JPS6210207B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
本発明は、動物に由来する細胞を利用して、高
収率でプラスミノーゲン活性化因子を製造する方
法に関するものである。 従来、プラスミノーゲン活性化因子の工業的製
造方法としては、人尿より単離精製する方法がよ
く知られている。 しかしながら、人尿を原料とする従来の方法
は、原料の品質が不安定であり、衛生上問題も大
きく、かつ健康人の尿を大量に入手することが困
難である等の欠点を有していた。そこで、このよ
うな欠点を解決する方法として、本発明者らは、
動物に由来するプラスミノーゲン活性化因子を生
成することが知られていることに注目した。この
方法は一定した品質の原料を大量に、汚染の危険
なく供給することが可能であり、その工業化技術
の確立が期待される。 本発明者らは、これらの問題を解決すべく細胞
を用いてプラスミノーゲン活性化因子を製造する
方法について鋭意研究を重ねた結果、特物に由来
する細胞と接触してプラスミノーゲン活性化因子
を生成せしめる溶液に、多量のセリンを存在させ
ることによつて、該因子の生成量が飛躍的に増加
することを見出し、この知見に基づいて本発明を
なすに至つた。 本発明は、動物に由来する細胞であつてプラス
ミノーゲン活性化因子を生成する能力を有する細
胞を、0.2ないし3.0％（wt／ｖ）のセリンを含有
する溶液と接触させることを特徴とするプラスミ
ノーゲン活性化因子の製造方法である。 本発明で用いられる細胞は、動物に由来する細
胞であつてプラスミノーゲン活性化因子を生成す
る能力を有する細胞が対象となる。このようなも
のとしては、たとえば、マウス胎児の肺由来の細
胞、マウスの全胎児由来の細胞、アフリカミドリ
ザルの腎由来の細胞、赤毛猿の腎由来の細胞、人
胎児の腎由来の細胞、人胎児の肺由来の細胞、人
の全胎児由来の細胞、人胎児の皮膚由来の細胞、
人の胎盤由来の細胞、豚の腎由来の細胞、人成人
の脾臓由来の細胞、人成人の腎由来の細胞、人成
人の肺由来の細胞、人成人の甲状線由来の細胞、
人胎児の心臓由来の細胞、人胎児の輸尿管由来の
細胞、人成人の心臓由来の細胞、人成人の輸尿管
由来の細胞、犬の腎由来の細胞、人の表皮ガン由
来の細胞をあげることができる。これらの細胞は
通常の動物細胞の培養に用いられる培養方法、た
とえば「組織培養」（中井準之助他編集昭和51年
刊朝倉書店）記載の方で増殖させた後、本発明に
供することが好ましい。 細胞は炭素源、窒素源および必要な場合は、無
機塩類または／およびその他の添加物を含む溶液
と接触させることによつて、プラスミノーゲン活
性化因子を生産せしめることができる。この方法
は既に公知であつて、たとえばエム・ビー・ベル
ニクらの報告（J.Lab.＆Clin.Med.70巻650頁1967
年）などで知られているが、さらに本発明の方法
にしたがつてセリンを0.2ないし3.0％（wt／ｖ）
添加することによつて、プラスミノーゲン活性化
因子の生成量を飛躍的に向上させることができ
る。 該因子の生産は15℃ないし45℃、好ましくは25
℃ないし40℃の範囲で行なわれる。生産のPHは５
ないし９、好ましくは６ないし８に調節される。
生産の日数は通常４日ないし30日であるが、30日
を超えることも可能である。該因子の生産速度
は、生産の後半では次第に遅くなるので、工業的
生産の場合は最も効率の良い日数が選ばれる。 プラスミノーゲン活性化因子は、前記の条件下
で細胞から溶液中に放出される。その生成量は、
西崎・川村の方法（医薬品研究第５巻295頁1974
年）の平板法によつて測定し、所望の生成量また
は日数に達した時に溶液を採集して該因子を回収
する。 プラスミノーゲン活性化因子の回収は、該因子
の回収方法として通常用いられる吸着法、塩析
法、透析法、クロマトグラフイー法、ゲル過法
などを単独であるいは組合せて適用すればよい。
そのような例としては、ハイドロキシアパタイ
ト、硫酸バリウム等を用いる吸着法、硫酸アンモ
ニウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化
アンモニウム等による塩析法、ジエチルアミノエ
チルセルロース等によるクロマトグラフイー法、
アクリルアミドゲル、修飾デキストランゲル等に
よるゲル過法、あるいは特公昭48−10232号、
特開昭52−7485号で開示された方法などを挙げる
