JPS6210201B2 - - Google Patents

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JPS6210201B2
JPS6210201B2 JP54069585A JP6958579A JPS6210201B2 JP S6210201 B2 JPS6210201 B2 JP S6210201B2 JP 54069585 A JP54069585 A JP 54069585A JP 6958579 A JP6958579 A JP 6958579A JP S6210201 B2 JPS6210201 B2 JP S6210201B2
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JP
Japan
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solution
perfluoro
perfusion
pfc
kidney
Prior art date
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Application number
JP54069585A
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English (en)
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JPS5551016A (en
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Kazumasa Yokoyama
Masakazu Iwai
Hiroyuki Okamoto
Noboru Yamada
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GC Biopharma Corp
Original Assignee
Green Cross Corp Korea
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Filing date
Publication date
Application filed by Green Cross Corp Korea filed Critical Green Cross Corp Korea
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Publication of JPS6210201B2 publication Critical patent/JPS6210201B2/ja
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/10—Preservation of living parts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/10—Preservation of living parts
    • A01N1/12—Chemical aspects of preservation
    • A01N1/122—Preservation or perfusion media
    • A01N1/126—Physiologically active agents, e.g. antioxidants or nutrients

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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、移植器官の潅流保存法に関するもの
でありさらに詳しくは、修正リンゲル液を基本塩
組成とした液とアルブミン及び液状フルオロカー
ボンを混合し、移植器官の潅流保存液として使用
