JPH0456032B2 - - Google Patents

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JPH0456032B2
JPH0456032B2 JP57138671A JP13867182A JPH0456032B2 JP H0456032 B2 JPH0456032 B2 JP H0456032B2 JP 57138671 A JP57138671 A JP 57138671A JP 13867182 A JP13867182 A JP 13867182A JP H0456032 B2 JPH0456032 B2 JP H0456032B2
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JP
Japan
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hydrogen
group
methyl
phenyl
lower alkyl
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Joruju Berumusu Kamiiru
Shanbon Jannpieeru
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Sanofi SA
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Sanofi SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms

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Description

【発明の詳細な説明】
ピリダジン誘導体は多年に渡つて医薬として提
供されてきている。多数の症例において、それら
の誘導体は特に抗高血圧もしくは血管拡張作用を
抑制する、心臓血管系に作用する物質である。更
に稀にはピリダジン誘導体の内には、高炎症作用
及び鎮痛作用が言及されている。フランス特許第
2141697は次の一般式： で表わされる一群の化合物を開示している； 前記式中R1は水素又は低級アルキル基を表わ
し、 Arは芳香族残基を表わし、 R2は基
【式】 （前記基中、ｎは２又は３であり、更にＹ及びＺ
は低級アルキル基を表わすか又は
【式】は複 素環式基を構成する）を表わす。 これらの化合物は向精神性タイプの精神療法作
用によつて特徴づけられている。 インターナシヨナル コモン デノミネーシヨ
ンとしてミナピリン「Minaprine」として認めら
れている、前記化合物におけるR1がメチルArが
フエニル更にR2が
【式】であ るような化合物についての一連の研究により、
「脱抑制」作用を有するとして称されてきた新規
なタイプの精神療法作用について疑問が生じてい
ることがわかつた。更に径口投与で100mg／Kg以
上の投与量においてこの化合物はそれ自身痙攣毒
を示すことがわかつた。 ここにおいて、ある種の６−フエニル−４−メ
チル−３−アミノ−ピリクジン類がミナピリンと
同様の薬理的及び生物化合的性質を有し、一方よ
り毒性が低くかつ実際に痙攣毒作用を有していな
いことが見出された。 本発明は次の一般式： 〔式中、R1は低級アルキル（１ないし４個の
炭素原子を有する）、特にメチル基又はフエニル
基であり、 R2は水素を表わすか、又はR1およびR2はピリ
ダジン環に結合するベンゼン環を形成するためそ
れぞれ一緒になつて基−CH＝CH−CH＝CH−
を構成し、 R3は水素又はフエニルを表わし、 R4は基
【式】｛式中、ｎは０な いし７の整数であり、R5は水素又はメチルであ
り、そしてR6は水素、ヒドロキシ、OR7および
基エステルOCOR7（式中、R7は低級アルキル（１
ないし４個の炭素原子を有する）を表わす）から
選ばれる｝を表わす〕 で表わされる一群のピリダジン誘導体、並びに酸
との該誘導体の付加塩に関する。 本発明はまた式（Ｉ）で表わされる化合物の酸
付加塩に関する。更に本発明は式（Ｉ）で表わさ
れる化合物の製造方法並びに治療学上におけるそ
れらの適用に関する。 化合物（Ｉ）は次の反応式に従つて適当に置換
された３−３−クロロピリダジン(1)から得られ
