JPS6185366A - Ｎ‐〔１‐（アルキルまたはアリールメチル）‐４（１ｈ）‐ピリジニリジン〕アルカンアミンとその製法 - Google Patents

Ｎ‐〔１‐（アルキルまたはアリールメチル）‐４（１ｈ）‐ピリジニリジン〕アルカンアミンとその製法

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JPS6185366A
JPS6185366A JP60202508A JP20250885A JPS6185366A JP S6185366 A JPS6185366 A JP S6185366A JP 60202508 A JP60202508 A JP 60202508A JP 20250885 A JP20250885 A JP 20250885A JP S6185366 A JPS6185366 A JP S6185366A
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carbon atoms
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    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗微生物剤として有用で、詳細には生体組織
および非生体表面に対する抗微生物剤として有用な、さ
らに詳細には病原性口腔内微生物に対する抗微生物剤と
して有用なＮ−〔１−（アルギルまたはアリールメチル
）−４（ＩＨ）−ピリシニリジン〕アルカンアミンおよ
びその酸付加塩およびこれら化合物の製造法に関する。
ラント９クイスト（Ｌａｎｄｑｕｌｓｔ　、　　ジャー
ナル　オズ　ザ　ケミカル　ソサイエテイ、）ξ−キン
　トランスアクションズ　ザ　ファースト（Ｊｏｕｒｎ
＾〕ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｉ　５ｏｃｉｅｔｙ
、　Ｐｅｒｋｉｎ　’Ｉ’ｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ■）
、第４号、４５４−４！’ｉ６頁、１９７６年〕は、１
−メチル−４−メチルアミノピリジニウムヨーダイト９
および４−１デシルアミノ−１−メチルピリジニウム　
ヨーダイトの製造について記載しているが、それらの生
物学的特性に関しては何ら記載または示唆していない。
米国特許第４２０ｆｉ２１５号明細書には、構造式 〔式中、Ｙは４から１８個の炭素原子を有し、２個の４
−　（Ｒ−ＮＨ）−１−ピリジニル基を４から１８個の
炭素原子によって隔てるアルキレン基であり、 Ｒは６から１８個の炭素原子を有するアルギル基、５か
ら７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ベンジル
またはメチレンジオキシあるいはハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノおよびトリフルオ
ロメチルから成る群から選択される１または２個の置換
基によって置換されたフェニルであり、 Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ａは陰イオンで
もつ。
ｍは１または３であり、 ｎは１または２であり、 ＸはＬ２または３であり、 但し、（ｍｌ（２１−（ｎｌ　（Ｘ）である。〕を有す
る抗微生物性ヒス〔４−（置換アミン）−１−ピリジニ
ウム〕−アルカン塩が記載されている。この特許明細書
の実施例１０の第ＡおよびＢ部には、１．１０−ビス〔
４−（オクチル゛アミノ）−１−１リジニウム〕デカン
　ジクロリドが記載されており、これはＮ、Ｎ’−（１
，１０−デカンジイルジー１（４Ｈ）−ピリジニル−４
−イリデン）ビス〔１−オクタンアミン〕二塩酸塩とも
呼ばれ、その一般名は塩酸オクテニジンである。
本発明は、構造式 （式中、Ｒは′６から１８個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、Ｒ′は２から１２個の炭素原子を有スるアル
キル、フェニルメチルまたはハロフェニルメチルである
）を有するＮ−［１−（アルキルまたはアリールメチル
）−４−（ＩＨ）−ピリジニリジン］−アルカンアミン
またはその酸付加塩に関する。
式（Ｉ）の化合物において、ＲおよびＲ′が共にオクチ
ルである化合物または製薬上受容可能なその酸付加塩で
あり、下記の実施例１に記載の化合物であるものが、特
に好ましい。
式（Ｉ）の化合物およびその酸付加塩は、抗微生物剤と
して有用であり、詳細には生体組織または非生体表面に
対する抗微生物剤として有用であり、特に霊長類の病原
性の口腔内微生物に対する抗微生物剤として有用である
。
本発明は、構造式 （式中、Ｒは６から］　８　ｆｌＬ′Ｉｌの炭素原子を
有するアルキルであり、Ｒ“は１から１２個の炭素原子
を有スるアルキル、フェニルメチルまたはハロフェニル
メチルである）を有するＮ−（１−（アルキル（たアリ
ールメチル）−４（ＩＨ）−ピリジニリジン〕アルカン
アミンまたはその酸付加塩の抗微生物的に有効量を生体
組織または非生体表面に適用することから成る微生物の
数を減少させる方法にも関する。
式（１１）のＮ−［１−（アルキルまたはアリールメチ
ル）−４（ＩＨ）−ビリジニリシ′°ン〕アルカンアミ
ンまたはその酸付加塩は、構造式 （式中、Ｒは６から１８個の炭素原子を有するアルキル
である）を有する対応する４−アルキルアミノピリジン
を、構造式 ％式％（） （式中、Ｒ“は１から１２個の炭素原子を有するアルキ
ル、フェニルメチルマタハハロフェニルメチルであり、
Ｘは置換可能な脱離基である）を有する対応する化合物
でアルキル化し、ＨＸ酸付加塩を単離し、または酸付加
塩がＨＸ以外のものとすることが所望な場合にはイオン
交換によって所望な酸付加塩を単離し、または遊離の塩