する方法からなる。 近年において器官の移植に際しての器官の保存
技術の進展はめざましく特に腎保存技術の進歩は
死体腎移植の普及を益々促進している。この進歩
は主としてその保存液の改良によるところが多
い。例えば臨床的に用いられている腎移植のため
の腎の保存法は、低温浸漬法〔Lancet２ 1219
〜1222（1969）〕と低温潅流保存法〔Lancet２
536（1967）〕に大別され、前者は短時間の保存法
として、後者は長時間保存法として実用化されて
いるが、今後死体腎移植が普及するのに伴い、そ
の重要性を増してくるのは長時間保存、即ち潅流
保存法である。 即ち死体腎移植においては、不意の事故等によ
り腎が提供される場合が多いので、提供された腎
と移植される患者の間の組織適合性が問題になる
と、更に適合患者の選出、腎の輪送、手術の準備
等が死体腎の出現から移植迄の間に行われなけれ
ばならない。そのため、えられた死体腎を出来る
だけ長時間保存する必要がある。事実、死体腎移
植のための研究の一環として、腎の長時間保存の
ための研究が盛んにおこなわれている。その第一
は、潅流液の開発および改良である。 低温潅流保存法が臨床的に多く用いられるよう
になつたのはベルツア（Belzer）らの研究報告に
始まる〔Lancet２、536、（1967）〕、彼らは血漿
を凍結融解し、フイブリノーゲンを出来るだけの
ぞいた低温沈澱血漿（Cryoprecipitated
plasma）を潅流液として用い、犬の腎を72時間
保存することに成功した。この報告以来腎の保存
潅流液としては低温沈澱血漿が主として用いられ
るようになつた。 1974年、トレド−ペレイラ等〔Toledo−
Pereyra、et.al；Surg.Gynecol.Obstet.138 901
〜905（1974）〕は、シリカゲルで処理した低温沈
澱血漿を調製し、従来の低温沈澱血漿中に残存し
ていたフイブリノーゲン、β−リポプロテインを
完全に除去し、更に不溶性脂質画分であるトリグ
リセライドの量を1/3に迄減少させた新しい潅流
液を開発した。従来の低温沈澱血漿が、残存する
フイブリノーゲン、リポプロテインあるいは中性
脂肪粒子（fat globules）により潅流中に塞栓を
形成する危険性が高かつたのにくらべ、トレド−
ペレイラ等によつて開発されたシリカゲル処理低
温沈澱血漿はそれらの危険性を著しく減少させる
ものであつた。しかしこれら低温沈澱血漿にも
種々の問題点がある。その第一は調製法が完全に
は確立されていないことであり、そのため調製さ
れた血漿中の組成がバラツキやすく一定の蛋白濃
度、電解質組成の製品が調製されえないことであ
る。その第二は、不溶性脂質画分が完全に除去さ
れていないため潅流中に脂質塞栓が生成される危
険性があり、その危険性を少なくするためにも高
価な膜酸素供給器を使用する必要があることであ
る。更に本質的な問題として重要なのはPlasma
中に含まれている肝炎ウイルスの不活化操作、60
℃10時間の加熱が出来ないため、肝炎ウイルス感
染の危険性をともなうことである。低温沈澱血漿
は確かに優れた腎保存用潅流液であるが上記した
ようにいくつかの欠点をもつている。 これらの欠点を補うものとして、アルブミン溶
液を潅流液として用いようとする試みが行われ、
実験的には成功している。即ちグルンドマン等
〔Grundman et al：Transpl.、17 299〜305
（1974）〕は、６％アルブミン溶液を用い犬腎を潅
流し96時間の保存に成功した。彼らはクレブスリ
ンゲル液（Krebs Ringer′s solution）に６％濃
度に人アルブミンを加えた潅流液を用い、犬腎を
低温において96時間潅流し、自家移植を行ない、
80％以上の生着率をえた。これはアルブミン溶液
が低温沈澱血漿と十分に匹敵するにたる優れた潅
流液であることを示している。 腎を長期保存するためには低温で一定のコロイ
ド浸透圧をもつた適性な電解質組成の潅流液と一
定量の酸素が必要である。腎は低温に保存された
