２水素ホスフェ
ート、アドレナリン３−０−２水素ホスフェートアドレ
ナリン４−０−２水素ホスフェート７．８−ジヒドロキ
シ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンゾアゼピン？−０−２水素ホスフェート、
７．８−ジヒドロキシ−１−フェニル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン８−０−２
水素ホスフェート、Ｎ−メチルドーパミン４−０−エチ
ル水素ホスフェート、Ｎ−メチルドーパミン３−Ｏ−（
２−メトキシ）エチル水素ホスフェート　Ｎ−メチルド
ーパミン３−０−ピバロイルオキシメチル水素ホスフェ
ート、Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルドーパミン４−０−２
水素ホスフェートＮ−第３級ブチルアミノ−２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル
アミン３−０−２水素ホスフェート、Ｎ−（３−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル〕　ドーパ
ミン４−０−２水素ホスフェート。

１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−６゜７−
シヒドロキシー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノ
リン？−０−２水素ホスフェート　Ｎ５−（２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）エチル）−Ｌ−グルタミン
、ドーパミン４−０−エチル水素ホスフェート、７．８
−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル’）　
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾア
ゼピン８−Ｏ−２水素ホスフェ−ｔ−、Ｎ５−２　（−
（３−ヒドロキシ−４−（エチル水素ホスホノキシ）フ
ェニルエチル）−Ｌ−１’ルタミンメチルエステル４−
０−２水素ホスフェ−１−、Ｎ−（３゜４−ジヒドロキ
シフェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）−ヘキサ
ン−１，６−ジアミン４−ｏ−２水素ホスフェートＮ−
（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピ
ル〕−ドーパミン４−０−エチル水素ホスフェート。

７．８−ジヒドロキシ−６−クロル−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンゾアゼピン８−０−２水素ホスフェート　
Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェニルエチル）−Ｎ’−
（２−フェニルエチル）ヘキサン−１，６−ジアミン４
−０−エチル水素ホスフェート、１−（Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ
−プロピルアミノメチル）−５，６−シヒドロキシー１
．２゜３．４−テトラヒドロ−１−ナフタリン５−〇−
２水素ホスフェートおよび１−（Ｎ、　Ｎ−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノメチル）　−５，６−シヒドロキシー１．
２．３．４−テトラヒドロ−１−ナフタリン６−０−２
水素ホスフェートである。

本発明による化合物の構造中には、不整炭素原子（たと
えばＲ３＝ＨおよびＲ２＝ＯＨ）および異性体の存在を
もたらす他の構造要素が存在する可能性があるので、本
発明の化合物は光学的および／または幾何学的異性体の
混合物として存在することがある。

かかる異性体の混合物は、異性体の分離または立体選択
的または立体特異性体合成によって得られた個々の光学
的および幾何学的異性体と同様に、本発明の範囲内に含
まれる。

本発明の他の目的は、本発明の化合物の、薬学的用途に
好適な無毒性有機および無機酸また塩基の塩である。

本発明の薬学的に有用な付加塩には、塩酸。

臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸。

マレイン酸、乳酸、アルコルビン酸、およびメタンスル
ホン酸によって形成された塩が含まれ、同様にナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム。

カルシウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリ
ヒドロキシメチルアミノエタン、リジン、グルカミンお
よびアルギニン塩が含まれる。

本発明による化合物およびその薬学的に有用な塩は、薬
理学的に活性なカテコールアミン化合物に応答するドー
パミン性およびアトルナリン性受容体への影響の評価を
可能にする既知の評価分析法によれば、好適な吸収と優
れた効果を示す。

従って、欝血性心麻痺、急性および慢性腎不全、および
高血圧症のような心臓血管および腎疾患の治療に、気管
支喘息の治療に、および眼内圧を下げるための眼科的治
療に有効に使用することができる。

Ｎ−メチルドーパミン４−０−２水素ホスフェートの麻
痺された犬の心臓血管パラメータへの影響をＮ−メチル
ドーパミンのそれと比較した。再化合物は十二指腸内ル
ートを経て投薬された。結果を下記表に示す。

（本頁以下余白） Ｎ−メチルドーパミン４−０−２水素ホスフェートは改
善された吸収と、血圧パラメータを変更することなしに
、約４時間の長時間にわたる腎血管拡張作用を示した。

一方、Ｎ−メチルドーパミンはより多い投与にもかかわ
らず、より少ない効果を２時間示したにすぎない。

更にＮ−メチルドーパミンは望ましくない血圧上昇およ
び心臓の興奮を伴った。

すなわちＮ−メチルドーパミン４−０−２水素ホスフェ
ートは活性または作用時間または選択的腎血管拡張作用
の点で改善された有効性を示した。これらの性質は、心
臓疾患、高血圧症。

および腎不全の治療に有効である。

同様にＮ−メチルドーパミン４−０−エチル水素ホスフ
ェートの５　Ｎ／　ｋｇ　（０，０１８ｍモル／ｋｇ）
の投与によっても腎血液流の顕著な増大（＋４６％）と
腎血液流の抵抗の低下（−３２％）がもたらされ、また
Ｎ−メチルドーパミン４−０−メチル水素ホスフェート
によっても同様な結果が得られた（　５　Ｎ　／　ｋｇ
　＝　０．０１９ｍモル／　Ｉｇの投与により＋２６％
、−１９％）。

これら化合物の効果は、５時間以上継続した。

ドーパミン４−０−２水素ホスフェート（５ｓ／ｋｇ、
　０．０２ｍモル／ｋｇ）およびＮ−ｒ−グルタミルド
ーパミン４−０−２水素ホスフェート（５■／ｋｇ、　
０．０１４ｍモル／ｋｇ）もまた、選択的な腎血液流の
長（継続する増加（＋１４．５％および＋２５％）と腎
抵抗の低下（−１５％および一１８％）を示し、一方、
ドーパミンは１０■／ｋｇ（０，０５３ｍモル／ｋｇ）
の投与でも効果がなかった。

Ｎ−メチルドーパミン３−０−２水素ホスフェートおよ
び４−０−２水素ホスフェートもまた、０．２９ｍモル
／　ｋｇの経口投与によって正常に給水されたラットに
おいて排尿量が増加し、観察された増加量は夫々、１８
０％および１７０％であった（Ｐ＜０．０５）。一方、
Ｎ−メチルドーパミンは同一投与量で効果がなかった。

これらの利尿性は、高血圧症および車窓および腎疾患の
治療に有用である。

Ｎ、　Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン４−０−２水素ホス
フェートは経口的に自然高血圧性ラットに０．２９ａ＋
モル／　ｋｇの投与量で投与された時、３０〜３５％の
血圧低下を示し、この効果は５時間継続した。一方、Ｎ
、Ｎ−ジ−ｎ−プロピルドーパミンは同一投与量および
０　、５８ａ＋モル／　ｋｇの投与　　量でも効果がな
かった。

本発明の化合物の改善された吸収は、上述したような適
切な薬理学的分析によってのみならず、体液中における
カテコールアミン化合物の極めて低い濃度、たとえばｌ
ａｇ／−の検出を可能にする電気化学的検出器を有する
高圧液体クロマトグラフィのような、特殊な、そして感
度の良い分析法を用いる薬学的分析によっても観察され
た。

好ましい条件は、化学的にＣ−１８炭化水素鎖に化学的
に結合したシリカゲルを充填したＣ１ＢＨ５３パーキン
・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ）カラム（内径
４．５ｍｍ、長さ１００〜２００　＋ｎ）　、および移
動相として９６：４〜７０　：　３０の種々の割合いで
下記の溶媒の混合物の約ｉｎ（／分の流れを用い、１０
０気圧で操作することである。

ａ）１ｍＭクエン酸＋０．４ｍＭｎ−オクタンスルホン
酸、０．１ｍＭエチレンジアミン四酢酸酢酸び０．２５
％ジエチルアミンを含む１００ｎ＋Ｍのギ酸でＫＯＨで
ｐＨ３に調整されたもの。

ｂ）アセトニル 電気化学的検出器には、カラス質炭素の作動電極および
！ｌ！／シアン化銀の参照電極が備えられ、０．６〜０
．９ｖで操作される。

治療に実際に使用する場合には、本発明の化合物および
その薬学的に有用な塩はそのままの状態で、しかし好ま
しくは薬学的組成物の形で摂取される。

かかる組成物は本発明の他の目的であり、活性成分とし
て一種またはそれ以上の本発明の化合物またはかかる化
合物の無毒性の薬学的用途に適する有機または無機酸ま
たは塩基との塩、および経口摂取、経直腸および非経口
的摂取またはエアロゾルまたは経眼的摂取のような局所
投与のような組織的摂取に好適な液体のような固体の薬
学的賦形側が含まれる。

非経口的摂取の場合には、作用の顕著な持続と選択性に
よって独特の利点が与えられる。

薬剤組成物は錠剤、丸薬、カプセル、遅効性形状のよう
な固体状または溶液、懸濁液、または乳化液のような液
体状である。

通常の賦形剤に加えて、薬剤組成物は防腐剤。

安定剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩。

緩衝剤、香料および着色剤のような薬剤用途に好適な添
加剤を含むことができる。

もしも特別の治療が要求されるならば、本発明の目的で
ある組成物中に、その共存的摂取が治療上有用である他
の比較的活性な成分を共存させることも可能である。

治療に実際に使用するに際しては、摂取されるべき本発
明の化合物の量は、特定の治療の要求量、薬剤組成、摂
取方法、および使用された本発明の特定化合物の有効性
のような既知の要因によって広い範囲にわたって変化す
る。

薬剤組成物は薬剤化学者の通常の技術によって製造する
ことができ、混合１粒状化、必要によっては圧縮、また
は望まれる最終産物を与えるために適切な成分の種々の
混合および溶解が含まれる。

一般に、本発明の化合物の日々の投与は、０．０１〜ｌ
Ｏ■／　ｋｇの範囲であり、適当な間隔を置いて一回ま
たはそれ以上の投与で摂取される。

本発明をより良く理解するために、下記の実施例を示す
。

実施例Ｉ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドーパミン４０ｇ、塩化
ベンジル３５．１９ｇ、およびＮａＨＣＯｚ　１０５．
８ｇと無水エタノール４００−からなる溶液を攪拌下に
７時間、還流させた。

濾過後、濾液を蒸発乾固し、酢酸エチル再溶解し、水洗
後にＮａｚＳＯ，上で乾燥し、次いで蒸発乾固した。残
留物をシリカゲル・カラム（流出液ＣＨ２Ｃｌ□）でク
ロマトグラフ処理し、３．４−０−ジベンジル−Ｎ−ベ
ンジルカルボニルドーパミン（ｍ、　ｐ、７３〜７５℃
、ヘキサンから再結晶）、３−〇−ベンジルーＮ−ベン
ジルオキシカルボニルドーパミン（ｍ、ｐ、　９３〜９
５℃、エチルエーテルから再結晶）、　および４−０−
ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドーパミン（
ｍ、ｐ、１２４〜１２６℃、９５％エタノールから再結
晶）の順で流出させた。

実施例２ ゛実施例１に従って得られた３−０−ベンジル−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルドーパミンの１０ｇを１００−
のジメチルホルムアミドに溶解し、窒素雰囲気に６９７
ｎｗのＮａＨを添加した。室温下に１時間放置した後、
反応混合物を５℃に冷却し、８．６ｇのジベンジルホス
ホロクロリデートを１００−のトルエンに溶解した溶液
を滴下した。

３０分後に反応混合物を水中にそそぎ込み、エチルエー
テルで抽出した。有機抽出層をＮａ２５Ｏａで乾燥し、
蒸発乾固した。残留物をシリカゲル・カラム（流出液Ｃ
ＨｚＣ１ｚ／酢酸エチル＝９／１）を用いるクロマトグ
ラフィにより精製し、３−０−ベンジル−Ｎ−ペンジル
オキシカルボニルド−バミン４−０−ジベンジルホスフ
ェートをクロマトグラフィ的に純粋な油として得た（Ｔ
。

