JPS6210209B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、オートクレーブ処理（圧熱滅菌）す
ることによる生理学的に受容され得るＸ線造影剤
の注射可能な滅菌溶液の製造に関する。更に詳細
には本発明は、生理学的に受容され得るPHレベル
で圧熱滅菌された場合に不安定な物質を含有して
いる生理学的に受容され得るPHでのかかる溶液の
製造に関する。 人間に例えば注射により投与する際に、ある種
の溶液では次のような難点に遭遇する。即ち、活
性化合物自体の性質は非常に有益ではあつても、
その溶液を生理学的に受容され得るPH、例えばPH
6.8〜8.0、で分解を起さしめることなく圧熱滅菌
することが不可能であるならば、該化合物は使用
に適さなくなる。ここで使用されている「溶液」
なる用語は水性もしくは主として水性の溶液を指
称する。前記した分解の程度はより低いPH例えば
PH５で圧熱減菌することによりしばしば実質上減
少され得る。しかしながらこのPHでの溶液は実質
量で注射された場合に生理学的に受容されない。
PHが低いという不利点を克服するために種々の方
法例えば圧熱減菌後もしくは使用時における中和
が採用される場合もあるがかかる特別法は一般に
不満足なものであることが証明されている。 圧熱減菌されるべき溶液の処方中に緩衝剤を使
用することはこれまでに考えられておりそしてう
まくゆかないことが証明されている。事実、多く
の場合活性生成物の分解により酸が生成されそし
てPHを減少させるという点では結局その系を安定
化させることが見出されている。その結果そのPH
を一定のPH7.0〜7.5に保持するためにかかる溶液
の処方中に緩衝剤が包含される場合、PHの低下さ
れる場合より一層多くの分解すらも圧熱滅菌の間
に起る。従つて、例えばアルカリ金属りん酸塩、
くえん酸塩、乳酸塩、炭酸塩およびカルボン酸塩
のような慣用の緩衝剤はすべてかかる溶液を圧熱
滅菌に対して安定化させるに不首尾であることが
見出されている。 本発明は、注射用には生理学的に受容され得る
PHの溶液状態であるとが必要とされ、且つ圧熱滅
菌温度においては該生理学的に受容され得るPHで
は不安定であるがより低いPHでは安定であるＸ線
造影剤の圧熱滅菌に関する。本発明は、もし圧熱
滅菌が温度増大と共にそのPHが減少する緩衝系の
存在下に行われるならば、生理学的に受容され得
るPHにおけるかかる溶液が重大な分解を伴なうこ
となく成功裡に圧熱滅菌されそして周囲温度に冷
却すると同時に生理学的に受容され得るPHの滅菌
溶液を生じるという発見に基づいている。かかる
系においては、溶液のPHは圧熱滅菌の高温時に減
少するが、冷却すると生理学的PHに戻る。 本発明はまた、そのPHが温度の増大と共に減少
する緩衝系と共に不安定なＸ線造影剤を含有して
いる水溶液をも包含する。 生理学的に受容されるPHを有しない溶液は少量
でならば静脈注射されてもよい（可能ならばこれ
は回避されるのが好ましい）が、生理学的に受容
されるPHを有しない溶液の大量を静脈注射するこ
とを回避するのは明らかに非常に重要であること
は認識されよう。すなわち、本発明は、Ｘ線造影
剤の溶液が通常比較的大量に投与されるので特に
重要である。 Ｘ線造影剤の多数は一般に安定である。これら
はPHの変化なくもしくは沃素の遊離なしに圧熱滅
菌により滅菌されそして続いて劣化することなく
貯蔵される。かかるＸ線造影剤においてヒドロキ
シアルキル基、特にアシルアミド窒素に対してβ
位にある炭素原子上のヒドロキシ置換基を有する
アルキル基の存在は溶解度増大および毒性減少の
見地から特に好都合であることが判明した。不運
にもかかる基の存在はある場合には中性PHおよび
高温における不安定性を生じるので、かかる処方
された化合物の溶液を慣用の薬学的操作により圧
熱滅菌により滅菌することは困難である。 特に、ｍ−カルボキサミド−ｏ−ヨード−Ｎ−
（β−ヒドロキシアルキル）アニリン部分を有す
るある種のＸ線造影剤は生理学的に受容され得る