ことができる。 このようにして得られた物質は、プラスミノー
ゲンを含まないフイブリンを溶解せず、プラスミ
ノーゲン活性化因子であることを示す。 本発明の方法は、従来法の欠陥である原料尿の
濃度が低いこと、健康な者の品質の安定した尿を
大量に集めることが難かしいこと、取扱い上で衛
生上の問題があること等の難点が除かれ、品質の
安定した濃度の高い原料液を大量に安定供給する
ことができ、工業的なプラスミノーゲン活性化因
子の製造方法として好適である。 次に実施例によつて本発明をさらに詳細に説明
する。 実施例 １ 直径100mmのペトリ皿の中で十分に生育したマ
ウス胎児の肺細胞に、表１に示す組成の溶液を与
え、５％の炭酸ガスを含む空気中で37℃に保持
し、溶液のプラスミノーゲン活性化因子を測定し
た。その結果を表２にセリンを含まない対照試験
と共に示した。セリンを含有する場合は、無添加
の２倍の生成量を示している。生成量はCTA単
位※で示す。 表 １ アミノ酸 mg／Ｌ Ｌ−アルギニン塩酸塩 21.1 Ｌ−シスチン 12.0 Ｌ−グルタミン 292.0 Ｌ−ヒスチジン塩酸・１水塩 10.5 Ｌ−イソロイシン 26.2 Ｌ−ロイシン 26.2 Ｌ−リジン塩酸塩 36.5 Ｌ−メチオニン 7.5 Ｌ−フエニルアラニン 16.5 Ｌ−スレオニン 23.8 Ｌ−トリプトフアン 4.0 Ｌ−チロシン 18.1 Ｌ−バリン 23.4 Ｌ−セリン 5000.0 ビタミン Ｄ−ビオチン 1.0 Ｄ−Ca−パントテン酸 1.0 塩化コリン 1.0 葉 酸 1.0 ｉ−イノシトール 1.8 ニコチンアミド 1.0 ピリドキサール塩酸塩 1.0 リボフラビン 0.1 チアミン塩酸塩 1.0
収率でプラスミノーゲン活性化因子を製造する方
法に関するものである。 従来、プラスミノーゲン活性化因子の工業的製
造方法としては、人尿より単離精製する方法がよ
く知られている。 しかしながら、人尿を原料とする従来の方法
は、原料の品質が不安定であり、衛生上問題も大
きく、かつ健康人の尿を大量に入手することが困
難である等の欠点を有していた。そこで、このよ
うな欠点を解決する方法として、本発明者らは、
動物に由来するプラスミノーゲン活性化因子を生
成することが知られていることに注目した。この
方法は一定した品質の原料を大量に、汚染の危険
なく供給することが可能であり、その工業化技術
の確立が期待される。 本発明者らは、これらの問題を解決すべく細胞
を用いてプラスミノーゲン活性化因子を製造する
方法について鋭意研究を重ねた結果、特物に由来
する細胞と接触してプラスミノーゲン活性化因子
を生成せしめる溶液に、多量のセリンを存在させ
ることによつて、該因子の生成量が飛躍的に増加
することを見出し、この知見に基づいて本発明を
なすに至つた。 本発明は、動物に由来する細胞であつてプラス
ミノーゲン活性化因子を生成する能力を有する細
胞を、0.2ないし3.0％（wt／ｖ）のセリンを含有
する溶液と接触させることを特徴とするプラスミ
ノーゲン活性化因子の製造方法である。 本発明で用いられる細胞は、動物に由来する細
胞であつてプラスミノーゲン活性化因子を生成す
る能力を有する細胞が対象となる。このようなも
のとしては、たとえば、マウス胎児の肺由来の細
胞、マウスの全胎児由来の細胞、アフリカミドリ
ザルの腎由来の細胞、赤毛猿の腎由来の細胞、人
胎児の腎由来の細胞、人胎児の肺由来の細胞、人
の全胎児由来の細胞、人胎児の皮膚由来の細胞、
人の胎盤由来の細胞、豚の腎由来の細胞、人成人
の脾臓由来の細胞、人成人の腎由来の細胞、人成
人の肺由来の細胞、人成人の甲状線由来の細胞、
人胎児の心臓由来の細胞、人胎児の輸尿管由来の
細胞、人成人の心臓由来の細胞、人成人の輸尿管
由来の細胞、犬の腎由来の細胞、人の表皮ガン由
来の細胞をあげることができる。これらの細胞は
通常の動物細胞の培養に用いられる培養方法、た
とえば「組織培養」（中井準之助他編集昭和51年
刊朝倉書店）記載の方で増殖させた後、本発明に
供することが好ましい。 細胞は炭素源、窒素源および必要な場合は、無
機塩類または／およびその他の添加物を含む溶液
と接触させることによつて、プラスミノーゲン活
性化因子を生産せしめることができる。この方法
は既に公知であつて、たとえばエム・ビー・ベル
ニクらの報告（J.Lab.＆Clin.Med.70巻650頁1967
年）などで知られているが、さらに本発明の方法
