JPS6192576A - Ｆｒ−９００４５６物質、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はアンギオテンシン変換酵素抑制に有用な新規
物質、以下ＦＲ−９００４５６物質と呼付、および医薬
として許容されるその塩類、その製造法ならびにそれを
含有する医薬組成物に関する。

すなわちこの発明の一つの目的は、アシギオテンシン変
換酵素抑制による人の高血圧治療に有用な新規化合物、
ＦＲ−９００４５６物質および医薬として許容されるそ
の塩類を提供することである。

この発明のもう一つの目的は、ドラトマイセス（Ｄｏｒ
ａｔｏｍｙｃｅｓ　）　％に属するＦＲ−９００４５６
物質産生菌株の栄養培地中醗酵によるＦＲ−９００４５
６物質の製造法を提供することである。

この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分としての
ＦＲ−９００４５６物質または医薬として許容されるそ
の塩類を含有する医薬組成物を提供することである。

この発明のＦＲ−９００４５６物質は　ドラトマイセス
・プトレティニスＦ　−１０１２９（Ｄｏｒａｔｏ　−
皿工弦県上竪匂工１ｓＦ−１０１２９）（７）よウナト
ラトマイセス（Ｄｏｒａｔｏｍｙｃｅｓ　）属に属する
ＦＲ−９００４５６物質産生菌株の醗酵により製造する
ことができる。

ＦＲ−９００４５６物質の製造に使用される菌の特性を
以下に説明する。

工 ｌ産菌 Ｆ−１０１２９菌株は日本、京都府綾部市で採取された
土壊試料から最初に分離された。その形態的特性に基つ
いて、この菌株は糸状菌ドラトマイセス・コルダ（Ｄｏ
ｒａｔｏｍｙｃｅｓ　Ｃｏｒｄａ）萬に屈するものと見
られる。この菌株の形態的特徴、培養上の特徴および生
理学的特徴は次のとおりである。

種々の培養培地上で完全な状態は発生しなかった。一方
、二つの型の変形すなわち、スフブラリコプラリオプシ
ス状愚は頂点のアンネロフオアに多くの分生子を生成す
る男手のある複合分枝よりなる。別のドラトマイセス状
態はスコブラリオプシスの集束菌糸形であり、それらの
アンネロフオアと分生子とは形が同様である。

Ｆ−１０１２９菌株のヒヤリン状の平滑な分生子柄は巨
大な糸状で、隔膜かあり、頁面ぐで、長さ７０〜１５０
　ｐ　１　　太さ４〜５μである。これらは培地の表面
まだは気菌糸に直角をなす分枝として生起し、豊富で密
集しかつ輪生状の男手のある形の分枝を構成する。各分
校の先端に１〜５例のアンネロフォアが形成されている
。アンネロフォアはヒヤリン状の平滑なフラスコ型ない
し篩状で、長さ７〜１５／１、幅３〜４μである。

ヒヤリン状の平滑な分生子は長い水底鎖状に生成し、長
さ２５０μ寸でのうす黄色の円柱を形成す６０分生子は
単細胞で付属器官のない楕円形な゛　いし卵形で、頂点
が丸味を帯びており、基底部が截形をなし、長さ３．５
〜８μ、幅２〜４μである。

集束菌糸は自然培地における長期の培養において豊富に
生成する。これらは不稔性の菌柄および上方１／４の部
分に亘る稔性頭部よりなる。菌柄は密集した平行な、菌
糸の−揃いずつの組よりなり、１５０〜４００ｐ　Ｘ　
１０〜３０μの大きさである。乾燥した分生子の円柱は
稔性頭部により形成され、６００〜８００声×７０〜１
２０μの大きさに生長する。

栄養菌糸は隔膜があり、ヒヤリン状で平滑かつ分枝して
いる。菌糸細胞は円筒状で、長さ７〜２２１１太さ３〜
７１である。クラミドスポアは基底菌糸の頂点部に生成
する。これらはほぼ球形ないし卵形で隔膜があり、厚い
壁を有し、大きさは７〜１０／１×５〜７／１である。

