JPS6210032A - 第一級ハロゲンビフエニルアルコ−ル誘導体、その製法及び該化合物を含有する、動脈硬化症によつて誘発される障害を治療する薬剤 - Google Patents

第一級ハロゲンビフエニルアルコ−ル誘導体、その製法及び該化合物を含有する、動脈硬化症によつて誘発される障害を治療する薬剤

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JPS6210032A
JPS6210032A JP61158901A JP15890186A JPS6210032A JP S6210032 A JPS6210032 A JP S6210032A JP 61158901 A JP61158901 A JP 61158901A JP 15890186 A JP15890186 A JP 15890186A JP S6210032 A JPS6210032 A JP S6210032A
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アンドレ・デロン
ジヤン−ピエール・リユ
ジルベール・ムザン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、低脂肪及び低コレステリン血症特性を有する
新規の第−級へロｒンビフェニルアルコール銹導体、そ
の製法並びに動脈硬化症の障害を治療及び予防する医薬
として使用することに関する。
従来の技術 本発明の出願人によって供託されたフランス国特許第２
４７６０７２号及び同 第２４９８４４９号忙は、動脈硬化症によって誘発され
た障害を治療するためた適当であるハロゲンビフェニル
カルボン酸の誘導体が開示された。
発明の構成 本出願人によって発明された新規化合物は、官能性エー
テル基又はエステル基が存在することによる構造上の差
異を示す。
本発明は、一般式（１）： 〔式中、Ｘはハロゲン原子及び特にオルト位又はメタ位
の塩素原子、臭素原子又は弗素原子を表わし、 かつＲはアルキル基、 アミノアルキル基、ピリジルアルキル基又はアシル基を
表わし、又は特に式： で示される基又はアシル基を表わす〕で示されル第−級
ハロゲンビフェニルアルコール誘導体に関する。
本発明はまた、Ｒが塩な形成する場合には、治療上昭容
される無機酸又は有機酸と、式（Ｉ）の化合物との塩に
関する。
本発明はまた、式（１）の誘導体の製法に関し、核力法
は一方式（Ｈ）二 Ｘ　　　　（ＩＩ） 〔式中、Ｘは前記のものを表わす〕で示されるｇ−Ｒハ
ロゲンビフェニルアルコールヲ式：％式％ １式中、Ｒは前記のものを表わしかつＹはハロゲン原子
（ｎ−１）又は硫酸官能基（ｎ−２）を表わす〕で示さ
れる化合物と反応させることを特徴とし、該反応は反応
式： ％式％ 本発明はまた、式Ｉの化合物を薬剤として並びＫまた該
薬剤を含有する医薬組成物に関する。
本発明による医薬組成物は、場合により別の活性成分と
組合せられた、式■の化合物の１種以上から構成されて
いてもよい。
実施例 式■の誘導体のうちでも、特に以下の誘導体が挙げられ
る： 例１：　　４−（３−１’リジルメトキシメチル）−２
′−クロル−ピフェニルのシュウ酸水素塩（７２８３２
） ４−（２’−り四ルービフェニル）−メタノール７　＃
　（３２ミ１７モル）と硫酸水素テトラゾチルアンモニ
ウム２．１７９　（６４ミリモル）の混合物を５０係の
カセイソーダ溶ｆｉ　２５．６９中で常温で攪拌した。
塩化ニコチニル・クロル水和物１５．７５．９　（９６
ミリモル）を分割して加え、次いで攪拌を６時間継続し
た。氷水中に注入した上記混合物を、エーテル（２Ｘ５
００ｍ）、水（３Ｘ２００ｍ！ｊ）及び塩水２０１１１
／で洗浄しかつ硫酸ナトリウム上で乾燥した。
真空中で蒸発濃縮しかつシリカゲル２５０ｇ（溶離：ク
ロロホルム−メタノール９５１５　）を介して濾過した
後に１生成物７．８９が単離された。得られた塩基をイ