PHもしくはそれ以上のPHで圧熱滅菌する間に次の
一般反応順序 （式中Acはアシル基を表わす）により環化し続い
て沃素およびアセテートを遊離して次式 のタイプの化合物を形成しそれに付随してH₃O⁺
の形成および従つてPHの減少をきたすと信じられ
ている。従つて本発明方法は分子内環化をして上
記の型の安定化された中間体を形成し得る基を窒
素原子が有しているような化合物に特に適用でき
る。 従つて本発明の一つの特徴によれば、そのPHが
温度の上昇と共に減少する生理学的に受容され得
る緩衝系の存在下に非イオン性ｍ−カルボキサミ
ド−ｏ−ヨード−Ｎ−（β−ヒドロキシアルキ
ル）−アニリンＸ線造影剤の溶液を圧熱滅菌する
ことから成るＸ線造影剤の生理学的に受容され得
る注射可能な滅菌溶液の製法が提供される。本発
明方法に使用するのに特に重要なＸ線造影剤は、
式（） 〔式中R₁は(a)基

【式】（ここで式中R′お よびR″は同じかまたは相異なつておのおの水素
原子であるかあるいは所望ならば１個もしくはそ
れ以上の−OH基を有していてよい１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基である）であるか、あ
るいは(b)２−、３−もしくは４−位にβ−OH基
を有しており且つしかもそのOH基がアセトアミ
ド窒素原子に対してβ位にある炭素原子に結合し
ている糖残基のいずれかを表わし、R₂はアシル
基であり、R₃およびR₄は同じかまたは相異なつ
ていておのおの水素原子あるいはアルキル、ヒド
ロキシアルキルあるいはアシルオキシアルキル基
あるいは糖残基を表わし、そしてR₅は水素原子
あるいは基−CONR″₃R″₄、Ac′NR⁶あるいは−
CH₂NAc′R⁶（ここでR″₃およびR″₄は同じかまた
は相異なつていておのおの水素原子であるか、あ
るいはアルキル、ヒドロキシアルキル、あるいは
アシルオキシアルキル基あるいは糖残基を表わ
し、そしてR⁶は水素原子あるいはアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アシルオキシアルキルあるい
はアシル基であり、Ac′はアシル基である）を表
わす〕を有する非イオン性Ｘ線造影剤である。 例えばR₁は−CH₂CH₂OH、−
CH₂CHOHCH₂OHあるいは（CH₂OH）₂CH−基
であつてよい。 R₂は好ましくは低級脂肪族アシル基（好都合
には１〜６個の炭素原子を有する）であり、例え
ばカルボン酸あるいはスルホン酸から導かれるも
のである。 R₃、R₄、R₃″、R₄″および／またはR₆がヒドロ
キシアルキル基を表わす場合この基はβ−ヒドロ
キシエチル基におけるように１個のヒドロキシ基
を有していてよく、あるいはジヒドロキシプロピ
ルあるいはトリ（ヒドロキシメチル）メチル基に
おけるように、あるいはヘキソサミン、ペントサ
ミン、およびグルコサミンあるいはグルカミン例
えばＮ−メチルグルカミン、１−グルカミンある
いは２−グルカミンのような糖アミノアルコール
のポリヒドロキシアルキル部分におけるように１
個以上のヒドロキシ基を有していてよい。他の非
イオン性置換基例えばグルコサミン中に存在して
いるようにアルデヒド基、あるいは１個もしくは
それ以上のアシルオキシ基も存在していてよい。 存在するアルキル、ヒドロキシアルキルおよび
脂肪族アシル基は好ましくは１〜６個の炭素原子
を有する。従つて好ましいアルキル基にはメチ
ル、エチル、プロピル、ブチルおよびヘキシル基
が包含される。メチル基が好ましく、Ｎ−メチル
置換基はしばしば水溶性を高める。 アシル基R²またはAc′は例えばカルボン酸ある
いはスルホン酸から導かれることができる。 Ｏ−結合あるいはＮ−結合であり得るカルボン
酸から導かれる好ましいアシル基にはC₂〜C₄ア
ルカノイル例えばアセチル、プロピオニルおよび
ブチリル基が包含され、そしてアセチル基が最も
好ましい。アシル基は所望ならば１個もしくはそ
れ以上のヒドロキシ置換基を有していてよい。ス
ルホン酸から誘導される好ましいアシル基にはメ
