JPS6197266A - ピラゾール誘導体類、その製法及びその含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ヒスタミンＨ８受容体高選択亭用を有する
新規なピラゾール誘導体、その製造方法、これらの化合
物を含有するヒスタミン■　受容体阻害活性を事する医
薬組成物、治療のためのこれらの化合物の用途に関する
。

シメチジンや２ニテジン唸すでに抗潰瘍剤として治療に
使われている。これらの両者の薬剤は半減期が割合短か
く、それ故に１６０〜３００ｑをそれぞれ治療に適した
形態で含有した錠剤が１日に数回投与されることを必要
とする０従って全般の薬理学的性質がシメチジンや２ニ
テジ／よシも優れた抗潰瘍剤の必要性がある０この発明
の化合物紘特殊＆Ｈ拮抗活性を有するのでヒスタミン拮
抗質で刺激されたとき胃酸の分泌を抑制する。

（Ａｓｈ及び５ｈｉｌｄ　、　”　Ｂｒ１ｔ　、Ｊ　−
Ｐｈａｒｍｏｃａｌ　。

Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　”　２ユ、４２７（１９６
６）：Ｂｌａｃｋ等、”Ｎａｔｕｒｅ　”、２３６，３
８５（１９８２））この発明の化合物の薬理活性は、西
独公開特許第２７３４０７０号明細書の改良方法を用い
潅流ラット胃で例証しうるものであるし、またモルモッ
トの心房の生体外のＰＡ、値の決定によっても例証しう
るものである（　Ａｒ１５ｎｓ著　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｈａｒｍａｃｐｌｏｇｙ、　　１巻、１９６４年、ニ
ューヨーク、アカデミツクブレス社発行参照）加えて、
そのＨ８−拮抗活性は、Ｂｌａｃｋ等の方法（”　Ｎａ
ｔｕｒｅ　’２３４．３８５（１９７２））Ｋ従い、覚
醒穴のノーイデンハイン小胃で例証され、覚醒猫の原で
も例証される。

この発明の新規化合物は、またモルモットの摘出層の収
縮頻度に関するヒスタミン効果に拮抗する。しかし、摘
出胃腸平滑筋でのヒスタミン訴因収縮には収縮がＨ拮抗
物で作られた場合効果を示さない。ヒスタミン−Ｈ３−
受容体を阻害する物質は、基底の胃酸分易およびガスト
リノ、ヒスタミン、メタク冒リン又は食物で誘因される
胃酸の分泌の両者に阻害効果を有するので、この発明の
化合物は胃酸の過剰分路による消化性潰瘍の治療及び胃
酸過多症の治療に用いることができる。

この発明の目的はヒスタミン−Ｒ２受容体に対する改良
効果を有する阻害剤を提供することにある０この目的は
この発明によって達せられる。

この発明は、一般式（１）： （式中ＲとＲとはそれぞれ独立して水素原子、直鎖もし
くは分枝鎖である炭素数１’−３のアルキル基、又ａＲ
とＲとは窒素原子と共に、窒素原子を含む４〜７員の脂
環式複素環基：　ｎ　Ｊｄ　２〜６の整数；８社水素原
子、メチル基又社エチル基を表わす）で表わされる新規
なピラゾール誘導体ならびにその生理的に受容な塩及び
含水化合物に関する。

一般式α）中、ＲとＲとはそれぞれ独立して水素原子又
は直鎖もしくは分枝鎖である炭素数１〜３のアルキル基
を表わす。直鎖もしく線分枝鎖であるアルキル基の例と
しては、メチル、エチル。

ｌ−プロピル又はｎ−プロピル基が挙げられ、メチル及
びエチル基が好ましい。又、置換基であるＲとＲとは、
窒素原子と結合しこれを介して窒素原子を含有する４〜
７員の異項環基を形成する。

異項環の例としては、アセテジン、ピロリジン。

ピペリジン、ホそピペリジン環などが挙げら五、ピロリ
ジン及びピペリジン環が好ましい。ｎは２〜６の整数で
あシ、３が好ましいＯａは水素原子、メチル基又はエチ
ル基であル、メチル基が好ましい。