る： クロル化誘導体１及びアミン２との反応は、例
えばアルコールのような適当な溶剤中でもつとも
しばしばには溶剤の沸点下で加熱することによつ
て通常行われる。反応時間は用いる試剤の性質に
応じて２，３時間から数日にわたる。反応があま
りにおそいことがわかつた場合には、少量の粉末
銅を添加することによつて反応を触媒化させるこ
とができる。 反応は、反応中に生成した塩化水素を固定する
ために水素酸受容体の存在下で行われる。 そのようなものとして過剰のアミンが最もしば
しば用いられる。化合物（Ｉ）の分離は、水中で
の吸収及び酢酸エチルのごとき適当な溶剤による
抽出によつて行われる。このようにして得られた
化合物（Ｉ）は、塩基の熱溶液に対する酸の作用
により通常の方法で塩化することができ、溶剤は
冷却することにより塩が結晶化するようなものが
選ばれる。 R6が基OCOR7を表わす場合、プロセスの変法
はR6がヒドロキシルを表わすような対応する化
合物（Ｉ）を調製し、次いで例えばピリジン中で
酸塩化物R7COCの作用させる常法に従つて後
者をアシル化する方法を含んでなる。 次に本発明を以下の実施例により非制限的に説
明する。 実施例 １ ３−ブチルアミノ ４−メチル ６−フエニル
ピリダジン（酒石酸塩）（CM 30434） ブタノール100mlに溶解したブチルアミン7.5ｇ
及び３−クロロ ４−メチル ６−フエニル ピ
リダジン10.3ｇの混合物を、48時間還流させる。
混合物を水200mlに注加し次いで酢酸エチルで抽
出する。有機相を分離し次いで5Nの硫酸水溶液
で抽出する。酸性抽出物を、炭酸水素ナトリウム
を添加することによりアルカリ性とし次いでクロ
ロホルムを用いて抽出する。得られた溶液を水で
洗浄し、乾燥し次いで溶剤を蒸発させる。油状生
成物を得る。油状物を熱しイソプロパノールに溶
解し、当量の酒石酸を添加し、生成物を溶解する
まで加熱する。冷却後無色の固形物を乾燥せしめ
イソプロパノールから再結晶し、融点184〜６℃
を有する生成物12.5ｇを得る。 酒石酸塩は水２モルと共に結晶する。 ブチルアミンのかわりに当量のオクチルアミン
を用いて同様に操作することにより、３−オクチ
ルアミノ ４−メチル ６−フエニル ピリダジ
ン（CM 30435）を得る；融点：164〜６℃（イ
ソプロパノール−エチル）；収率54％。 実施例 ２ ３−（２−ヒドロキシ エチルアミノ）４−メ
チル ６−フエニル ピリダジン（塩酸塩）
（CM 30094） ブタノール400mlに溶解した３−クロロ ４−
メチル ６−フエニル ピリダジン30.6ｇ、２−
アミノエタノール36.6ｇ及び粉末銅0.1ｇの混合
物を３時間還流する。 混合物を水500mlに注加し次いで溶液をブフナ
ーロートで過する。生成物を酢酸エチルで抽出
し、得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶剤を蒸発乾固させる。残査を結晶化させ
る。酢酸エチル−イソプロパノールの２−１（容
積／容積）混合物から再結晶する。無色の結晶を
得る（20ｇ）；融点：151℃。 塩酸塩：塩基11.45ｇを溶解まで加熱しつつイソ
プロパノール100mlに溶解する。濃塩酸4.7mlを
添加し、次いで生成物を冷却して結晶化させ
る。再結晶はメタノールを用い２回行なう。 無色の固形物を得る（７ｇ）；融点：200℃。 実施例 ３〜６ 使用するアミノアルコール又はクロル化誘導体
をかえることによつて第１表に示すような化合物
（Ｉ）を得る。
【表】
【表】 実施例 ７ ３−（２−プロピルオニルオキシ エチルアミ
ノ）４−メチル ６−フエニル ピリダジン
（マレート）（CM 30098） 実施例２で得られた化合物CM30094の16ｇを、
温室で攪拌しながらピリジン250mlに溶解する。
次いで塩化プロピオニル6.3mlを攪拌を継続しな
がら滴加する。添加終了後、攪拌を室温で２時間
継続し、次いで生成物を蒸発乾固する。最少量の
クロロホルムに溶解した残査をシリカカラムを用
いてクロマトグラフイ処理する。酢酸エチル−ヘ
キ酸の50−50（容積／容積）混合物を用いて溶離
し、蒸発後無色の固形物を得る。 少量の酢酸エチルで再結晶して重量８ｇ；融点
102℃を得る。 マレート：塩基８ｇを熱イソプロパノール100ml
に溶解し、次いでリンゴ酸4.02ｇの熱溶液をイ
ソプロパノール10mlに添加する。冷却後少量の