タンスルホニル基のようなアルカンスルホニル基
が包含される。 存在してよいアルキル、ヒドロキシアルキルお
よびアシル基は、さらにアミド基を有していてよ
いもう一つの非イオン性沃素化炭化水素基をさら
に有していてよく、従つて例えばアルキレン基、
ヒドロキシアルキレン基あるいは二塩基性酸から
導かれるジアシル基はアミド基を有する沃素化炭
化水素にいずれかの末端でＮ−結合していること
ができる。 溶液状態の放射線不透化物の濃度は通常例えば
１ml当り100〜450mgＩである。 使用される温度依存性緩衝剤（バツフアー）が
充分な緩衝容量を有することを確保するのが重要
である。一般に室温で緩衝剤のpKaは生理学的範
囲6.8〜7.6かまたはそれに近接しているべきであ
る。何故ならば緩衝容量はpKaより実質上高いか
もしくは低いPH値で低下するからである。もし緩
衝容量が高ければ、よりイオン性の少い物質が要
求されそして溶液の浸透圧性（オスモラリテイ）
はかくして可能なかぎり低く保たれる。従つて一
般に15℃において9.5に等しいかもしくはそれ以
下のpKa値が好ましい。これに関連してある種の
有毒な副作用は少くとも一部は体液中に非常に大
きな濃度の溶解物質を注射することにより生ずる
浸透圧不均衡によることは幾人かの専門家の間で
肯認されている意見である。 化合物の溶液の浸透圧性は通常存在している異
なる分子あるいはイオン種の濃度の合計にほぼ直
接比例する。水溶性の塩例えば沃素化された酸の
ナトリウム塩は通常ほとんど完全にイオン化され
そして浸透圧性は陰イオンおよび陽イオンの両方
の濃度に比例するであろう。イオン種の合計濃度
は従つて単一のイオン化されてない種とみなされ
る塩のそれのほぼ２倍である。反対に、非イオン
性化合物例えば英国特許第1321591号明細書に記
載されている型の化合物、すなわち水溶液中で実
質上イオン化されない化合物の浸透圧性は存在す
る化合物のモル濃度に単純にほぼ比例し、すなわ
ち二つのイオン種を有する類似のイオン性化合物
の値のおよそ半分であることが予期される。従つ
て温度依存性緩衝液と圧熱滅菌されるべき化合物
例えばＸ線造影剤との溶液の浸透圧性は可能な限
り低く確保することが重要である。 一般に、緩衝剤のイオン強度はその溶液の浸透
圧性あるいは毒性が有意に損われるべきでないな
らば好ましくは基質のモル濃度の約15％特に10％
を越えるべきでない。比較的低いモル濃度で使用
される若干の化合物例えば上述のビスＸ線造影剤
はそのモル濃度の百分率として表わされる一層高
い緩衝剤濃度に耐えることができよう。一般に溶
液中の緩衝剤の濃度は従つて好ましくは50ミリモ
ル以下、もつと好ましくは５〜25ミリモルの範囲
である。 本発明による圧熱滅菌されるべき化合物および
温度依存性緩衝剤の溶液は室温（15℃）で生理学
的に受容され得るPH例えば6.8〜8.0を有してい
る。溶液の温度がオートクレーブ中で上昇するに
伴なつて溶液のPHは減少する。従つて、溶液が室
温でPH7.4を有するならば、このPHは例えば120℃
で約2.5PH単位低下してPH4.9となる。溶液を冷却
せしめるとPHは上昇するが、しかし圧熱滅菌前に
有していた溶液と室温で同じ高さのPHまでは必ず
しも戻らない。従つて例えば圧熱滅菌前に室温で
PH7.6を有している溶液は圧熱滅菌後に室温でPH
7.4を有しているであろう。これは一般に非常に
少量の酸発生性分解によるものであり、しかしこ
れは生理学的に受容され得る。 従つて例えば圧熱滅菌前の室温における溶液の
PHは好ましくは7.0−7.6で圧熱滅菌中に好ましく
は3.5〜5.5特に約4.5に低下し続いて圧熱滅菌後に
室温で好ましくはPH7.0〜7.6に戻る。圧熱滅菌の
前後における室温での溶液のPHの変化は例えば本
発明により圧熱滅菌される放射線不透化物に関し
て0.2PH単位以下である。 滅菌を行うのに用いられる圧熱滅菌温度は時間
と関連している。従つて、比較的低い圧熱滅菌温
度例えば110℃が用いられる場合、圧熱滅菌は一
般に比較的長い時間行われる。本発明の一つの有