基あるいは遊離の塩基とｉ’を付加−との混合物を単離
することによって製造することが出来る。
本発明は、式（ＩＩ）を有するＮ−［１−（アルキルま
たはアリールメチル）−４（Ｉ　Ｈ）−ピリジニリジン
〕アルカンアミンまたは製薬上受容可能なその酸付加塩
の抗微生物的に有効量を霊長類の口腔に適用することか
ら成る、霊長類における病原性口腔内微生物の数ならび
に関連する歯垢および歯肉炎を減少させる方法にも関す
る。
式（１１）のＮ−［：Ｉ−（アルキルまたはアリールメ
チル）−４（ＩＨ）−ヒ０リジニリジン〕アルカンアミ
ンまたは製薬上受容可能なその酸付加塩の抗微生物的に
有効な濃度と１種類の希釈剤および１種類Ｊｕ上の製薬
助剤からなる混和性ベヒクルとから成る抗微生物組成物
も記謔されている。
上記記敞において、「対応する」という用語は、式（１
１）のｌくと式（１）のＲとが同じであり、式（ＩＩ）
のＲ“と式（ＩＶ）のＲ“とが同じであることを意味す
る。
式（Ｉ）、（ｎ）および（１）のＲは、６から１８個の
炭素原子を有するアルキルであるが、好ましくは第一級
アルキルであり、分岐していてもまたは分岐していなく
てもよ（、例えばヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、ト９デシル、テトラデシル、オクタデシルまたは２
−エチルヘキシルである。オクチルが最も好ましい。
式（１）のＲ′が２から１２個の炭素原子を有するアル
キルである場合には、好ましくは第一級アルキルであり
、分岐していてもまたは分岐していな（てもよく、例え
ばエチル、プロピル、ブチル、ハンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、ドテシルまたは２−エチル
ヘキシルである。
オクチルが最も好ましい。式（ｎ）および（ＩＶ）のＲ
“は、１から１２個の炭素原子を有するアルキルである
とき、好ましいものにメチルも包含するり外はＲ′と同
じである。
式（１１のＲ′または式（ｎ）および（ＩＶ）のＲ“が
ハロフェニルメチルである場合には、ハロはフルオロ、
クロロ、ブロモまたはヨー１である。ｐ−ハロフェニル
メチルが好ましい。ｐ−クロロフェニルメチルが最も好
ましい。
式（Ｉ）または（Ｉｔ）のｒｉ　−（１−（アルキルま
たはアリールメチル）−４（ＩＨ’）−ピリジニリジン
〕アルカンアミンの酸付加塩は、有機塩基の抗微生物効
果を干渉しない如何なる有機酸または無機酸の酸付加塩
であってもよく、構造式 （式中、Ａは陰イオンであり、Ｘは陰イオンの価数であ
る）を有する。製薬上受容可能な酸付加塩は、勿論本発
明の製薬的な態様を実施するのに必要である。
陰イオンＡ　は、例えばクロリドｅ、プロミド、ヨーシ
ト、フルオリビ、スルフェート、ホスフェート、モノフ
ルオロポスフェート、ニトレート。
スルファメート、メタンスルホネート、エタンスルホ＊
−ト、Ｒンゼンスルホネ−１，ｐ−トルエンスルホネー
ト、ナフタレンスルホネート、シクロへギンルスルホネ
ート、ナフタレンジスルホネート、シクロヘキシルスル
ファメート、アセテ−）、ｌフルオロアセテート、マレ
エート、フマレート、スクシネート、タルトレート、タ
ルドロネート、オキザレート、サイトレート、ラクテー
ト、ジルコネート、アスコルベート、フタレート、サリ
チレート、Ｒンゾエート、ビクレート、メタンホスフェ
ート、エタン−１−ヒト９０キ／−Ｌｌ−ジホスホネー
ト、チオスルフェート、パークロｔ’　　ｌ’　ｓ　＋
ルコシネー）、Ｎ−ラウロイルザルコシネート、ニトリ
ロトリア七テート、２−ヒドロキシエチルニトリロジア
セテート、ジンクフェノールスルホネート％　】−オキ
ソ−２−ピリジンチオレート、テトラフルオロボレート
、ヘキサクロロプラナネート。ヘキサフルオロアルミネ
ート、テトラクロロアルミネート、ヘキサフルオロシリ
ケート、ヘキサフルオロシリケート、フルオロジルコネ
ート、ラウリルスルフェートおよびサラカリネートであ
る。クロリド０、プロミド１およびヨーシトが好ましい
。クロリドが最も好ましい。
陰イオンＡ　の価数Ｘは、大抵の場合１．２または３で
ある。例えば、Ａ　かクロリド９である場合には、Ｘは
１である。例えばＡ　かスルフェートである場合には％
Ｘは２である。例えば、Ａ　かホスフェートである場合
には、Ｘは３である。
式（ＩＶ）のＲ／／Ｘの置換可能な脱離基Ｘは、通常は
陰イオン性を有し、Ａと同じであってもよく、置換後は
Ａ　と同じになってもよい。クロリド。
プロミド、ヨーシトおよび容易に利用可能なスルホネー
トエステル基、例えばメタンスルホネートお、）：びｐ
−）ルエンスルホネートが、好ましい。
クロリドが、最も好ましい。
式（１）および（ＩＶ）の合成中間体は、既知のクラス
の化合物であり、市販されており、または化学文献に具
体的にまたは概略的に記載されている方法によって製造
することが出来る。式（Ｉ［［）を有するこれらの化合
物のうち市販されていないものは、４−クロロピリジン
またはその酸付加塩、特に塩酸塩を２００から２５０℃
で対応するアルキルアミン（ＲＮＨ２）またはその酸付
加塩、特に塩酸塩と加熱し、生成物から遊離塩基体を単
離することによって作ることが出来る。式（ＩＶ）にお
いてＸがクロロ、ブロモまたはヨードである化合物は、
通常は市販きれている。
式（１）の化合物の式（ＩＶ）の化合物によるアルキル
化は、４０から２５０℃の範囲の温度で、溶媒を用いて
または用いないで行う。溶媒は、アルキル化を妨げない
ものであれば如何なる溶媒または溶媒混合物であっても
よく、炭化水素、ノ・口炭化水素、アルコール、エステ
ル、アミド、ニトリルおよび他の単官能性溶媒および多
官能性および混合官能性溶媒から選択することが出来る
。少滑の場合には、溶媒無しでのアルキル化が好ましい
。
多量の場合には、反応が発熱反応であるので溶媒が必要
である。好ましい溶媒は、イソオクタン（２２４−）リ
メチルＲンタン）である。