ポテト・デキストロース寒天培地上の集落は、２５°Ｃ
，２週間後にそれぞれ直径２．０　ａｍに達するように
生長する。集落表面は平坦で、薄くて粉が多く、白また
はうす黄ないしうす黄味橙色である。

分生子構造は豊富に生成し、時としては集束菌糸を形成
する。集落裏面はうす黄色である。ＹｐＳｓ寒天培地上
の培養物は同条件下に直径５ｃｍに達し、平坦で粉が多
く、うす黄味橙色である。分生子は豊富に形成される。

裏面はうす黄色である。

Ｆ−１０１２９菌株は４〜３５°Ｃの温度範囲で生長す
ることができ、至適生育温度は２４〜２８°Ｃである。

これらの温度データは温度勾配インキュベーク−（東洋
化学産業社製）を用い、ポテト・デキストロース寒天培
地上で測定された。この菌株はｐＨ５〜１１で生育する
ことができ、マルトエキス・イースト培地上で至適生育
ｐＨ８〜９を有する。

ドラトマイセス属の分類学上の規準によれば、Ｆ−１０
１２９菌株はドラトマイセス・ブトレディニス（コルダ
）モルトンおよびジー・スミス［Ｄｏｒａｔｏｍｙｃｅ
ｓ　ｐｕｔｒｅｄｉｎｉｓ　（Ｃｏｒｄａ）　Ｍｏｒｔ
ｏｎｅｔ　Ｇ、　Ｓｍ１ｔｈ）　　に酷似している。ま
た上記特徴は若干の例外があるが、宇田川および堀江の
記載［宇田川および堀江、「ククソノミ力ル　ノートオ
ン　マイコジェナス　ファンジャイＩ」ジャーナル・オ
プ・ゼネナル・アンド−アプライド−マイクロバイオロ
ジー第１７巻１４１〜１５９頁、１９７１年（”Ｔａｘ
ｏｎｏｍｉｃａｌ　ｎｏｔｅｓ　ｏｎ　ｍｙｃｏｇｅ−
ｎｏｕｓ　ｆｕｎｇｉ　　Ｌ　　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ｇｅｎｅｒａｌ　ａｎｄＡｐｐｌｉｅｄ　Ｍｉｃｒｏ
ｂｉｏｌｏｇｙ　１７．　１４１〜１５９（１９７１）
］と一致した。結論として、Ｆ−１０１２９菌株はドラ
トマイセス・ブトレディニスの一菌株であると同定され
、ドラトマイセス・ブトレディニスＦ−１０１２９（Ｄ
ｏｒａｔｏｍｙｃｅｓ　ｐｕｔｒｅｄｉｎｉｓ　Ｆ　−
１０１２９＞と命名された。

ドラトマイセス・ブトレディニスＦ−１０１２９の培養
物は微生物工業技術萌究所に微工研菌寄第７３０２号と
して寄託されている。

ＦＲ−９００４５６物質の生産 この発明のＦＲ−９００４５６物質はドラトマイセス属
に属するＦＲ−９００４５６物質産生菌株、例えばドラ
トマイセス・ブトレディニスＦ−１０１２９微工研菌寄
第７３０２号を、同化しうる炭素源および窒素源を含有
する栄養培地中、例えば振とう培養、深部培養等の好気
性条件下に生育させる場合に産生される。

栄養培地中の好ましい炭素源はグルコース、フラクトー
ス、グリセリン、スクーチ等のような炭水化物である。

炭素源に含まれてもよいその池のものはガラクトース、
マルトース、テキストリン等である。

好ましい窒素源はイースト・エキストラクト、ペプトン
、グルテンミーノベ綿実粉、大豆粉、コーン・ステイー
プ・リカー、乾燥イースト、小麦胚等、ならびに例えば
硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、燐酸アンモニウ
ム等のアンモニウム塩、尿素、アミノ酸等のような無機
および有機窒素化合物である。

炭素源および窒素源は組合わせて使用すると有利である
が、生育因子を痕跡含有し、無機栄養素をかなりの傷含
有する純度の低い物質も使用に適しているので、純粋な
形で使用する必要はない。