場合その酸素消費量は通常にくらべて著しく低く
なるが、しかしその機能を維持するためにはある
程度の酸素が要求される。レヴイ（Levy）の古
典的研究〔American Journal Physiology、
197、1111−1114（1959）〕によると８〜10℃にお
ける腎の酸素消費量は通常の約５％、約３μ／
ｇ／分と言われている。従つて、腎保存において
は潅流液を酸素飽和しながら潅流するのが一般的
である。 完全フツ素化有機化合物（パーフルオロカーボ
ン化合物）：（以下PFCという）は非常に良く
酸素を溶解する液体で乳剤の型において、酸素運
搬体として機能する。このPFC乳剤の特性を利
用し、人工血液としての開発研究が進められてい
る。PFC乳剤は生体内においても、また潅流の
ような生体外（in Vitro）の系においても酸素運
搬体として良く機能する。この性質はPFC乳剤
が保存腎の酸素の運搬体として利用しうることを
示しているものである。PFCは酸素を良く溶解
するだけでなく、生物学的にも不活性であること
から、そのもの自体による組織に対する直接的な
毒性はない。従つて腎保存用潅流液として用いた
としても毒性に関する問題はない。 PFC乳剤を用いて腎の潅流保存を行つた研究
は比較的新しく1975年のナカヤ（Nakaya）ら
（Proceeding of Symposium on perfluoro−
chemical artificial blood、Kyoto 1975、187〜
201）の実験にはじまる。ナカヤらはFC−43乳剤
（perfluoro−tributy−lamine emulsion）を用い
家兎腎を室温で９時間潅流し、腎の生存力を生化
学的方法で検討した。FC−43乳剤を用いて潅流
した腎は対照のリンゲル液群にくらべ、ミトコン
ドリアの機能（mitochondria function）が良く
維持され、糖解（glycolytic）および糖質新生関
連酵素（gluconeogenetic key enzymes）の活性
も高いレベルに維持されており、FC−43による
酸素運搬が潅流腎の機能維持に対し有効に作用し
ていることを示した。しかし、彼らの研究は生化
学的な面が主体であり、保存腎の移植については
検討しなかつた。 PFC乳剤で腎を潅流し、移植後の成績につい
て論じたのはベルコウイツ（Bercowitz）の報告
である〔J.Surg.Res.20 595〜600（1976）〕。彼
はアルブミンにより安定化したRFC乳剤を用い
て、これに低温沈澱血漿を加え、犬腎を低温で24
時間潅流し、潅流腎の自家移植
（Autotransplantation）を行い、移植後の腎の生
着について検討した結果、腎の生着率はFC−43
乳剤群では５例全例100％であつたのに対し、FC
−43を除いた対照群では８例中５例62％であり、
FC−43群が有意に良好な成績を示した。 以上の２報告は、PFC乳剤が低温、室温とも
に腎の保存用潅流液として有効であることを示し
ている。しかし、これらの報告はいずれも保存期
間が短かく、実用性の面で十分に満足しうるもの
ではない。特にベルコウイツの調製したアルブミ
ンで乳化したFC−43乳剤は乳剤の安定性が悪
く、製剤としても規格化されたものを調製しえな
いという欠点がある。 そこで、我々は移植器官、特に腎を長時間保存
しうるPFC含有移植器官潅流保存液について至
滴PFCを乳化状態において含む特別に修正した
リンゲル液組成の検討をなし、移植器官の保存を
長期間なしうる至適な潅流液を見い出し本発明を
完成させた。 かくして本発明により、有効量のアルブミン及
び乳化された液状パーフルオロカーボン化合物を
含む、カリウムイオンの濃度が８〜20meq／に
改変された修正リンゲル溶液よりなることを特徴
とする移植器官の潅流保存液が提供される。 本発明に於ける修正リンゲル溶液（以下M.R.S
と略記することがある）は、カリウムイオンの濃
度が８〜20meq／である限り、他の無機イオン
及び糖類の濃度は、一般に使用される他の修正ま