ソプロパツール中に回収しかつシュウ酸（２９／イング
ロパノール１００Ｎ）で塩形に転化した。
収率５０４で以下の式で示される誘導体が得られた： ■ 実験：　　　Ｃ，１１３ＢＯＪＮＯ５ 分子量：　　３９９．８３ 融点＝　　１０８℃ 薄層クロマトグラフィー： 担体：　　シリカゲル６０１Ｐ２５４メルク溶剤：　　
ＯＨ０１３−ＭｅＯＨ９５／　５現像：　Ｕｖ及びヨー
ド Ｒｔ　：　　　０．５０ 溶解度：　水中０．１係 例１に記載と同様に、以下の化合物を製造した： 例２：　　４−（エトキシメチル）−２’−１０ルービ
フエニル（ＩＰ２８１５） ４−　（２’−クロル−ビフェニル）−メタノールを硫
酸メチルで処理しかつ以下の式の誘導体が得られた： 実験式＝０１４Ｈ１４ＣＩＯ 分子量：　　　２３２．７１ 沸点：　　　１３０℃／　１０−３闘ｎＤ：　１−５９
０２薄層クロマトグラフイ一二 担体：　　　シリカゾル６０Ｆ２５４メルク溶剤：　　
　　ヘキサン−酢酸エチル　７０／３０現像：　　σＶ Ｒｔ　：　　　　０．６０ 溶解度：　　プロピレングリコール中１優例３：　　４
−（エトキシメチル）−２’−クロル−ビフェニル（７
２８１５） 塩化ニコチニルの代りに臭化ブチルを使用して例１と同
じ操作法に基づき、以下の構造な有する誘導体が得られ
た： じｊ 実験式：　　０１５Ｈ１５ＣＩＯ 分子量：　　２４６．７４ 沸点：　　　（１０−’ｍ）　１６０℃−ｎｐ　：　１
−５７６０薄層クロマトグラフィー： 担体：　　シリカゲル６０Ｆ２５４メルク溶剤＝　会キ
サンー酢酸エチル　７０／３０現像：Ｕｖ Ｒｔ　：　　　０．６１ 溶解度：　プロピレングリコール中０．６憾例４：４−
（ｎ−ブトキシメチル）−２′−クロル−ビフェニル（
７２８３１） 例１の方法に基づき４−　（２’−クロル−ビフェニル
）−メタノールを臭化ブチルで処理した場合には、以下
の構造式の誘導体が得られた：実験式：　　ａｌ、ｕ】
９ａｇ。
分子量：　　２７４．７９ 沸点：　　　（１０−３ｍ）１６０℃−ｎＤ−１−５６
４０薄層クロマトグラフィー： 担体：　シリカゲル６０Ｆ２５４メルク溶剤：　ヘキサ
ン−酢酸エチル　７０／３０現像：Ｕｖ Ｒｆ　：　　　０．７０ 溶解度：　　プロピレングリコール中０．６チ例５：　
　４−Ｃ（２−ジメチルアミノエトキシ）メチル］−２
’−１０ルービフェニルのシュウ酸水素塩（ＩＦ２８５
６） ４−（２’−クロル−ビフェニル）−メタノール７１（
３０ミリモル）と２−ジエチルアミノ−エチルクロＩＪ
）？−１０ル水和物１３．０５Ｉｉ／９０ミ！ｊモル）
の混合物を水浴中で冷却しかつ次いで攪拌しながら５０
係のカセイソーダ溶ｆｉ１６．ＯＬＡ’（０，３モル）
を加えた。攪拌を周囲温度で２４時間継続させかつ次い
で反応混合物を冷水中に注入しかつエーテル（２Ｘ１０
０ｍ＋７）で抽出した。
エーテル相を水（３ｘ１００ｍ）でかつ次いで塩水１５
０ゴで洗浄し、硫酸塩上で乾燥しかつ真空下に蒸発させ
た。得られた相８．５　＆　’に酢酸エチル中に回収し
かつ酢酸エチル中のシュウ酸の溶液（２，６５，９／１
００１ｕ）で塩形に転化した。濾過、遠心分離及び乾燥
後に得られた結晶をイソプロぎルエーテル３２０−中で
再結晶させた。収率６５憾で以下の化合物が単離された
： 実験式：　　０ｘｏＨ２□０ＩＮＯ，。
分子量：　　３７９．８４ 沸点：　　　１３８．５℃ 薄層クロマトグラフィー： 担体：　シリカゾル６０Ｆ２５４メルク溶剤：　　ＱＨ
Ｃ１３ＭｅＯＨＮＨ４ＯＨ現像：　Ｕｖ及びヨード Ｒｔ　：　　　０．５０ 溶解度：　水中０．２５係 例６：　　４−ｒ（４−メチル（１−４）−１−ピペラ
ジニル）−アセトキシメチルク ー２′−クロル−ビフェニルのマレイン酸二水素塩（７
２８７６） １）２′−クロル−４−（クロルアセトキシメチル）−
ビフェニルの製造 ＤＭＦ’ｉ５Ｑｍ中（７）　４−　（２’−クロル−ビ
フェニル）−メタノール１５．ｌｉ＋（６８，５ミリモ