所望の場合には、培地に炭酸カルシウム、燐酸ナトリウ
ム捷たは燐酸カリタム、塩化ナトリウムまたは塩化カリ
タム、マグネシウム塩、銅塩等のような無機塩類を加え
てもよい。必要に応じて、とりわけ培養培地が激しく発
泡する場合には、液状パラフィン、脂肪油、植物油、鉱
物油またはシリコンのような消泡剤を加えてもよい。

他の生物学的活性物質の大量生産の場合に使用される好
ましい方法のように、深部好気性培養条件がＦＲ−９０
０４５６物質の大量生産には好ましい。少報生産の場合
には、フラスコ中まだはびん中、振とう培養または表面
培養が行なわれる。さらにまた、大型タンク内で生育を
行なう場合、ＦＲ−９００４５６物質の生産工程におけ
る生育遅延を回避するために、生産タンクに接種するの
に、菌を生育している形で使用するのが好ましい。すな
わち、比較的少１１１の培養培地に閑の胞子または菌糸
体を接種することにより菌の培養ブロスをまず生産し、
次いでその培養ブロスを無菌状態で大型タンクに移し変
える。生育接種体が生産された培地はＦＲ−９００４５
６物質の生産に使用する培地とは実暫的に回して、ちる
かまたは異なる。

培養混合物の撹拌および通気は種々の方法で行なえばよ
い。撹拌はプロペラ捷たはこれ゛に類似する撹拌装置、
醗酵装置自体を回転または振とりする方法、種々のポン
プ装置による方法、または滅菌空気を培地中を通過させ
る方法などにより行なえばよい。撹拌は醗酵混合物中を
滅菌空気を通過させることにより効果的に行なわれる。

醗酵は通常約２０〜４０°Ｃ１好ましくは２５〜３５°
Ｃの温度範囲で、約５０〜１５０時間行なわれる。

このようにして生産されたＦＲ−９００４５６物質は、
その他の公知の生物学的活性物質の回収；で通常使用さ
れる常法により培養培地から回収することができる。

一般的には生産されたＦＲ−９００４５６物質の゛大部
分は培養ブロス中に見出され、従ってＦＲ−９００４５
６物質は培養ブロスの濾過または遠心分子４ｆ、＆でよ
って得られたｐ液から、減圧濃縮、凍結乾燥、ｐＨ調整
、樹脂処理、例えば陰イオン交換樹脂または陽イオン交
換樹脂、非イオン吸着樹脂による処理、常用の吸着剤処
理、例えば活性炭、ケイ酸、シリカゲル、セルロース、
アルミナによる処理、ゲル濾過、結晶化等のような常法
で分離することができる。

このようにして培養ブロス中に生産されたＦＲ−９００
４５６物質は遊離の形、すなわちＦＲ−９００４５６物
質それ自体として分離することができ、またＦＲ−９０
０４５６物質を含有する溶液またはその濃縮液を塩基、
すなわち例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属化合物、例えば水酸化カルシウム、水酸化
マグネシウム等のアルカリ土金属化合物、アンモニア等
のような無機塩基、例えばエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基、
または酸、すなわち例えば塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸
または例えばギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ク
エン酸、酒石酸等の有１幾酸により、各工程の操作中、
例えば抽出、分離または精製の各工程の操作中に処理し
た場合、ＦＲ−９００４５６物質は対応するその塩類の
形に要化し、分離される。寸だ別にこのようにして製造
されたＦＲ−９００４５６物質の塩類は、常法により遊
離の形、すなわちＦＲ−９００４５６物質それ自体（て
容易に変化させることができる。