互変異性一般式α）で表わされるこの発明の化合物の好
ましいグループは、Ｒが水素原子であり雪 Ｒが水素原子又はメチル、エチル、Ｉ−プロピル又はｎ
−プロピル基である直鎖もしくは分枝鎖の炭素数１〜３
のアルキル基である化合物である０この発明の化合物の
他の好ましいグループは、Ｒが例えばメチル、エチル、
プロピオン酸である直鎖もしくは分枝鎖の炭素数１〜３
のアルキル基特にメチル基であシ、Ｒ４，ｔた直鎖もし
くは分枝鎖の炭素数１〜３のアルキル基、特、Ｋメチル
基である化合物でちる。

この発明の化合物の他の好ましいグループは、ＲとＲと
が共にメチル基である化合物である。

好ましい化合物の例を以下に挙げる。

１−メチル−５−（３−（３−（ピペリジノメチル）フ
ェノキシ〕プμビルアミノ〕−３−ヒドロキシ−ＩＨ−
ピラゾール、 １−メチル−５−（３−（３−（ピロリドツメチル）フ
ェノキシフプロピルアミノ〕−３−ヒドロキシ−ＩＨ−
ピラゾール、 ｌ−メチル−５’　−（３−（３−（ジメチルアミノメ
チル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕−３−ヒドロキシ
−ＩＨ−ピラゾール、 １−メチル−５−（４−（３−（ピペリジノメチル）フ
ェノキシコブチルアミノ〕−３−とド四キシーＩＨ−ピ
ラゾール、 １−メチル−５−（４−（３−（ピロリジノメチル）フ
ェノキシ〕ブチルアミノ〕−３−ヒトｐキシ−ＩＨ−ピ
ラゾール、 ｌ−メチル−５−（６−（３−（ピペリジノメチル）フ
ェノキシ〕へキシルアミノコ−３−ヒドロキシ−ＩＨ−
ピラゾール　及び　５−（３−（３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシフプロピルアミノ〕−３−ヒドロキシ−
ＩＨ−ピラゾール０この発明の化合物Ｌ１上記の一対の
弐に相当する互変異性の形態で存在する。それ故に、こ
の発明は全ての互換変性の化合物を、その生理的に受容
な含水化合物及び塩と同様に含むものである。

塩は無機酸又は有機酸を用いて、公知の方法で製造する
ことができる。塩としては例えば塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硫酸などの鉱酸
（無機酸）の塩や、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
フェニル酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、メタンス
ルホン酸などの有機酸の塩が挙げられる。

この発明の化合物は、一般式＠： Ｒ１ （式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びｎは前記一般式α）における定
義と同一）で表わされる化合物を酸水溶液中で反応させ
て一般式（ηで表わされる化合物を製造し、得られた化
合物を任意にその生理的に受容な塩に導くことを特徴と
する方法で作られる。

この反応は例えば還流温度下の濃塩醗中で行なわれる。

反応時間線数時間、例えば１８時間である。所望の化合
物は通常の方法、例えばクロマトグラフィー精製や結晶
化によって精製、単離される０ 後記する中間生成物は、Ｒ、ＧｏｍｐｐｅｒとＷ−Ｔ６
ｐｉｌ（Ｃｈ・ｍ、　Ｂｓｒ　、　９５　、２８７１　
（１９６２）　　。

Ｃｈｓｍ　、　Ｂａｒ　、９５　、２８８１　（１９６
２）　）の方法によって製造した。

この発明の化合物は投与に適した形態に製剤することか
できる。それ故にこの発明はヒトもしくは家蓄用医薬と
してこの発明の化合物を少なくともひとつ含有する医薬
用組成物を提供するものである。このような医薬用組成
物は１以上の薬理学的に受容な担体もしくは希釈剤を用
いて通常の方法で製造することができる。

この発明の化合物は経口投与、口腔投与、局所投与、非
経口投与または直腸投与用に製剤することができるが経
口投与用として製剤することが好ましい。

経口投与用の製剤は適切表希釈剤を用い公知の方法で、
例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸
濁剤などの形態にして提供される。

口腔投与用の製剤は通常の方法で錠剤、サツシェ（５ａ
ｃｈｅｔ）用錠剤の形態にして提供される。

この発明の化合物線、注射又は連続注入による非経口投
与用に製剤化できる。注射用製剤は例えばアンプルに入
れて単位投与屋とすることもできるし、また保存剤を添
加した複数投与用容器に作ることもできる。