無水エーテルを添加し、無色の固形物を単離
し、これをアセトニトリルから２回再結晶させ
融点110℃を得る；重量：6.5ｇ。 塩化プロピオニルのかわりに当量の塩化アセチ
ルを用い同様の方法により、３−（２−アセトキ
シ エチルアミノ）４−メチル ６−フエニル
ピリダジンを同様に処理することにより単離す
る。融点127℃。マレート融点102〜５℃（アセト
ニトリル）。 実施例 ８ ３−（２−メトキシ エチルアミノ）４−メチ
ル ６−フエニル ピリダジン（塩酸塩）
（CM 30310） ブタノール50mlに溶解した３−クロロ ４−メ
チル ６−フエニル ピリダジン７ｇ及び２−メ
トキシ エチルアミン７ｇの混合物を、４日間還
流する。熱溶液を水200mlに注加し、次いで酢酸
エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し次いで蒸発乾固する。 残査を高真空Eb／0.1mmで蒸留する；融点208〜
210℃；重量：6.8ｇ。 塩酸塩：塩基6.8ｇを熱イソプロパノールに溶解
し、次いで濃塩酸2.5mlを添加し次いで生成物
を結晶化させる；融点194℃；重量6.5ｇ。水
0.5モルと共に結晶する。 ３−クロロ ４，６−ジフエニル ピリダジン
から同様に操作することにより３−（２−メトキ
シ エチルアミノ）４，６−ジフエニル ピリダ
ジン（CM30340）を同様な方法で得る。塩基融
点：92℃（イソプロピル エーテル）塩酸塩融
点：193℃（イソプロパノール）。 実施例 ９ ３−（２−メトキシ エチルアミノ）フタラジ
ン（塩酸塩）（CM30320） （Ｉ）R1及びR2＝−CH＝CH−CH＝CH−；
R3＝Ｈ R4＝−CH2CH2OCH3 エタノール80mlに溶解した３−クロロ フタラ
ジン10ｇ及び２−メトキシ エチルアミン80ｇの
混合物を１時間加熱還流する。 溶剤を蒸発させ次いで残査を水500mlに注加す
る。生成物を濃水酸化ナトリウムを用いてアルカ
リ性にし次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を
分離し、乾燥させ次いで溶剤を蒸発乾固する。残
査を結晶化させ次いでイソプロパノール−イソプ
ロピル エーテルの50−50（容積／容積）混合物
から再結晶する。 薄い黄色の結晶を得る（10ｇ）；融点：131℃。 塩酸塩：塩基５ｇをイソプロパノールに溶解し次
いで濃塩酸2.6mlを添加する。固形物を乾燥し
次いでイソプロパノールから再結晶する；重
量：５ｇ；融点：170℃。塩酸塩は水１モルと
共に結晶する。 本発明に係る生成物について薬理作用に関して
調べた。 抗痙攣毒作用 誘導体の抗痙攣毒作用を、二種の化学試剤：ス
トリキニーネ及びビクークリンに関係し並びに電
気シヨツクに関し評価した。これらの種々の試験
において、先に述べたフランス特許2141697にお
いて記載されるミナピリンと本発明化合物とを比
較した。 本発明化合物を、抗痙攣毒作用が周知でありか
つ人の治療において用いられているバルプロ酸
（DCI）のナトリウム塩と比較した。 抗ストリキニーネ作用： ストリキニーネ0.9mg／Kgの腹腔内投与30分前
に、本発明化合物を径口投与により投与する。テ
タヌスの発症並びに死亡率をストリキニーネ投与
に引き続いて60分内で記録する。 ビククーリン作用： ビククーリン0.9mg／Kgの腹腔内投与30分前に、
化合物を径口ルートで投与する。クローヌスの、
強直性の発症並びに死亡率を、ビククーリンの投
与に引続いて60分間記録する。 抗電気刺激作用 電気刺激（0.5秒間12.5ボルト）30分前に、化
合物を径口投与した。電気刺激は角膜電極を介し
て動物に与えられ。対照動物群における臨床一強
直性痙攣の発生は急速であつた。後肢の伸張を示
さない動物は保護されているものとみなした。 参照列において用量当りマウス10匹の群に対し
用量の範囲内で投与する。 各化合物に対し、有効量50（ED50）すなわち処
置した動物の50％において用いた薬剤の痙攣毒作
用に拮抗する用量が決定される。 本発明の代表的な種々の化合物に関して得られ
た結果を第表に示す。 本発明の化合物は相当の抗痙攣毒作用を示す。
ストリキニーネに関しては、この作用は化合物
CM30096，30310及び30339に対し特に強力であ
る。ビククリーン及び電気刺激に関し、抗痙攣毒
作用はわずかにその作用が弱いが、誘導体