利な特徴は圧熱滅菌による滅菌が滅菌されるべき
生成物の分解を伴なうことなく従来の慣用方法よ
り高い温度でより短時間で行われることである。
かかる方法では比較的高い圧熱滅菌温度での溶液
のPHは緩衝液の比較的大きいPHの減少（例えば
120℃でのPHと比較して140℃で約0.5PH単位低
く、また160℃で約1.0PH単位低い）によりさらに
低いであろう。 圧熱滅菌されるべき溶液中に用いられる温度依
存性緩衝剤には、特にアンモニアおよび15℃で
pKa≦9.5を有する生理学的に受容され得る水溶
性アミンが包含される。一般に、これらは式
（） NR¹R²R³ （） 〔式中R¹、R²およびR³は同じかまたは相異なつて
いておのおの水素原子、糖残基、１〜６個の炭素
原子を有するアルキル基（これは１個もしくはそ
れ以上のヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ
ル、カルボキサミド、イミダゾリル、インドリル
あるいはヒドロキシ置換フエニル基を有していて
もよい）、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
チオ基および／または式−NR⁴R⁵（式中R⁴および
R⁵は同じかまたは相異なつていておのおの水素
原子、カルボキサミドあるいは

【式】基あ るいは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を
表わす）を有する基を表わすか、あるいはR¹、
R²およびR³の任意の２個が間に介在している窒
素原子と共にピロリジン環あるいはピペリジン環
（これらはヒドロキシ、カルボキシルあるいはカ
ルボキサミド基を有してよい）を表わしてよい〕
を有している。 従つて、例えば、温度依存性緩衝剤として使用
される生理学的に受容され得る水溶性アミンには
アミノアルコールおよびアミノ糖が包含される。
本発明の方法に使用するのに好ましいアミンには
「トリス（Tris）」〔トリ−（ヒドロキシメチル）−
メチルアミン〕、AMPD〔２−アミノ−２−メチ
ルプロパン−１・３−ジオール〕、ジエタノール
アミン、メグルミン、トリエタノールアミンおよ
びアンモニアが包含される。本発明方法に使用す
るのに特に好ましいアミンはそれらの好都合な生
理学的受容能の見地から「トリス」およびメグル
ミンである。「ビス−トリス（Bis−Tris）」〔Ｎ・
Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−トリ（ヒド
ロキシメチル）−メチルアミン〕はその好都合な
25℃で6.5なるpKa値の見地から本発明方法に使
用するのに特に好ましいアミンである。 溶液を圧熱滅菌のために処方するにあたつて
は、カルボキシレート、ホスフエートおよびシト
レート（くえん酸塩）のような陰イオン特にpKa
＞２を有する弱酸の陰イオンが何ら存在しないよ
うにすることが一般に好ましい。 圧熱滅菌のための溶液は一般にキレート形成剤
例えばエチレンジアミン四酢酸塩のような慣用の
助剤を有してもよい。 本発明のもう一つの特徴によれば、非イオン性
ｍ−カルボキサミド−ｏ−ヨード−Ｎ−（β−ヒ
ドロキシアルキル）−アニリンＸ線造影剤、およ
びそのPHが温度の上昇に伴ない低下する生理学的
に受容され得る緩衝系の溶液が供給される。 緩衝剤は前記に規定される式を有するアミン
緩衝剤が好ましい。アミン緩衝剤はその系中に存
在する唯一つの緩衝剤であるのが好都合である。 溶液は好ましくはアミン緩衝剤としてメグルミ
ンあるいはトリ（ヒドロキシメチル）メチルアミ
ンを包含している。 溶液中の緩衝剤の濃度は50ミリモル以下、特に
５〜25ミリモルの範囲にあるのが好ましい。非イ
オン性ｍ−カルボキサミド−ｏ−ヨード−Ｎ−
（β−ヒドロキシアルキル）−アニリンＸ線造影剤
は好ましくは前記式を有する化合物特に５−
（Ｎ−２・３−ジヒドロキシプロピルアセトアミ
ド）−２・４・６−トリヨード−Ｎ・Ｎ−ビス