Ｌ、Ｃ，、流出液：トルエン／酢酸エチル＝６７４、　
紫外線光による検出２４０ｎｍおよび／またはＩ２蒸気
）。

実施例３ 実施例２に従って得られた３−０−ベンジル−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルドーパミン４−〇−ジヘンジルホ
スフェートの１１ｇを８０％エタノールの５００−に溶
解し、１ｏ％Ｐｄ／Ｃ触媒２．２ｇを添加し、２〜３気
圧の水素圧で室温下に水添した。

水素の理論量が吸収された後に、反応混合物を濾過し、
エタノール性濾液を除去し、温水に溶解し触媒を濾過す
ることによって固体生成物を触媒から分ｍｉた。

水溶液を小量になるまで濃縮し、エタノールでうすめた
。ドーパミン４−０−２水素ホスフェートが結晶化した
。ｍ、ｐ、２１０〜２２０℃（水力ら再結晶）。

実施例４ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンを、実施例１に記述のようにして得られた４−０
−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドーパミン
の量論量に代えた以外は実施例２に記述した操作に従っ
て、４−〇−ベンジルーＮ−ベンジルオキシカルボニル
ドーパミノ３−０−ジベンジルホスフェートをクロマト
グラフィ的に純粋な油として得た（Ｔ。

Ｌ、Ｃ，、流出液トルエン／酢酸エチル＝６：４、紫外
線＋　　１２検出）。

実施例５ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートを実施例４によ
って得られた４−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルドーパミン３−０−ジベンジルホスフェートの
量論量に代えた以外は実施例３の操作に従って、ドーパ
ミン３−０−２水素ホスフェートを得た。

鴨、　ｐ、２１０〜２２５℃（エタノール／水から結晶
化）。

実施例６ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンを、３−ｏ−ベンジル−Ｎ−ヘンシルオキシカル
ボニル−Ｎ−メチルドーパミン量論量に代えた以外は実
施例２の方法によって３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−メチルドーパミン４−０−ジベ
ンジルホスフェートをクロマトグラフィ的に純粋な油と
して得た。（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、流出液：Ｃ）１２ｃＩ□／
酢酸エチル＝９／１　、紫外線、■２検出）。

３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルドーパミンは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ドーパミンについて実施例１に記載した方法と類似する
方法によってＮ−ペンジルオキシヵルポニルーＮ−メチ
ルドーパミンから得られた。

ｍ、　Ｌ６３〜６５℃（酢酸エチル／石油エーテルｂ、
ｐ、３０〜７０℃から結晶化）。

実施例７ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートを、実施例６に
記述したようにして得られた３−〇−ベンジルーＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルドーパミン４−０
−ジベンジルホスフェートのｆ！に論量に代えた以外は
実施例３の方法によってＮ−メチルドーパミン４−〇−
２水素ホスフェートを得た。

ｒａ、　ｐ、２０５〜２０８℃（エタノール／水から結
晶化）。

実施例８ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンを、４−ｏ〜ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ−メチルドーパミンの量論量に代えた以外は
実施例２の操作によって、４−Ｏ−ベンジル−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルドーパミン３−〇−
ジベンジルホスフェートをクロマトグラフィ的に純粋な
油として得た（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、流出液：メチレンクロリ
ド／酢酸エチル−９／１．紫外線、Ｉ２検出）。

４−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルドーパミンはＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｎ−メチルドーパミンから、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルドーパミンについて実施例１に記述した方法と類似
の方法で得られた。

ｍ、ｐ、１０５〜１０６℃（酢酸エチル／石油エーテル
ｂ、ρ、３０〜７０℃から結晶化）。

実施例９ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートを、実施例８に
おいて得られた４−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチルドーパミン３−０−ジベンジル
ホスフェートの量論量に代えた以外は実施例３の方法に
よってＮ−メチルドーパミン３−０−２水素ホスフェー
トを得た。　　ｎ＋、ｐ、２０１〜２０３℃　（エタノ
ール／水つ）ら結晶化）。

実施例１０ α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）　−３，４−ジヒドロキシアセトフェノン１８０ｇ
および塩化ベンジル７２ｇを無水エタノール２．５１に
溶解した溶液に、ナトリウム１３ｇと無水エタノール４
００ｍから得られたナトリウムエチレートのエタノール
溶液を還流下に加えた。

反応混合物を４時間、還流し、次いで温混合物を濾過し
てＮａＣ１を除去し、溶液を室温下に一夜放置し、α−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミン）
−３−ヒドロキシ−４＝ベンジルオキシアセトフエノン
の結晶を濾別した。

ｓ＋、ｐ、１４１”１４３℃（エタノールから結晶化）
。

結晶分離後の母液を蒸発し、残留物を１ＮＮａＯＨ溶液
に溶解し、メチレンクロリドで抽出し、次いで塩酸酸性
にした。

循環使用できる未反応のα−（ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミン）　−３，４−ジヒドロキシセト
フエノンを回収した。

実施例１１ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンを、実施例１０の方法で得られたα−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミン）−３−ヒド
ロキシ−４−ベンジルオキシアセトンフェノンの量論量
に代えた以外は実施例２の方法によって、α−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミン）−３−ヒ
ドロキシ−４−ベンジルオキシアセトフェノン３−０−
ジベンジルホスフェートをクロマトグラフィ的に純粋な
油として得た（Ｔ、Ｌ。

Ｃ１，流出液：トルエン／酢酸エチル＝６／４　。

紫外線、１２検出）。

実施例１２ 実施例１１の方法によって得られたα−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−ヒドロキ
シ−４−ペンジルオキシアセトフ壬ノン３−０−ジベン
ジルホスフェート１４４ｇの溶液にＮａＢＨ１２，２５
ｇを加えた。

室温下３０分の後に、反応混合物をＩＮ塩酸で酸性にし
、半分の容積に濃縮し、水でうすめ、メチレンクロリド
で抽出した。

有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。

残留物をシリカゲルカラム（流出液：メチレンクロリド
／酢酸エチル＝９／ｌ）によるクロマトグラフィで精製
して４−０−ベンジルオキシカルボニルアドレナリン３
−０−ジベンジルホスフェートをクロマトグラフィ的に
純粋な油として得た（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、流出液：トルエン
／酢酸エチル−６７４，紫外線＋　　１２検出）。

実施例１３ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートを、実施例１２
で得られた４−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキオキシ
ボニルアドレナリン３−０−ジベンジルホスフェートに
代えた以外は実施例３の方法によって、アドレナリン３
−０−２水素ホスフェートを得た。

ｍ、　ｐ、１６０〜１６２℃（エタノール／水から結晶
化）。

実施例１４ 実施例１２に記述したようにして得られた４−０−ベン
ジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアドレナリン３−
０−ジベンジルホスフェートの３５ｇを３５０−のピリ
ジンに溶解した溶液に、室温下で３５ｗ１の酢酸無水物
を加えた。

７時間後に反応混合物を減圧下に濃縮した。

残留物を酢酸エチルに溶解し、稀塩酸、ＮａＨＣＯｚ溶
液、次いで水で洗浄した。

有１機層をＮａ、ＳＯ，で乾燥し、濾過の後に減圧下で
蒸発させてＮ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ−メチル
−２−（３−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル
）−２−アセトキシエチルアミン３−０−ジベンジルホ
スフェートをクロマトグラフィ的に一純粋な油として得
た（Ｔ、Ｌ。

Ｃ０，流出液：トルエン／酢酸エチル＝６／４　。

紫外線、Ｉ２検出）。

実施例１５ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートを、実施例１４
に述べた方法によって得られたＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ−メチル−２−（３−ヒドロキシ−４−ベン
ジルオキシフェニル）−２−アセトキシエチルアミン３
−０−ジベンジルホスフェートの世論量に代えた以外は
実施例３の方法によって、かつ水添時間を７時間に延長
して、Ｎ−メチルドーパミン３−〇−２水素ホスフェー
トを得た。

蒙、ｐ、２０１〜２０３℃（エタノール／水から結晶化
）。

実施例１６ α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）　−３，４−ジヒドロキシアセトフェノン２５６ｇ
を１２のジメチルホルムアミドに溶解しした溶液に、０
℃で３９ｇのＮａＨを加えた。

０℃で３時間の後に、１０３ｇのベンジルクロリドを加
え、反応混合物を０〜５℃の間の温度に２４時間保った
。

次いで反応混合物を水中にそそぎ、未反応の出発物質を
溶解するために１５０ｇのホウ酸ナトリウムを加え、溶
液を最初に酢酸エチルで、次いでメチルクロリドで抽出
した。

有機層を合体し、蒸発させ、残留物をメチレンクロリド
を流出液としたシリカゲルカラムによるクロマトグラフ
ィによって精製し、α−（Ｎ−ヘンシルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−４−ヒドロキシ−３−ベンジ
ルオキシアセトフェノン、ｍ、　ｐ、１０１〜１０２℃
　（酢酸エチルから結晶化）を得た。

実施例１７ ３−０−ヘンシル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンの代りに、実施例１６によって得られたα−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４
−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシアセトフェノンの量
論量に代えた以外は実施例２と同様な方法によってα−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
−４−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシアセトフェノン
４−０−ジベンジルホスフェートをクロマトグラフィ的
に純粋な油として得た。

（Ｔ、　Ｌ、　Ｃ，、流出液：トルエン／酢酸エチル−
６７４，紫外線、１２検出）。

実施例１８ α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ン）−３−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシアセトフェ
ノン３−０−ジヘンジルホスフェートに代えて、実施例
１７において得られたα−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−ヒドロキシ−３−ベン
ジルオキシアセトフェノンの４−０−ジヘンジルホスフ
ェートの世論量を用いた以外は実施例１２の方法によっ
て３−０−ジベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アドレナリン４−０−ジベンジルホスフェートをクロマ
トグラフィ的に純粋な油として得た。

（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、流出液：トルエン／酢酸エチル＝６／
４　、紫外線、Ｉｚ検出）。

実施例１９ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフエ−トの代りに、実施
例１８において得られた３−。

０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアドレナ
リン４−０−ジベンジルホスフェートの量論量を用いた
以外は実施例３の方法によってアドレナリン４−０−２
水素ホスフェートを得た。ｍ、ｐ、１８８〜１９１℃　
（エタノール／水−８７２から結晶化）。

実施例２０ ４−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアド
レナリン３−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実
施例８において得られた３−〇−ベンジルーＮ−ベンジ
ルオキシカルボニルアドレナリン４−０−ジベンジルホ
スフェートの量論量を用いた以外は実施例１４の方法に
よってＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−２
−（４−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシフェニル）−
２−アセトキシエチルアミン４−〇−ジベンジルホスフ
ェートをクロマトグラフィ的に純粋な油として得た（Ｔ
、Ｌ、Ｃ，。

流出液：トルエン／酢酸エチル＝６／４　、紫外線。

■２検出）。

実施例２１ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実施
例２０によって得られたＮ−ベンジルカルボニル−Ｎ−
メチル−１，２−（４−ヒドロキシ−３−ベンジルオキ
シフェニル）−２−アセトキシエチルアミン４−０−ジ
ベンジルホスフェートの量論量を用いて、かつ反応時間
を２４時間に延長して、Ｎ−メチルドーパミン４−０−
２水素ホスフェートを得た。　　ｍ、ｐ。

２０５〜２０８℃（エタノール／水から結晶化）。

実施例２２ ポリリン酸（８５％リン酸８４．８ｇおよびＰｉｅｓ６
５．２　ｇを８０℃で１時間、窒素雰囲気下で加熱する
ことによって製造した）　１５０ｇに、Ｎ−メチルドー
パミン塩酸塩５０ｇを溶解し、反応混合物を撹拌下に８
時間、８０℃に保持し、次いで５０−の水を添加し、反
応混合物を更に２０分間反応させた。