さらに遊離の形で得られたＦＲ−９００４５６物質を前
記塩基または酸により常法て対応するその塩類に変化さ
せてもよい。

従ってＦＲ−９００４５６物質と同様に前記のようなそ
の塩類も、この発明の範囲内に包含されるものとする。

前記製造法に従ってｔ（１・られたＦ　Ｒ−９００４５
（３物質は下記の物理化学的性質を有する。

（１）形態および色調： 無色の粉末 （２）呈色反応： ニンヒドリン反応、モーリッシュ反応、硫酸セリウム反
応および沃素反応に陽性 ドラーゲンドルフ反応に陰性 （３）溶解性： 水、メタノールに可溶 ヘキサン、ベンゼン、クロロホルムに不溶１゛４）融点
： ９０〜９５℃ （５）比施光度： ［α］　２３＝　＋１２．９°（Ｃ＝０．３８．Ｈ２Ｏ
）（６）紫外部吸収スペクトル： １％ λＨ２０＝　２７５ｎｍ（Ｅ　　　＝２５）ｍａｘ　　
　　　　　　１ｃｍ １％ 一２８０ｎｍ（Ｅ　　　＝２２　） ｃＩｎ （７）赤外吸収スペクトル： ｖ　　ＫＢｒ　＝　　３３５０．　２９５０．　３００
０−２３００（ブロード）。

ｍａｘ １７２０、　１６８０．　１６２０．　１５４０．　１
５２０゜１４４５、　１３８０．　１３５０．　１２６
０．　１２３０゜１１１０、　９１０．　８８０．　８
３０ｃｍ　”（９）分子量： ＦＡＢＱ　ＭＳ　：　ｒｎ／ｚ　４４７　（Ｍ＋＋２３
）１０１１３Ｃ核磁気共鳴吸収スペクトル（Ｄ２０）：
δ（ｐｐｍ）：２１１．０．　１７４．７．　１７１．
２．　１６９．４゜１５５．１．　１３１．２．　１２
９．１．　１１６−ＯＬ６７．５．　５８．２．　５６
．７．　５４．７．　４２．２゜３８．５．　３６．９
．　３２゜１．　２２．３．　１６．７（ＩＩ）　’　
Ｈ核磁気共鳴吸収スペクトル（Ｄ２０）：δ（ｐｐｍ）
　：　７．１７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　　６．
８３（２Ｔ（。

ｄ、Ｊ　＝８Ｈｚ）、　　４．７５（ＩＨ，ｍ）、　　
４．０８（ＩＨ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．７９（ＩＨ，ｍ）、　　３．３
２（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−１５および４Ｈｚ）、　　３．１７（ＩＨ，ｄｄ、
　Ｊ＝２０および６．５Ｈｚ）、　　２．９７（２Ｈ，
ｍ）、　　２．７８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５お・よひ１
０Ｈｚ）、　　２．５５（２Ｈ，ｍ）、　　１．６７（
２Ｈ，ｍ）。

１．５２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．１６（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）ＦＲ−９００４５６物質まだ
は医薬として許容されるその塩ｆＡはアシギオテンシン
変換酵素の抑制に有用である。

そのようなアンギオテンシン変換酵素の抑制活性を示す
例として、若干の薬理試験結果を以下に示す。

試験ｌ アンギオテンシン変換酵素の抑制 アシギオテンシン変換酵素活性を、クリ二カ・ヒミカ・
アクク第９３＠、２１５〜２２０頁、１９７９年ＩＣ］
１ｎｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ　９：Ｌ　　２
１５〜２２０　（１９７９）］に報告されている方法を
若干修正した方法により評価した。

非常に弱い蛍光基質Ｏ−アミ／ベンゾイルグリシル−ｐ
−ニトロ−し−７エニルアラニルーＬ　−プロリンを基
質として使用し、モルモット血清をアンギオテンシン変
換酵素源として使用した。

緩衝液（１Ｍ塩化す）　ＩＪクム中ｐＨ８，２００，２
Ｍトリス・塩酸）中０．５８　Ｍ　Ｏ−アミノベンシイ
）Ｌ／　りＩＪ　’ｉミル−ｐ−ニトロ−一フェニルア
ラニルーＬ−プロリン（２０（Ｉ７！′）、緩衝液（Ｉ
Ｍ塩化ナトリクム中ｐＨ８，２の０．２　Ｍ　）リス・
塩酸）中ＦＲ−９００４５６物質およびハートレー系雄
モルモット血清（４０／Ｉｅ）（合計２５０／ｌｌ）を
３７°Ｃで２０分間インキュベートした。基質Ｏ−アミ
ノベンゾイルグリシル−ｐ−ニトロ−し−フェニルアラ
ニル−し−プロリンは加水分解されて強い蛍光物質Ｏ−
アミ／ベンゾイルグリシンを生成し、０−アミノベンゾ
イルグリシイのこの蛍光を蛍光分光光度計により定Ｉ１
１°した。蛍光測定は日立蛍光分光光度計（６５０−１
０型、日立製作新製）により行なった。励起波長および
放射波長はそれぞれ３６０　ｎｍおよび４１０　ｎｍで
あった。蛍光強度は０．１　Ｍ硫酸中２．５　ｘ　１０
　　Ｍキーノ硫酸塩の標準溶液を用いて規準化した。