たは修正してないリンゲル溶液のそれらの濃度と
変更はない。かくして例えばロツク（Locke）、
チロード（Tyrode）アール（Earle）及びハンク
ス及びクレブス（Hanks−Krebs）などにより改
良されたリンゲル溶液のカリウムイオンの濃度
（４〜6meq／）を高めることにより製造しても
よい。カリウムイオンの濃度の好ましい濃度は８
〜15meq／である。この濃度は、細胞外液の濃
度により近似させるために決められている。この
濃度の選択により潅流保存後の移植器官、特に腎
臓においてその生着率の飛躍的な増大を示すもの
である。この溶液の組成の選択の結果、その浸透
圧は20℃において290〜300ｍOsm／、PH7.1〜
7.7を示す。代表的な修正リンゲル液の組成を、
通常のリンゲル液の組成の指標である血漿の電解
質組成と共に表１に示す。
【表】 本発明の移植器官の潅流保存液は、好ましくは
修正リンゲル溶液を媒質として調製されたPFC
乳剤とアルブミンとを同じ修正リンゲル溶液に混
合し、それぞれPFCおよびアルブミンについて
の濃度を適当になるようにして作られる。 用いられるPFCのエマルジヨンの製造は、媒
質を修正リンゲル溶液を用いる以外は酸素吸収能
を有する液状パーフルオロカーボン化合物を、例
えば米国特許第3911138号、第3962439号及び西ド
イツ特許出願公開第2630589号などに記載される
方法により公知である。更に詳細には、これらの
文献にはパーフルオロカーボン化合物が、乳化剤
としてのホスホリピドおよび乳化補助剤としての
C8〜C22の脂肪酸（米国特許第3962439号）、非イ
オン乳化剤としてのポリオキシエチレン−ポリオ
キシプロピレン共重合体（分子量2000〜20000）
（米国特許第3911138号）、ポリオキシエチレンア
ルキルエーテルまたはポリオキシアルキルアリル
エーテル、または上記の脂肪酸、非イオン性乳化
剤および上記乳化補助剤（西ドイツ特許出願公開
第2630589号）の使用により安定なエマルジヨン
に乳化され、人工血液として用いられることが開
示される。 乳化されるPFCは、必要量の酸素を吸収し且
つ移植器官に損傷を与えないものであればよく、
全体として９〜12個の炭素原子を有する液状飽和
パーフルオロカーボン化合物であつて、少なくと
も１個の飽和脂肪族環、ヘテロ環（ヘテロ原子は
窒素または酸素原子）、脂肪族ターシヤリアミン
又は脂肪族エーテルを形成するものが好ましい。
それらを以下に例示する。 その第１の群は、パーフルオロシクロアルカン
またはパーフルオロ（アルキルシクロアルカン）
であつて、例えばパーフルオロ（メチルプロピル
シクロヘキサン）、パーフルオロ（ブチルシクロ
ヘキサン）、パーフルオロ（トリメチルシクロヘ
キサン）、パーフルオロ（エチルプロピルシクロ
ヘキサン）及びパーフルオロ（ペンチルシクロヘ
キサン）のようなパーフルオロ（C3-5アルキルシ
クロヘキサン）、及びパーフルオロデカリン、パ
ーフルオロ（メチルデカリン）及びパーフルオロ
（ジメチルデカリン）が挙げられる。 第２の群は、パーフルオロ（アルキル飽和ヘテ
ロ環式化合物）であつて、例えばパーフルオロ
（ブチルテトラヒドロピラン）及びパーフルオロ
（ヘキシルテトラヒドロピラン）のようなパーフ
ルオロ（アルキルテトラヒドロピラン）、パーフ
ルオロ（ペンチルテトラヒドロフラン）、パーフ
ルオロ（ヘキシルテトラヒドロフラン）及びパー
フルオロ（ヘプチルテトラヒドロフラン）のよう
なパーフルオロ（アルキルテトラヒドロフラ
ン）、パーフルオロ（Ｎ−ペンチルピペリジン）、
パーフルオロ（Ｎ−ヘキシルピペリジン）及びパ
ーフルオロ（Ｎ−ブチルピペリジン）のようなパ
ーフルオロ（Ｎ−アルキルピペリジン）、及びパ
ーフルオロ（Ｎ−ペンチルモルフオリン）、パー
フルオロ（Ｎ−ヘキシルモルフオリン）及びパー
フルオロ（Ｎ−ヘプチルモルフオリン）のような
パーフルオロ（Ｎ−アルキルモルフオリン）が挙
げられる。 第３の群は、パーフルオロ（トリブチルアミ