反応混合物をまず２５０−のｎ−ブタノールで、次いで
エチルエーテルで白色固体が沈澱するまでうすめ、まず
エタノールに懸濁し次いで濾過した後にＯＨ型のＴＲＡ
４００第４級アンモニウムイオン交換樹脂により、酢酸
アンモニウム溶液流出液の量を０．０１Ｍから０．０８
Ｍに増やしながらクロマトグラフィにかけた。

まず、Ｎ−メチルドーパミン４−０−２水素ホスフェー
トが、次いでＮ−メチルドーパミン４−０−２水素ホス
フェートが流出し、これら個々のクロマトグラフィ留分
を減圧下に乾固するまで蒸発させ、残留物を水に溶解し
、再び蒸発し、次いで残留物を水／エタノールから結晶
化させた。ｍ、ｐ、２０１〜２０３℃　（水から）およ
び２０５〜２０８℃（水から）であった。

実施例２３ Ｎ−メチルドーパミンを、量論量の７．８−ジヒドロキ
シ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ペンツアゼピンに代えて、実施例２２の方法に
よって、二つの異性体ホスフェート、すなわち７．８−
ジヒドロキシ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ペンツアゼピン７−０−および８−
０−２水素ホスフェートを得、ＩＲＡ４００イオン交換
樹脂によるクロマトグラフィによって分離した。

実施例２４ 実施例２０の方法によって得られたＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ−３−
ベンジルオキシフェニル）−２−アセトキシエチルアミ
ン４−０−ジベンジルホスフェートの３．３ｇおよびＮ
ａ１２．８ｇを３０−のアセトンに溶解した溶液を一夜
、撹拌下に保持した。

反応混合物を蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後に蒸発させ、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−２−（４−ヒ
ドロキシ−３−ベンジルオキシフェニル）−２−アセト
キシエチルアミン４−０−ベンジル水素ホスフェートを
クロマトグラフィ的に純粋な油で得た（Ｔ、Ｌ、Ｃ，。

流出液：ｎ−ブタノール／アセトン／酢酸／水／トルエ
ン−１／１／１／１／１．　　紫外線、１２検出）。

実施例２５ 実施例２４に述べた方法によって得られたＮ−ヘンシル
オキシカルボニル−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキシ
−３−ヘンシルオキシフェニル）−２−アセトキシエチ
ルアミン４−０−ヘンシル水素ホスフェート３．１　ｇ
　、　ＮａＨＣＯ＋　０．８４ｇおよびジメチル硫酸１
．３１ｇを５０−のアセトンに溶解した溶液を４時間、
還流した。反応混合物を蒸発し、残留物を酢酸エチルに
再び溶解し、水で洗浄し、ＮａｚＳＯａで乾燥し、次い
で蒸発して残留物をシリカゲルカラムによるクロマトグ
ラフィによって精製しく流出液：メチレンクロリド）、
Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−２−（４
−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシフェニル）−２−ア
セトキシエチルアミン４−０−メチルベンジルホスフェ
−トラクロマトグラフィ的に純粋な油として得た（Ｔ、
Ｌ。

Ｃ１，流出液：トルエン／酢酸エチル＝６／４゜紫外線
＋　　Ｉｚ検出）。

実施例２６ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実施
例２５において述べた方法によって得られたＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−２−（４−ヒドロキ
シ−３−ベンジルオキシフェニル）−２−アセトキシエ
チルアミン４−〇−メチルベンジルホスフェートの量論
量を用い実施例３の方法によって、Ｎ−メチルドーパミ
ン４−０−メチル水素ホスフェートを得た。

ｍ、ｐ、　１８４〜１８５℃　（エタノールから結晶化
）。

実施例２７ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルドーパミンの１１．６　ｇをジメチルホルムア
ミド１２０＠ｌに溶解した溶液に、０．８ｇのＮａＨを
窒素雰囲気下に添加した。

室温下、４５分後に、反応混合物を５℃に冷却し、ジエ
チルホスホロクロリゾ−）５．６２ｇを２０ｄのジメチ
ルホルムアミドに溶解した溶液を滴下した。

室温下、１時間の後に、反応混合物を水にそそぎ込み、
エチルエーテルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ２で乾燥し、蒸発せしめて３−０−ペンジルオキ
シカルボールド−Ｎ−メチルドーパミン４−０−ジエチ
ルホスフェートをクロマトグラフィ的に純粋な油として
得た（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、流出液：酢酸エチル、　紫外線。

Ｉ２検出）。

実施例２８ 実施例２７において記述した方法によって得られた３−
０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルドーパミン４−０−ジエチルホスフェート１０ｇと
、トリエチルベンジルアンモニウムプロミド４ｇを５０
−のア七ト二トリルに溶解した溶液を４８時間、還流し
た。反応混合物を蒸発乾固し、５％１１２５Ｏ４で取り
上げ、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ
２ＳＯ２で乾燥した後に蒸発させた。残留物をシリカゲ
ルカラムによるクロマトグラフィによって精製した（流
出液：メチレンクロリド、メタノールを１０％まで増量
した）。

この結果、３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ−メチルドーパミン４−〇−エチル水素ホス
フェートを得た。

１、ρ、９５〜９７（エタノール／エチルエーテルから
結晶化）。

実施例２９ テトラヒドロフラン１５０−にＰＯＣＩｚ　３．８　ｇ
を溶解した溶液に、−６０℃および窒素雰囲気下で、３
−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−
メチルドーパミン１０ｇとＮａＨ０，６５ｇをテトラヒ
ドロフラン１５０＋ｄ中で反応させて得られた３−０−
ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル
ドーパミンのナトリウム塩を含む溶液を添加した。

一６０℃で２時間保持した後に、温度を一２０℃まで上
昇させ、無水エタノール１．　ｔ　ｇ、ピリジン１．９
ｇ、テトラヒドロフラン２ｍ／とからなる溶液を徐々に
添加した。

一２０℃に４時間、保持した後に、温度を２０℃まで上
昇させ、５０ｍ／の水を２ｍ／のピリジンと共に加えた
。

数時間後に反応混合物を蒸発乾固し、０．０ＩＮの塩酸
に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。

合併した有機相をＮａ、ＳＯ，で乾燥し、蒸発させ、残
留物をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィによっ
て、メチレンクロリド／メタノール＝９７１を流出液と
して精製し、次いでエタノール／エチルエーテルから結
晶化させて精製し、３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｎ−メチルドーパミン４−０−エチル
水素ホスフェート、ｍ、　ｐ、　９５〜９７℃を得た。

実施例３０ エチルホスホロジクロリデート１２．２　ｇをテトラヒ
ドロフラン１００１ｄに溶解した溶液に、窒素雰囲気下
、−６０℃で３−〇−ベンジルーＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルドーパミン１０ｇとＮａＨ０，６
ｇをテトラヒドロフラン１０〇−中で室温上反応させて
得られた上記ドーパミンのＮａ塩を含むテトラヒドロフ
ラン溶液を１時間かけて添加した。−６０℃で１時間の
後に、温度を室温に上昇させ、ピリジン１２．８ｇを含
む水２００ｍを加えた。

９０分の後に、テトラヒドロフランを蒸発させ、残留物
を酢酸エチルで抽出した。合併した有機相を水洗し、Ｎ
ａ２ＳＯ２で乾燥した後に蒸発させた。

残留物をエタノール／エチルエーテルから結晶させて、
３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルドーパミン４−〇−エチル水素ホスフェー）、
ｍ、　ｐ、　９５〜９７℃を得た。

実施例３１ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実施
例２８．２９．３０において得られた３−０−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−メチルドーパミン４−０−エチ
ル水素ホスフェートの量論量を用いて実施例３の方法に
よってＮ−メチルドーパミン４−０−エチル水素ホスフ
ェート、ｍ、ｐ、　１８４〜１８７℃を得た（エタノー
ルから結晶化）。

実施例３２ エタノールホスホロクロリデートおよび３−Ｏ−ベンジ
ル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルドーパ
ミンの代りに、２−メトキシエタノールホスホロジクロ
リデートおよび４−〇−ベンジルーＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチルドーパミンのＮａ塩の量論量を
用い、実施例３０の方法によって４−０−ベンジル−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルドーパミン３
−０−　（２−メチルオキシエチル）水素ホスフェート
を得た。ｍ、　ｐ、８８〜９２℃（エチルエーテルから
結晶化）。

実施例３２ エチルホスホロクロリデートおよび３−〇−ベンジルー
Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ−メチルドーパミン
のＮａ塩の代りに、２−メトキシエチルホスホロジクロ
リデートおよび４−Ｏ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチルドーパミンの量論量を用い、実
施例３０の方法によって、４−０−ベンジル−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルドーパミン３−０−
　（２−メチルオキシエチル）水素ホスフェートを得た
。ｍ、ｐ、　８８〜９２°Ｃ（エチルエーテルから結晶
化）。

実施例３３ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実施
例３２において得られた４−０−ベンジル−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチルドーパミン３−０−　
（２−メトキシエチル）−水素ホスフェートの量論量を
用いた以外は、実施例３の方法によって、Ｎ−メチルド
ーパミン３−０−　（２−メトキシエチル）−水素ホス
フェートを得た。ｍ、　ｐ、　１４３〜１４６℃エタノ
ールから結晶化）。

実施例３４ 実施例８の方法によって得られた４−０−ベフジルーＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルドーパミン３
−０−ジベンジルホスフェート２０ｇおよびＮａｌ　２
７ｇを３００−のアセトンに溶解した溶液を、攪拌下、
２４時間０℃に保った。

反応混合物を蒸発乾固し、残留物を水に溶解し、塩酸で
酸性とした後に酢酸エチルで抽出した。

合併した有機相をＮａ、ＳＯ４で乾燥し、濾過後に蒸発
させた。

この４１．４−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ−メチルドーパミン３−０−ベンジル水素ホ
スフェート、ｔｍ、　ｐ、９３〜９５℃　（エチルエー
テルから結晶化）を得た。

実施例３５ 実施例３４に記述の方法によって得られた４−〇−ヘン
シルーＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルドー
パミン３−０−ベンジル水素ホスフェート８ｇ、ピバリ
ン酸ヨードメチル５．５５ｇ、および無水炭酸カリウム
２．３５ｇをア七トン８０ｍｆ中に溶解した溶液を１４
時間還流した。

反応混合物を蒸発乾固し、残留物を水に溶解し、塩酸で
酸性とし酢酸エチルで抽出した。

有機相をＮａｚＳＯｎで乾燥し、蒸発乾固した。残留物
をシリカゲルカラム、メタノール量を１０％まで増量し
たメチレンクロリドを流出液とするクロマトグラフィに
よって精製し、４−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチルドーパミン３−０−ピバロイル
オキシメチルベンジルホスフェートをクロマトグラフィ
的に純粋な油状で得た。（Ｔ、　Ｌ、　Ｃ，、流出液：
メチレンクロリド／メタノール−８７２，紫外線。

１２検出）。

実施例３６ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実施
例３５の方法によって得られた４−０−ベンジル−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルドーパミン３−
０−ピバロイルオキシメチル−ベンジルホスフェートの
量論量を用いて、実施例３の方法によってＮ−メチルド
ーパミン３−０−ピバロイルオキシメチル−水素ホスフ
ェートを得た。

ｍ、ｐ、　７３〜７８℃　（エチルエーテルから結晶化
）であった。

実施例３７ ３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシアセトフェノン３
３．５ｇをテトラヒドロフラン３５０−に溶解した溶液
に、フェニルトリメチルアンモニウムパープロミド５７
ｇをテトラヒドロフラン２００−に溶解した溶液を０〜
５°Ｃで徐々に加えた。