CM30096及び30370に対し特に強い。 対照化合物に関する限り、ミナピリンは最大耐
性用量までこれらの試験において全く不活性であ
る。径口ルートで投与されるバルプロ酸ナトリウ
ムに関し、同じ実験条件のもとで該バルプロ酸ナ
トリウムは本発明の化合物のED50よりもはるか
に大きな50％有効量を示す。
【表】 急性毒性 被験化合物を、250，500及び1000mg／Kgの用量
で径口ルートにより一群５匹のマウスに投与し
た。誘導体によつて表わされた死亡率を、化合物
の投与後引続き24時間中に評価した。
【表】
【表】 本発明の種々の化合物を投与した後死亡した動
物をパーセンテージで表わした結果を上記表に示
す。全ての被験化合物は250mg／Kg（径口投与）
の用量で毒性を示さなかつた。500mg／Kg（径口
投与）の用量で、誘導体CM30096，CM30320，
CM30339及びCM30462のみが毒性作用を有する。
ミナピリンははるかに大きい毒性作用を有し、マ
ウスにおいて100mg／Kg（径口投与）の用量から
死亡率20％を表わす。 このようにして行われた試験により本発明の化
合物は興味ある薬理活性及び低毒性を有すること
がわかつた。従つて本発明化合物はヒトの治療に
おいて特に精神の、神経のもしくは神径筋肉の疾
患の治療に有用である。 特に本発明に係る化合物は気分もしくは挙動：
神経質、感応性の疾患の治療に対し並びに不安な
状態及び不眠症の治療に対し用いることができ
る。 これらの化合物は径口ルートもしくは注入ルー
トにより投与できる。医薬組成物は固体もしくは
液体でよく、例えば錠剤，カプセル，顆粒、座剤
もしくは注射剤の形態をとりうる。 投与量は、特に治療すべき障害のタイプおよび
程度に従い更に投与形態に応じて大きな割合で変
化する。大人においては、該投与量は最もしばし
ば経口投与により数回の用量に可能なら分配し１
日当たり0.050ｇ〜0.500ｇにある。 実施例により、次のガレヌス製剤が示される： 錠剤： CM30310 200mg マイクロクリスタリン セルロース 100mg ラクトース 197mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 500mg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式： 〔式中、R1は低級アルキル（１ないし４個の
    炭素原子を有する）、特にメチル基又はフエニル
    基であり、 R2は水素を表わすか、又はR1およびR2はピリ
    ダジン環に結合するベンゼン環を形成するためそ
    れぞれ一緒になつて基−CH＝CH−CH＝CH−
    を構成し、 R3は水素又はフエニルを表わし、 R4は基【式】｛式中、ｎは０な いし７の整数であり、R5は水素又はメチルであ
    り、そしてR6は水素、ヒドロキシ、OR7および
    基エステルOCOR7（式中、R7は低級アルキル（１
    ないし４個の炭素原子を有する）を表わす）から
    選ばれる｝を表わす〕 で表わされるピリダジン誘導体、並びに酸との該
    誘導体の付加塩。 ２ 前記R1がメチルであり、R2が水素でありそ
    してR6がヒドロキシである、特許請求の範囲第
    １項記載の誘導体。 ３ 次の一般式： 〔式中、R1は低級アルキル（１ないし４個の
    炭素原子を有する）特にメチル基又はフエニル基
    であり、 R2は水素を表わすか、又はR1およびR2はピリ
    ダジン環に結合するベンゼン環を形成するためそ
    れぞれ一緒になつて基−CH＝CH−CH＝CH−
    を構成し、 R3は水素又はフエニルを表わし、 R4は基【式】｛式中、ｎは０な いし７の整数であり、R5は水素又はメチルであ
    り、そしてR6は水素、ヒドロキシ、OR7および
    基エステルOCOR7（式中、R7は低級アルキル（１
    ないし４個の炭素原子を有する）を表わす）から
    選ばれる｝を表わす〕 で表わされるピリダジン誘導体の製造方法であつ
    て、 出発物質として、次式： ｛式中、R1は低級アルキル（１ないし４個の
    炭素原子を有する）特にメチル基又はフエニル基
    であり、 R2は水素を表わすか、又はR1およびR2はピリ
    ダジン環に結合するベンゼン環を形成するためそ