この発明の医薬組成物が、油状もしくは水性担体中の懸
濁液、溶液、乳化液などの形態である場合は、懸濁剤、
分散剤及び／又は安定剤のようが製剤補助剤を含有させ
て°もよい。一方、この発明の化合物の活性物質は再生
して使用するため粉末形態であってもよく、この場合、
殺菌されかクパイロジエンの存在しない水のごとき適切
な担体で再生される。

この発明の化合物は直腸投与用として製剤化することが
でき、例えばココアバターや他のグリセリドのような通
常の全開用基剤を含有する全開や、貯留性洸’ａ　（ｒ
ｅｔｅｎｔｉｏｎ　　ｅｎａｍａａ　）に製剤化するこ
ともできる。

局所投与用としては、この発明の化合物は通常ノ方法テ
軟膏、クリーム、ゲル、ローション、パウダー又拡スプ
レーとして製剤化することもできる０ 経口投与用には、この発明の化合物は患者の状ｕＫもよ
るが、１日当シの合計量５■〜１ｒ、好ましくは５ｗ９
〜２５０ｑを、１日当９１〜４回で投与するのが適切で
ある。活性有効物質に対する各個人の反応、その製剤の
性質又は製剤投与の時間もしくは間隔によって上記投与
量からはずれた投与を行なう必要がある場合がある０従
って例えばある場合社前記最少量よりも少なくても充分
であシ、また他の場合はその上限以上に必要なときがあ
る。

この発明の化合物は、類似の活性を持つ公知の評判のよ
い医薬用組成物と、全般にわたる薬理学上の特性の改良
により区別される。これ社以下に示す薬理比較テストの
結果よシ明らかである０薬理テスト 実験モデル：党醒猫の屡 （刺激物：ヒスタミン） シメチジン（Ｃｌｍｅｔｉｄｉｎｅ　）比較例：ｉ、ｖ
、ＩＤ　　１．４１０ｍｏｌ／Ｋｆ実施例１ ｉ、ｖ、　ＩＤ　　Ｏ，０３／ａ＋ｍｏｌ　／Ｋｇ式α
）の他の化合物も同様の薬理活性を示す。

実施例　１ （ａ）２−シアノ−３−メチルチオ−３−（３−（３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕−
プコペンニトリルの製造 ３−（３−（ｋ’ベリジノメチル）フェノキシフプロパ
ンアミン１　＆１　ｔ　（７３皿ｍｏｌ）をジエチルエ
ーテル（２００ｍｇｇ）中のビスメチルチオーメテレン
ーマ四ンジニトリル１　！４　ｆ　（７３ｍｍｏｌ）に
室温で加えた。室温で１時間攪拌し、さらに１時間還流
した後、溶媒を減圧下で除去した。赤白色粘性の油状の
残渣社精製せずに次の反応に用いた。

以下得られた油状物の物性を示す。

収量：２５．７ｆ（収率９５チ） Ｒｆ　　：　０．４５　（ＡＩＯ中性、酢酸エチル二石
油工一チル＝５：２） 元素分析：Ｃ３゜Ｈ，、Ｎ４０Ｓ　（３７０）’Ｈ−Ｎ
ＭＲデータ（ｃＤｃｔ、内部標準としてＴＭＳを使用）
： δ＝１．５０ｉ６Ｈ。

Ｚ１５ｂ１１２Ｈ。

２．３９ｈ９４Ｈ。

！５６（ｓ）３Ｈ。

λ４３（荀２Ｈ。

λ８３（ｔ）２Ｈ。

４．１２（ｔ）２Ｈ。

６．５−７．４６ｄ５Ｈ（ＩＨはＤＯで置換可能）　ｐ
ｐｍ・ （ｂ）　　４−シフ／−１−メ？＃−Ｎ’−［−〔３−
（ピペリジノメチル）フェノキシップ四ピル〕−ピラゾ
ール−３，５−ジアミンの製造２−シアノ−３−メチル
チオ−３−（３−（，３−ビペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピルアミノ〕−プロペンニトリル２５．７ｆ（
６９面ｌ１）をエタノール３０ｍｇに溶解させ、水（８
０ｍｇ）中のメチルヒドラジン４０ｍＫ８５℃で加えた
。この温度で１時間攪拌後、放冷した。水を加えて少し
希釈し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥
後、有機層を蒸留によって濃縮した。得られた油状の残
渣を酢酸エテル−ジエチルエーテルから結晶化させ、無
色結晶を得た。