室温下に一夜放置した後に、ＮａＨＳＯｓの５％溶液の
１０−を加えた。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をメ
チレンクロリドに溶解し、水洗の後にＮａｚＳＯ＜で乾
燥し、蒸発によって３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキ
シ−α−ブロムアセトフェノンを油状で得た。

この生成物を薄層クロマトグラフィ　（流出液：トルエ
ン／酢酸エチル＝８／２．　　紫外線＋　　１２検出）
で試験したところ、５〜２０％の出発生成物が含まれる
ことが判明した。

しかしながら、たとえばジ−ｎ−プロピルアミンのよう
なアミンとの以後の反応にとって適当な品質であった。

実施例３８ 実施例３７において得られた３−ベンジルオキシ−４−
ヒドロキシ−α−ブロムアセトフェノン４５ｇをテトラ
ヒドロフラン１５０ｍ／に溶解した溶液に、ジ−ｎ−プ
ロピルアミン９６−を加えた。

３０分後に反応混合物を蒸発させ、残留物をエチルエー
テルに溶解し、水洗した後にＮａ、ＳＯ，で乾燥し、蒸
発させた。

残留物を無水エチルアルコールに溶解し、塩酸酸性にし
た後に蒸発させた。

残留物をイソプロピルアルコールから結晶化させ、３−
ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−α−ジ−ｎ−プロピ
ルアミノアセトフェノン塩酸塩、ｍ、ｐ、　１５０〜１
５２℃を得た。

実施例３９ ３−〇−ベンジルーＮ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンに代えて、実施例３８におけるようにして得られ
た３−ペン・ジルオキシ−４−ヒドロキシ−α−ジ−ｎ
−プロピルアミノアセトフェノン塩酸塩の量論量を用い
、実施例２の方法によって３−ベンジルオキシ−４−ヒ
ドロキシ−α−ジ−ｎ−プロピルアミノアセトフェノン
４−０−ジベンジルホスフェートをクロマトグラフィ的
に純粋な油状（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、流出液：メチレンクロリ
ド／トルエン／メチルアルコール＝２５１５／３．紫外
線＋　　Ｉ２検出）として得た。

実施例４０ α−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−３−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシアセトフェ
ノン３−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実施例
３９において得られた３−ベンジルオキシ−４−ヒドロ
キシ−α−ジ−ｎ−プロピルアミノアセトフェノン４−
０−ジベンジルホスフェートの世論量を用い、実施例１
２の方法によってＮ、　Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−（
４−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシフェニル）−２−
ヒドロキシエチルアミン４−〇−ジベンジルホスフェー
トをクロマトグラフィ的に純粋な油状で得た。（Ｔ、Ｌ
、Ｃ，、流出液：メチレンクロリド／トルエン／メタノ
ール＝　２５１５／３．紫外線＋　　１２検出）。

実施例４１ ４−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアド
レナリン３−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実
施例４０で得られたＮ、　Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−２−
（４−ヒドロキシ３−ヘンシルオキシフェニル）−２−
ヒドロキシエチルアミン４−０−ジベンジルホスフェー
トの量論量を用い、実施例１４の方法によってＮ、　Ｎ
−ジ−ｎ−プロピル−２−（４−ヒドロキシ３−ベンジ
ルオキシフェニル）−２−アセトキシエチルアミン４−
０−ジベンジルホスフェートをクロマトグラフィ的に純
粋な油状として得た。

（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、流出液：メチレンクロリド／トルエン
／メタノール＝２５１５／３．紫外線＋　　１２検出）
。

実施例４２ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルド−
パミン４−０−ジベンジルホスフェートに代えて、実施
例４１によって得られたＮ、　Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−
２−（４−ヒドロキシ３−ペンジルオキシフェニル）−
２−アセトキシエチルアミン４−０−ジベンジルホスフ
ェートの世論量を用い、実施例３の方法によって、かつ
溶媒として５０％アルコール水を用いてＮ、　Ｎ−ジ−
ｎ−プロピルドーパミン４−〇−水素ホスフェートを得
た。　ｍ　、　ｐ、　２２０〜２２７℃（水から結晶化
）。

実施例４３ ４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシセトフエノン６７
ｇを７００　ｄのテトラヒドロフランに溶解した溶液に
、フェニルトリメチルアンモニウムパープロミド１１５
ｇを３００−のテトラヒドロフランに溶解した溶液を一
２０℃で徐々に加えた。

温度を室温まで上昇させ、反応混合物を攪拌下に２時間
保ち、次いで蒸発乾固させた。

残留物を水でうすめ、メチレンクロリドで抽出し、Ｎａ
ｚＳＯ＊で乾燥し、濾過、蒸発させ、残留物をメタノー
ルから結晶化させ、４−ヘンシルオキシ−２−ヒドロキ
シ−α−ブロムアセトフェノン、ｔａ、　ｐ、　１３９
〜１４１　℃を得た。

実施例４４ 第３級ブチルアミン１５０ｍ／に、実施例４３において
得られた４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−α−ブ
ロムアセトフェノン４５．５ｇを３０分で加えた。３０
分後、第３級ブチルアミン臭化水素基を濾別した。濾液
を減圧下に蒸発乾固し、残留物をエタノールに溶解し、
塩酸−エタノールで酸性にした。この溶液を蒸発させ、
残留物をアセトンから結晶化させて３−ヒドロキシ−４
ベンジルオキシ−α−第３級ブチルアミノアセトン塩酸
塩、ｍ、ｐ、　１９５〜２００℃を得た。

実施例４５ ３−０−ヘンシル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンの代りに、実施例４４において得られた３−ヒド
ロキシ−４ペンジルオキシーα−第３級ブチルアミノア
セトンフェノン塩酸塩の世論量を用いて、３−ヒドロキ
シル４ベンジルオキシ〜α−第３級ブチルアミノアセト
フェノン３−０−ジベンジルホスフェートをクロマトグ
ラフィ的に純粋な油状で得た。（Ｔ、　　Ｌ。

Ｃ０，流出液：メチレンクロリド／トルエン／メタノー
ル／濃アンモニア水＝　１２０／３０／２８／２゜紫外
線＋　　１２検出）。

実施例４６ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実施
例４５で得られた３−ヒドロキシ−４ベンジルオキシ−
α−第３級ブチルアミノアセトフェノン３−０−ジベン
ジルホスフェートの世論量を用い、実施例３の方法によ
ってＮ−第３級ブチルアミノ−２−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミン３−０−
２水素ホスフェートを得た。ｍ、ｐ。

１８０〜１９０℃（水から結晶化）。

実施例４７ 実施例６６に記載のようにして得られた３−〇−ベンジ
ルー４−〇−メトキシメチルドーパミン塩基２３ｇ、４
−（４−ベンジルオキシフェニル）−ブタン−２−オン
２０．４　ｇ　、およびトルエン４００−に溶解したｐ
−）ルエンスルホン［３００ｇを１０時間、水と共に共
沸混合物として除去しながら還流した。

反応混合物を蒸発乾固し、残留物をメタノール４００−
に溶解し、ナトリウムボロハイドライド４ｇを添加した
後に反応混合物を２時間攪拌した。

しかる後に混合物を蒸発し、残留物をメチレンクロリド
に溶解し、水洗、　ＮａｔＳＯ４による乾燥後に蒸発乾
固した。

残留物をエチルエーテルに溶解し、マレイン酸４ｇをア
セトンに溶解した溶液を添加し、３−０−ベンジル−４
−０−メトキシメチル−Ｎ−（３−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−１−メチルプロピル〕　ドーパミンマレ
エートの結晶性沈澱を得た。　　ｙａ、　ｐ、　１２９
〜１３１”Ｃ０実施例４８ 実施例４７に述べた対応するマレエートから、水中に懸
濁、ＮＨａＯＨで中和、クロロホルムによる抽出、　Ｎ
ａ、ＳＯ，乾燥１次いで蒸発乾固することによって得ら
れた３−０−ベンジル−４−０−メトキシメチル−Ｎ−
（３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−メチルプ
ロピル〕　ドーパミン塩基１９ｇ、およびメタノール２
００−に溶解した濃塩酸２．７−溶液を３０分還流した
。反応混合物を小容積に濃縮し、メチレンクロリドでう
すめ、希アンモニア水および水で洗浄し、ＮａｚｓＯａ
で乾燥し、蒸発させた。

残留物をアセトンに溶解し、塩酸で酸性とし、エチルエ
ーテルでうすめ、３−０−ヘンシル−Ｎ−（３−（４−
ベンジルオキシフェニル）−１−メチルプロピル〕　ド
ーパミン塩酸塩、ｍ、ｐ。

１３８〜１４０℃を結晶化させた。

実施例４９ ３−０−ヘンシル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンに代えて、実施例４８で得られた３−０−ベンジ
ル−Ｎ−（３−（４−ベンジルオキシプロピル）−１−
メチルプロピル〕ドーパミンの量論量を用い、実施例２
の方法によって、３−０−ベンジル−Ｎ−Ｃ３−（４−
ベンジルオキシフェニル）−１−メチルプロピル〕　ド
ーパミン４−０−ジベンジルホスフェートをクロマトグ
ラフィ的に純粋な油状で得た。

（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、流出液：メチレンクロリド／メタノー
ル／トルエン２５／３１５．紫外線＋　　ＩＺ検出）。

実施例５０ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実施
例４９で得られた３−０−ベンジル−Ｎ〜（３−（４−
ベンジルオキシフェニル）−１−メチルプロピル〕　ド
ーパミン４−〇−ジベンジルホスフェートの世論量を用
い、実施例３の方法によって、Ｎ−（３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−メチルプロピル〕　ドーパミン４
−０−２水素ホスフェートを得た。

ｍ、ｐ、　　２５７〜２５９　℃。

実施例５１ 実施例６６に記載したようにして得られた３−０−ベン
ジル−４−０−メトキシメチルドーパミン塩基１３．７
ｇ　　（３４ｍモル）　、ＫｚＣＯｓ　１８．７ｇ。

クロロホルム２００−および水１３０ｍ／の混合物に５
℃で攪拌下に、５０ａＺのトルエンに溶解した３゜４．
５−１−リメトキシアセチルクロリド１０．８ｇの溶液
を添加した。

室温、１時間の後に、有機相を分離し、水洗後に蒸発さ
せた。Ｎ−（２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ
メトキシフェニルエチル）−３，４，５−）リメトキシ
フェニルアセトアミドを得た。

ｍ、ｐ、　７３〜７４℃（酢酸エチル／ヘキサンから結
晶化）。

実施例５２ 実施例５１に記述したように得られたＮ−（２−（３−
ヘンシルオキシ−４−メトキシメトキシフェニルエチル
）　−３，４，５−）リメトキシフェニルアセトアミド
２０ｇおよびメタノール２０〇−に溶解した濃塩酸０．
５　ｍ／との溶液を４５分間、還流した。反応混合物を
蒸発乾固し、残留物をアセトニトリルから結晶させた。

Ｎ−（２−（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェ
ニルエチル）　−３，４，５−）リメトキシフェニルア
セトアミドを得た。ｍ、ｐ、１３９〜１４１℃。

実施例５３ 実施例５２で得られたＮ　−（２−（３−ヘｙジルオキ
シー４−ヒドロキシフェニルエチル〕−３、４，５−）
リメトキシフェニルアセトアミド１５ｇ、および２００
艷のアセトニトリルに溶解した１０．６ｇのＰＯＣｌ３
との溶液を４０分間、還流した。

反応混合物を蒸発乾固し、残留物をメチレンクロリドに
溶解し、５％Ｎａ、ＨＣＯ，水で、次いで水で洗浄し、
ＮａｚＳＯ＜で乾燥、蒸発させた。

残留物をメタノールに溶解し、ナトリウムボロヒドリド
２．５ｇを加えた。３０分後に溶液を蒸発乾固し、残留
物をメチレンクロリドに溶解し、水洗後にＮａ、ＳＯ，
で乾燥し、蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、
この溶液に塩酸酸性上・　タノールを加えた。