ル）を０℃の温度で滴加式に塩化クロルアセチル８．５
　ＩＩ（７５，３ミリモル）で処理した。常温で１時間
攪拌した後に、該溶液を氷水中に注入し、エーテル２０
０ゴで抽出し、水（，６ｘ２００ｍ）で洗浄しかつ硫酸
塩上で乾燥した。該溶液を蒸発乾個した（Ｍ−２０，９
）。
２）アミンの縮合 ＤＭＦｌ（ｌＱｍＪ中の前記誘導体１０．ｌｉ＋（３４
ミリモル）の溶液な０℃に冷却しかつ次いでモノメチル
ビペラジン１３．６．９（１３６ミリモル）で処理した
。該混合物を攪拌しながら常温で１時間保持しかつ氷水
４００ゴに注入した。有機塩基をエーテル（２ｘ２００
ｍ／）で抽出し、水（５Ｘ２００＋１！７）、重炭酸塩
１００ゴ及び塩水（２ｘ１００ｍ／）で洗浄した。硫酸
塩上で乾燥しかつ真空中で蒸発させた後に生成物１０．
８ｇが得られた。
該塩基をイソプロピルアルコール５００１１１ｊ中に回
収しかつイソプロピルアルコール中のルイン酸の溶ｇ（
７，！ｉｉ’／１５０１Ｌｔ）Ｋ加えた。遠心分離及び
乾燥後に得られた結晶をインプロパツール／エタノール
９０／１０の混合物中で再結晶させた。
収率６９チで以下の化合物が単離された：実験式：　　
０２ｓＨ３】０ｊＨ２０ｘ。
分子量：　　５９１．０１ 融点：　　１５３℃ 薄層クロマトグラフィー： 担体：　シリカゲル６０Ｉ’２５４メルク溶剤：　　Ｑ
ＨＯＩ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ，ＯＨ９０／９／１現像：　
Ｕｖ及びヨード Ｒｔ　：　　　０．５０ 溶解度：　水中０．２５チ 例７：　　４−（アセトキシメチルイミダゾリル）−２
’−／ロルービフェニルのマレイン酸水素塩（７２８７
５） 実施例６．１に基づき得られた２′−クロル−４−（ク
ロルアセトキシメチル）−ピフェニル１ＯＮ（３４ミリ
モル）のＤＭｐ１００＋ａ／中に溶かした溶液な０℃で
イミダゾール９．２５９（１６６ミリモル）で処理しか
つ引続きトリエチルアミン１２＋１１ｊで処理した。
該混合物を常温で２４時間攪拌しかつ次いで氷水中に注
入した。エーテル（２Ｘ５０ＤＩ／）で抽出し、水（５
Ｘ２００ゴ）、重炭酸塩（２ＸＩ　Ｄｏｌｌ／）、次い
で塩水で抽出した後、有機相を硫酸塩上で乾燥しかつ真
空中で濃縮した（Ｍ−８，７５ｇ）。該塩基をインプロ
パツール１００１Ｌｌ中に回収しかつマレイン酸の溶液
（３，１，９／インプロパツールＩＱ［１ｉｕ）中に加
えた。冷却下に結晶させた後に、生成物をインプロパツ
ール１００ｄ中で再結晶させた。
収率６３壬で以下の式で示される化合物が得られた：　
　　　　　　　。
実験式：Ｃ２□Ｈ□、Ｏ／Ｎ２０゜ 分子量：　　４４２．８５５゜ 融点：　　１０３℃ 薄層クロマトグラフィー： 担体：　シリカダル６０Ｆ２５４メルク溶剤：　　ｃＨ
ａｔ、、−ＭｅＯ２（−ＮＨ，ＯＨ９０／９／１現像：
　Ｕｖ及びヨーＹ ｘｔ　：　　　０．６０ 溶解度：　水中０．５％ 例８：　　４−（３−ピリジル−カルボキシメチル）−
２′−クロル−ビフェニル ピリジン１２０ｄ中のニコチン酸１６．９１（１ロアミ
リモル）の溶液を、滴加式に常温で塩化チオニル１６．
３．９　（１ロアミリモル）で処理した。１晩攪拌した
後に、４−（２’−クロルービフェニル）−メタノール
ヲ加えかつ更ニ２４時間攪拌下に放置した。ピリジンを
蒸発させかつ水中に回収した後忙、−値を６１／ｃ調整
しかつ該溶液なエーテル（３ｘｌ　００ゴ）で抽出した
。エーテル相を水（２ｘ１００ａｕ）、１０係のクエン
酸（２Ｘ１００１１／）及び塩水で洗浄しかつ次いで硫
酸塩上で乾燥しかつ真空下に蒸発濃縮した。
粗製生成物をＮ／１０塩酸５０ゴ中に回収しかつ水２容
量部で析出させた。シクロヘキサン−イソプロピルエー
テル７５／２５の混合物中での再結晶後に、収率６２憾
で以下の化合物が得られた： 実験式：　　０１９１（□、ＣｌＮ０□分子量：　　３