（２・３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルア
ミドである。 以下の実施例１〜７により本発明を更に説明す
る。 比較例 緩衝剤の非存在下における圧熱滅菌に対する
種々の放射線不透化物の安定性が下記表に示さ
れる。表中PHおよび沃化物イオン濃度の両方が圧
熱滅菌の前および後に記載されている。溶液は慣
用の助剤特に0.2ft／mlのエチレンジアミン四酢
酸塩を用いて製造される。Ｘ線造影剤の濃度は
300mgＩ／mlである。 化合物＝５−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアセト
アミド−２・４・６−トリヨード−Ｎ・N′−
ビス（２・３−ジヒドロキシプロピル）イソフ
タルアミド、 化合物＝５−Ｎ−（２・３−ジヒドロキシプロ
ピル）−アセトアミド−２・４・６−トリヨー
ド−Ｎ・N′−ビス（２−ヒドロキシエチル）−
イソフタルアミド、 化合物＝３・５−ビス−Ｎ・N′−（２・３−ジ
ヒドロキシプロピル）アセトアミド−２・４・
６−トリヨード−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−ベンズアミド、 化合物＝５−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ア
セトアミド−２・４・６−トリヨード−Ｎ・
N′−ジメチル−Ｎ・N′−ビス−（２・３−ジヒ
ドロキシプロピル）−イソフタルアミド、 化合物＝５−（Ｎ−２・３−ジヒドロキシプロ
ピルアセトアミド）−２・４・６−トリヨード
−Ｎ・N′−ビス（２・３−ジヒドロキシプロ
ピル）−イソフタルアミド。

【表】 実施例 先に圧熱滅菌温度で不安定であることが判明し
た化合物をある種の温度依存性緩衝剤の存在下に
圧熱滅菌に付する。圧熱滅菌温度に及ぼす種々の
緩衝剤の効果を次表に示す。

【表】

【表】
上記結果から判るように、化合物はPHおよび沃
化物イオン濃度の実質上の変化を伴なうことなく
圧熱滅菌により滅菌され得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ そのPHが温度上昇に伴なつて減少する生理学
   的に受容され得る緩衝系の存在下に非イオン性ｍ
   −カルボキサミド−ｏ−ヨード−Ｎ−（β−ヒド
   ロキシアルキル）−アニリンＸ線造影剤の溶液を
   圧熱滅菌することから成る、Ｘ線造影剤の生理学
   的に受容され得る注射可能な滅菌溶液の製法。 ２ 非イオン性ｍ−カルボキサミド−ｏ−ヨード
   −Ｎ−（β−ヒドロキシアルキル）アニリンＸ線
   造影剤が式（） 〔式中R₁は(a)基【式】（ここで式中R′お よびR″は同じかまたは相異なつていておのおの
   水素原子であるか、あるいは所望により１個もし
   くはそれ以上の−OH基を有していてもよい１〜
   ４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）で
   あるかあるいは(b)β−OH基を２−、３−もしく
   は４−位に有しておりしかも該OH基がアセトア
   ミド窒素原子に対してβ位にある炭素原子に結合
   している糖残基のいずれかであり、R₂はアシル
   基であり、R₃およびR₄は同じかまたは相異なつ
   ていておのおの水素原子、あるいはアルキル、ヒ
   ドロキシアルキルあるいはアシルオキシアルキル
   基あるいは糖残基であり、R₅は水素原子あるい
   は基−CONR₃“R₄”、Ac′NR₆あるいは−
   CH₂NAc′R₆（ここでR₃″およびR₄″は同じかまた
   は相異なつていておのおの水素原子、あるいはア
   ルキル、ヒドロキシアルキルあるいはアシルオキ
   シアルキル基あるいは糖残基であり、R₆は水素
   原子あるいはアルキル、ヒドロキシアルキル、ア
   シルオキシアルキルあるいはアシル基であり、
   Ac′はアシル基である）を表わす〕を有するもの
   である前記第１項記載の方法。 ３ 圧熱滅菌されるべき溶液中のＸ線造影剤の濃