混合物を蒸発乾固し、残留物をアセトンがら結晶化させ
た。１−（３，４，５−１−リメトキシベンジル）７−
ヒドロキシ−６−ペンジルオキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン塩酸塩を得た。ｍ、ｐ、１７９
〜１８１℃。

実施例５４ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンの代りに、実施例５３で得られた相当する塩酸塩
から、水中に懸濁し、ＮＨ，ＯＨで中和し、クロロホル
ムで塩基を抽出し、その溶液をＮａ、ＳＯ，で乾燥し、
蒸発乾固することによって得られた１−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）−７−ヒドロキシ−６−ペンジ
ルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
塩基の世論量を用い、実施例２の方法によって、１−（
３，４，５−）リメトキシベンジル）−７−ヒドロキシ
−６−ペンジルオキシ−１，２，３゜４−テトラヒドロ
イソキノリン７−〇−ジベンジルホスフェートをクロマ
トグラフィ的に純粋な油状で得た。

（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、流出液：メチレンクロリド／メタノー
ル／ｆｌｌｓアンモニウム水＝　９２／７．５１０．５
゜紫外線＋　　１２検出）。

実施例５５ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実施
例５４で得られた１　−（３，４゜５−トリメトキシベ
ンジル）−７−ヒドロキシ−６−ペンジルオキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７−０−ジベン
ジルホスフェートの世論量を用い、実施例３の方法によ
って１−（３，４，５−１−リメトキシベンジル）−６
，７−シヒドロキシー１．２．３．４−テトラヒドロイ
ソキノリン７−０−２水素ホスフェートを得た。

鋼、ρ、２０９〜２１２℃（水／エタノールから再結化
）。

実施例５６ 実施例６６に記載の方法によって得られる３−０−ヘン
シル−４−〇−メトキシメチルドーパミン９ｒ、Ｎ−ヘ
ンシルオキシカルボニル−ｌ−グルタミン酸α−メチル
エステル９．２３ｇ、　Ｎ。

Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド７．７５　ｇ　。

Ｎ、Ｎ　−ジメチルアミノピリジン５０■およびメチレ
ンクロリド３００　ｄの溶液を室温下に４時間保った。

反応混合物を濾過してＮ、Ｎ−ジクロヘキシル尿素を分
離し、濾液を水で洗浄し、Ｎａ！ｓＯａで乾燥した。

残留物を５０１ａｌの酢酸エチルに熔解し、この溶液を
濾過し、蒸発させた。残留物をエチルエーテル／石油エ
ーテル（ｂ、ｐ、ａｏ〜７０℃）＝１：１から結晶化さ
せた。

Ｎ５−　（２−（３−０−ベンジルオキシ−４−０−メ
トキシメトキシフェニル）−エチル〕Ｎ２−ヘンシルオ
キシカルボニル−し−グルタミンメチルエステルを得た
。　ｍ、ｐ、６４〜６６℃。

実施例５７ 実施例５６の方法によって得られたＮ５−　（２−（３
−０−ベンジルオキシ−４−メトキシメトキシフェニル
）−エチルツーＮ２−ヘンシルオキシカルボニル−し−
グルタミンメチルエステ／Ｌ／１３．５　ｇ　、　ｔ１
４塩酸０．５ｍ／ｍ／オフタノール２０〇−の溶液を４
５分間、還流した。

反応混合物を濃縮し、メチレンクロリドでうすめ、Ｎａ
、ＳＯ，で乾燥し、蒸発乾固した。

残留物をエチルエーテルから結晶化し、Ｎ５−（２−（
３−０−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−
エチル）−Ｎｚ−ベンジルオキシカルボニル−し−グル
タミンメチルエステル１１．５　ｇを得た。　ｍ、ｐ、
１１０〜１１５℃実施例５８ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンの代りに、実施例５７の方法で得られたＮ５−　
（２−（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル
）−エチル）　−Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−し
−グルタミンメチルエステルの量論量を用い、実施例２
の方法によって、かつ生成物をシリカゲルカラムによる
クロマトグラフィにより精製し、酢酸エチル量を１０％
まで増量させたメチレンクロリドを流出液として、Ｎ５
−　（２−（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−エチル）Ｎ２ベンジルオキシカルボニル−し−
グルタミン４−０−ジベンジルホスフェートをクロマト
グラフィ的に純粋な油状で得た。（Ｔ、Ｌ、Ｃ，。

流出液：メチレンクロリド／トルエン／メタノール＝　
２５／１０／２．　　紫外線＋　　ｉｔ検出）。

実施例５９ ３−０−ヘンシル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実施
例５８で得られたＮ５−　（２−（３−ベンジルオキシ
−４−ヒドロキシフェニル）−エチルツーＮ２ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−グルタミン４−０−ジベンジル
ホスフェートの量論量を用い、実施例３の方法によって
Ｎ５−　（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−エ
チル）−Ｌ−グルタミン４−０−２水素ホスフェートを
得た。ｍ、ｐ、　１９３〜１９６℃　（水から結晶化）
。

実施例６０ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルドーパミンの代りに、実施例１で得られた３−
０−ベンジル−Ｎ−ヘンシルオキシカルボニルドーパミ
ンの量論量を用い、実施例３０の方法によって、がっ生
成物をシリゲルカラムによるクロマトグラフィによって
精製し、メチレンクロリド／酢酸エチル／メタノール＝
８５／１０１５を流出液として、３−０−ベアジル−Ｎ
−ヘンシルオキシカルボニルドーパミン４−０−エチル
−水素ホスフェートをクロマトグラフィ的に純粋な油状
で得た。（Ｔ、Ｌ、Ｃ，。

流出液：ｎ−ブタノール／酢酸／アセトン／水／トルエ
ン＝　１／１／ｌ／ｌ／１．　　紫外線、■２検出）。

実施例６１ ３−０−ヘンシル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実施
例６０で得られた３−０−ベンジル−Ｎ−ペンジルオキ
シ力ルポニルドーバミン４−０−エチルー水素ホスフェ
ートの量論量を用い、実施例３の方法によって、ドーパ
ミン４−０−エチル−水素ホスフェートを得た。

ｍ、ｐ、　１３０〜１３２℃（エタノール／水から結晶
化）。

実施例６２ ３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンツアルデヒド６
９．４　ｇ　、ナトリウムｐ−チオクレゾレート５４．
５　ｇ　＋、　）ルエン３５０ＩＩＩ／およびヘキサメ
チレンホスホロトリアミド６７−の混合物を３時間還流
した。混合物を水中にそそぎ、酸性にした。

有機相を分離し、トルエンで抽出した０合併した有機相
を水洗し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸
発させた。残留物をエタノールから結晶させ、３−ベン
ジルオキシ−４−ヒドロキシ−ベン゛ンアルデヒド、曽
、ｐ、　１１０〜１１３℃ヲ得た。

実施例６３ 実施例６２で得られた３−ベンジルオキシ−４−ヒドロ
キシベンツアルデヒド３００ｇとジメチルホルムアルデ
ヒド６００−との溶液に、ＮａＨ３４，６ｇのジメチル
ホルムアミド３４６−への懸濁液を撹拌下、窒素雰囲気
で加えた。

ＮａＨが完全に溶解した後に、クロルメチルメチルエー
テル１１６ｇを加え、攪拌を更に３０分間継続した。

混合物を水でうすめ、エチルエーテルで抽出した。

合併した有機相をＮａｔＳＯａで乾燥し、濾過、蒸発さ
せた。

残留物を蒸留（ｂ、ｐ、　１７８〜１８０℃１０．１鰭
Ｈｇ）して３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンツア
ルデヒド、ｍ、ｐ、　３０℃（石油エーテル、　ｂ、９
゜３０〜７０℃から結晶化〉を得た。

実施例６４ 酢酸１３．５　ｇおよびメチルアミンの３３％エタノー
ル溶液３１−を、実施例６３で得られた３−ベンジルオ
キシ−４−メトキシメトキシベンツアルデヒド２８２ｇ
の溶液に０℃で加えた。

この温度でニトロメタン７５．８　ｇを加え、混合物を
５℃に４日間、放置した。

沈澱物を濾過し、メタノールで洗浄して、３−ヘンシル
オキシ−４−メトキシメトキシニトロスチレンヲ得り。

ｍ、ｐ、７５〜７６℃。

実施例６５ 実施例６４において得られた３−ベンジルオキシ−４−
メトキシメトキシニトロスチレン５０ｇのテトラヒドロ
フラン３３０　ｍｌ溶液に、ＬｉＡ１ｔｌａ１８ｇの３
００　ｍのテトラヒドロフラン中への懸濁物を加えた。

１時間、還流した後に、過剰のＬｉ＾ＩＨ４を４０％Ｎ
ａＯＨ水６５ｍ１で分解した。塩を濾別し、濾液を蒸発
乾固し、残留物をトルエンに溶解し、水洗し、Ｎａ、Ｓ
Ｏ，で乾燥し、蒸発乾固した。

得られた油状の残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液
にマレイン酸の酢酸エチル溶液を加えた。

混合物を還流加熱し、３−〇−ベンジル４−〇−メトキ
シメチルメチルドーパミンマレエートを冷却により沈澱
させた。…、ｐ、１３３〜１３４℃。

実施例６６ 実施例６５において得られた対応するマレエートから水
中への懸濁、ＮＨ４ＯＨによる中和、クロロホルムによ
る塩基の中和、ＮａｚＳＯ４による乾燥、次いで蒸発乾
固によって得られた３−０−ベンジル４−０−メトキシ
メチルドーパミン塩基の１０ｇおよび４−ベンジルオキ
シメチルマンプレート９．９５ｇの混合物を減圧下、９
０℃に７時間保持した。

得られた油をシリカゲルカラムマドグラフィ、酢酸エチ
ルを２０％まで増量させたメチレンクロリドを流出液に
用いてＮ−（２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ
メトキシフェニル）−エチルツー４−ベンジルオキシ−
マンデルアミドを得た。ｍ、ｐ、　９７〜９８℃　（石
油エーテル、ｂ。

ｐ、３０〜７０℃から結晶化）。

実施例６７ 実施例６６で得られたＮ−（２−（３−ベンジルオキシ
−４−メトキシメトキシフェニル）−エチル）−４−ベ
ンジルオキシ−マンデルアミド１２ｇの１２０−のエタ
ノールおよび０．２−の濃塩酸からなる溶液に溶解し、
還流下に１時間保持した。

混合物を１／３の容積に濃縮し、冷却してＮ−（２−（
３−ヘンシルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−エチ
ル〕−４−ベンジルオキシ−マンデルアミドを沈澱させ
た。ｍ、ｐ、１３７〜１３８℃。

実施例６８ テトラヒドロフランに７容解した１、６７モルのボロン
ヒドリド溶液１４８艷に、実施例６７で得られたＮ−（
２−（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）
−エチル〕−４−ベンジルオキシ−マンデルアミドの１
１．３　ｇをテトラヒドロフラン１００ＩＩ＋／に溶解
した溶液を加えた。還流下、３時間の後に、混合物を冷
却し、プロピオン酸６．９３ｇを加えた。

混合物を再び１時間、還流し、次いで蒸発乾固した。

得られた油をメチレンクロリドに溶解し、水および希Ｎ
ａＯＨ水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し、濾過し蒸発
乾固した。

残留物をソリ力ゲルカラムによるクロマトグラフィ、メ
チレンクロリド／メタノール／Ｎｌ（，０Ｈ＝９７／３
１０．３を流出液として、Ｎ−（２−（４−ベンジルオ
キシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−０−ベ
ンジルドーパミンを得た。