２３．７８ 融点：　　６５℃ 薄層クロマトグラフィー： 担体：　シリカゾル６０１Ｐ２５４メルク溶剤：　ヘキ
サン−酢酸エチル　５０１５　［１現像：　Ｕｖ及びヨ
ード Ｒｆ　　：　　　　０．３５ 溶解度：　プロピレングリコール９０．５４例９：４−
アセトキシメチル−２′−クロル−ビフェニル（７２８
５５） エーテル７０−中の４−　（２’−クロル−ビフェニル
）−メタノール６１１（２７ミＩＪモル）及び塩化アセ
チル２．７６９　（３５ミリモル）の溶液をＯ′Ｃで滴
加式でトリエチルアミン４．３５．９（４３４１７モル
）で処理した。常温で６時間攪拌した後、エーテル相を
濾過し、カセイソーダ、水及び次いで塩水で洗浄した。
硫酸塩上で乾燥した後、濾液を真空下に蒸発濃縮しかつ
残留した油状物を真空下で精製し、収率９２係で以下の
化合物を得た： 実験式：　　Ｃ１３Ｈ１３０４０２ 分子量：　　２６０．７２ 沸点：　　　ｒ　４．１０−’ｍＨｇ］　１６０℃−ｎ
Ｄ２：　１．５８２５薄層クロマトグラフィー： 担体：　シリカゾル６０Ｆ２５４メルク溶剤：　ヘキサ
ン−酢酸エチル　７０１５０現像：　Ｕｖ及びヨード Ｒｆ：　　　０．６０ 溶解度：　プロピレングリコール中１優例１０　：　２
’−クロル−４−（ジエチルアミノ−アセトキシメチル
）−ビフェニルのマ レイン酸水素塩（７２８７０） 例７と同様に、中間生成物の２′−クロル−４−（クロ
ルアセトキシメチル）−ビフェニル９．１．９　（３２
ミリモル）をジエチルアミンで処理しかつ以下の式を有
する誘導体が得られた：実験式：　　０２３Ｈ２，Ｃｌ
Ｎ０（３分子［：　　４４７．９１５ 沸点：　　１０４℃ 薄層クロマトグラフィー： 担体：　シリカゾル６０Ｆ２５４メルク溶剤：　　ＣＨ
Ｃｌ、　−Ｍ２Ｏ）１　９５　／　５現像：　Ｕｖ及び
ヨード ａｔ　：　　　０．５０ 溶解度：　水中０．３３係 例１１〜１５ 例１に記載と同様に、相応するアルコール及びハロダン
誘導体を使用して以下の化合物が製造される： 例　　　　　　　　　化学式 ％式％ −クロル水和物 例１２　　　　　　　　　４−（３−ビリジルーメトキ
シメチル）−３１−クロル−ビフェニル −クロル水和物 ロルービフエール ロム−ビフェニル 例１５　　　　　　　　４−（３−ピリジル−メトキシ
メチル）−２′−ブロム−ビフェニル の酸性シュウ酸塩 実験 本発明による化合物につき、椎々の毒物学的及び薬学的
調査を実施した。
Ａ）　　ｌｉｔ物学物論的 調査明による化合物を毒性対照にかけた。化合物の毒性
を致死量５０で測定した。該致死量を１群１０匹のマウ
スで経口及び静脈内投与方法で調査しかつミュラー（Ｍ
ｉｌｌθｒ）及びティンター（Ｔａ１ｎｔｅｒ　）によ
る方法（Ｐｒｏｃ、　８ｏｃ。
Ｚｘｐｅｒ、　Ｂｉｏｌ　Ｍｅａ、、　１９４４．５７
．２６１）に基づいて計算した。
試験した化合物のＬＤＳｏ値は、静脈内投与形に関して
は１００７！／に９より高くかつ経口投与のためには１
０００ｒｎ９／ｌ’Ｗを超えていた。
Ｂ）薬学的特性 薬学的実験では、顕著な低脂肪及び低コレステリン血症
特性を惹起させた。操作は多数の試験で行った。
以下に、実施例１．６及び７の生成物で得られかつクロ
フィブレー）　（（３１ｏｆｉｂｒａｔ　）及びフェノ
フィブレート（Ｆθｎｏｆｉｂｒａｔ　）と比較した結
果を示す。
試験は、プツホナン（Ｂｕｃｈｎａｎ　）　、スブラン
クマニス（Ｓｐｒａｎｃｍａｎｉａ　）及びパルチカ（
Ｐａｒｔｙｋａ　）　Ｉｃ基づく方法（Ｊ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、。
１２．１００１−１００６．１９６９）に基づ（経口処
理で４日間継続した。雄の新生ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ
　Ｄａｗｌｅｙ　）を８匹の同一群に分けた。
容量１０ゴ／ｋ１９でＣＭ○１憾中の溶液又は懸濁液で
経口投与形で処理した。