ＦＲ−９００４５６物質のＩＣ５゜値は２．２Ｘ１０’
であった。

試＠２ アンギオテンシンＩ血圧増進応答抑制 生後７週齢のスプラグ・ドーリ−系ラットをフレクン（
７００ｍｑ／ｋｇ腹腔内注射）により麻酔した。血圧を
大腿動脈から、バイオクイジオグラフ１８０システム（
日本電気・三栄製）と組合わせだ変換器を用いて記録し
た。ＦＲ−９００４５６物質を大腿静脈中に挿入したポ
リエチレンカテーテル経由で注射した。アシギオテンシ
ンＩ　（１’）ｉｆ／ｋｑ静脈内注射）誘起血圧増進応
答に対するＦＲ−９００４５６物質（３００，ｔｌｆ／
にり静脈内注射）の抑制活性を、ラット４匹の群につい
て評価した。その結果を次に示す。

括弧内：標準誤差 この発明の医薬組成物は、例えば、外部適用、内部適用
まだは非経口適用に適した有機もしくは無機担体もしく
は賦形剤と混合して、ＦＲ−９００４５６物質または医
薬上して許容されるその塩類を有効成分として含有する
固体状、半個体状または液状の医薬製剤の形で１吏用す
ることができる。

有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、半割
、溶液、エマルジョン、懸濁液および使用に適するその
他のあらゆる網形用の、通常の無毒性の、医薬として許
容される担体と混合すればよい。

使用できる担体は水、グルコース、ラタトース、アラビ
アゴム、ゼラチン、マンニラトール、スターチ・ペース
ト、マグネシウムトリシリケート・、クルク、コーン・
スターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ポテト・スター
チ、尿素およびその他の固体状、半個体状または液状の
、製剤の製造における使用に適した担体であり、さらに
ｙＪ剤、安定剤、濃厚化剤゛、着色剤ならびに芳香剤を
使用してもよい。目的とする活性化合物は、疾患の過匣
捷たは条件に従って所望の効果を発揮するのに十分な量
医薬組成物中に含有せしめる。

この組成物を人に適用する場合、経口投与により適用す
るのが好ましい。ＦＲ−９００４５６物質の投与量また
は治療に有効な量は、治療すべきそれぞれ個々の患者の
年齢と条件とによって変化するが、疾患の治療のために
有効成分は一般的に１日当り人の体重ｋｇに対して約０
．１−１００　ｍｇ、好ましくは０．５〜５　ｍｆＩの
投与量で投与され、通常平均１回投与量約５　’ｑｓ　
　１０　ｍｇ、５０〜．１００　ｍｇ、２５０　ｆｎｑ
および５００ｔｎｇが投与される。

以下この発明を実施例に従って説明する。

実施例 醗酵 コーン・スターチ（３’Ｘ）、グルテンミールぐ１％）
、綿実粉（１％）、乾燥イースト（１脣）、コーン・ス
テイープ・リカー（１％）を含む種培地（８０ｍｅ）（
ｐＨ６，５）および炭酸力ルシウム（０，２％）を、２
５０　ｍｅのエルレンマイヤーフラスコ２０個中にそれ
ぞれ注ぎ、１２０℃で３０分間滅菌する。ドラトマイセ
ス・ブトレディニスＦ−１０１２９微工研菌寄第　７３
０２号の斜面培養物の一白金耳を各フラスコに接種し、
２５°Ｃで、回転振とう器上、行程３インチ、２２　Ｏ
ｒｐｍで４日間培養する。生成する培養物（４００ｍｆ
’）を、３０１！のジャー醗酵４４個それぞれ中のコー
ン・スターチ（４％）、グルテンミール（３％）、乾燥
イースト（０，５％）、硫酸マグネシウム・７水化物（
０，０５１）、硫酸力ルシウム・２水化物（０，２チ）
を含む醗酵培地（２０１り（ｐＨ７，０）Ｋ接種して１
２０°Ｃで３０分間滅菌する。接種１１ｆ１の初期ｐＨ
を滅菌水酸化ナトリウム水溶液で５．４に調整する。培
養物を３０°Ｃで２０ｅ／分の通気下、３００ｒｐｍの
撹拌下にインキュベートする。