ｔｍ、ｐ、　１２４〜１２５℃　（エタノールから結晶
化）。

実施例６９ メチレンクロリド１０−中にメタンスルホン酸２．８ｇ
を溶解し、この溶液に、実施例６８で得られたＮ−（２
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル
）−３−０−ベンジルドーパミンの３．５ｇを１４０−
のメチレンクロリドにｔ容解した溶液を０℃で加えた。

２時間、この温度に保った後に、希ＮａＨＣＯｓ液を加
え、有機相を分離し、水洗、　ＮａｔＳＯ４による乾燥
の後に濾過し、蒸発させた。

一残留物をエタノールから結晶化させ、７−ベンジルオ
キシ−８−ヒドロキシ−１−（４−ベンジルオキシフェ
ニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ペンツアゼピン、ｍ、ｐ、　２２１〜２３３℃を得た。

実施例７０ ３７−のトルエンにクロル炭酸ベンジル１．０４ｇを溶
解した溶液に、０．２　Ｎ　ＮａＯＨ溶液４溶液４金ジ
ルオキシ−８−ヒドロキシ−１−（４−ベンジルオキシ
フェニル”）　−２．　３．　４．　５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンゾアゼピンの３．４ｇを３４−のトル
エンと２　Ｎ　ＮａＯＨ　３７．６ｍＺに溶解した溶液
を加えた。

この温度に４時間保持した後に、トルエンを分離し、水
相を更にトルエンで抽出した。合併した有機相を水洗し
、ＮａｚＳＯａで乾燥し、濾過。

蒸発させた。

残留物をメチレンクロリドを流出液とするシリカゲル・
クロマトグラフィにより精製した。

この結果、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−７−ヘンジ
ルオキシ−８−ヒドロキシ−１−（４−ベンジルオキシ
フェニル）　−２．　３，　４．　５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンジルアゼピンをクロマトグラフィ的に純
粋な油状で得た（Ｔ。

Ｌ．Ｃ．、流出液：トルエン／酢酸エチル＝８／２。

紫外線、Ｉ２検出）。

実施例７１ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンの代りに、実施例７０で得られたＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−７−ペンジルオキシ−８−ヒドロキシ
−１−（４−ヘンシルオキシフェニル）　−２．　３，
　４．　５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンジルアゼピ
ンの量論量を用い、実施例２の方法でＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−７−ペンジルオキシ−８−ヒドロキシ−
１−（４−ベンジルオキシフェニル）　−２．　３。

４、５−テトラヒドロ−ＬＨ−３−ベンゾアゼピン８−
０−ジベンジルホスフェートをクロマトグラフィ的に純
粋な油状で得た。（Ｔ．Ｌ．Ｃ．。

流出液：トルエン／酢酸エチル＝８／２，　　紫外線ま
たはＩ２検出）。

実施例７２ ３−０−ベンジル−Ｎ−ヘンシルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフエ−トの代りに、実施
例７１で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−７−
ペンジルオキシ−８−ヒドロキシ−１−（４−ベンジル
オキシフェニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンゾアゼピン８−０−ジベンジルホスフェ
ートの量論量を用い、実施例３の方法によって、７．８
−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）　−
２，３，４，５−テトラヒドロ−）Ｈ−３−ベンゾアゼ
ピン８−０−２水素ホスフェートを得た。

２５０℃以上で分解（水から結晶化）。

実施例７３ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルドーパミンの代りに、実施例５７で得られたＮ
５−　（２−（３−ベンジルオキシカルボニル−し−グ
ルタミンメチルエステルの量論量を用い、実施例３０の
方法によって、かつ生成物をシリカゲルカラムによるク
ロマトグラフィ、メタノールを３％にまで増量したメチ
レンクロリドを流出液とし精製し、ＮＳ　−（２−（３
−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）エチル〕
Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−し−グルタミンメチ
ルエステル４−ｏ−エチル−水素ホスフェートをクロマ
トグラフィ的に純粋な油として得た。

（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、流出液：メチレンクロリド／メタノー
ル／水／酢酸＝　７９／１５／１／１　、　　紫外線ま
たは■２検出）。

実施例７４ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ベンジルホスフェートの代りに、実施例
７３で得られたＮ５−　（２−（３−ベンジルオキシ−
４−（ヒドロキシフェニル）エチル）Ｎ２−ベンジルオ
キシカルボニル−し−グルタミンメ・・チルエステル４
−０−エチル−水素ホスフェートの世論量を用い、実施
例３の方法によってＮ５−　（２−（３−ヒドロキシ−
４−（エチル−水素はホスホンオキシ）フェニル）エチ
ル）−Ｌ−グルタミンメチルエステルを得た。ｒａ、ｐ
、　１２０℃（水／エタノールから結晶化ン。

実施例７５ クロルギ酸８．７２ｇのメチレンクロリド５０ｍ溶液に
、２０ｇの６−オキシ−６−（２−フェニルエチルアミ
ノ）ヘキサン酸および８．１５ｇのトリエチルアミンを
３００４のメチレンクロリドに溶解した溶液を窒素雰囲
気化、−１０℃で加えた。

この温度に１０間保持した後に、実施例６６で得らｈた
３−０−ベンジル−４−〇−メトキシメチルドーパミン
塩基２３．１ｇの５０−メチレンクロリド溶液を加えた
。

温度を徐々に上昇させ、混合物を２０分間、還流した。

反応混合物を水にそそぎ、クロロホルムで抽出した。

合併した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した
。

残留物をエタノールから結晶させて、Ｎ−（２−（３−
ヘンシルオキシ−４−メトキシメトキシフェニル）−エ
チル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）−ヘキサン−１
，６−ジアミド、ｍ。

ｐ、　１４１〜１４２℃を得た。

実施例７６ １０モルＢＨ３（ＣＨ３）！Ｓの３１−を、実施例７５
で得られたＮ−（２−（ベンジルオキシ−４−メトキシ
メトキシフェニル）−エチル）−Ｎ’−（２−フェニル
エチルヘキサン−１，６−ジアミドのテトラヒドロフラ
ン２５〇−溶液に窒素雰囲気で加えた。混合物を１夜、
加熱還流し、冷却後にメタノール２３０ｍ１を加えた。

泡立ちが終った後に、メタノール塩酸を加え、溶液を１
時間、還流し、冷却してＮ−（２−（３−ベンジルオキ
シ−４−ヒドロキシフェニル）−エチル）−Ｎ’＝（２
−フェニルエチル）−ヘキサン−１，６−ジアミンニ塩
酸塩を沈澱させた。ｍ、ｐ、２４９〜２５１℃。

実施例７７ ７−ベンジルオキシ−８−ヒドロキシ−１−（４−ベン
ジルオキシフェニル）　２．３．４．５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンゾアゼピンの代りに、実施例７６で得
られた相当する塩酸塩から、水中への懸濁、　ＮＨ４Ｏ
Ｈによる中和、塩基をクロロホルムで抽出、ＮａｚＳＯ
ａで乾燥、蒸発乾固かつ２倍量論量のクロル炭酸ベンジ
ルによって得うれた量論量のＮ−（２−（３−ベンジル
オキシ−４−ヒドロキシフェニル）−エチル）−Ｎ’−
（２−フェニルエチル）−ヘキサン−１，６−ジアミン
塩基を用い、実施例７０の方法によって、Ｎ、　Ｎ−ビ
ス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−〔２〜（３−ベ
ンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−エチル）−
Ｎ’−（２−フェニルエチル）−ヘキサン−１，６−ジ
アミンをクロマトグラフィ的に純粋な油状で得た。（Ｔ
、Ｌ。

Ｃ０，流出液：メチレンクロリド／メタノール＝　９８
／２．紫外線＋　　ｒｚ検出）。

実施例７８ ３−０−ベンジル−Ｎ−ヘンシルオキシカルボニルドー
パミンの代りに、実施例７７で得られたＮ、　Ｎ−ビス
（ベンジルオキシカルボニル）ヘキサン−１，６ジアミ
ンの量論量を用い、実施例２の方法によってＮ、　Ｎ−
ビス（ヘンシルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−（３−
ヘンシルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−エチル〕
−Ｎ′−（２−フェニルエチル）−ヘキサン−１，６−
ジアミン４−０−ジベンジルホスフェートをクロマトグ
ラフィ的に純粋な油状で得た。（Ｔ。

Ｌ、　Ｃ，、流出液：メチレンクロリド／酢酸エチル−
９７１）。

実施例７９ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実施
例７８で得られたＮ、　Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−（２−（３−ベンジルオキシ−４−ヒド
ロキシフェニル）−エチル）−Ｎ’−（２−フェニルエ
チル）−ヘキサン−１，６−ジアミン４−０−ジベンジ
ルホスフェートを用い、実施例３の方法によって、Ｎ−
（３，４−ジヒドロキシフェニルエチル）−Ｎ’−（２
−フェニルエチル）−ヘキサン−１゜６−ジアミン４−
０−２水素ホスフェートを得た。ｍ、ｐ、　２２０〜２
２５℃　（水／エタノールから結晶化）。

実施例８０ ７−ヘンジルオキソ−８−ヒドロキシ−１−（４−ヘン
シルオキシフェニル）　−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピンの代りに、実施例４８で
得られた３−０−ベンジル−４−０−メトキシメチル−
Ｎ−（３−（４−ヘンシルオキシフェニル）−１−メチ
ルプロピル〕−ドーパミン塩基の世論量を用い、実施例
７０の方法によって、３−０−ベンジル−４−０−メト
キシメチル−Ｎ−（３−（４−ベンジルオキシフェニル
）−１−メチルプロピル）−Ｎ−ヘンシルオキシカルボ
ニルドーパミンをクロマトグラフィ的に純粋な油状で得
た。

（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、流出液二トル、エン／酢酸エチル＝９
／ｌ）。

実施例８１ Ｎ−（２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシメトキ
シフェニル）−エチル〕−４−ベンジルオキシ−マンデ
ルアミンの代りに、実施例３０で得られた３−０−ヘン
シル−４−〇−メトキシメチルーＮ−（３−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−１−メチルプロピル）−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルドーパミンの世論量を用い、実
施例６７の方法によって、３−０−ベンジル−Ｎ−（３
−（４−ヘンシルオキシフェニル）−１−メチルプロピ
ル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドーパミンを得た
。ｍ、ｐ、　７０〜７３℃。

実施例８２ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンの代りに、実施例８１で記載のようにして得られ
た３−０−ベンジル−Ｎ−Ｃ３−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−１−メチルプロピル）−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルドーパミンの世論量を用い、実施例３０の
方法によって、３−０−ヘンシル−Ｎ−（３−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）−１−メチルプロピル）−Ｎ−
ペンジルオキシー力ルボニルド−バミンの４−〇−エチ
ル水素ホスフェートヲ得た。　ｍ、ｐ、　６Ｑ〜６５℃
（メチルクロリドから結晶化）。

実施例８３ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンの代りに、実施例８２において得られた３−０−
ベンジル−Ｎ−（３−（４−ヘンシルオキシフェニル）
−１−メチルプロピル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルドーパミンの４−〇−エチルー水素ホスフェートの量
論量を用い、実施例３の方法によって、Ｎ−〔３−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−メチルプロピル〕　ドー
パミン４−０−エチル−水素ホスフェートを得た。ｍ、
ｐ、　１８８〜１９３℃　（エタノールから結晶化）。

実施例８４ ２−クロル−３−ヒドロキシ−４−メトキシヘンツアル
デヒド７８ｇ、塩化ベンジル６０．７ｇ。

Ｎａｌ　３．９ｇ、およびＫｚＣＯａ　７４．６ｇを９
５％エタノール０．５２に溶解した溶液の混合物を２時
間還流した。冷却後に反応混合物を水中にそそぎ、分離
生成物を濾過し、無水エタノールから再結晶して、２−
クロル−３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンツアル
デヒドを得た。　ｍ、ｐ、　８６〜８８℃。