ン）、パーフルオロ（ジエチルヘキシルアミン）、
パーフルオロ（ジプロピルブチルアミン）及びパ
ーフルオロ（ジエチルシクロヘキシルアミン）の
ようなパーフルオロ（ターシヤリアミン）、パー
フルオロ（３・８−ジオキサ−２・９−ジメチル
デカン）、パーフルオロ（３・７−ジオキサ−
２・８−ジメチルノナン）及びパーフルオロ
（４・６−ジオキサ−５・５−ジメチルノナン）
のようなパーフルオロ（ジオキサアルカン）即ち
パーフルオロ（アルキレングリコールジアルキル
エーテル）が挙げられる。 調製した修正リンゲル液中のPFCのエマルジ
ヨンは粒子の大きさ0.05〜0.3ミクロンを有し、
PFCを10−50％（ｗ／ｖ）、乳化剤2.0〜５％
（ｗ／ｖ）そして要すれば乳化補助剤0.1〜1.0％
（ｗ／ｖ）を含み、長期間、安定に保存可能であ
る。 本発明の移植器官潅流保存液は、用時上記の
PFC乳剤とアルブミン、好ましくは市販の牛ま
たは人由来のアルブミンとを上記のM.R.S.と混
合することにより、PFCの濃度が7.5〜12.5％
（ｗ／ｖ）、そしてアルブミン濃度が４〜８％
（ｗ／ｖ）となるように調製される。なお必要に
応じプロカイン塩酸塩、ヘパリン、フエノキシベ
ンズアミン、インシユリン、デキサメサゾン
（Dexamethasone：Decadron）、メチルプレドニ
ゾロン（Methyl prednisolone）、抗生物質および
ウロキナーゼなどの薬剤を添加することができ
る。 上記のPFCの濃度範囲は潅流保存された器官
の移植後の生着に適当な範囲として決定され、ア
ルブミンの濃度はコロイド（colloid）浸透圧を調
整し生理的等張とするために決められている。 本発明の潅流液による移植器官の潅流保存は通
常の装置を用い、常法により酸素を飽和
（oxygenation）して行なわれる。例えば25％PFC
乳剤400ml、塩溶液360ml、25％ヒトアルブミン溶
液240mlをそれぞれ混合し全量を１とした後、
潅流装置に加え、メンブランタイプあるいはバブ
リングタイプのオキシジエネーターにより酸素混
合ガス（95〜98％O2、５〜２％CO2）あるいは純
酸素により酸素を加えつつ移植器官に循環するこ
とにより行なわれる。循環速度は腎の場合15〜50
ml／ｇ 腎／hrとし、必要に応じ前記薬剤を添加
する。尚これら薬剤の添加による潅流液の悪化は
おこらない。又、潅流保存に際し、本液は市販の
臓器保存装置の動脈側貯器に入れ摶動機により再
循環使用することも可能である。長期保存に際し
ては適宜本液を交換するのが好ましい。本液は、
潅流保存用のみならずベンチサージユリーの分野
でも使用しうる。 本発明の潅流液を用いる器官の潅流保存方法
は、移植器官をきわめて安全に長期間保存可能と
し、しかもその移植器官の生着率はきわめて高率
であり、実際の医療の分野における実用性の面で
すぐれた商業的成功を可能とするものである。 以下において本発明の潅流保存液の各成分の製
法及びその調製方法の実施例を記す。 実施例 １ (1) PFCエマルジヨンの調製 大豆リン脂質40ｇ及び２ｇのオレイン酸カリ
ウムを下記により調製された修正リンゲル液８
に溶解し、この液にパーフルオロデカリン３
Kgを加え、ミキサーで撹拌し粗乳化液を得た。
粗乳化液を噴射式乳化機（マントンゴーリン社
製）の液槽に入れ循環させ、200〜500Kg／cm2の
高圧下で液温を35±５℃に保ちながら乳化を行
つた。得られた乳剤中のパーフルオロデカリン
の濃度は29.7％（Ｗ／Ｖ）であり、分散質の遠
心沈降法によつて測定した平均粒子直径は0.09
〜0.1μであつた。 本乳剤は４℃６か月保存においても粒子の粗
大化はみられず平均粒子径はほとんど変化しな
かつた。 (2) アルブミン溶液の調製 市販の人血清アルブミン（株式会社ミドリ十
字製）を下に記す修正リンゲル溶液に溶解し25
％（Ｗ／Ｖ）溶液を調製した。 (3) 修正リンゲル溶液の調製 NaCl 6.51ｇ／、MgSO40.4ｇ／、KCl
0.8ｇ／、NaHCO30.24ｇ／、Na2HPO40.14