以下得られた結晶の物性を示す。

融点：１０２〜１０４℃ 収量：１ａｓｒ（収率６６チ） Ｒｆ　　：０．４６（ＡＩＯ中性、酢酸エチル：イソプ
０パノールに９５：５） 元素分析：Ｃ２゜Ｈ，、Ｎ、０　（３６８）’Ｈ−ＮＭ
Ｒデータ（ｄ　−ＤＭＳＯ、内部標準としてＴ　Ｍ　８
を使用）： δ＝Ｌ４２＆ｎ１６Ｈ。

２．００ｉ２Ｈ。

２．３０６ｊ４Ｈ。

ａ、３０　（＋ｓ）　３　Ｈ。

１３７　（ｓ）　２　Ｈ。

１２−３．６５＆Ｑ１２Ｈ。

４．０４（ｔ）２Ｈ。

４９８（ｓ）２Ｈ，（ＤＯで置換可能）６．４ｚ（ｌＨ
，（ＤＯで置換可能） 鵞 ６．７−７．４＠４Ｈｐｐｍ　・ （ｃ）４−カルホキシアきビー１−メチル−Ｎ−〔３−
（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−
ピラゾール−３，５−シアノ／の製造 α。

４−７７／−１−／ＩルーＮ’−（３−（３−（ピペリ
ジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−ピラゾール−３
，５−ジアミン５．９　ｆ　（１６，５ｍｍｏｌ　）と
水酸化ナトリウム（ａ、ｓｌを５０幅エタノール（１０
０ｔｘｌ　）中で１６時間還流下で沸騰させた。

反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出後
、硫酸す）　＋７ウムで乾燥した。真空下で蒸留後得ら
れた黄褐色の残渣を酢酸エチルから再結晶し、無色の結
晶を得た。

以下得られた結晶の物性を示す。

融点：１００〜１０２℃ 収量：　＆８　ｆ　（収率６０チ） Ｒｆ：０．３５（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール
：ＴＫＡ＝８５：１０：５） 元素分析：Ｃ８゜Ｈ３゜Ｎ６０２　（３８６）’Ｈ−Ｎ
ＭＲデータ（ＣＤＣ１内部標準　として３　。

ＴＭＳを使用）： Ｊ＝Ｌ５０ｉ６Ｈ。

Ｚ　Ｏｓ　（ｃｄ　２　Ｈｔ １３７ｄ４Ｈ。

λ２５−１６ｄ２Ｈ。

３．４３（＋５）２Ｈ。

１６１　（ｓ）　３　Ｈ。

：Ｌ９５（ｓ）２に、（Ｄｏで置換可能）４、０８　（
ｔ）　２　Ｈ。

＆８０（ｔ）ＩＨ（Ｄｏで置換可能） ６．１９（ｓ）２Ｈ（Ｄｏで置換可能）６．７−７．４
（ｏｊ４Ｈｐｐｍ　− （ｄ）！−メチルー５−［３−（３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシ〕プａピルアミン］−３−とド四キシー
ＩＨ−ピラゾール　と ５−アミノ−１−メチル−Ｎ″−（３−（３−（ピペリ
ジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−１，２−ジヒド
ロービ２ゾール−３−オンの製造 ■。

Ｈ３ ４−カルボキシアミド−１−メチル−Ｎ’−（３−（３
−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−ピラ
ゾール−３，５−ジアミン：Ａ、８ｆ（９、８ｍｍｏ　
ｌ　）を２０％塩５１（１５０ｍｇ）中で２４時間還流
下で沸騰させた。反応混合物を真空下の蒸留で濃縮し次
いで水に溶解させた。炭酸カリウムを加え、生成物を酢
酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、真空下
の蒸留によって溶媒を除去し、茶色の固体の残渣を得た
０この固体を酢酸エチルから再結晶して無色の結晶を得
た０以下得られた結晶の物性を示す。

融点：１２＆５〜１２９．５℃ 収量：Ｌ８ｆＣ収率５３チ） Ｒｆ：０．６Ｇ（シリカゲル、塩化メチレン：メタノー
ル　：ＴＥＡ＝８５：１０：５） 元素分析”　Ｉ−！１Ｎ４０□（３４４）計算値　Ｃ６
６，２５チ　Ｈ８，１９チ実測値　Ｃ６５，９１チ　Ｈ
８，０５チ”Ｈ−ＮＭＲデータ（ｄ−ＤＭＳＯ、内部標
準としてＴＭＳを使用）： δ＝１．４４６ｄ６Ｈ。

