JPS62106086A - ５―ナフチル―２，４―ジアルキル―３ｈ―１，２，４―トリアゾール―３―チオン類及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は５−ナフチル−２，４−ジアルキル−３Ｎ−１
，２，４−トリアゾール−３−チオン類、それらの製造
の中間体及び製造方法、それらの薬理学的な性質及び抗
抑欝剤としてのそれらの用途に関する。

［本発明の構成コ より詳しくは本発明は、式 の化合物及びその互変異性体に間する。式中Ｒはハロゲ
ノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルコキシ、
ヒドロキシ、メチレンジオキシ又はトリフルオロメチル
であって、ｎは０、ｌ又は２、Ｒ２及びＲ４の各々は独
立にＣ１−６低級アルキル又は水素をあらわす。

好ましくは、ハロゲノはクロロ又はフルオロであり、そ
してメチル及びエチルが好ましい低級アルキル部分であ
るが、全ての直鎖、分枝鎖及び環状の低級アルキルの表
現例えばノルマルプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル及びシクロプロピルがここに含まれる。低級アル
コキシ基はＣ１−６アルキル基に対して定義されたもの
と同しアルキル部分を有するエーテルを含む。好ましく
は、ｎは１てあってモノ−置換２−ナフチル部分をあら
れし、Ｒ置換は任意の可能な位置において位置する基で
あって、５−１６−１７−又は８−の位置がモノ又はジ
ーＲ置換部分として好ましいが、バラ−置換化合物が好
ましい。互変異性形が式ｌに包含される化合物の各々に
対して含まれる。好ましくはＲ２及びＲ４は夫々アルキ
ル基、特にメチル又はエチルであり、Ｒ２又はＲ４が水
素である化合物は僅かの活性のものであると予測される
。

式１の化合物は次の反応式によって見られろようにこの
技術で知られた類似方法及び手順を用いて容易に製造す
ることができる。

反応式 （Ａ）Ｒ２ＮｌｌＮＨ２＋　Ｒ４ＮＣ５−−−→Ｒ４Ｎ
ＨＣ−ＮＲ２−ＮＨ２ＩＩ　　　　Ｉｌｌ　　　　　　
　　ＩＶ（Ｂ）　ｌＶ＋　Ｒｎ−（Ｘ）−ＣＯＣＩ−ラ
Ｒｎ−（Ｘ）−Ｃ−ＮＨＮＲ２−ＣＮＨＲ４Ｖ　　　　
　　　　　　Ｖｌ （Ｃ）Ｖｌ　＋　ＮａＨＣＯ３−−一−ラ１式中Ｒｎ、
　Ｒ２及びＲ４は上に定義の通りであり、Ｘは式１のナ
フチル部分である。

段階Ａにおいて、チオセミカルバジド（１■）の製造は
ヒドラジン（ＩＩ）をイソチオシアネー）（Ｉｌｌ）と
、反応体を適当な溶媒中で接触させることによって反応
させ容易に実施される。反応は非常に速く０℃ないし室
温において実施できる。反応は急速に進行するが、収率
をかなり減少させることなしに２４時間まで混合物を放
置することができる。

還流条件を使用することは出来るが好ましくない。

殆ど全ての溶媒（水及び有＄１酸は例外である）を使用
出来る。無水アルコール（好ましくはエタノール又はメ
タノール）が好ましいがＤＭＦ、　ＣＨＣｈ、Ｃ）１２
ＣＩ２、ＴＩ（Ｆ及びＥｔ２０も使用できる。要求され
るヒドラジン及びイソチオシアネートは８易に人手出来
るがこの技術の当業者に全く自明である既知の技術によ
って製造出来る。

段階Ｂにおいて、望まれるナフチル置換チオセミカルバ
ジド（ｖｌ）はチオセミカルバジド（１ｖ）をＲ１１・
置換−２−ナフチルクロライド（Ｖ）とピリジン、ＣＨ
Ｃｌ３、ＴＨＦ等の中性溶媒中で反応させる事によって
製造出来る。アシル化は０℃−室温の範囲の温度で３−
２４時間の期間をかけて比較的容易に進行するが、高温
（例えば、還流温度）を使用することが出来る。ここで
も酸ハロゲン化物（Ｖ）は一般的に市販されているが、
自明の出発物質から入手出来る対応する酸から製造する
ことも出来る。