通常は１式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物で
アルキル化する時、式（ｎ）の化合物の所望な酸付加塩
を直接生成する、すなわちＸが弐閘のＡと同じになるよ
うに式（ＩＶ）のＸを選択するのが好ましい。
アルキル化の生成物は、従って式（［１の化合物の遊離
塩基体と酸ＨＸとの酸付加塩である。式（２）の化キル
化法によっては製造することが出来ない場合には、これ
らの化合物は既知のイオン交換法、例えば、イオン交換
樹脂または二重置換反応を用いることによって製造する
ことが出来る。
式（ＩＴ）の化合物の遊離塩基体は、酸付加塩体から分
離が困難であり且つ酸付加塩体よりも安定性が低いので
、単離しないほうが好ましい。更に、酸付加塩体は、一
般的に製薬目的に対しより所望なものである。
式（１）および叩の化合物の酸付加塩体、すなわち、式
（Ｖｌの化合物は、一般的に結晶固形物であり、適当な
溶媒から再結晶によって精製される。
以下に記載の実施例において、生成物の構造は、出発物
質の構造および製造反応の経路から推定さねろ、出発物
質および生成物の構造の確認および純度の評価は、融解
温度範囲（ｍ、ｒ、）　、元素分析、赤外（ＩＲ）スペ
クトル分析、紫外（ＵＶ）スペクトル分析、核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトル分析、ガスクロマトグラフィ（Ｇ
Ｃ）、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）　　およ
び４１−クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によってＨ十田１
１される。
第１表は、上記方法によって製造され、実施例において
使用される式（１■）の化合物の融解温度範囲を示して
いる。
第　　１　　表 ＣＨ３（ＣＨ２）５６３−６５ ＣＨ３（ＣＨ２）、　　　　　　　　　　　　４３−４
５ＣＨ３（ＣＨ２）７５８−６］ ＣＨ３（ＣＨ２）８５３−５６ ＣＨ３（ＣＨ２）３（ＣＨ３ＣＨ２）Ｃ■］ＣｌＩ２　
　　　　オイルＣＨ３（ＣＨ２）１□　　　　　　　　
　　７８−８２実施例１ （Ａ）　　４−オクチルアミノピリジン（１（Ｈ？。
００４８モル）およびオクチルクロリド（８ｍ／。
００４８モル）の混合物を最初の日に８時間１２５℃で
加熱し、翌日更に４時間加熱した。生成する固形物を最
初にエーテルに懸濁し、次にエーテル−テトラヒト１０
フラン（２：１）に懸濁し、最後にテトラヒドロフラン
に懸濁して、濾過によって集め、フィルター上でエーテ
ルで洗浄し、乾燥（７０℃、０１調）すると、式（Ｉ）
においてＲおよびＲ′が共にオクチルである化合物の一
臭化水素塩である、Ｎ−（１−オクチル−４（ＩＨ）−
ピリジニリジン）オクタンアミン　モノヒト７０プロミ
ド”（］１．９５Ｌ収率８３チ、ｍ、ｒ、１０８−１１
２℃）を生成した。
（Ｂ）４−オクチルアミノピリジン（２５Ｌ０１２１モ
ル）およびオクチルクロリド（２０５ｍｅ、０．１２１
モル）の混合物を、１８０℃で１時間加熱した。更にオ
クチルクロリ）”　（０，５ｍｌ　）を加え、混合物を
再度１８０℃で１時間加熱した後、ジクロロメタンに溶
解した。ジクロロメタン溶液を活性炭で処理し、濾過し
、真空下で溶媒を留去した。固形物残渣をエーテル（１
，５ｋｇ）に懸濁し、濾過して集め、エーテル（５００
ｇ）で洗浄し、乾燥バッグ中で単離して、乾燥（５０−
Ｒ０℃、０１Ｗｍ）した。この処理を同じ田発物質量を
用いて繰り返し、生成物をまとめると、式（Ｉｌにおい
てＲおよびＲ′が共にオクチルである化合物の一塩酸塩
である、Ｎ−（１−オクチル−４−（ＩＨ）−ビリジニ
リジン）オクタンアミン　モノヒｌ−’ロクロＩＪ　）
”　（８０，５ｉ、収率９３％、融解温度範囲１２０−
１２５℃）を生成した。
（Ｃ）　オクチルクロリド（８００ＩＩＩｅ％４７０モ
ル）を、暖かい（５０℃）イソオクタン（沸点９９．３
℃）に４−オクチルアミノピリジン（６５０℃、３．１
６モル）を溶解したものに加えた。生成する溶液を、加
熱還流した。２時間後に結晶が、溶液から分離し始めた
。還流を３６時間続けた。次に溶液を室温に放冷して、
濾過した。固形物を冷シクロヘキサン（１１）で洗浄し
た後、熱（７０℃）シクロヘキサン（４１）中で０５時
間懸濁した。
懸濁液を６０℃に放冷して、濾過した。固形物（１０５
０Ｆ）を沸騰シクロヘキサン中で０５時間懸濁した。懸
濁液を５０℃に冷却して、濾過した。
固形物を真空下で６０℃で乾燥すると、本実施例の第３
部の生成物の高融点結晶である、Ｎ−（１−オクチル−
４（ＩＨ）−ピリジニリジン）オクタンアミン　モノヒ
ドロクロリド（１０３５９，収率９２％、融解温度範囲
１４０−１４２℃）を生成した。
（Ｄ）Ｎ−（］−］オクチルー４ＩＨ）−ピリジニリジ
ン）−オクタアミン　モノヒト９０クロリド９塩（：ｓ
　３．５９　）をメタノール（３３５ｍ＃）に溶解して
濾１尚したものを、サッカリンナトリウム塩（２０，１
＆　）を水（２，５１）に溶解して濾過したものに滴下
して撹拌しながら加えた。混合物を数時間撹拌して、−
晩装置し、濾過した。生成する固形物を水で洗浄して、
始めはフィルター上で次いでドライアイス冷却機を用い
て高真空で３０−３５℃で乾燥したところ、Ｎ−（１−
オクチル−４（ＩＨ）−ピリジニリジン）オクタンアミ
ンモノサッカリン塩（４２，２Ｌ融解温度範囲６５−６
７℃）を生成した。
実施例２−１９ 実施例２−１９を第２表および第３表にまとめた。第２
表は、生成物の構造式を示す。第３表は、反応温度およ
び生成物の収率および融解温度範囲を示す。反応温度が
１２５℃または１３０℃である場合には、反応時間は約
１２時間であった。反応温度が１８０℃の時は１反応時
間は】−３時間であった。溶媒がイソアミルアルコール
であった実施例６および溶媒が過剰のヨウ化メチルの実