実施例８５ ３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンツアルデヒドの
代りに、実施例８４で得られた２−クロル−３−ベンジ
ルオキシ−４−メトキシベンツアルデヒドの量論量を用
い、実施例６２の方法によって、かつ反応粗生成物をシ
リカゲルカラムによるクロマトグラフィ、メチレンクロ
リド／石油エーテル（ｂ、ｐ、３０〜７０℃）　＝１／
１を流出液として、２−クロル−３−ベンジルオキシ−
４−ヒドロキシベンツアルデヒドを得た。ｍ、ｐ。

１４９〜１５０℃（メチレンクロリド／石油エーテル、
ｂ、ｐ、３０〜ｂ 実施例８６ ３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシベンツアルデヒド
の代りに、実施例８５で得られた２−クロル−３−ベン
ジルオキシ−４−ヒドロキシベンツアルデヒドの世論量
を用い＼実施例６３の方法によって、２−クロル−３−
ヘンシルオキシ−４−メトキシメトキシベンツアルデヒ
ドを得た。　ｍ、ｐ、　６６〜６７℃（石油エーテル、
ｂ、ｐ、３０〜７０℃から結晶化）。

実施例８７ 酢酸０．９６　ｇ　、およびメチルアミンの３３％−／
Ｖエタノール溶液１．４７ａＩｌを、実施例８６で得ら
れた２−クロル−３−ベンジルオキシ−４−メトキシメ
トキシベンツアルデヒドをメチレンクロリド７０ｍ１お
よびメタノール７０ｍ１に溶解した溶液に、０℃で加え
た。次いでニトロメタン５．４２ｇを加えた。

混合物を還流下に２２時間保持し、次いでメチレンクロ
リドを除去しなからｌ／２容積に蒸発させた。

冷却して２−クロル−３−ベンジルオキシ−４−メトキ
シメトキシニトロスチレンを沈澱させた。ｍ、９．９１
〜９２℃。

実施例８日 ３−ベンジルオキシ−４−メトキシメトキシニトロスチ
レンの代りに、実施例８７で得られた２−クロル−３−
ベンジルオキシ−４−メトキシメトキシニトロスチレン
の世論量を用い、実施例６５の方法によって２−クロル
−３−ベンジルオキシ−４−〇−メトキシメチルドーパ
ミンマレエートを得た。　ｔｓ、ｐ、　１０５〜１０７
°Ｃ（酢酸エチルから結晶化）。

実施例８９ ３−０−ベンジル４−０−メトキシメチルドーパミン塩
基の代りに、実施例８８の相当するマレエートから得ら
れた２−クロル−３−ベンジル−４−〇−メトキシメチ
ルドーパミンの量論量を用い、実施例６６の方法によっ
て、Ｎ−〔２−（２−クロル−３−ベンジルオキシ−４
−メトキシメトキシフェニル）−エチル〕−４〜ベンジ
ルオキシ−マンデルアミドをクロマトグラフィ的に純粋
な油状で得た。（Ｔ、Ｌ、Ｃ，。

流出液：トルエン／酢酸エチル＝Ｌ／１．紫外線。

■２検出）。

実施例９Ｏ Ｎ−〔２−・（３−ベンジルオキシ−４−メトキシメト
キシフェニル）−エチル〕−４−ベンジルオキシ−マン
デルアミドの代りに、実施例８９に記述したようにして
得られたＮ−（２−（２−クロル−３−ベンジルオキシ
−４−メトキシメトキシフェニル）−エチル〕−４−ベ
ンジルオキシ−マンデルアミドの量論量を用い、実施例
６７の方法によってＮ−（２−（２−クロル−３−ベン
ジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−エチル〕−４
−ベンジルオキシ−マンデルアミドを得た。ｍ、ｐ、　
１３６〜１３８℃　（石油エーテル、ｂ、９．３０〜７
０℃から結晶化）。

実施例９１ Ｎ−（２−（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−エチル〕−４−ベンジルオキシ−マンデルアミ
ドの代りに、実施例９０において得られたＮ−（２−（
２−クロル−３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）エチルクー４−ヘンシルオキシ−マンデルアミド
の量論量を用い、実施例６８の方法によって、Ｎ−（２
−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシエ
チルツー２−クロル−３−〇−ベンジルドーパミンを得
た。ｍ、ｐ、　１３９〜１４１　℃　（エーテルから結
晶化）６ 実施例９２ ７−ベンジルオキシ−８−ヒドロキシ−１−（４−ベン
ジルオキシフェニル）　−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピンの代りに、実施例９１に
おいて得られたＮ−（２−（４−ベンジルオキシフェニ
ル−２−ヒドロキシエチルツー２−クロル−３−〇−ベ
ンジルドーパミンの量論量を用い、実施例７０の方法に
よって、かつ得られた生成物をシリカゲルカラム・クロ
マトグラフィによって（流出液：メチレンクロリド／酢
酸エチル＝　９５１５）精製して、Ｎベンジルオキシカ
ルボニル−Ｎ−（２−（４−ベンジルオキシフェニル）
−２ヒドロキシエチル〕−２−クロル−３−〇−ベンジ
ルドーパミンを油状で得た。

（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、流出液：トルエン／酢酸エチル＝７／
３．　　紫外線１、■２検出）。

実施例９３ Ｎ−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル）−３−０−ベンジルドーパミンの代りに、実
施例９２で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−（２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロ
キシエチルツー２−クロル−３−〇−ベンジルドーパミ
ンの世論量を用い、実施例６９の方法によって、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−７−ヘンジルオキシ−８−ヒ
ドロキシ−６−クロル−１−（４−ベンジルオキシフェ
ニル”）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−３
−ベンゾアゼピンをクロマトグラフィ的に純粋な油状で
得た。

（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、流出液：トルエン／酢酸エチル＝８／
２．　　紫外線＋　　ｔｚ検出）。

実施例９４ ３−０−ヘンシル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンの代りに、実施例９３において得られたＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−７＝ベンジルオキシ−８−ヒド
ロキシ−６−クロル−１−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）　　−２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンゾアゼピンの量論量を用い、実施例２の方法によっ
てＮ−ベンジルオキシカルボニル−７−ペンジルオキシ
−８−ヒドロキシ−６−クロル−１−（４−ペンジルオ
キシフェニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンゾアゼピン８−〇−ジベンジルホスフェー
トをクロマトグラフィ的に純粋な油状で得た（Ｔ、Ｌ、
Ｃ，、流出液：トルエン／酢酸エチル＝　８／２．　　
紫外線＋　　１２検出）。

実施例９５ ３−〇−ベンジルーＮ−ペンジルオキシカルボニルドー
バミン４−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実施
例９４で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−７−
ヘンジルオキシ−８＝ヒドロキシ−６−クロル−１−（
４−ペンジルオキシフェニル）　−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン８−０−ジベン
ジルホスフェートの量論量を用い、実施例３の方法によ
って、かつ１０％Ｐｄ／Ｃの代りに量論量のＩＯ％Ｐ　
ｔ／Ｃ触媒を用いて、７．８−ジヒドロキシ−６−クロ
ル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンゾアゼピン８−０−２
水素ホスフェートを得た。

水から結晶化、ｍ、ｐ、：　２５０℃以上で分解。

実施例９Ｇ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミンの代りに、実施例７７で得られたＮ、　Ｎ−ビス
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−（３−ベン
ジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−エチル）−Ｎ
’−（２−フェニルエチル）−ヘキサン−１，６−ジア
ミンの量論量を用い、実施例３０の方法によってＮ、　
Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−（
３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）−エチ
ル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）−ヘキサン−１，
６−ジアミン４−０−エチル−水素ホスフェートをクロ
マトグラフィ的に純粋な油状で得た。（Ｔ、Ｌ、Ｃ，、
流出液：メチレンクロリド／メタノール＝８５／１５．
　　紫外線。

Ｉｔ検出）。

実施例９７ ３−０−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルドー
パミン４−０−ジベンジルホスフェートの代りに、実施
例９６で得られたＮ、　Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−（２−（３−ベンジルオキシ−４−ヒド
ロキシフェニル）−エチル）−Ｎ’−（２−フェニルエ
チル）−ヘキサン−１，６−ジアミン４−０−エチル−
水素ホスフェートの量論量を用い、Ｎ−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニルエチル）−Ｎ’−（２−フェニルエチ
ル）−ヘキサン−１，６−ジアミン４−０−エチル−水
素ホスフェートを得た。

僧、ｐ、　１３６〜１３９℃（エタノール／エチルエー
テルから結晶化）。

実施例９８ Ｎ−メチルドーパミン塩酸塩の代りに、■−（Ｎ、　Ｎ
−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル）−５゜６−シヒドロ
キシー１．２．３．４−テトラヒドロ−１−ナフタリノ
ンのｔ論量を用い、実施例２２の方法によって２種の異
性体、すなわち１−（Ｎ、　Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノメチル）−５，６−シヒドロキシー１．２．３．４−
テトラヒドロ−１−ナフタリノン５−０−および６−０
−２水素ホスフェートを得た。この異性体をＩＲＡ　４
００イオン交換樹脂によるクロマトグラフィによって分
離した。

実施例９９ ５■／ｍＺの活性化合物を含むドーパミン４−０−エチ
ル−水素ホスフェートの多数の投与瓶を下記のようにし
て製造した。

ドーパミン４−０−エチル−水素ホスフェートＮａ塩１
００ｇ、ＮａＣｌ　１６０ｇおよびメタ酸性亜硫酸ナト
リウムＬｏｇを蒸留水に溶解し、２０ｊ！の容積とした
。

この溶液を滅菌膜（たとえば、ミリポール（Ｍｉｌｌｉ
ｐｏｒｅ）ＨＡＤ　０．２２μ）によって濾過し、この
溶液をアルミニウム・シール付きのゴム密封器を有し、
夫々が１０ｍ／容積の多数の投与瓶に滅菌条件下で入れ
た。

この溶液を直接、静脈内注射に、または食塩水またはグ
ルコース溶液でうすめ、持続静脈内注入に、適切な投与
量、たとえばゆるやかな静脈内注射では１／、または持
続静脈内還流のための等浸透性の塩水による希釈では１
〜５μｇ／　ｋｇ・分となるようにして、急性心臓病お
よび／または腎疾患の患者に使用した６ 実施例１００ ５０曙のＮ、　Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミン４−〇−二
水素ホスフェートを含有するフィルム被覆錠剤を下記の
ように製造した。

活性化合物１０００ｇを立法棒状ブレングー中で、微小
結晶状セルロース（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨＩＯ
２）　８９０ｇと混合した。この混合物を、少量の水に
溶解したポリビニルピロリドン３０ｇで湿しながら混合
し、６メツシユ・スクリーンを通して湿式で粒状化した
。

粒状物を赤外オーブンで乾燥し、交叉混合を有スるポリ
ビニルピロリドン６０ｇおよび水添されたひまし油２０
ｇを添加し、立法棒状ブレンダーで混合し、２０メツシ
ユのスクリーンを通し、次いで６Ｈの凹面パンチでプレ
スして１００■重量の錠剤とした。

次いでこの錠剤を、温空気流を通しながら錠剤重量が１
０３■になるまでヒドロキシプロピル）チルセルｏ−ス
（メソセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）　Ｅ　５　）およびポ
リエチレングリコール６０００の４：１比の水溶液をス
プレィすることにより被覆パンで被覆した。

実施例１（１１ ｄβ−アドレナリン３−０−エチル−水素ホスフェート
の眼科用溶液を下記のようにして製造した。

１０ｇの活性化合物、クエン酸モノハイドレート７．７
ｇユニトリウム水素ホスフェートに水和物１５．２ｇ、
ＮａＣ１５ｇ　、メタ酸性亜流酸ナトリウム１ｇおよび
ベンズアルユニウムクロリドＯ，Ｉｇを蒸留水１．８１
に溶解した。