ｇ／、グルコース6.0ｇ／の割合で蒸溜水
に溶解し、電解質組成が、Na+112、K+11、
Mg++7、Cl-118、HCO3 -3、HPO4 --2、
SO4 --7、グルコース33（各単位はmEq／）
である溶液を調製した。 (4) 各調製液の混合 上記修正リンゲル溶液570ml及びPFCエマル
ジヨンを330mlを混合し、十分撹拌後減菌器に
よつて115℃12分間の加熱滅菌をおこない、こ
れに100mlの除菌過を行つた前記アルブミン
溶液を混合した。該混合溶液は、１〜10℃で冷
所保存され、要時移植器官の保存液として利用
される。 実施例 ２ (1) PFC乳剤の調製 平均分子量8350のポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレン共重合体300ｇを実施例１に用
いられるものと同じ組成の修正リンゲル溶液８
に溶解し、この液にパーフルオロトリブチル
アミンを加えミキサーでかきまぜ粗乳化液を製
した。この粗乳化液を実施例１の粗乳化液の代
りに用い実施例１と同様な操作によつて乳化
し、バイアルに分注した後、回転滅菌器で115
℃、12分間加熱滅菌を行つた。得られた乳剤中
のパーフルオロカーボン濃度は31.3％（ｗ／
ｖ）であつた。本乳剤は４℃、６か月保存にお
いても粒子の粗大化はみられなかつた。 (2) 用いられるアルブミン溶液及び修正リンゲル
溶液の調製は実施例１と同様におこなつた。 (3) 各調製液の混合 修正リンゲル溶液550mlPFC乳剤350ml及び
アルブミン溶液100mlを混合した。該混合溶液
は１〜10℃で冷所保存され、要時移植器官の保
存液として利用される。 実施例 ３ パーフルオロデカリンの代りにパーフルオロ
（メチルプロピルシクロヘキサン）を使用する以
外は実施例１を繰返した。得られた潅流液は実施
例１のものと同様の性状のエマルジヨンであつ
た。 実施例 ４ パーフルオロデカリンの代りに、パーフルオロ
（ブチルシクロヘキサン）、パーフルオロ（トリメ
チルシクロヘキサン）、パーフルオロ（エチルプ
ロピルシクロヘキサン）、パーフルオロ（メチル
デカリン）、パーフルオロ（ヘキシルテトラハイ
ドロピラン）、パーフルオロ（ペンチルテトラハ
イドロフラン）、パーフルオロ（ヘプチルテトラ
ハイドロフラン）、及びパーフルオロデカンをそ
れぞれ使用する以外は、実施例１をくりかえし、
実施例１と同様の潅流保存液を得た。 実施例 ５ パーフルオロデカリンの代りに、パーフルオロ
（Ｎ・Ｎ−ジブチルモノメチルアミン）、パーフル
オロ（Ｎ・Ｎ−ジエチルペンチルアミン）、パー
フルオロ（Ｎ・Ｎ−ジプロピルブチルアミン）、
パーフルオロ（トリプロピルアミン）、パーフル
オロ（Ｎ・Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン）
パーフルオロ（Ｎ−ペンチルピペリジン）、パー
フルオロ（Ｎ−ヘキシルピペリジン）、パーフル
オロ（Ｎ−ブチルピペリジン）、パーフルオロ
（Ｎ−ペンチルモルホリン）、パーフルオロ（Ｎ−
ヘキシルモルホリン）、パーフルオロ（Ｎ−ヘプ
チルモルホリン）をそれぞれ使用する以外は、実
施例１をくりかえし、実施例１と同様の潅流保存
液を得た。 実施例 ６ パーフルオロデカリンの代りにパーフルオロト
リブチルアミンをもちいる以外は実施例１をくり
かえし、実施例１と同様の性状の潅流保存液を得
た。 実施例 ７ 分子量8350のポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレン共重合体の代りに分子量15800のものを
もちいる以外は、実施例２をくりかえし、実施例
１の製品と同様の性状のものをえた。 次に、本発明で選択した各々の組成の効果を示
す比較実験を示す。 尚、移植した腎の生着の有無は、対側正常腎摘
出後の移植腎の機能を観察することにより行なわ
れ表３中のE.F.（early function）は対側腎摘出
後２日以内に排尿の認められた例、又L.F.