１．９５ｄ２Ｈ。

２．３２Ｗ４Ｈ ＆０８Ｗ２Ｈ ＆１９（ａ）３Ｈ ３、４０（ａ）　２　Ｈ ４０５（ｔ）　２　Ｈ ４５１（ｉ）ＩＨ（Ｄｏで置換可能） 鵞 ａｓ４（ｔ）ｘｎ　　（Ｄｏで置換可能）６．７−７．
４＆９４Ｈ ８，４−１０，０（７”Ｈ−ド）ＩＨ（ＤＯで置換可能
） 実施例　２ （ａ）２−シアノ−３−メチルチオ−３−（３−（３−
（ピロリジノメチル）フェノキシ〕プロピルアミノ〕プ
ロペンニトリルの製造 実施例１（ａ）と同様の方法で製造した。以下物性を示
す。

Ｒｆ　　：　０．３５　（ＡＬＯ中性、酢酸エテル：石
油工２Ｉ −テルエ５：２） 元素分析：　Ｃ１，Ｈ，４Ｎ４０Ｓ　　（３５６）’Ｈ
−ＮＭＲチー１ｃｃＤｃｔ　：内部１１１１にトｔ、テ
ＴＭＳを使用）： δ＝１．８０ｉ４Ｈ ２，１９Ｗ２Ｈ λ５８ｈｊ４Ｈ ２，６２（！１）３Ｈ ３、６４（！ｌ）　２　Ｈ １８４ｉ２Ｈ ４１５（ｔ）２１ ６．６−７．４ｉ５Ｈ（ＩＨはＤＯで置換可能）　ｐｐ
ｍ・ （ｂ）　　４−シアノ−１−メチル−Ｎ　　−（３−（
３−（ピロリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−ビ
ラゾール−３，５−ジアミン 印。

実施例１（ｂ）と同様の方法で製造した。

以下得られた無色結晶の物性を示す。

融点＝１０２〜１０４℃ Ｒｆ　　：　０．４　（ＡｔＯ中性、酢酸エチル：イソ
プロ宜　３ パノール＝９５：５） 元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ６０　（３５４）”Ｈ−Ｎ
ＭＲデータ（ＣＤＣ２，内部標準としてＴＭＢを使用）
： δ＝１７８Ｍ４Ｈ。

１１５ｈ）２Ｈ。

２−５２６！４Ｈ。

１３８（畠）３Ｈ１ ３Ｌ６Ｇ（ａ）２Ｈ。

１７２（ｔ）２Ｈ。

１９７（ｓ）２Ｈ（Ｄｏで置換可能） ４６５（ｔ）ＩＨ（Ｄｏで置換可能） ６．８−７．４ｈｊ４Ｈｐｐｍ　。

（ｃ）４−カルボキシアミド−１−メチル−Ｎｓ−〔３
−（３−（ピロリジノメチル）フェノキシ〕プｐビル〕
−ピラゾール−３，５−ジアミンの製造 α。

実施例１　（ｅ）と同様の方法で製造した０以下得られ
た無色結晶の物性を示す０ 融点ニア８〜８０℃ Ｒｆ：０．２４（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール
：ＴＥＡ＝８５：１０：５） 元素分析：Ｃ１゜Ｈ，、Ｎ、Ｏ，（ｓ　７２　）１Ｈ−
ＮＭＲデータ（ＣＩＸン、内部標準としてＴＭＳを使用
）： ＃＝Ｌ７５ｉ４Ｈ。

２．０１Ｗ２Ｈ。

λ５０ｉ４Ｈ。

３．３５＆Ｑ）２Ｈ。

３．６４　（ｓ）　５　Ｈ。

λ９０（ｍ）２Ｈ，（ＤＯで置換可能）４０７（ｔ）２
Ｈ ＆７１（ｔ）ＩＨ（Ｄｏで置換可能） ＆１Ｇ（１）２Ｈ（ＤＯで置換可能） ６．７−７．４ｈ）４ＨＰＰｍ　　。

（６）　１−メチル−５−（ｓ−（３−（ピロリジノメ
チル）フェノキシフプロピルアミノ）−３−ヒドロキシ
ーロトビ２ゾール　と ５−７ミ／−１−メ？ルーＮ’−（３−（３−（ピロリ
ジノメチル）フェノキシフプロピル〕１．２−ジヒドロ
−ピッゾール−３−オンの製造 ｃＨ１ ｃＨ。