この溶液のｐＨをチェックし、もしも必要ならば少量の
ＮａＯＨまたはリン酸水溶液を添加してｐＨを６に調整
した。

この溶液を蒸留水で容積２２にうすめ、滅菌膜（たとえ
ばミリポール（Ｍｉｌｌｐｏｒｅ））ＩＡＷＰ　Ｏ，２
２μ）で濾過し、滅菌条件下に点滴に好都合な５−のプ
ラスチック製点眼用瓶に満たした。

この眼科用溶液は、緑内障の患者に１日あたり２〜３回
（眼あたり１〜２滴）、を用に点眼された。

゛実施例１０２ ２５■のＮ−メチルドーパミン４−０−エチル水素ホス
フェートを含む錠剤を下記のように製造した。

活性化合物の２５０ｇを、微小結晶状セルロース（アビ
セル（Ａｖｉｃｅｌ）ｐＨ１１０２）１７２０と立法体
状プレンダー中で混合し、次いで２００メツシユ・スク
リーンでふるい、２０寵パンチを用いてスラグ状に予備
圧縮し、このスラグを１６メツシユ・スクリーンを通し
て粉砕した。

粒状物をステアリン酸マグネシウム３０ｇとブレンドし
、同一のスクリーンでふるい、次いで８龍パンチで２０
０■重量の錠剤に圧縮した。

−日あたり１〜２錠を１〜３回、慢性欝血性心臓疾患、
急性および慢性腎疾患または高血圧症の大人の患者に投
与した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、カテコールアミン化合物をモノＯ−ホスフェートエ
   ステル誘導体または該Ｏ−ホスフェートエステル誘導体
   の薬剤的に受容しえる塩に変換することを特徴とするカ
   テコールアミン化合物の吸収と効果を改善する方法。 ２、カテコール成分の、いづれか一方のフェノール性ヒ
   ドロキシル基が下記式の基に変換されていることを特徴
   とするカテコールアミン化合物およびその薬剤的に受容
   しえる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし式中、Ｒは水素、フェニル、フェニルアルキル、
   またはヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アミ
   ノ、カルボニルまたはアルコキシカルボニルによって任
   意的に置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである。 ３、Ｒが水素、またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシまたは
   アシルオキシによって任意に置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４
   アルキルであり、ここでアシル基がアルキル成分中に１
   〜４の炭素原子を有するアルキルカルボニル基である特
   許請求の範囲第２項記載のカテコールアミン化合物およ
   びその薬剤的に受容しえる塩。 ４、カテコールアミン化合物が下記の式（ I ）を有す
   る特許請求の範囲第２項または第３項記載のカテコール
   アミン化合物およびその薬剤的に受容しえる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここでＲ″が▲数式、化学式、表等があります▼のとき
   にＲ′は水素で、Ｒ″が水素のときにＲ′は▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、Ｒは上記した意味を有
   し、Ｒ＿１は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシま
   たはＲ＿３、Ｒ＿５またはＲ＿７と共に下記する意味を
   有し、Ｘは水素またはＲ＿３、Ｒ＿５またはＲ＿７と共
   に下記に示す意味を有し、Ｒ＿２は水素またはヒドロキ
   シルであり、Ｒ＿３は水素またはＲ＿１またはＸと共に
   ５〜８員の環を形成し、Ｒ＿４は水素またはアルキルで
   あり、Ｒ＿５は水素、アルキルまたはＲ＿１またはＸと
   共に５〜８員の環を形成し、Ｒ＿６は水素、アリル、天
   然アミノ酸のアシル基、またはフェニル、４−ヒドロキ
   シフェニル、またはアルキル成分中に１〜３の炭素原子
   を有するフェニルアルキルアミノ基によって任意に置換
   されたＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ＿７は水素、
   Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、またはＲ＿１またはＸと共に
   ５〜８員の環を形成する特許請求の範囲第２項または第
   ３項記載のカテコールアミン化合物またはその薬剤的に
   受容しうる塩。 ５、Ｒ′、Ｒ″およびＲが上記した意味を有し、Ｒ＿１
   が水素、ハロゲンまたはＲ＿３、Ｒ＿５またはＲ＿７と
   共に下記する意味を有し、Ｘは水素またはＲ＿３、Ｒ＿
   ５またはＲ＿７と共に下記する意味を有し、Ｒ＿２は水
   素またはヒドロキシルであり、Ｒ＿３は水素またはＲ＿
   １またはＸと共にトリメチレンであり、Ｒ＿４は水素ま
   たはメチルであり、Ｒ＿５は水素またはＲ＿１またはＸ
   と共にエチレンであり、Ｒ＿６は水素、グルタミン、ま
   たは４−ヒドロキシフェニルによって、またはアルキル
   成分中に１〜３炭素原子を有するフェニルアルキルアミ
   ノ基によって任意的に置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
   ルであり、Ｒ＿７は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまた
   はＲ＿１またはＸと共にメチレン、ＣＨ＿２Ｏ、または
   フェニル、ヒドロキシフェニルまたはトリメトキシベン
   ジルによって任意的に置換されたエチレンである式（
   I ）に示された特許請求の範囲第４項記載のカテコ−ル
   アミン化合物またはその薬剤的に受容しうる塩。 ６、ドーパミン４−Ｏ−２水素ホスフェ−ト、ドーパミ
   ン３−Ｏ−２水素ホスフェ−ト、Ｎ−メチルドーパミン
   ４−Ｏ−２水素ホスフェートＮ−メチルドーパミン３−
   Ｏ−２水素ホスフェート、アドレナリン３−Ｏ−２水素
   ホスフェート、アドレナリン４−Ｏ−２水素ホスフェー
   ト、７，８−ジヒドロキシ−１−フェニル−２，３，４
   ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン７−Ｏ
   −２水素ホスフェート、７，８−ジヒドロキシ−１−フ
   ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ベン
   ゾアゼピン８−Ｏ−２水素ホスフェ−ト、Ｎ−メチルド
   ーパミン４−Ｏ−エチル水素ホスフェート、Ｎ−メチル
   ドーパミン３−Ｏ−（２−メトキシ）エチル水素ホスフ
   ェート、Ｎ−メチルドーパミン３−Ｏ−ピバロイルオキ
   シメチル水素ホスフェート、Ｎ，Ｎ−ジｎ−プロピルド
   −パミン４−Ｏ−２水素ホスフェート、Ｎ−第３級ブチ
   ルアミノ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２
   −ヒドロキシ−エチルアミン３−Ｏ−２水素ホスフェ−
   ト、Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチ
   ルプロピル〕−ドーパミン４−Ｏ−２水素ホスフェート
   、１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−６，７
   −ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
   ノリン７−Ｏ−２水素ホスフェート、Ｎ＾５−〔２−（
   ３，４−ジヒドロキシフェニル）−エチル〕−Ｌ−グル
   タミン４−Ｏ−２水素ホスフェート、ドーパミン４−Ｏ
   −エチル−水素ホスフェート、７，８−ジヒドロキシ−
   １−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テ
   トラヒドロ−１Ｈ−３ベンゾアゼピン８−Ｏ−２水素ホ
   スフェート、Ｎ＾５−〔２−〔３−ヒドロキシ−４−（
   エチル−水素ホスホンオキシ）−フェニル〕エチル〕−
   Ｌ−グルタミンメチルエステル４−Ｏ−２水素ホスフェ
   −トＮ−（３，４−ジヒドロキシフェニルエチル）−Ｎ
   ′−（２−フェニルエチル）−ヘキサン−１，６−２水
   素ホスフェ−ト、Ｎ−〔３−（４−ヒドロキシフェニル
   ）−１−メチルプロピル〕ドーパミン４−Ｏ−エチル水
   素ホスフェート、７，８−ジヒドロキシ−６−クロル−
   １−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テ
   トラヒドロ−１Ｈ−３ベンゾアゼピン８−Ｏ−２水素ホ
   スフェート、Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェニルエチ
   ル）Ｎ′−（２−フェニルエチル）−ヘキサン−１，６
   −ジアミン４−Ｏ−エチル−水素ホスフェ−ト、１−（
   Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル）−５，６−ジ
   ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
   タレン５−Ｏ−２水素ホスフェート、１−（Ｎ，Ｎ−ジ
   −ｎ−プロピルアミノメチル）−５，６−ジヒドロキシ
   −１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタリン６−
   Ｏ−水素ホスフェート、およびこれらの薬剤的に受容し
   える塩からなる群から選ばれたカテコールアミン化合物
   およびその薬剤的に受容しえる塩。 ７、特許請求の範囲第２項、第３項、第４項、第５項お
   よび第６項のいづれか一つから選ばれたカテコールアミ
   ン化合物またはこれらの化合物の薬剤的に受容しうる塩
   の有効量および薬剤的に受容しうるキャリアからなるこ
   とを特徴とする薬剤組成物。 ８、任意的に保護されたカテコールアミン化合物または
   これらの先駆体をホスホリル化剤と反応させ、保護基が
   除去され、先駆体の場合にはこの先駆体は目的とするモ
   ノＯ−ホスフェートエステルに変換され、望まれる場合
   には薬剤的に受容しうるその塩が製造されることを特徴
   とするカテコールアミン化合物をホスホリル化する方法
   。 ９、任意的に保護された下記式で示される化合物がホス
   ホリル化剤と反応され、保護基が除去されて下記式（
   I ）で示される化合物が与えられ、望まれる場合には、
   これら化合物の薬剤的的に受容しえる塩が製造される特
   許請求の範囲第８項記載のカテコールアミン化合物をホ
   スホリル化する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ＿１は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ
   またはＲ＿３、Ｒ＿５またはＲ＿７と共に下記する意味
   を有し、Ｘは水素またはＲ＿３、Ｒ＿５またはＲ＿７と
   共に下記する意味を有し、Ｒ＿２は水素またはヒドロキ
   シであり、Ｒ＿３は水素またはＲ＿またはＸと共に５〜
   ６員の環を形成し、Ｒ＿４は水素またはアルキルであり
   、Ｒ＿５は水素またはアルキルまたはＲ＿１またはＸと
   共に５〜８員の環を形成し、Ｒ＿６は水素アリル、天然
   アミノ酸のアシル基、またはフェニル、４−ヒドロキシ
   フェニルによって、またはアルキル成分中に１〜３の炭
   素原子を有するフェニルアルキルアミノ基によって任意
   的に置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ＿７
   は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルまたはＲ＿１またはＸ
   共に５〜８員の環を形成し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 上記（ I ）式において、Ｒ″が▲数式、化学式、表等
   があります▼のときにＲ′は水素、Ｒ″が水素のときに
   Ｒ′は▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒは
   水素、フェニル、フェニルアルキル、またはヒドロキシ
   、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、カルボニルまた
   はアルコキシカルボニルによって任意的に置換されたＣ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
   、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＸは上記した
   意味を有する。 １０、ホスホリル化剤がオルソリン酸、ピロリン酸、ポ
   リリン酸、クロルリン酸、五酸化リン、ホスホリルクロ
   リドおよびプロミド、ジベンジルホスホロクロリデート
   、ジフェニルホスホロクロリデート、２−クロル−２−
   オキソ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホル、４，５
   −ジメチル−２−（−イミダゾリル）−２−オキソ−１
   ，３，２−ジオキサホスホル、２−シアノエチル２水素
   ホスフェート、ジベンジル水素ホスフェートおよび下記
   式の化合物からなる群から選ばれる特許請求の範囲第９
   項記載のカテコールアミン化合物のホスホリル化する方
   法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＹはＣｌまたはＲＯであり、Ｒは上記の意味を有
   する。 １１、フェノール性ヒドロキシル基の一つが保護されて
   いない場合に、得られた混合物から異性体がイオン交換
   クロマトグラフィによって分離される特許請求の範囲第
   １０項記載のカテコールアミン化合物をホスホリル化す
   る方法。