（Late function）は対側腎摘出後２日以内に排尿
は認められなかつたがその後徐々に腎機能が改善
し、ついには排尿が認められ生存した例、Ｎ
（Necrosis）は対側腎摘出時にすでに移植腎が壊
死しており対側腎の摘出をあきらめた例、又A.
T.N(A)〔Acute tubularnecrosis（Anuria）〕は対
側腎摘出後急性尿細管壊死をおこし、全く排尿が
認められずしたがつて食欲もなく嘔吐をくりかえ
し、ついには急性腎不全で死に致つた例をそれぞ
れ示している。更にA.T.N.(H)〔acute tublar
necrosis（Hematuria）〕は、血尿を排出し、そ
の後急性尿細管壊死を起こし、死に致つた例を示
している。又N.F.（no−function）は機能のない
ことを示す。 実験例 １ 保存液の至適PFC濃度 PFCエマルジヨン中のPFC濃度が高くなれば
なるほど酸素運搬能は高くなるが逆に低温では粘
度の上昇がみられることから潅流保存に適した
PFC濃度を決定することは必要不可欠なもので
ある。潅流時の至適PFC濃度を決定する目的で
潅流液としては従来低温浸漬において最も良いと
される細胞内液類似の電解質組成をもつM.C.S.
（modified Collins′ Solution）〔The Lancet２
1219〜1222（1969）〕を基本とし、これに実施例
２のPFC乳剤を加え、最終PFC濃度がそれぞれ
５、7.5、10、12.5、15％（Ｗ／Ｖ）となるよう
に調製した酸素含有ガス（O295％、CO25％）に
よるオキシゲネーシヨン（流量300〜500ml／
min）のもと潅流液で５〜８℃24時間腎臓の潅流
保存実験を行つた。後、次いで各群５匹の犬にこ
の潅流腎を自家移植し、移植後の腎の生着の有無
を、移植後１週目に正常対側腎を摘出したそれぞ
れの犬についてその後の生存日数を観察し、４週
間以上存在した場合を移植腎の生着とした。４週
間以上生存した犬は、２週目には血中尿素態窒素
（BUN）及びクレアチニンのレベルはほぼ正常レ
ベルを維持しており、その間排尿が認められてい
ることから一応４週間以上生存した犬は移植腎が
生着しているものと判断してよい。このようにし
て至適PFC濃度を決定した。 実験は通常の方法により、その手順を以下に略
記する。 麻酔：ペントバルビタールナトリウムの静脈注射
（30mg／Kg）ハロタン及び酸素の気管内投与 ↓ 腹部正中線切開 ↓ 左部腎の手術摘出 ↓ カニユーレ挿入（尿管、腎の動脈及び静脈） ↓ 洗浄（冷M.C.S.又は冷乳酸リンゲル液使用） ↓ 潅流液に接続（酸素飽和潅流液に５〜８℃におい
て24〜72時間保持） ↓ 洗浄（M.C.S.又は冷乳酸リンゲル液使用） ↓ 大腿窩へ自家移植 ↓ 対側腎の手術摘出 この結果は、表２に示すが、7.5〜12.5％
（ｗ／ｖ）で高い生着率を示し、特に最終PFC濃
度が10％（ｗ／ｖ）の時に最も生着率が高かつ
た。
【表】 一方、PFC濃度が12.5％（Ｗ／Ｖ）以上、即ち
15％（ｗ／ｖ）では全例とも移植後の血流再開に
ともない血尿が認められ２週間以上生存した２匹
の犬についても対側腎摘出後数日間は血尿ぎみで
その後、この状態が改善され生存した例であつ
た。以上の如く摘出腎の潅流保存にはPFC終濃
度が10％（ｗ／ｖ）となるように調製した潅流液
が最も有効であると結論づけられた。 実験例 ２ 基本塩液 基本塩液の選択をおこなうため長期低温潅流保
存実験をした。基本塩液の選択対象としては、前
記のM.C.S.リンゲル液及び本発明の修正リンゲ
ル液（実施例１の調製液）を検討し、これの各々
に終濃度が10％（ｗ／ｖ）となるように実施例２
で調製したPFC乳剤及び終濃度６％に牛血清ア
ルブミン（Bovine serum albumin）を添加し潅
流保存液とした。潅流実験は、５〜８℃、72時間
犬腎（各５例）をもちいておこない、潅流後自家
移植による血流再開に際しての腎の血行動態、腎
の色調、腎の緊張度、尿の排出、移植１週間後の
対側腎の摘出による症状等を検討した。なお、潅
流液量は全量2000mlとし、72時間の潅流実験の
間、液は全く交換せず循環速度15〜18ml／ｇ／hr
に保持し再循環させながら実験を持続した。その
結果、基本塩液として修正リンゲル液（M.R.S.