実施例１（ｄ）と同様の方法で製造した。以下得られた
無色結晶の物性を示す。

融点＝１２０〜１２３℃ Ｒｆ：０．２３（シリカゲル、塩化メチレン：メタノー
ル：ＴＥＡ＝１００：１０：５） 元素分析：　Ｃ１，Ｈ，、Ｎ４０．　　（３３Ｇ　）’
Ｈ−ＮＭＲデータ（ｄ　−ＤＭＳＯｌＴＭＳを内部標準
として使用）： δ＝１．８８＆４３４Ｈ。

Ｌ９６ｉ２Ｈ。

Ｚ４３ｉ４Ｈ。

＆０７ｉ２Ｈ。

＆１５（ｓ）３Ｈ。

＆５６（ｓ）２Ｈ。

４０４（ｔ）２Ｈ。

表５０（ｓ）ＩＨ（ＤＯで置換可能） 意 ＆８６（ｔ）ＩＨ（Ｄｏで置換可能） 鵞 ６．８−７．４＆ｎ１４Ｈ。

６．５−９．０（ブロード）ＩＨ（Ｄｏで置換可能）　
ｐｐｍ 実施例　３ （ａ）２−シアノ−３−メチルチオ−３−（６−（３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕へキシルアミノコプ
ロペンニトリルの製造 実施例ＩＣ＆）と同様の方法で製造した。以下物性を示
すＯ Ｒｆ　　：　０．５　（ＡｊＯ中性、酢酸エチル：石油
ニーチル＝５：２） 元素分析：　Ｃ，、Ｈ３，Ｎ４０Ｓ　（４１２）’Ｈ−
ＮＭＲデータ（ＣＤＣ２，内部標準としてＴＭＳを使用
）： δ＝１２−１Ｏ＆！１４Ｈ。

！３６Ｗ４Ｈ。

２ｈ６４（ａ）３Ｈ。

：Ｌ４２（ｓ）２Ｈ。

１５４（ｔ）２Ｈ。

３．９５（ｔ）２Ｈ。

＆５−６．３（ブロード）ＩＨ（Ｄｏで置換可能） ６．６−７．４ｈｌ）４Ｈｐｐｍ　。

（ｂ）　　４−シアノ−１−メチル−Ｎ’　−（６−Ｃ
３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕ヘキシル〕−ビ
２ゾール−３，５−ジアミンの製造Ｈｓ 実施例１　（ｂ）と同様の方法で製造した。以下得られ
た無色結晶の物性を示す。

融点：４７〜４７．５℃ Ｒｆ　　：０．５５（ＡｔＯ中性、酢酸エテル：イソプ
０パノール＝９５：５） 元素分析：　Ｃ，３Ｈ，４Ｎ、０　　（４１Ｇ　）”Ｈ
−ＮＭＲデータ（’ＣＤＣｌ　　、　　内ｓｓ準とｔ、
てＴＭＳを使用）： δ＝１２５−２．１．Ｗｌ　４Ｈ。

２．３７＆Ｑ１４Ｈ。

３．３８（１）３Ｈ。

３．４４（ｓ）２Ｈ。

３．５０６ｄ２Ｈ。

！？−４２６ｎ１５Ｈ（３ＨはＤＯで置換可能） ＆７−７．４＆Ｑ１４Ｈｐｐｍ　。

（ｃ）４−カルホキシアきビー１−メチル−Ｎ５−〔６
−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕ヘキシル〕
−ピラゾール−３，５−ジアミンの製造 実施例１（ｃ）と同様の方法で製造した。

以下得られた無色結晶の物性を示す。

融点：５４〜５６℃ Ｒｆ：０．３ｇ（シリカゲル、酢酸メチル：メタノール
：ＴＥＡ＝８５：１０：５） 元素分析：　Ｃ２，Ｈ，、Ｎ、０．　　（４２８）”Ｈ
−ＮＭＲｆ−Ｉ　ＣＣＤＣ１、内部１［準ｔ！＝　Ｌテ
ＴＭＳを使用）： δ−Ｌ２−４１ｄ１４Ｈ。