処理時間二　４日間 処理頻度：　１回７１日 約１６時聞納食させた後に尾の動脈に関して、血液を５
日目に採取して検査した。
結果は、以下の表にクロフィブレート及びフェノフィブ
レートと比較して示す： 生成物　　　　投与量　　実験報告に対　　実験報告に
対〜Ａｙ／　Ｔ　　　するコレステ　　する食餌需要リ
ン減少率　　　変化率 クロフィブレート　　１００　　　　−１７　　　　　
　　　　−１４２００　　　　−８（ＮＳ）　　　　　
　−１０３００−１２（ＮＳ）　　　　　　−４０フエ
ノフイブレート　　１００　　　　　−１６　　　　　
　　　　　−２３例１　　２５　−５（ＮＳ）　　−５
７Ｆ２８３２　　　　５０　　　　−２４　　　　　　
　　　　−６３例６　　２５　　　　　−３０ 例７　　２５　−３５　　　−４３ Ｆ２８７５　　　　５０　　　　　−５１　　　　　　
　　　　−５２Ｃ）治療適用 その薬理学的特性のために、本発明による化合物及び特
に例１．６及び７に基づく化合物は、動脈硬化症の予防
及び治療に関して多種多様な過脂血症の治療で使用する
ことができる。
活性成分を含有する製薬学的製剤は、経口又は腸管外経
路で投与することができる。これらを別の製薬学的及び
治療上許容される活性成分と組合せることも可能である
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはオルト又はメタ位のハロゲン原子を表わし
    、かつＲはアルキル基、アミノアルキル基、ピリジルア
    ルキル基又はアシル基を表わし、又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼ で示される基を表わす〕で示される第一級ハロゲンビフ
    ェニルアルコール誘導体並びにＲが塩を形成する場合に
    は、鉱酸又は有機酸との治療上認容される塩。 ２、４−（６−ピリジルメトキシメチル）−２′−クロ
    ル−ビフェニルのシュウ酸水素塩、 ４−（メトキシメチル）−２′−クロル−ビフェニル、 ４−（エトキシメチル）−２′−クロル−ビフェニル、 ４−（ｎ−プトキシメチル）−２′−クロル−ビフェニ
    ル、 ４−〔（２−ジメチルアミノ−エトキシ） −メチル〕−２′−クロル−ビフェニルのシュウ酸水素
    塩、 ４−〔（４−メチル−１−ピペラジニル） −アセトキシメチル〕−２′−クロルビフェニルのマレ
    イン酸二水素塩、 ４−（イミダゾイルアセトキシメチル）− ２′−クロル−ビフェニルのマレイン酸水素塩、４−（
    ３−ピリジルカルボキシメチル）− ２′−クロル−ビフェニル、 ４−アセトキシメチル−２′−クロル−ビフェニル、 ２′−クロル−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセトキ
    シメチル）−ビフェニルのマレイン酸水素塩、 ４−（３−ピリジルメトキシメチル）−２′−フルオル
    −ビフェニル−クロル水和物、 ４−（３−ピリジルメトキシメチル）−３′−クロルビ
    フェニル−クロル水和物、 ４−（エトキシメチル）−３′−クロル−ビフェニル、 ４−（エトキシメチル）−３′−ブロム−ビフェニル、 ４−（３−ピリジルメトキシメチル）−２′−ブロム−
    ビフェニルの酸性シュウ酸塩 から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはオルト又はメタ位のハロゲン原子を表わし
    、かつＲはアルキル基、アミノアルキル基、ピリジルア
    ルキル基又はアシル基を表わし、又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼ で示される基を表わす〕で示される第一級ハロゲンビフ
    ェニルアルコール誘導体並びにＲが塩を形成する場合に
    は、鉱酸又は有機酸との治療上認容される塩を製造する