段階Ｃにおいて、ナフトイルチオセミカルバジド（ｖｌ
）は環化反応にかけられ、これは化合物（■１）を水性
塩基中で好ましくは１モル当量の塩基（例えば、重炭酸
ナトリウム又は水酸化ナトリウム）を用いて加熱するこ
とによって実施される。アルコール性塩基も使用出来る
が、一般に余り好ましくない。反応はおよそ溶媒の還流
温度で実施され、好ましくは、約６５−１００℃で実施
される。実際にはチオセミカルバジド（■１）は段階Ｃ
ての使用のために精製する必要はなく、従ってピリジン
塩酸塩との１：１混合物でさえ使用できる。

次の特定実施例は、本発明の化合物を製造するために与
えられ、例示される化合物の範囲は制限する事を意味せ
ず、式ｌの化合物を容易に製造することが出来るように
するためのものである。置換又は変更及び必要な°中間
体及び溶媒の使用は通常の技術を有する化学者に自明の
事である。

メチルヒドラジン（１６，０ｍｌ、３．０ＯｘｌＯ−ｉ
モル）及びふるい乾燥エタノール（５０ｍｌ）の攪拌溶
液にメチルイソチオシアネート（２２，０ｇ、３．００
ｘｌＯ−１モル）及びふるい乾燥エタノール（３０ｍｌ
）を滴加した。反応は発熱的でありイソチオシアネート
が加えられるに従ってゆっくりと還流する。沈殿がまも
なくてきてくる。１夜攪拌後反応を水浴中で冷却した。

沈殿を次にろ過で集め、少量の冷たいイソプロパツール
で洗い、吸引乾燥し薄黄色粉末２６．７ｇ（７５１）を
精製する。この物質は水で２回、イソプロパツールで２
回結晶化し、小さな無色針状物を得た。

１４．７ｇ（４１り、融点＋３５−１３７℃。

ゾ」− ２，４−ジメチル−チオセミカルバジド（２，３９ｇ、
２．００ＸＩＯ−２モル）及びピリジン（２０ｍｌ）の
攪拌した室温の溶液に２−ナフトイルクロライド（３，
８９ｇ、２．０４ｘｌＯ−２モル）を滴加した。室温で
４８時間攪拌後、反応を蒸発乾固しベージュ色の固体を
生成しこれを８２０（１００ｍｌ）で処理した。水性混
合物のろ過によって所望の生成物をベージュ色生成物と
して得た。

５．８ｇ（１００Ｘ）のピリジン塩酸塩との混合物とし
て得た。一般にこの混合物を更に精製することなく次の
環化段階において使用した。もし純粋なＩ−（２−ナフ
トイル）−２，４−ジメチルチオセミカルバジドが盪ま
れる時には上記混合物を水で処理し、これに溶解しない
ものをろ過で集めた。吸引乾燥後この物質は結晶化した
。

１−（２−ナフトイル）−２，４−ジメチル−チオセミ
カルバジド及びピリジン塩酸塩（３，６］ｇの混合物）
の参考例２からの１：１の混合物及び１モルの水性Ｎａ
）ＩＣ０３（２００ｍｌ、２．０ＯｘｌＯ−’モル）を
攪拌し、還流に加温した。１７時間還流後反応を室温に
冷却した。

沈殿をろ過で集め、水洗し、集めた物質を吸引で乾燥し
た。生成物をイソプロピルアルコールから結晶化し灰白
色のマット状（からみあった、もじゃもじゃした）針状
物を生成した。３．９ｇ（７６％）、融点１７３−１７
５℃。

同様の方法で、参考例１−２と実施例の反応物を適当な
２，４−ジメチル（又は２，４−ジアルキル）置換反応
物と置き換えることによって、実質的にこの技術に従っ
て、以下の化合物を容易に製造出来る。

Ｒｎ−−ル ５−Ｆ、５−Ｃ１，５−メチル、５−メトキシ。

６−Ｆ、６−Ｃ１，６−メチル、６−メトキシ。

？−Ｆ、７−ＣＩ、７−メチル、７−メトキシ。

８−Ｆ、　８−ＣＩ、８−メチル、８−、メトキシ。

６．７−Ｆ２．６．７−ＣＩ２ 式１中に含まれる他の化合物は参考例１−２と実施例の
方法を用いて同様に製造出来る。

標準的な実験室的方法を用いて、薬理学的性質及びそれ
らの相対効力が容易に決定出来る。ａ床的に抗抑欝剤と
して有益であることが知られている他の薬品と比較して
、投薬量の養生法はこの技術の当業者によって直ちに確
認されるだろう。