）を用いた場合以外、いずれも、きわめて悪く、
特に対側腎の摘出によつて急性腎不全の症状を呈
し、10日以内にほとんどが死亡した。一方本発明
のM.R.S.を用いた場合は、一例の死亡例もなく
きわめて良好に回復した。 実験例 ３ アルブミン濃度 この実験で使用した潅流液は、人アルブミンの
異なつた濃度を含む本発明の修正リンゲル液を媒
質とする10％PFC乳剤である実験例１の手順に
従い犬の腎臓を摘出し、５〜８℃で72時間酸素飽
和された潅流液中で保存した。潅流速度は、15〜
18ml／ｇ／時間に保持した。保存後自家移植をな
し、その後、１週間で対側腎摘出をおこなつた。
その後の症状を検討し、アルブミン濃度の影響を
調べた。 結果は、表３に示される。
【表】 実験例 ４ 移植腎の低温長期潅流実験 犬腎臓を用いて器官の潅流保存及び移植実験を
実験例１と同じ手順で行つた。該腎を５〜８℃の
温度で１週間、15〜18ml／ｇ／hrの循環速度の潅
流液中に保存しその影響をみた。潅流液は基本塩
液として実施例１の修正リンゲル液を用い、これ
に牛血清アルブミンを終濃度６％（Ｗ／Ｖ）とな
るように溶解し、これにそれぞれ実施例２の
PFC乳剤及びそのパーフルオロトリブチルアミ
ンの代りにパーフルオロデカリンを使用した実施
例２のPFC乳剤を加えてPFC終濃度を何れも10
％（Ｗ／Ｖ）としたものであつた。保存１週間後
に自家移植し、さらに１週間後に対側腎の摘出を
おこない症状を検討した。 結果は表４の通りであるが、実験例の生存動物
のクレアチニンとBUNの血漿レベルは３週以内
に正常域に完全に回復した。
【表】 実験例 ５ 実験例１と同じ手順により犬腎臓を用いて移植
実験を行なつた。但し該腎臓を室温（18〜22℃）
で12時間及び24時間、40〜50ml／ｇ／hrの循環速
度の潅流液中に保存し、その影響をみた。潅流液
は基本塩液として実施例１のM.R.S.、フルオロ
カーボン乳剤として製造例２のものを終濃度10％
（ｗ／ｖ）、牛血漿アルブミンを終濃度６％（ｗ／
ｖ）を加えて混合調製した。保存12時間及び24時
間後に自家移植し、さらに１週間後に対側腎の摘
出をおこない症状を検討した。結果は表５に示さ
れる。尚対照としてPFCを添加しなかつた場合
及び基本塩液としてM.C.S.を用いた場合をも記
載した。
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ アルブミンを４〜８％（ｗ／ｖ）及び乳化さ
    れた炭素数９〜12を有する液状パーフルオロカー
    ボン化合物を7.5〜12.5％（ｗ／ｖ）含む、カリ
    ウムイオンの濃度が８〜20meq／に改変された
    修正リンゲル溶液よりなることを特徴とする移植
    器官の潅流保存液。
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