    方法において、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘは前記のものを表わす〕で示される第一級ハ
    ロゲンビフェニルアルコールを式：Ｙ−Ｒ＿ｎ 〔式中、Ｒは前記のものを表わしかつＹはハロゲン原子
    （ｎ＝１）又は硫酸官能基 （ｎ＝２）を表わす〕で示される化合物と反応させるこ
    とを特徴とする第一級ハロゲンビフェニルアルコール誘
    導体の製法。 ４、有効成分として、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはオルト又はメタ位のハロゲン原子を表わし
    、かつＲはアルキル基、アミノアルキル基、ピリジルア
    ルキル基又はアシル基を表わし、又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼ で示される基を表わす〕で示される第一級ハロゲンビフ
    ェニルアルコール誘導体並びにＲが塩を形成する場合に
    は、鉱酸又は有機酸との治療上認容される塩の少なくと
    も１種を含有する、動脈硬化症によって誘発される障害
    を治療する薬剤。 ５、経口又は腸管外投与される特許請求の範囲第４項記
    載の薬剤。 ６、別の有効成分を一緒に含有する特許請求の範囲第４
    項又は第５項記載の薬剤。
JP61158901A 1985-07-08 1986-07-08 第一級ハロゲンビフエニルアルコ−ル誘導体、その製法及び該化合物を含有する、動脈硬化症によつて誘発される障害を治療する薬剤 Pending JPS6210032A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2527963A (en) * 1948-06-16 1950-10-31 Parke Davis & Co beta-dimethylamino-ethyl rho-halobenzhydryl ethers and their salts
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
DE2328973A1 (de) * 1973-06-07 1975-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue biphenyl-derivate
DE2330838A1 (de) * 1973-06-16 1975-01-09 Thomae Gmbh Dr K Neue carbonsaeureester von 3-(4biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)2-buten-1-olen
FR2476072A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Fabre Sa Pierre Phenyl-4 benzoate de nicotinamido methyle, nouveaux derives utiles en therapeutique comme normolipemiants choleretiques
FR2498449A1 (fr) * 1981-01-23 1982-07-30 Fabre Sa Pierre Acides halogeno biphenyl carboxyliques et leurs sels utiles en therapeutique
JPS6011483A (ja) * 1983-06-29 1985-01-21 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ピペラジン化合物

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