   度が100〜450mgＩ／mlである前記第１および第２
   項のいずれかに記載の方法。 ４ 緩衝系のpKaが9.5に等しいかもしくはそれ
   以下である前記第１〜３項のいずれかに記載の方
   法。 ５ 溶液中の緩衝剤の濃度が50ミリモルより大き
   くない前記第１〜４項のいずれかに記載の方法。 ６ 溶液中の緩衝剤の濃度が５〜25ミリモルの範
   囲内にある前記第５項記載の方法。 ７ 緩衝剤が式 NR₁R₂R₃ （） 〔式中R₁、R₂およびR₃は同じかあるいは相異なつ
   ていておのおの水素原子、糖残基、１〜６個の炭
   素原子を有するアルキル基（これは１個もしくは
   それ以上のヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ
   ル、カルボキサミド、イミダゾリル、インドリル
   あるいはヒドロキシ置換フエニル基を有していて
   もよい）、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   チオ基および／または式−NR₄R₅（ここで式中R₄
   およびR₅は同じかまたは相異なつていておのお
   の水素原子、カルボキサミドあるいは
   【式】基あるいは１〜６個の炭素原子を有 するアルキル基を表わす）を有する基を表わし、
   あるいはまたR₁、R₂およびR₃の任意の２個は中
   間に介在する窒素原子と共にヒドロキシ、カルボ
   キシルあるいはカルボキサミド基を有していても
   よいピロリジンあるいはピペリジン環を表わすこ
   とができる〕を有する生理学的に受容され得る水
   溶性アミンである前記第１〜６項のいずれかに記
   載の方法。 ８ 水溶性アミンがトリ−（ヒドロキシメチル）−
   メチルアミン、メグルミンあるいはＮ・Ｎ−ビス
   （２−ヒドロキシエチル）−トリ（ヒドロキシメチ
   ル）−メチルアミンから成る前記第７項記載の方
   法。 ９ 圧熱滅菌されるべき溶液がキレート形成剤を
   含有している前記第１〜８項のいずれかに記載の
   方法。 １０ キレート形成剤がエチレンジアミン四酢酸
   塩から成る前記第９項記載の方法。 １１ 非イオン性ｍ−カルボキサミド−ｏ−ヨー
   ド−Ｎ−（β−ヒドロキシアルキル）アニリンＸ
   線造影剤が５−（Ｎ−２・３−ジヒドロキシプロ
   ピルアセトアミド）−２・４・６−トリヨ−ド−
   Ｎ・N′−ビス（２・３−ジヒドロキシプロピ
   ル）−イソフタルアミドである前記第１項あるい
   は第２項記載の方法。 １２ 非イオン性ｍ−カルボキサミド−ｏ−ヨー
   ド−Ｎ−（β−ヒドロキシアルキル）アニリンＸ
   線造影剤およびそのPHが温度の上昇に伴なつて減
   少する生理学的に受容され得る緩衝系の溶液。 １３ 緩衝剤が前記第７項記載の式を有するア
   ミン緩衝剤である前記第１２項記載の溶液。 １４ アミン緩衝剤がその系中に存在するただ１
   種の緩衝剤である前記第１３項記載の溶液。 １５ アミン緩衝剤がメグルミンあるいはトリ−
   （ヒドロキシメチル）メチルアミンである前記第
   １２〜１４項のいずれかに記載の溶液。 １６ 溶液中の緩衝剤の濃度が50ミリモルより大
   きくない前記第１２〜１５項のいずれかに記載の
   溶液。 １７ 溶液中の緩衝剤の濃度が５〜25ミリモルの
   範囲にある前記第１６項記載の溶液。 １８ 非イオン性ｍ−カルボキサミド−ｏ−ヨー
   ド−Ｎ−（β−ヒドロキシアルキル）アニリンＸ
   線造影剤が前記第２項記載の式を有する前記第
   １２〜１７項のいずれかに記載の溶液。 １９ 非イオン性ｍ−カルボキサミド−ｏ−ヨー
   ド−Ｎ−（β−ヒドロキシアルキル）−アニリンＸ
   線造影剤が５−（Ｎ−２・３−ジヒドロキシプロ
   ピルアセトアミド）−２・４・６−トリヨード−
   Ｎ・N′−ビス（２・３−ジヒドロキシプロピ
   ル）イソフタルアミドである前記第１８項記載の
   溶液。