培養３６目および５日日にグルコース（４００ｙ）を醗
酵器それぞれに加え、７日間培養を行なう、：。

分離 このようにして得られる培養ブロスを珪藻土（５ｋｑ　
）を用いて濾過する。Ｐ液（’４０ｆｆ）を減圧濃縮し
て容禎４ｅにする。儂！ｆ＃ｉ液をｏ　’ｃて７２時間
置き、水を加えて４０／の容積にする。ｐ液（４０１）
をグクエノクス１（ＯＨ−型、７１り（ダウケミカル社
製）のカラムを通過させる。０．３Ｎ水酸化す）　ＩＪ
ウム（１４７？）で洗浄後、有効成分を０．ＩＮ塩酸（
３０ｊ７）で溶出する。溶出液をグクエソクス５０　Ｗ
　（Ｈ＋型、１．５１りのカラムに適用する。カラムを
０．０５　Ｍ塩化ナトリウム水溶液（８Ｉ！′）で洗浄
し、０．１Ｍ塩化ナトリウム水溶液（８１）で溶出する
。溶出液を活性炭（１１りに吸着させ、有効成分を８０
％水性アセトン（２Ｉりで溶出する。脱塩溶出液をＤＥ
ＡＥ・セファデックスＡ−２５（ｐＨ６，０、緩衝液、
１．２１り（ファルマシア・ファイン・ケミカルス゛社
製）のカラムに充填する。カラムを０．０１　Ｍ塩化ナ
トリウム水溶液（２ｅ）で洗浄し、次いで０．０３　Ｍ
塩化ナトリウム水溶液（６１りで溶出する。有効画分を
合わせ、６Ｎ塩酸でｐＨ２，０に調整する。溶液をダイ
ヤイオンＨＰ　−２０（三菱化成株式会社製）（０，８
ｅ）に吸着させ、有効成分を７０％水性メタノール（２
１）で溶出する。脱塩溶出液を減圧濃縮して容積５０　
ｍｅとする。濃縮液を水を用いてＣＭ−セファテックス
Ｃ−２５（Ｈ型、１．８７７）（ファルマシア・ファイ
ン・ケミカルス゛社裂）　全ｆｔ１ｊ用するカラムクロ
マトグラフィーに付す。有効画分を集め、０縮して容積
１０　ｍｅとする。濃縮液をセファテックスＧ　　１５
（７２０ｍｅ）を使用するカラムクロマトグラフィーに
付し、１％酢酸溶液で展開してそれぞれＳｍｅずつの両
分として集める。