λ４３ｄ４Ｈ。

ａ２３１ｄ２Ｈ。

１５０（ｓ）２Ｈ。

１６５　（ｓ）、３　Ｈ。

４０１（ｔ）２Ｈ。

４１０（ｓ）２Ｈ（ＤＯで置換可能） ＆８３（ｔ）ＩＨ（Ｄｏで置換可能） ６．３５（ｓ）２Ｈ（Ｄｏで置換可能）６．８−７．５
＆ｒｊ４Ｈｐｐｍ− （ｄ）１−メチル−５−（６−（３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシフヘキシルアミノ）−３−ヒドロキシ−
ＩＨ−ピラゾール　と ５−アミノ−１−メチル−Ｎ’　−（６−（３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシ〕ヘキシル〕−１，２−ジヒ
ド謂−ビラゾール−３−オンの製造 α。

α。

実施例１（ｄ）と同様の方法で製造した。以下得られた
無色結晶の物性を示す。

融点＝１０６〜１０９℃ Ｒｆ：０．２１（シリカゲル、香酸エチル：メタノール
　：ＴＥＡ＝８５：１０　　二　５　）元素分析：　Ｃ
，、Ｈ，４Ｎ４０．　　（３８６）’Ｈ−ＮＭＲデータ
（ｄ−ＤＭ８０、内部標準としてＴＭＳを使用）： δ＝１．２−λＯ＆９１４Ｈ １３０ｉ４Ｈ。

Ｚ９２ｈ１２Ｈ。

λ０９（ａ）３Ｈ。

３．０−４．０（ブロード）ＩＨ（Ｄｏで１換可能） ３、３７　（ｓ）　２　Ｈ。

３、９４　（ｔ）　２　Ｈ。

４．４２（ｓ）ＩＨ（Ｄｏで置換可能）鵞 ａ７ｓ（ｔ）ＩＨ（Ｄｏで置換可能） ６．７−７．４ｉ４Ｈｐｐｍ。

実施例　４ （＆）　１−メチル−５−（４−（３−（ピペリジノメ
チル）フェノキシ〕ブチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−
ＩＨ−ピラゾール　と ５−アミノ−！−メチルーＮ　−［４−（３−（ピペリ
ジノメチル）フェノキシコブチル〕−１，２−ジヒド四
ピラゾールー３−オンの製造Ｍ 実施例１（ａ）〜（西と同様の方法で製造した。以下得
られた無色結晶の物性を示す。

融点＝１４０℃ Ｒｆ：０．３５（シリカゲル、りμロホルム二メタノー
ル：アンモニア＝８５：１３：２）元素分析：Ｃ２゜Ｈ
ｌ。Ｎ４０２　（３５８）’Ｈ−ＮＭＲデータ（ｄ−Ｄ
ＭＳＯ１内部標準としてＴＭＳを使用）： δ工１４１Ｗ６Ｈ。

Ｌ７３Ｗ４Ｈ。

２．３０＆！４Ｈ。

ａｏｏｈｔ）２Ｈ。

１１２（ｓ）３Ｈ。

１３７（ｓ）２Ｈ。

＆９７ｈ９２Ｈ。

４、４６　（１）　Ｉ　Ｈ（Ｄ　Ｏで置換可能）５．８
１（ｔ）ＩＨ（Ｄｏで置換可能）６．７−７、ｔｂ！４
１（。

＆７−９．５（ブロード）ＩＨ（ＤＯで置換可能）　ｐ
ｐｍ・ 実施例５ １−メチル−５−（４−（３−（ピロリジノメチル）フ
ェノキシ〕ブチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−ＩＨ−ピ
ラゾール　と ５−アミノ−１−メチル−Ｎ’　−（４−（３−（ピロ
リジノメチル）フェノキシコブチル〕−１゜２−ジヒド
ロ−ピラゾール−３−オンの製造■ Ｃ８ α。

実情例１（ａ）〜（ｄ）と同様の方法で製造した。以下
得られた無色結晶の物性を示す。

融点＝１１５〜１１６℃ Ｒｆ：０．３３（シリカゲル、クロ目ホルム：メタノー
ルニアンモニア＝８５：１３：２）元素分析：Ｃ１゜Ｈ
，、Ｎ、Ｏ，（３４４”）’Ｈ−ＮＭＲデータ（ｄ−Ｄ
ＭＳＯ１内部標準としてＴＭＳを使用）： Ｊ＝１．６５＆Ｑ１８Ｈ。