施例１９を除く総ての実施例において、アルキル化は溶
媒無しで行った。
実施例１９の化合物は、４−ドデシルアミノ−１−メチ
ルピリジニウム　ヨーシトとして記載され且つ前記引用
のランドクイストの文献によって４−シアノ−１−メチ
ルピリジニウム　ヨーシトとドデシルアミンから製造し
たもの（融解温度範囲１２２−１２４℃）と同じである
と考えられる。
第２表 実施例　　ＲＲ” ２ＣＨ３（ＣＨ２）６ＣＨ３（ＣＨ２）６３ＣＨ３（Ｃ
Ｈ２）８ＣＨ３（ＣＨ２）８４ＣＨ３（ＣＨ２）７ＣＨ
３（ＣＨ２）６５　　　　ＣＨ３（ＣＨ２）７　　　　
　　　　　　　　ＣＨ３（ＣＨ２）８６０Ｈ３（ＣＨ２
）５ｃＨ３（ＣＨ２）５７ＣＨ３（ＣＨ２）７ＣＨ３（
ＣＨ２）３（ＣＨ３（８ＣＨ３（ＣＨ２）３（ＣＨ３Ｃ
Ｈ２）ＣＨＣＨ２ＣＨ３（ＣＨ２）７９ＣＨ３（ＣＨ２
）６０Ｈ３（ＣＨ２）８１０ＣＨ３（ＣＨ２）７ＣＨ３
（ＣＨ２）５】１ＣＨ３（ＣＨ２）８ＣＨ３（ＣＨ２）
６１２ＣＨｓ（ＣＨ２）８ＣＨ３（ＣＨ２）７１３　　
　　ＣＨ３（ＣＨ２）３（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨＣＨ２Ｃ
Ｈ３（ＣＨ２）３（ＯＨ３（１４ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ
Ｈ３（ＣＨ２）７１５　　　　ＣＨ３（Ｃ見２）７　　
　　　　　　　、　　　、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２１６ＣＨ３（
ＣＨ２）１．Ｃ６Ｈ５ＣＨ２１７ＣＨ，（ＣＨ２）、　
　　　　　　　　　　Ｃ６Ｈ６ＣＨ２１８０Ｈ３（ＣＨ
２）７４−ＣＩＣ６Ｈ４ＣＨ２Ｈ １９ＣＨ３（ＣＨ２）１□　　　　　　　　　　　　３
Ｂｒ＆ 田）ＣＨＣＨｚ　　Ｂｒ Ｂｒ ｌ Ｂｒ Ｂｒ Ｂｒ 〕Ｈ）ＣＨＣＨ２Ｂｒ　’ Ｂｒ Ｉ Ｉ ｌ ｌ ■ 第３表 ａ）イソアミルアルコール溶媒、−晩還流。
ｂ）過剰のヨー化メチル、−晩還流。
上記のように且つ本発明の第一法の慇様によれば、式ｆ
ｉｌおよびｆｉｌ）の化合物およびその酸付加塩は、特
に生体組織または非生体表面の抗微生物剤として有用で
ある。これを、内在性および一過性微生物の双方に対し
て切除したブタ皮膚ディスク浸漬試験で説明した。
内在性微生物に対する試験では、直径が１０簡の無菌の
切除したブタ皮膚ディスクに、】０　がら１０　のコロ
ニー形成単位／　ｔｙｒｅを含有するクレブシェラ　オ
キシト力（’Ｋｌｅｂｅｉｅｌｌａ　ｏｘｙｔｏｃａ）
Ｋ−１〔ベンダー　ハイジニック　ラボラトリ−（Ｂｅ
ｏｄｅｒ　Ｈｙｇｉｅｎｉｃ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）
　、アルバニー、”−’−−ヨー　り）ｔｆ、：Ｍスタ
フィロコッカス　エビクーミジス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ　）ＡＴＣＣ１７
９］７の培養液を接種して、トリプトース　ホスフェー
ト　ブロス中で３７℃で６時間培養し、プロスから分離
し、３０℃で１８−２４時間再度培養し、０１チのポリ
エチレングリコール　ｐ−インオクチルフェニル　エー
テル〔トライトン（Ｔｒｉ　ｔｏｎ）　Ｘ　−１００ｓ
商標〕を含有する０、０７４３モル水性リン酸二水素カ
リウムで二回洗浄し、−７０℃で保存した。このディス
クを、試験前に融解して用いた。
一過性微生物に対する試験では、無菌の切除したブタ皮
膚ディスクにクレブシェラ　オキシト力（Ｋｌｅｂｓｉ
ｅｌｌａ　ｏｘｙｔｏｃａ）Ｋ−１、エセリシア　コー
リー（Ｄｓｃｈθｒｉｃｈｉａ　ｃＯ］ｉ）　Ｅ−３２
４）シュート９モナス　アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ　ａｅｒｕ・１ｉｎｏｓａ　）Ｐｓ−４（いず
れもインダー　ハイジ−ニック　ラボラトリ−、アルバ
ニー、ニニーヨーク）またはスタフィロコッカス　アウ
レウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）
　ＡＴＣＣ３９８８１の新たに調製した培養液２０μｌ
を接種した後、１５分間風乾した。
接種したディスクｉ１無菌蒸留水または２５％水性ジメ
チルスルホキシドに５ミリモルの試験化合物を溶解した
ものあるいは対照溶液として溶媒のみの２１１／中に内
在性微生物試験のときは３分間また一過性微生物試験の
ときは３分間浸漬し、無菌の２５ミリモル水性リン酸二
水素カリウム（ｐＨ７２）で二回すすぎ、０８チのポリ
ソルベート８０．０．２５１の濃縮したナフタレンスル
ホン酸ナトリウム塩陰イオン性分散剤〔タモールーエヌ
ミクＣＩ　（Ｔａｍｏｌ−Ｎ　Ｍｉｃｒｏ）、商標〕、
０１チのレシチンおよび０１係のレシチンおよび０】チ
のチオ硫酸ナトリウムを含有するように改質したトリプ
トース　ホスフＩ−ト　ブロス中で３０秒間スワールし
、試験した。
生き残っているバクテリアの数を計測するため。
試料を中和し、それを改質したトリプトース　ホスフＩ
−ト　ブロス中で連続１０倍希釈したものの１．０−を
ポーアシレート法（ｐｏｕｒ　ｐｌａｔｅ　ｔｅｃｈ−
ｎｉｑｕθ）によってトリプンンソイアーガー（ｔｒｙ
ｐｔｉｃ　ｓｏｙ　ａｇａｒ）　　〔ディフコ　ラボラ
トリーズ（ＤＩＦＣＯＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、デ
トロイト、ミシガン〕に２枚塗付した。プレートを３７
℃で４８−７２時間培養し、データーの統計分析用のコ
ンピューターを備えた自動コロニー計数機を用いて計数
した。対照物からの計数値の平均対数減少値と標準誤差
を計測した。
第４表は、スタフィロコッカス　エビダーミジスＡＴＣ
Ｃ１７９］７を用いる内在性微生物試験の結果な示す。
第５表は４種類の総ての試験微生物を用いる一過性微生
物試験の結果を示す。対照物に対する椰準誤差は、総て