例えば、マウス及びラットにおいてレセルピン誘発下垂
（眼瞼下垂）予防の効力検定試験は標準検定である。こ
れらの試験群において、計量されたマウス又はラットを
金網を張った籠の中に個別に収容し、試験化合物又は賦
形薬を投与する。その後の選ばれた時に、希酢酸中に４
ｍｇ／ｍ　Ｉ溶液として調製されたレセルピンをラット
に４Ｂ／ｋｇ量皮下投入し、又、マウスには希酢酸中０
．２ｍｇ／ｍｌ溶液として尾の静脈に２ｍｇ／ｋｇｆｆ
ｔを静脈内投与する。各検定において、９０分後に動物
を個別に樹脂ガラスシリンダー中で調べる。下垂の予防
又は遅延は両眼の平均閉塞が３０秒間観察後において５
０％未満であれば有意義であると考えられる。下垂の予
防のためのＥ０５０は試験動物５０１を下垂を有意義に
予防する試験化合物の投与量として定義される。

これらの試験においてイミブラミンは、ラットで２．６
ｍｇ／ｋｇのＥ［１５０（３０分の前処理時間を用いる
）を有する。マウスでは、６０分の前処理時間で、イミ
ビラミンは４．１ｍｇ／ｋｇのＥ［１５０を有する。

抗抑欝剤効力を評価するのに用いられる他の検定は、Ｒ
Ｏ−４−１２８４’で誘発した低体温症に対するきっ抗
性用の試験である。（ネニーメジャース、カルロス、Ｊ
、［：、ｒアンタゴニズム　オブ　レサビンーライク　
アクティビテ」、ニス、フィールディング及びラル編、
発行者フチュウラ、７３−９８頁）。この試験では、雄
のマウスの群を計量し、金網を張った籠に個別に収容す
る。各々のマウスの直腸温度を記録し、試験化合物また
は賦形薬を投入する。

その後の選ばれた時に、蒸留水中で２ｍｇ／ｉｔ溶液と
して調製されたＲＯ−４−１２８４を、投与量２０ｍｇ
／　ｋｇで腹腔内投与する。次いで、マウスを冷却室（
３６°Ｆ）中で３０分間放置し、次いで３０分間室温に
戻す。この時（ＲＯ−４−１２８４投与後６０分）各マ
ウスの直腸温度を再度記録する。この条件下で、ＲＯ−
４−１２８４は直腸温度を１０−１２℃降下させる。多
くの実験からＲＯ−４−１２８４で処理された１０匹の
マウスの対照群の最終温度を鞘合わせてマウス１００匹
の病歴対照を形成する。この対照は周期的に最も古いデ
ータのものを取り換えて新しくした。ＲＯ−４−１２８
４病歴対照の平均＋２Ｓ、Ｄ、より大きい最終温度（Ｒ
Ｏ−４−１２８４後〉を有する薬物処理された全ての動
物はＲＯ−４−１２８４の体温異常降下作用に対して有
意義なきっ抗性用を示すと考えられろ。きっ抗性用に対
するＥＤ５０は、試験動物の５ｏｚをＲＯ−４−１２８
４の体温異常降下作用に有意義にきっ抗させる試験化合
物の投与量と定義される。

６０分の前処理時間と効力の評価に対するこれらの基準
を用いて、デスブラミンは０．１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与
（ｉ、ｐ、）のＥＤ５０、イミビラミンは１．８Ｂ／ｋ
ｇ腹腔内投与（ｉ、ｐ、）（ＤＥＤ５０、力）　０　＞
’ハ０．７ｔｓｇ／ｋｇＭ腔内投与（＋、ρ、）のＥＤ
５０を有することが分かった。

標準実験室的方法並びに既知の薬品に間する比較研究に
基づいて、本発明の化合物は通常抗抑適剤の病理学的効
力を有し、本発明の化合物は抑御症を患う患者の気分を
高めること、そして精神病性又は退縮抑御症とも言うこ
とのできる内因性抑御症を患う患者の治療に応用する最
終用途を有することが予想出来る。この使用に際して、
化合物（１）は、比較的急速に効力が開始し、効力の持
続時間が長い、一般に化合物の抗抑書効力は、１日当り
体重ｋｇ当り約０．２５−２５ｍｇの投与量で生ずると
予想される。もっとも、病状のひどさの程度、患者の年
齢及び診ている診療医により決定される他の因子が各患
者に対して正しい方針と適当な投与量管理に影響を与え
る。一般に非経口的投与量は、経口投与量の約１／４−
１／２である。