Ｚ４１ｄ４Ｈ。

３．０　　ｄ２Ｈ。

３．１１（ｓ）３Ｈ。

ユ５２（ｓ）２Ｈ。

＆９７％２Ｈ。

表４６（１）ＩＨ（Ｄｏで置換可能） ＆８２ｈ！ＩＨ（ＤＯで置換可能） 冨 ６．７−７．４ｈ９４Ｈ。

＆５−９．７　（ブロード）ＩＨ（Ｄｏで置換可能）　
ｐｐｍ・ 実施例　６ １−エテル−５−（３−（３−（ピロリジノメチル）フ
ェノキシップ四ピルアミノ〕−３−ヒドロキシ−ＩＨ−
ピラゾール　と ５−アミノ−１−エチル−Ｎ”　−（３−（３−（ヒヘ
リジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−１１２−ジヒ
ド■−ビジゾール−３−オンの製造Ｃ！Ｈ。

〇、Ｈ。

エチルヒドラジンを用いて実施例１（＆）〜（司と同様
の方法で製造した。以下得られた無色結晶の物性を示す
。

融点：１３４〜１３５℃ Ｒｆ：０．５０（シリカゲル、クロロホルム：メタノー
ル：アンそニア＝８５：１３：２）元素分析：Ｃ２゜Ｈ
８゜Ｎ、０２（ａ　ｓ　ｓ　）’Ｈ−ＮＭＲデータ（ｄ
−ＤＭＳＯ１内部標準としてＴＭＳを使用）： ａ　＝　Ｌ　Ｏ６（ｔ）　３　Ｈ ｌ、４３ｈ９６Ｈ Ｌ９６ｄ２Ｈ ２，３２＆！４Ｈ ３，１２ｈｊ２Ｈ １４０（ｇ）　２　Ｈ １５０（Φ２Ｈ ４、０３（ｔ）　２　Ｈ ４、４９（ｓ）　Ｉ　Ｈ（Ｄ　Ｃｒｃｆｉ’ｊ換可能）
！Ｌ９３（ｔ）ＩＨ（Ｄｏで置換可能）６．７−７．４
ｈｉ１４Ｈ。

８．５−９．５（ブロード）ＩＨ（Ｄｏで置換可能）　
ｐｐｍ・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２とはそれぞれ独立して水素原子、
   直鎖もしくは分枝鎖である炭素数１〜３のアルキル基、
   又はＲ＾１とＲ＾２とは窒素原子と共に、窒素原子を含
   む４〜７員の脂環式複素環基：ｎは２〜６の整数；Ｒ＾
   ３は水素原子、メチル基又はエチル基を表わす）で表わ
   されるピラゾール誘導体ならびにその生理的に受容な塩
   及び水和物。 ２、Ｒ＾１とＲ＾２とは窒素原子と共に５〜６員の脂環
   式複素環基；ｎは３；Ｒ＾３はメチル基である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３、１−メチル−５−〔３−〔３−（ピペリジノメチル
   ）フェノキシ〕プロピルアミノ〕−３−ヒドロキシ−１
   Ｈ−ピラゾールである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｎは下記一般式（
   I ）における定義と同一〕で表わされる化合物を酸水溶
   液中で反応させて、 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中Ｒ＾１とＲ＾２とはそれぞれ独立して水素原子、
   直鎖もしくは分枝鎖である炭素数１〜３のアルキル基、
   又はＲ＾１とＲ＾２とは窒素原子と共に、窒素原子を含
   む４〜７員の脂環式複素環基；ｎは２〜６の整数；Ｒ＾
   ３は水素原子、メチル基又はエテル基を表わす）で表わ
   されるピラゾール誘導体を得、これを任意にその生理的
   に受容な塩又は水和物に導くことを特徴とするピラゾー
   ル誘導体類の製造法。 ５、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中Ｒ＾１とＲ＾２とはそれぞれ独立して水素原子、
   直鎖もしくは分枝鎖である炭素数１〜３のアルキル基、
   又はＲ＾１とＲ＾２とは窒素原子と共に、窒素原子を含
   む４〜７員の脂環式複素環基；ｎは２〜６の整数；Ｒ＾
   ３は水素原子、メチル基又はエチル基を表わす）で表わ
   されるピラゾール誘導体、その生理的に受容な塩又は水
   和物の少なくとも一種と、担体もしくは希釈剤の少なく
   とも一つからなることを特徴とするヒスタミンＨ＿２受
   容体阻害活性を有するピラゾール誘導体類含有医薬組成
   物。