の場合に±０１５以下であった。
第　　４　　表 ２１０５±０２３ ３ａ０．４４＋０．０６ ４ａ　　　　　　　　　　０５３±０１１６ａ　　　　
　　　　　　１２６±０１２７ｂ　　　　　　　　０５
７±０１４ ８ｂ　　　　　　　　　０．５６±０１２９ａ０．７７
±０１２ １０”ｃ　　　　　　　　０．８Ｂ＋０１８１２ｂ０．
２９±０１８ １３ｂ０．７２士ｌ３ １４ｂ　　　　　　　　　　０．４８十旧５ａ）無菌蒸
留水 ｂ）　　２５ｆｉ水性ジメチルスルホキシビＣ）８個の
ディスク 第５表 ＩＡ　　　　　　１．６８±０．２６　　　　１．２０
±０．０９　　　　１−．３Ｂ±０，１２２ａ　　　２
．４９±０．２０　　　１．３７±０．１３　　　１．
９９±０．０８３ａ　　　１．１５±０．３６　　　１
．０７±０．０８　　　１．０４±０．０６４ａ２．１
２＋０．３５　　　１．５２＋０．１２　　　１．７２
＋０．０９５ａ　　　　０．６７±０．１４　　　　　
　ｅ　　　　　　　　　ｅ６ａ１．９０＋０．３３　　
　０．９８＋０．０８　　　１．６６＋０．０８７ｂ１
．６５±０．２２　　１．１３±０．１４　　１．１４
士Ｈ８８ｂ　　　１．１１±０．１４　　　１．１１±
０．１５　　　１．５６±００４９ａ　　　　１．９８
±０．２９　　　１．５９±０．１４　　　１．６２±
０．１０１０　　　　　１７４±０．１９　　　　１．
３２±０．１２　　　　１．７８±０．１１１１　　　
　　　０．５９±（）１２　　　　　　　　θ　　　　
　　　　　　　θ１２　　　　　　　Ｑ、　７８±０．
１８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｅ１３
　　　　　　１．３４±０．２２　　　　０．８７±０
．０７　　　　１．２２±０．０７１４　　　　　１．
８２±０．３６　　　　１．２１±０．０９　　　　１
．２７±０．１０ａ）無菌蒸留水、 ｂ）２５％水性ジメチルスルホキシビ ｃ）８個のディスク ｄ）　　９個のディスク ｅ）試験せず Ｃ３１）　　　　　　　　　　　　　　　　　　、、１
ｒ：スタフィロコッカス １．２１±０１３ １．０１±０．２０ ０８７±０．１３ １．１９±０．１３ θ ０９６±０１３ １３２±０１１ １３９±０．１１ １．２６±０２０ １．３６±０１５ θ １２０±０１１ ０．８８±０．０７ 上述のように月つ本発明の第三の方法の態様によれば、
式（１１および（１１）の化合物およびその製薬上受容
可能な酸付加塩は、病原性口腔内微生物並びに霊長類に
おける関連した歯垢および歯肉炎に対して非常に有用で
ある。このことは、歯垢形成バクテリアに対する試験管
内での試験および歯周病の発現としての歯垢形成および
歯肉炎に対する予防的および治療上の猿における生体内
試験によって証明された。
試験管内での歯垢試験に、はいて、ストレゾトコツ力ス
ムータ７．２　（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｍｕｔ
ａｎｓ）６７１５−１３およびアクチノミセス　ビスコ
スス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｓｃｏｓｕｓ）　
　Ｍ−Ｉ　ＱＱをプラグ形成微生物として用いた。培養
物は、使用前は凍結または凍結乾燥状態において保存し
、使用保存培養物は２０チ（重量／容りミート抽出物お
よび過剰の炭酸カルシウムを含有する液体チオグリコレ
ート培地中で一月に二回継代することによって維持した
。プラク形成に対しては５チスクロース、１チドリブチ
ケースおよび０．５％ｉ化ナトナトリウム有し、ｐＨが
７１〔ジョーダン（Ｊｏｒｄａｎ）等ジャーナル　オプ
　デンタル　リサーチ（Ｊ、Ｄθｎｔ＋Ｒｅｓ、）、第
３９巻、１１６−１２３頁、１９６０年を参照〕である
ホースミートインフュージョン培地を用いた。総ての培
養物は、試験に使用する前に少なくとも１成長サイクル
はこの培地に接種した。
試験対象物は、大きさが約１ｃｍＸ］ｃｔｎＸ１ｍの清
浄な無菌セラミック状ヒドロキシルアパタイト（シュラ
バタイト）平板であり、これをニクロム線によってプラ
ク形成微生物を含有する培地に懸濁した。平板（スラブ
）は、引き続く二日間毎にプラグ形成微生物を含有しな
い培地に移した。培地は、嫌気性雰囲気下（８５チＮ２
／１０チＨ２１５％　Ｃｏ２）で３７℃に維持した。同
様な寸法のプラグを有する平板を、各試映に用いた。
それぞれの試験化合物を５０チ水性ジメチルスルホキシ
ドに溶解して１％（重量／容量）溶液としたものを、調
製した。この溶液と無菌蒸留水中で４ね類の５倍連続希
釈液（０５チ、０１％、００５チ、００１ｔＩ））を、
試験溶液として使用した。
プラクで被覆したシュラバタイトスラブを、３７℃で３
０分間、］Ｏｍ／の試験溶液に浸漬し、取り除いて、１
５ｍ／の無菌蒸留水に浸漬することニヨッて２回すすぎ
、次いで、ｐＨ指示薬ブロモクレゾール紫を含有する新
鮮な培地中に浸漬した。
培地が酸性にならず且つ濁りが増さない場合には、プラ
クは殺されたと判定した。
第６表は、この「３０分間抗ゾラク試験」の結果を示す
。
上記引用のランドクイスト（Ｌａｎｄｑｕｌｓｔ）の文
献に記載のように、４−シアノ−１−メチルピリジニウ
ムヨーシトとメチルアミンとから１−メチル−４−メチ
ルアミンピリジニウムヨーシト（ｍ、ｒ。
２２４−２２６℃）を製造し、３０分間抗プラク試験で
試験を行ったところ、０．５％の濃度で不活性であるこ
とが分かった。
第　　６　　表 ＩＡ　　　Ｏ，０１０，０１ ２０，０５０，０５ ３０，１０，０５ ４０，０５０，０５ ５０，０５０，（１５ ６０，０５０，１ ７０，０５０，０５ ８０，０５０，０５ ９０，０５０，０５ １００，０５０，０５ １２０，０５０，０５ １３０，０５０，０５ １４０，０５０，０５ １５０，０５０，０５ １６０，０５０，０５ １７０，０５０，０５ １９０，０５０，０５ 式（１）または（ｎ）の化合物またはその酸付加塩を含