にしたがつてセリンを0.2ないし3.0％（wt／ｖ）
添加することによつて、プラスミノーゲン活性化
因子の生成量を飛躍的に向上させることができ
る。 該因子の生産は15℃ないし45℃、好ましくは25
℃ないし40℃の範囲で行なわれる。生産のPHは５
ないし９、好ましくは６ないし８に調節される。
生産の日数は通常４日ないし30日であるが、30日
を超えることも可能である。該因子の生産速度
は、生産の後半では次第に遅くなるので、工業的
生産の場合は最も効率の良い日数が選ばれる。 プラスミノーゲン活性化因子は、前記の条件下
で細胞から溶液中に放出される。その生成量は、
西崎・川村の方法（医薬品研究第５巻295頁1974
年）の平板法によつて測定し、所望の生成量また
は日数に達した時に溶液を採集して該因子を回収
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ト、硫酸バリウム等を用いる吸着法、硫酸アンモ
ニウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化
アンモニウム等による塩析法、ジエチルアミノエ
チルセルロース等によるクロマトグラフイー法、
アクリルアミドゲル、修飾デキストランゲル等に
よるゲル過法、あるいは特公昭48−10232号、
特開昭52−7485号で開示された方法などを挙げる
ことができる。 このようにして得られた物質は、プラスミノー
ゲンを含まないフイブリンを溶解せず、プラスミ
ノーゲン活性化因子であることを示す。 本発明の方法は、従来法の欠陥である原料尿の
濃度が低いこと、健康な者の品質の安定した尿を
大量に集めることが難かしいこと、取扱い上で衛
生上の問題があること等の難点が除かれ、品質の
安定した濃度の高い原料液を大量に安定供給する
ことができ、工業的なプラスミノーゲン活性化因
子の製造方法として好適である。 次に実施例によつて本発明をさらに詳細に説明
する。 実施例 １ 直径100mmのペトリ皿の中で十分に生育したマ
ウス胎児の肺細胞に、表１に示す組成の溶液を与
え、５％の炭酸ガスを含む空気中で37℃に保持
し、溶液のプラスミノーゲン活性化因子を測定し
た。その結果を表２にセリンを含まない対照試験
と共に示した。セリンを含有する場合は、無添加
の２倍の生成量を示している。生成量はCTA単
位※で示す。 表 １ アミノ酸 mg／Ｌ Ｌ−アルギニン塩酸塩 21.1 Ｌ−シスチン 12.0 Ｌ−グルタミン 292.0 Ｌ−ヒスチジン塩酸・１水塩 10.5 Ｌ−イソロイシン 26.2 Ｌ−ロイシン 26.2 Ｌ−リジン塩酸塩 36.5 Ｌ−メチオニン 7.5 Ｌ−フエニルアラニン 16.5 Ｌ−スレオニン 23.8 Ｌ−トリプトフアン 4.0 Ｌ−チロシン 18.1 Ｌ−バリン 23.4 Ｌ−セリン 5000.0 ビタミン Ｄ−ビオチン 1.0 Ｄ−Ca−パントテン酸 1.0 塩化コリン 1.0 葉 酸 1.0 ｉ−イノシトール 1.8 ニコチンアミド 1.0 ピリドキサール塩酸塩 1.0 リボフラビン 0.1 チアミン塩酸塩 1.0
【表】
実施例 ２
十分生育したアフリカミドリザルの腎臓細胞
（フロー・ラボラトリーズ社製）に、表３に示す
栄養液を与え、５％の炭酸ガスを含む空気中で37
℃に10日間保持した。栄養液中のプラスミノーゲ
ン活性化因子を測定した結果を第１図に示した。
セリン含有量0.2ないし3.0％の範囲では、含有し
ないものゝ２〜３倍の生成量を示した。 表 ３ mg／Ｌ NaCl……… 8000.0 KCl……… 400.0 Na2HPO4・2H2O……… 60.0 KH2PO4…… 60.0 MgSO4・7H2O……… 100.0 CaCl2（無水）……… 140.0 グルコース……… 1000.0 MgCl2・6H2O…… 100.0 NaHCO3…… 350.0 ラクトアルブミン加水分解物…… 5000.0 Ｌ−セリン……… ０〜30ｇ／Ｌ 実施例 ３ 十分生育したヒトの腎臓細胞（フロー・ラボラ
トリーズ社製）に、表３に示した栄養液を与え、
５％の炭酸ガスを含む空気中で37℃に10日間保持
した。栄養液中のプラスミノーゲン活性化因子を
測定した結果を第２図に示す。セリン含量0.5な
いし３％の範囲では、特に著るしい生成量の増加
がみられる。 実施例 ４ 十分生育したヒトの肺細胞（フロー・ラボラト
リーズ社製）に、表４に示す栄養液を与え、５％