経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方出来る。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、魔境又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。

もう一つの態様では、一般式ｌの化合物をアラビアゴム
、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテト
スターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリ
ン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組合
わせて、乳糖、魔境又はコーンスターチのような慣用の
錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。

非経口投与には、表面活性剤その他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えて、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその他の受入れられる有機溶媒のような無菌液体
であり得る製薬担体を有する生理学的に受入れられる希
釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物と
して投与できる。これらの製剤に使用出来る油の例は、
石油、動植物、合成起源のもの、例えば落花生油、大豆
油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロ
ース水溶液及び関連糖溶液、エタノール、プロピレング
リコールやポリエチレングリコールのようなグリコール
類、又は２−とロリドンが、特に注射液に好ましい液体
担体である。

活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ポ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をベレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インブラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチックＲのような不活性材
料でありうる。

治療上の最終用途を有する任意の特定の薬理活性に適し
た化合物群の多くがそうであるように、ある下位概念に
属する基及びその部類のある特定の一員が、その全体的
治療指数、生化学及び薬理学上のプロフィールのために
好ましい。本発明の場合好ましい化合物類はＲ２とＲ４
基がメチル又はエチルであるもの、Ｒ置換基がクロロ又
はフルオロであるもの、Ｒｎ置換基がモノクロロ又はモ
ノフルオロで、好ましくは４位に位置する置換基のもの
、Ｒ，が好ましくは２，４−又は２，６位置のジクロロ
又はジフルオロ置換基のものである。特に好ましい化合
物類は実施例に続けて掲げた２、４−ジメチル及び２．
４−ジエチル化合物類である。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物及びその互変異性体［式中Ｒはハロゲノ、Ｃ＿
   １＿−＿６低級アルキル、Ｃ＿１＿−＿６低級アルコキ
   シ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル又はメチレンジ
   オキシ、ｎは０、１又は２、Ｒ＿２及びＲ＿４は独立に
   Ｃ＿１＿−＿６低級アルキル又は水素をあらわす］。 ２、Ｒがクロロである、特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ３、Ｒ＿２及びＲ＿４の各々がメチルである、特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ４、Ｒがクロロである、特許請求の範囲第２項に記載の
   化合物。 ５、Ｒがフルオロである、特許請求の範囲第２項に記載
   の化合物。 ６、ｎが１である、特許請求の範囲第４項に記載の化合
   物。 ７、ｎが１である、特許請求の範囲第５項に記載の化合
   物。 ８、５−（２−ナフチル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−
   １，２，４−トリアゾール−３−チオンである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物及びその互変異性体［式中Ｒはハロゲノ、Ｃ＿
   １＿−＿６低級アルキル、Ｃ＿１＿−＿６低級アルコキ
   シ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル又はメチレンジ
   オキシ、ｎは０、１又は２、Ｒ＿２及びＲ＿４は独立に
   Ｃ＿１＿−＿６低級アルキル又は水素をあらわす］の化
   合物の有効量を含む抗抑欝剤。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ のチオセミカルザジドを水性塩基と接触することによっ
   て環化することからなる 式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中Ｒはハロゲノ、Ｃ＿１＿−＿６低級アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿６低級アルコキシ、ヒドロキシ又はトリフル
   オロメチル又はメチレンジオキシ、ｎは０、１又は２、
   Ｒ＿２及びＲ＿４は独立にＣ＿１＿−＿６低級アルキル
   又は水素をあらわす］の化合物及びその互変異性体を製
   造する方法。 １１、環化を中間体（ＩＩ）を適当な溶媒中で塩基の存
   在下で加熱することにより行なう特許請求の範囲第１０
   項に記載の方法。 １２、塩基が水性塩基である特許請求の範囲第１１項に
   記載の方法。 １３、加熱をおよそ反応混合物の還流温度で行なう特許
   請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４、中間体が１−（２−ナフトイル）−２，４−ジメ
   チルチオセミカルバジドである５−（２−ナフチル）−
   ２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
   ３−チオンを製造する特許請求の範囲第１０−１３項に
   記載の方法。