有する歯磨きまたは含啄剤のヒトの日常の使用をノミュ
レートするため、プラクを含有するスラブを一日二分間
ずつ試験溶液に浸漬し、プラクを殺すのに要するのに最
大５日間浸漬ｊることによって同様な試験を行った。プ
ラクが５日間で殺されない場合、より高濃度の試験化合
物が５日間以内でプラクな殺す場合には、試験化合物は
まだ活性であると考えた。
この毎日の２分間抗プラク試験の結果は、方程式　ＰＢ
Ｉ−濃度（ミリモル）×２（分）×日数によって計η、
されるプラク殺バクテリアインデックス（ＰＢＩ）とし
て表され、第７表に示される。
例えば、実施例１の第（Ａ）部の化合物に対するＦ　Ｂ
　Ｉ　（７は、次のように計算された：ＦＢ１．−０．
３１ミリモル×２分間×４日間＝２５臭化水素塩である
実施例の第（Ａ）部の化合物と、塩酸塩である実施例１
の第中）および（Ｃ１部の化合物に対するＰＢＩ値の間
の約２倍の差は重要なものとは考えられず、式（Ｉ）お
よび（Ｉｌｌの化合物の抗微生物特性は塩の形体には依
存しないという考えと一致する。
しかしながら、実施例１の化合物と２種類の先行技術に
よる化合物との間の毎日の２分間抗プラク試験において
は、大きな差異が示された。第７表は、この試験では、
実施例１の第ｆＡｌ　、　（Ｂｌおよび（９部の化合物
は、実施例］９の先行技術による化合物より有効である
ことを示している。上記に引用した米国特許第４２０ａ
２１５号明細書の実施例】０の第（Ａｌおよび（Ｂ１部
の化合物である塩酸オクテニジンのＰＢＩ値は、ストレ
プトミセス　ムータンス　６７１５−１３に対して２５
．６であり、アクチノミセス　ビスコスス　Ｍ−１００
に対して１９．２であった。従って、実施例１の第（Ａ
ｌ　、　（Ｂｌおよび（ｑの部の化合物は、この試験で
塩酸オクテニジンより約８倍から約１８倍効力が強い。
実施例６および］７の化合物は、それぞれ６３２ミリモ
ルおよび５ミリモルの濃度でのこの試験では活性ではな
く、より高濃度では試験しなかった。
第７表 ＩＡ　　　　２．５　　　２．５ １Ｂ、Ｃ１，４１，４ ２Ｂ、０　　　５．４ ３　　１０．４　　　５，２ ４　　　７．８　　　７．８ ５　　１３．３　　　１３．３ ７　　１２．５　　　１２．５ ８　　１０．０　　　１０．０ ９　　　８．４　　　１０．４ １０　　１０．８　　　１３．５ １１　　１０．０　　　１０．０ １２　　　９．７　　　９．７ １３　　２０．０　　　２０．０ １４１０．４１ｏ４ １５　　３０．０　　　１２．０ １６　　１５．４　　　１０．３ １９　　１２．４　　　１９．２ 実施例１の第（Ａ１部の化合物の猿のプラク形成および
歯肉炎に対する２種類の試験（一方は予防的で他方は治
療的試験）を行った。総ての永久歯を有し且つ歯肉炎の
症状を示している両性のジノモルゲス猿（Ｃｙｎｏｍｏ
ｌｇｕｓ　ｍｏｎｋｅｙｓ）を、治療試験では予備的処
理なしで用いた。予防試験では、試験化合物で処理する
前に０２チ水性クロロヘキシジングルコネートを用いて
歯石な俄り、磨くことにより歯石および歯肉炎を軽減さ
せた。３匹の雄猿と３匹の雌猿を、各々の試験群におい
て用いた。
各猿において、次の４本の歯とそれらに伴う歯肉炎の面
積を、プラクおよび歯肉炎について定量的に検討した：
上顎右記−臼歯（］：６）、上顎左第−小臼歯（２：４
）、下顎左第−臼歯（３：６）、下顎右第−小臼歯（４
：４）。プラクを、次の等級によって評価した：０．ゾ
ンデ上にゾラク無し；１．ゾンデ上にプラク；２．視認
し得るプラク：３．大きなプラク。歯肉炎は１次の等級
で評価した二〇、炎症なし；１．軽度の炎症；２．中程
度の炎症；３１重度の炎症。
各試験群の２匹の猿のそれぞれからプラク試料を採取し
て、次の形態学的群、すなわち球状、杆状、糸状、紡錘
状および湾曲した運動ｔｅｒ　Ｋついて評価した。各形
態学的群の做生物の数を、計測した総細胞数の汀分率と
して表した。
顔を下に向けて、鎮静状態で、各＠を試験化合物の水性
溶液または対；臆物として水だけ５ｗ１／で処理した。
５ｔｘｌの量の四分の−を、各四部に分けて用いた。過
剰のものは、猿の口から排出させた、予防試験では、試
験溶液は、実施例１の第（Ａ１部の化合物の０．３２８
１．１モルおよび０６４ミリモル水性溶液および塩酸オ
クテニジンの３２ミリモル水性溶液であった。各猿は、
−週間に連続５日間試験溶液で一日に一度処理をイ″工
い、連続して３週間続けた。プラクおよび歯肉炎を、７
゜、１４および２１日目に評価した。形態学的検討のた
め、プラク試料ｇｌＯ，，１７および２４日目に採取し
た。
治療試験では、試験溶液は、実施例１の第（Ａ１部の化
合物の０．６４　ミ１７モル水性溶液、３．２ミＩＪモ
ル水性塩酸オクテニジンおよび３２ミリモル水性クロロ
へキシジングルコネートであった。試験溶液を、歯肉溝
に注入した。各猿は、試験溶液で一週間に連続５日間−
日に一度ずつ処理して、連続して２週間続けた。プラク
と歯肉炎を、０，７および１５日目に評価した。形態学
的検討のため、プラク試料を、０，３および１０日目に
採取した。
予防試験の結果を、第８−１０表に示す。第８表は、歯
当たりの平均値に標準誤差を加えたものとして表される
プラクの評点を示す。第９表は、歯肉炎の評点を示し、
これも歯当たりの平均値に標準誤差を加えたものとして
表される。第１Ｏ表はプラクの形態学を示し、糸状、紡
錘状および湾曲した運動型をまとめた百分率として、評
価した総ての形態の百分率として表される。これら３種
の形態は、プラクに関係する。治療試験についての結果
を、同様に第１１−１３図に示す。
予防試験の結果は、３種の試験溶液は総て、試験期間中
、歯肉炎の再発を顕著に抑制し、実施例１の第（Ａ１部
の化合物は、塩酸オクテニジンの５から１０倍有効であ
ったことを示す。治療試験の結果は、実施例］の第（Ａ
１部の化合物だけが試験期間中に歯肉炎を著しく軽減す
るのに有効であったことを示している。塩酸オクテニジ