の炭酸ガスを含む空気中で37℃に10日間保持し
た。栄養液中のプラスミノーゲン活性化因子を測
定した結果を第３図に示す。セリン含量0.2ない
し3.0％の範囲で特に著しい生成量の増加がみら
れる。 表 ４ アミノ酸 mg／Ｌ Ｌ−アラニン 25.0 Ｌ−アルギニン塩酸塩 70.0 Ｌ−アスパラギン酸 30.0 Ｌ−システイン塩酸塩 0.1 Ｌ−シスチン 20.0 Ｌ−グルタミン酸 67.0 Ｌ−グルタミン 100.0 Ｌ−グリシン 50.0 Ｌ−ヒスチジン塩酸・１水塩 22.0 Ｌ−ヒドロキシプロリン 10.0 Ｌ−イソロイシン 20.0 Ｌ−ロイシン 60.0 Ｌ−リジン塩酸塩 70.0 Ｌ−メチオニン 15.0 Ｌ−フエニルアラニン 25.0 Ｌ−プロリン 40.0 Ｌ−トリプトフアン 10.0 Ｌ−チロシン 40.0 Ｌ−バリン 25.0 Ｌ−スレオニン 30.0 Ｌ−セリン ０〜40ｇ／Ｌ ビタミン Ｐ−アミノ安息香酸 0.050 アスコルビン酸 0.050 Ｄ−ビオチン 0.010 カルシフエロール 0.100 Ｄ−Ca−パントテン酸 0.010 コレステロール 0.200 塩化コリン 0.500 葉 酸 0.010 ｉ−イノシトール 0.050 メナジオン 0.010 ニコチンアミド 0.025 ニコチン酸 0.025 ピリドキサール塩酸塩 0.025 ピリドキシン塩酸塩 0.025 リボフラビン 0.010 チアミン塩酸塩 0.010 DL−α−トコフエロール燐酸（Na2） 0.010 ツウイン80 5.000 ビタミンＡ 0.100 その他 mg／Ｌ アデニン塩酸・２水塩 12.10 AMP 0.20 ATP 1.00 デオキシリボース 0.50 デキストロース 1000.00 Ｌ−グルタチオン 0.05 グアニン塩酸・１水塩 0.33 ハイポキサンチン 0.30 リボース 0.50 酢酸ナトリウム・３水塩 83.00 チミン 0.30 ウラシル 0.30 キサンチン 0.30 Fe（NO3）3・9H2O 0.70 NaCl 8000.00 KCl 400.00 Na2HPO4・2H2O 60.00 KH2PH 60.00 MgSO4・7H2O 100.00 CaCl2（無水） 140.00 MgCl2・6H2O 100.00 NaHCO3 350.00
（フロー・ラボラトリーズ社製）に、表３に示す
栄養液を与え、５％の炭酸ガスを含む空気中で37
℃に10日間保持した。栄養液中のプラスミノーゲ
ン活性化因子を測定した結果を第１図に示した。
セリン含有量0.2ないし3.0％の範囲では、含有し
ないものゝ２〜３倍の生成量を示した。 表 ３ mg／Ｌ NaCl……… 8000.0 KCl……… 400.0 Na2HPO4・2H2O……… 60.0 KH2PO4…… 60.0 MgSO4・7H2O……… 100.0 CaCl2（無水）……… 140.0 グルコース……… 1000.0 MgCl2・6H2O…… 100.0 NaHCO3…… 350.0 ラクトアルブミン加水分解物…… 5000.0 Ｌ−セリン……… ０〜30ｇ／Ｌ 実施例 ３ 十分生育したヒトの腎臓細胞（フロー・ラボラ
トリーズ社製）に、表３に示した栄養液を与え、
５％の炭酸ガスを含む空気中で37℃に10日間保持
した。栄養液中のプラスミノーゲン活性化因子を
測定した結果を第２図に示す。セリン含量0.5な
いし３％の範囲では、特に著るしい生成量の増加
がみられる。 実施例 ４ 十分生育したヒトの肺細胞（フロー・ラボラト
リーズ社製）に、表４に示す栄養液を与え、５％
の炭酸ガスを含む空気中で37℃に10日間保持し
た。栄養液中のプラスミノーゲン活性化因子を測
定した結果を第３図に示す。セリン含量0.2ない
し3.0％の範囲で特に著しい生成量の増加がみら
れる。 表 ４ アミノ酸 mg／Ｌ Ｌ−アラニン 25.0 Ｌ−アルギニン塩酸塩 70.0 Ｌ−アスパラギン酸 30.0 Ｌ−システイン塩酸塩 0.1 Ｌ−シスチン 20.0 Ｌ−グルタミン酸 67.0 Ｌ−グルタミン 100.0 Ｌ−グリシン 50.0 Ｌ−ヒスチジン塩酸・１水塩 22.0 Ｌ−ヒドロキシプロリン 10.0 Ｌ−イソロイシン 20.0 Ｌ−ロイシン 60.0 Ｌ−リジン塩酸塩 70.0 Ｌ−メチオニン 15.0 Ｌ−フエニルアラニン 25.0 Ｌ−プロリン 40.0 Ｌ−トリプトフアン 10.0 Ｌ−チロシン 40.0 Ｌ−バリン 25.0 Ｌ−スレオニン 30.0 Ｌ−セリン ０〜40ｇ／Ｌ ビタミン Ｐ−アミノ安息香酸 0.050 アスコルビン酸 0.050 Ｄ−ビオチン 0.010 カルシフエロール 0.100 Ｄ−Ca−パントテン酸 0.010 コレステロール 0.200 塩化コリン 0.500 葉 酸 0.010 ｉ−イノシトール 0.050 メナジオン 0.010 ニコチンアミド 0.025 ニコチン酸 0.025 ピリドキサール塩酸塩 0.025 ピリドキシン塩酸塩 0.025 リボフラビン 0.010 チアミン塩酸塩 0.010 DL−α−トコフエロール燐酸（Na2） 0.010 ツウイン80 5.000 ビタミンＡ 0.100 その他 mg／Ｌ アデニン塩酸・２水塩 12.10 AMP 0.20 ATP 1.00 デオキシリボース 0.50 デキストロース 1000.00 Ｌ−グルタチオン 0.05 グアニン塩酸・１水塩 0.33 ハイポキサンチン 0.30 リボース 0.50 酢酸ナトリウム・３水塩 83.00 チミン 0.30 ウラシル 0.30 キサンチン 0.30 Fe（NO3）3・9H2O 0.70 NaCl 8000.00 KCl 400.00 Na2HPO4・2H2O 60.00 KH2PH 60.00 MgSO4・7H2O 100.00 CaCl2（無水） 140.00 MgCl2・6H2O 100.00 NaHCO3 350.00
第１図は実施例２の結果を示すグラフで、横軸
がセリンの濃度、縦軸がプラスミノーゲン活性化
因子の生産量を示す。第２図は実施例３の結果を
示すグラフで、横軸がセリンの濃度、縦軸がプラ
スミノーゲン活性化因子の生産量を示す。第３図
は実施例４の結果を示すグラフで、横軸がセリン
の濃度、縦軸がプラスミノーゲン活性化因子の生
産量を示す。
がセリンの濃度、縦軸がプラスミノーゲン活性化
因子の生産量を示す。第２図は実施例３の結果を
示すグラフで、横軸がセリンの濃度、縦軸がプラ
スミノーゲン活性化因子の生産量を示す。第３図
は実施例４の結果を示すグラフで、横軸がセリン
の濃度、縦軸がプラスミノーゲン活性化因子の生
産量を示す。
Claims (1)
- １ 動物に由来する細胞であつてプラスミノーゲ
ン活性化因子を生成する能力を有する細胞を、
0.2ないし3.0％（wt／ｖ）のセリンを含有する溶
液と接触させることを特徴とするプラスミノーゲ
ン活性化因子の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1228978A JPS54107510A (en) | 1978-02-08 | 1978-02-08 | Preparation of bio-system activating substance |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1228978A JPS54107510A (en) | 1978-02-08 | 1978-02-08 | Preparation of bio-system activating substance |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54107510A JPS54107510A (en) | 1979-08-23 |
| JPS6210207B2 true JPS6210207B2 (ja) | 1987-03-05 |
Family
ID=11801180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1228978A Granted JPS54107510A (en) | 1978-02-08 | 1978-02-08 | Preparation of bio-system activating substance |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54107510A (ja) |
-
1978
- 1978-02-08 JP JP1228978A patent/JPS54107510A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54107510A (en) | 1979-08-23 |
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