有効画分を合わせてさらに調製ＨＰＬＣにより精製する
。ＨＰＬＣはレオゲイン・モチルア１２５インジエクク
ーと共に、日立モデル６３８−３０ポンプを用いて行な
う。クロマトグラフィーをＵＶ検出器、日立６３８−４
１により２５４　ｎｍで監視する。コスモジルＣｌ８（
半井化学株式会社製）を充填した鋼製カラム（同経１０
ｍｍ、長さ２５０朋）を流量、　５　ｍｅ　７分で使用
する。移動相として０．０５％）リフルオロ酢酸９８％
アセトニトリル溶液を使用する。有効成分を試料注入２
０分後に溶出する。有効溶出液を凍結乾・操して白色粉
末を得る。この粉末をトル酢酸（２ｍｅ＞に溶解し、溶
液を凍結乾燥してＦＲ−９００４５６物質１７，１■を
白色粉末として得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（１）形態および色調： 無色の粉末 （２）呈色反応： ニンヒドリン反応、モーリッシュ反応、 硫酸セリウム反応および沃素反応に陽性 ドラーゲンドルフ反応に陰性 （３）溶解性： 水、メタノールに可溶 ヘキサン、ベンゼン、クロロホルムに不 溶 （４）融点： ９０〜９５℃ （５）比施光度： 〔α〕＾２＾３＿Ｄ＝＋１２．９°（ｃ＝０．３８、Ｈ
   ＿２Ｏ）（６）紫外部吸収スペクトル： λ＾（Ｈ＿２）＾Ｏ＿ｍ＿ａ＿ｘ＝２７５ｎｍ（Ｅ＾１
   ＾％＿１＿ｃ＿ｍ＝２５）＝２８０ｎｍ（Ｅ＾１＾％＿
   １＿ｃ＿ｍ＝２２）λ＾（Ｈ＿２）＾Ｏ＾＋＾Ｈ＾Ｃ＾
   ｌ＿ｍ＿ａ＿ｘ＝２７５、２８０ｎｍλ＾（Ｈ＿２）＾
   Ｏ＾＋＾Ｎ＾ａ＾Ｏ＾Ｈ＿ｍ＿ａ＿ｘ＝２７７、２８３
   、２９２ｎｍ（７）赤外吸収スペクトル： ν＾Ｋ＾Ｂ＾ｒ＿ｍ＿ａ＿ｘ＝３３５０、２９５０、３
   ０００−２３００（ブロード）、１７２０、１６８０、
   １６２０、１５４０、１５２０、１４４５、１３８０、
   １３５０、１２６０、１２３０、１１１０、９１０、８
   ８０、８３０ｃｍ＾−＾１（８）薄層クロマトグラフィ
   ー： ▲数式、化学式、表等があります▼ （９）分子量： ＦＡＢＱ　ＭＳ：ｍ／Ｚ　４４７（Ｍ＾＋＋２３）（１
   ０）＾１＾３Ｃ核磁気共鳴吸収スペクトル（Ｄ＿２Ｏ）
   ：δ（ｐｐｍ）：２１１．０、１７４．７、１７１．２
   、１６９．４、１５５．１、１３１．２、１２９．１、
   １１６．０、６７．５、５８．２、５６．７、５４．７
   、４２．２、３８．５、３６．９、３２．１、２２．３
   、１６．７（１１）＾１Ｈ核磁気共鳴吸収スペクトル（
   Ｄ＿２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）：７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
   ８Ｈｚ）、６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．７
   ５（１Ｈ，ｍ）、４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
   ３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
   ５および４Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０お
   よび６．５Ｈｚ）、２．９７（２Ｈ，ｍ）、２．７８（
   １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５および１０Ｈｚ）、２．５５（２
   Ｈ，ｍ）、１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．５２（３Ｈ，ｄ
   ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ
   ） なる物理化学的性質を有するＦＲ−９００４５６物質お
   よび医薬として許容されるその塩類。 ２）ドラトマイセス（￥Ｄｏｒａｔｏｍｙｃｅｓ￥）属
   に属するＦＲ−９００４５６物質産生菌株を、培地中、
   好気性条件下に培養し、培養ブロスからＦＲ−９００４
   ５６物質またはその塩を回収することを特徴とするＦＲ
   −９００４５６物質の製造法。 ３）ＦＲ−９００４５６物質産生菌株がドラトマイセス
   ・プトレディニス（￥Ｄｏｒａｔｏｍｙｃｅｓ￥　￥ｐ
   ｕｔｒｅ−ｄｉｎｉｓ￥）の一種である特許請求の範囲
   第２項記載の製造法。 ４）ＦＲ−９００４５６物質産生菌株がドラトマイセス
   ・プトレディニスＦ−１０１２９（微工研菌寄第７３０
   ２号）である特許請求の範囲第２項記載の製造法。 ５）特許請求の範囲第１項記載の化合物または医薬とし
   て許容されるその塩を、医薬として許容される実質的に
   無毒性の担体または賦形剤と組合わせて含有する医薬組
   成物。