ンまたはクロロヘキシジングルコネートは、試験条件下
では病状を著しく緩解することはなかった。
第８表 予防試験 水　　　　　　　　　０．４８±０．１７　１．０５±
０．１３　１．３０±０１５０６４ミリモル　　０２８
±０．１１　０．６９±０．２０　０．７６±０１９第
　　９　　表 予防試験 水　　　　　　　　０．４２±０．１４　　１．２４±
０．０９　１．８２±００８実施例ＩＡ ０３２ミリモル　　０．１５＊Ｏ，Ｏ１５０，４０±０
．０８　０．７０１．１２実施例ＩＡ ０６４ミリモル　　０２２±０．０８　　０．４６±０
．０６　０．４８±００８３．２ミリモル　　　０３６
±０．０５　　０．５８±０．１　　０．７１±０１４
水　　　　　　　　　５８０±２．３　　６８．４±１
６　６９　±１８３２ミリモル　　　２７．５±２．６
　　１８．７±２．９　　２４．６±２８第１１表 治療試験 水　　　　　　　　　　１２１土０．６９　１．６５±
０．１　　１．５９±０．５６実施例ＩＡ ０６４ミリモル　　】５３±０．４６　０．３９±０．
２６　０．４２±０３２塩酸オクテニジン ３．２　ミＩＪ−Ｔ＝／し１．３６±０．５３　０．４
９±０．２９　０．４６±［，３７３２ミリモル　　　
１９６±０．５７　０．９４±０．４３　０．８９±０
．５０第１２表 治療試験 水　　　　　　　　　１．７４ＦＯ，３３２，２１１，
１６２，１９±０．３４実施例］Ａ ０６４ミリ−ｅル　　］、６４±０．１４　１．０８±
０．４２　０．３５［３，１６塩酸オクテニジン ３２ミリモル　　　１７９士旧７１６３士旧８１３６±
０．２８３２ミｌＪモル　　　］、９７±０．２５　１
．６５＊Ｏ，１５１，０６±０．６８第１３表 予防試験 水　　　　　　　　　７８６±３．６　　５８．７±６
．６　　７２．８±５．３実施例ＩＡ ０６４ミリモル　　７９７±４．１　　１０．３±３．
７　　１０．５±３．９塩酸オクテニジン ３２ミリモル　　　７７．３±３．６　　５９．８±４
．６　　３８．２±４５式（Ｉ［１の化合物またはその
酸付加塩の使用法は、通常は上記説明によれば抗微生物
を用いて行われる。
使用法において、生体組織は、植物および動物の組織を
包含し、動物組織は、ヒトの組織、特に口腔の組織を包
含する。非生体表面は％堅いまたは柔らかい表面を包含
し、特に微生物の伝染を防止することが所望な箇所に配
置されまたは使用されるものである。堅い表面は、建物
の内部、家具および設備の表面を包含Ｔる。柔らかな表
面は、紙および布の表面で、湿ったものまたは乾燥した
ものを包含する。
これらの組成物において、適合性ベヒクルは、式（］１
）の化合物の抗微生物特性を干渉しないものであり、１
種の希釈剤および界面活性剤、増粘剤、緩衝剤、緩和剤
、防腐剤、染料、顔料、香料、フレーノミ剤および組成
物の目的に依存する他の成分を包含する１種以上の製薬
上の助剤から成っている。組成物は、チンキ、ローショ
ン、軟膏、クリーム、ゼリー、粉末、外科的清浄剤（ｓ
ｕｒｇｉｃａｌｓｃｒｕｂ日）、スキンクレンザ−、シ
ャンプー、石鹸。
歯磨き、含囃剤、家庭用および工業用消毒剤およびクレ
ンザ−および保護用コーティングがあり、通常の方法に
よって製造することが出来る。
好ましい希釈剤は、水性または水−アルコール性希釈剤
である。式（ＩＩ）の化合物またはその酸付加塩の好ま
しい濃度は、約０．０１チから約１０％（重量／容量）
である。実施例１の第Ｃ部の化合物の組成物は、特に好
ましくは特に口腔に使用するものである。実施例２０の
組成物は、かかる組成物である。
実施例２０ 実施例ＩＣの化合物　　　　　　　００２５ソルビトー
ル　　　　　　　　　　７０アルコール　ｕｓｐ　　　
　　　　　　ｓ、。
グリセリン　　　　　　　　　　５０ ポＯキサ−ｒ−（Ｐａ］ｏｘａｍｅｒ）２３７　　　　
　　０．５フレーバ剤　　　　　　　　　　　ｏ１染料
　　　　　　０．０００１ 水を加えて、総量を　　　　　　１００．０とする上記
引用のランドクイス）　（Ｌａｏｄｑｕｉθｔ）の文献
に記載の方法と同様に化合物ＲＮＨ２を式（式中、Ｒお
よびＲ′は、上記定義の通りであり、Ｘは置換可能な脱
離基である）を有する対応する化合物と反応させ、ＨＸ
酸付加塩を単離し、または酸付加塩がＨＸ以外のＩＷの
塩であることが所望な場合には、イオン交換によって所
望な酸付加塩を単離し、または遊離塩基または遊離塩基
と酸付加塩との混合物を単離することから成る方法によ
って、式（１１の化合物を製造することも可能である、
特許出願人　スターリング・ドラッグ・インニーボレー
テット９ （外５名）

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは６から１８個の炭素原子を有するアルキル
    であり、Ｒ′は２から１２個の炭素原子を有するアルキ
    ル、フェニルメチルまたはハロフェニルメチルである）
    を有するＮ−〔１−（アルキルまたはアリールメチル）
    −４（１Ｈ）−ピリジニリジン〕−アルカンアミンまた
    はその酸付加塩。
  2. （２）特許請求の範囲第１項記載の化合物において、Ｒ
    が６から１３個の炭素原子を有するアルキルである化合
    物またはその酸付加塩。
  3. （３）特許請求の範囲第１または２項記載の化合物にお
    いて、Ｒ′が６から９個の炭素原子を有するアルキルで
    ある化合物またはその酸付加塩。
  4. （４）特許請求の範囲第１または２項記載の化合物にお
    いて、Ｒ′がフェニルメチルまたは４−クロロフェニル
    メチルである化合物またはその酸付加塩。
  5. （５）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するＮ−（１−オクチル−４（１Ｈ）−ピリジニリ
    ジン）オクタンアミンまたは製薬上受容可能なその酸付