    れぞれ一緒になつて基−CH＝CH−CH＝CH−
    を構成し、 R3は水素又はフエニルを表わす｝ で表わされる適当に置換された３−クロロピリダ
    ジンを用い、該３−クロロピリダジンを次式： ｛式中、ｎは０ないし７の整数であり、R5は
    水素又はメチルであり、そしてR6は水素、ヒド
    ロキシ、OR7および基エステルOCOR7（式中、R7
    は低級アルキル（１ないし４個の炭素原子を有す
    る）を表わす）から選ばれる｝ で表わされるアミンと反応せしめることを含んで
    なり、該反応をアルコールの如き溶剤、好ましく
    は該溶剤の沸点でかつ水素酸受容体の存在下で行
    なう、前記反応。 ４ 前記反応を触媒として使用する銅の存在下で
    行なう、特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 次の一般式： 〔式中、R1は低級アルキル（１ないし４個の
    炭素原子を有する）特にメチル基又はフエニル基
    であり、 R2は水素を表わすか、又はR1およびR2はピリ
    ダジン環に結合するベンゼン環を形成するためそ
    れぞれ一緒になつて基−CH＝CH−CH＝CH−
    を構成し、 R3は水素又はフエニルを表わし、 R4は基【式】｛式中、ｎは０な いし７の整数であり、R5は水素又はメチルであ
    り、そしてR6は水素、ヒドロキシ、OR7および
    基エステルOCOR7（式中、R7は低級アルキル（１
    ないし４個の炭素原子を有する）を表わす）から
    選ばれる｝を表わす〕 で表わされるピリダジン誘導体、並びに酸との該
    誘導体の付加塩を含んでなる、抗痙攣毒作用を有
    する医薬。
JP57138671A 1981-08-11 1982-08-11 ピリダジン誘導体 Granted JPS5838263A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8115546 1981-08-11
FR8115546A FR2511366A1 (fr) 1981-08-11 1981-08-11 Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5838263A JPS5838263A (ja) 1983-03-05
JPH0456032B2 true JPH0456032B2 (ja) 1992-09-07

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ID=9261385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57138671A Granted JPS5838263A (ja) 1981-08-11 1982-08-11 ピリダジン誘導体

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Country Link
US (1) US4710499A (ja)
EP (1) EP0073161B1 (ja)
JP (1) JPS5838263A (ja)
KR (1) KR880002711B1 (ja)
AR (1) AR231537A1 (ja)
AT (1) ATE23042T1 (ja)
AU (1) AU579570B2 (ja)
CA (1) CA1179347A (ja)
CS (1) CS239929B2 (ja)
DD (1) DD202550A5 (ja)
DE (1) DE3273893D1 (ja)
DK (1) DK148596C (ja)
EG (1) EG15749A (ja)
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FR (1) FR2511366A1 (ja)
GR (1) GR76236B (ja)
HU (1) HU189608B (ja)
IE (1) IE53493B1 (ja)
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MA (1) MA19559A1 (ja)
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