    加塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. （６）Ｎ−（１−オクチル−４（１Ｈ）−ピリジニリジ
    ン）オクタンアミン一塩酸塩である、特許請求の範囲第
    ５項記載の化合物。
  7. （７）Ｎ−（１−オクチル−４（１Ｈ）−ピリジニリジ
    ン）オクタンアミン一臭化水素塩である、特許請求の範
    囲第５項記載の化合物。
  8. （８）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは６から１８個の炭素原子を有するアルキル
    である）を有する４−アルキルアミノピリジンを、構造
    式 Ｒ″−Ｘ （式中、Ｒ″は１から１２個の炭素原子を有するアルキ
    ル、フェニルメチルまたはハロフェニルメチルであり、
    Ｘは置換可能な脱離基である）を有する化合物でアルキ
    ル化し、ＨＸ酸付加塩を単離し、または酸付加塩がＨＸ
    以外のものとすることが所望な場合にはイオン交換によ
    つて所望な酸付加塩を単離し、または遊離の塩基あるい
    は遊離の塩基と酸付加塩との混合物を単離することから
    成る、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＲ″は上記定義の通りである）を有す
    るＮ−〔１−（アルキルまたはアリールメチル）−４（
    １Ｈ）−ピリジニリジン〕アルカンアミン又はその酸付
    加塩の製造法。
  9. （９）特許請求の範囲第８項記載の方法において、Ｒが
    ６から１３個の炭素原子を有するアルキルである方法。
  10. （１０）特許請求の範囲第８または９項記載の方法にお
    いて、Ｒ″が１から９個の炭素原子を有するアルキルで
    ある方法。
  11. （１１）特許請求の範囲第８または９項記載の方法にお
    いて、Ｒ″がフェニルメチルまたは４−クロロフェニル
    メチルである方法。
  12. （１２）特許請求の範囲第８項から第１０項のいずれか
    １項に記載の方法において、ＲおよびＲ″が共にオクチ
    ルである方法。
  13. （１３）特許請求の範囲第８項記載の方法において、特
    許請求の範囲第１項から第７項のいずれかに記載の化合
    物を製造する方法。
  14. （１４）人以外の生体組織または非生体表面の微生物の
    数を減少させる方法において、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは６から１８個の炭素原子を有するアルキル
    であり、Ｒ″は１から１２個の炭素原子を有するアルキ
    ル、フェニルメチルまたはハロフェニルメチルである）
    を有するＮ−〔１−（アルキルまたアリールメチル）−
    ４（１Ｈ）−ピリジニリジン〕アルカンアミンまたはそ
    の酸付加塩の抗微生物的に有効量を前記組織または表面
    に適用することを特徴とする方法。
  15. （１５）特許請求の範囲第１４項記載の方法において、
    Ｒが６から１３個の炭素原子を有するアルキルである方
    法。
  16. （１６）特許請求の範囲第１４または１５項記載の方法
    において、Ｒ″が１から９個の炭素原子を有するアルキ
    ルである方法。
  17. （１７）特許請求の範囲第１４または１５項記載の方法
    において、Ｒ″がフェニルメチルまたは４−クロロフェ
    ニルメチルである方法。
  18. （１８）特許請求の範囲第１４項記載の方法において、
    特許請求の範囲第１項から第７項のいずれかに記載の化
    合物を用いる方法。
  19. （１９）特許請求の範囲第１４項から第１８項のいずれ
    か１項に記載の方法において、前記化合物の抗微生物的
    に有効量を霊長類の口腔に適用して、霊長類における病
    原性の口腔微生物の数並びに該微生物に伴なう歯垢およ
    び歯肉炎を減少させる方法。
  20. （２０）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは６から１８個の炭素原子を有するアルキル
    であり、Ｒ″は１から１２個の炭素原子を有するアルキ
    ル、フェニルメチルまたはハロフェニルメチルである）
    を有するＮ−〔１−（アルキルまたはアリールメチル）
    −４（１Ｈ）−ピリジニリジン〕アルカンアミンまたは
    製薬上受容可能なその酸付加塩の抗微生物的に有効な濃
    度および１種類の希釈剤と１種類以上の助剤とから成る
    適合性ベヒクルとから成る抗微生物組成物。
  21. （２１）特許請求の範囲第２０項記載の組成物において
    、Ｎ−〔１−（アルキルまたはアリールメチル）−４（
    １Ｈ）−ピリジニリジン〕アルカンまたは製薬上受容可
    能なその酸付加塩の濃度が、約０．０１％（重量／容量
    ）から約１０％（重量／容量）である組成物。
  22. （２２）特許請求の範囲第２０または２１項記載の組成
    物において、希釈剤が水性または水−アルコール性希釈
    剤である、組成物。
  23. （２３）特許請求の範囲第２０項から第２２項のいずれ
    か１項に記載の組成物において、酸付加塩が塩酸塩であ
    る組成物。
  24. （２４）特許請求の範囲第２０項から第２３項のいずれ
    か１項に記載の組成物において、特許請求の範囲第１項
    から第７項のいずれかに記載の化合物を用いる組成物。
JP60202508A 1984-09-12 1985-09-12 Ｎ‐〔１‐（アルキルまたはアリールメチル）‐４（１ｈ）‐ピリジニリジン〕アルカンアミンとその製法 Pending JPS6185366A (ja)

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