JPS59141565A - 向精神性活性を有するピリダジン誘導体，その製造方法および該誘導体を含有する薬剤 - Google Patents
向精神性活性を有するピリダジン誘導体，その製造方法および該誘導体を含有する薬剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は向精神性作用を有するピリダジン誘導体２その
製造方法、中間体卦よび該訪導体を含有する薬剤に関す
る。
製造方法、中間体卦よび該訪導体を含有する薬剤に関す
る。
ピリダジン誘導体は、多年、医薬品として提案されてき
ている。はとんどの場合、これらは心血管系において活
性を有し、特に、低血圧性または血管拡張効果を有する
物質である。近時、ビリタ′ジン誘導体は抗炎症および
鎮痛作用含有するものとして言及されてきている。さら
に、フランス特許第２，１４１，６９７号には、一般式
：〔式中。
ている。はとんどの場合、これらは心血管系において活
性を有し、特に、低血圧性または血管拡張効果を有する
物質である。近時、ビリタ′ジン誘導体は抗炎症および
鎮痛作用含有するものとして言及されてきている。さら
に、フランス特許第２，１４１，６９７号には、一般式
：〔式中。
Ｒ１は水素原子′ｆたは低級アｌレキル基金表わし。
Ａｒは芳香族基を表わし、そして
Ｒ２は基：
（式中、ｎは２または６を表わし、ＹおよびＺは低級ア
ルキル基を表わすか、または で表わされる物質が記、載されている。
ルキル基を表わすか、または で表わされる物質が記、載されている。
これらの化合物は精神病性型（ｐｓｙｃｈｏｔｏｎｉｃ
ｔｙｐｅ ）の向精神性活性によって特徴づけられる。
ｔｙｐｅ ）の向精神性活性によって特徴づけられる。
本発明者等は、ピリダジンの４−位にシアノ基を導入す
ることＫＬって、これら物質の治療特性を、４−位が置
換されていないか、または同位がメチル基で置換された
どりタジン、その典型例はミナプリ７ （ＤＣＩ ）
（Ａｒ＝Ｃ６°Ｈ５、Ｈｌ ”： ＣＨ３，１（２＝β
−モルホリノエチル）である、の同−範ちゅうのものに
ついて記載された特性に比して、実質的に改良すること
を、新規に見い出した。
ることＫＬって、これら物質の治療特性を、４−位が置
換されていないか、または同位がメチル基で置換された
どりタジン、その典型例はミナプリ７ （ＤＣＩ ）
（Ａｒ＝Ｃ６°Ｈ５、Ｈｌ ”： ＣＨ３，１（２＝β
−モルホリノエチル）である、の同−範ちゅうのものに
ついて記載された特性に比して、実質的に改良すること
を、新規に見い出した。
したがって、特徴の一つによれば１本発明は次式゛
（式中、
１（、お工びＲ２の一方は水素原子または低級アルキル
基を表わし、その他方は水素原子：炭素原子数１ないし
６のアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキ
ル基、フェニル基、フェニル基であってハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１
ないし６のアルコキシ基、炭素原子数１ないしるのアル
キル基、炭素原子数１ないしるのアルカノイルオキシ基
、／アノ基、炭素原子数１ないしるのアルキルチオ基、
炭素原子数１ないし乙のアルキルスルフィニル基、炭素
原子数１ないし６のアルキルスルフォニル基またはスル
ファミル基で一置換されたもの、フェニル基であって一
方において前記置換基の一つおよび他方において塩素原
子、弗素原子またはメトキシ基で二薗換されたもの：ナ
フチー１−イル基：ナフチー、２−イル基、チェニー２
−イル基；千エニー３−イｌし基；またはインドリ−３
−イル基；を表わし。
基を表わし、その他方は水素原子：炭素原子数１ないし
６のアルキル基、炭素原子数３ないし７のシクロアルキ
ル基、フェニル基、フェニル基であってハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１
ないし６のアルコキシ基、炭素原子数１ないしるのアル
キル基、炭素原子数１ないしるのアルカノイルオキシ基
、／アノ基、炭素原子数１ないしるのアルキルチオ基、
炭素原子数１ないし乙のアルキルスルフィニル基、炭素
原子数１ないし６のアルキルスルフォニル基またはスル
ファミル基で一置換されたもの、フェニル基であって一
方において前記置換基の一つおよび他方において塩素原
子、弗素原子またはメトキシ基で二薗換されたもの：ナ
フチー１−イル基：ナフチー、２−イル基、チェニー２
−イル基；千エニー３−イｌし基；またはインドリ−３
−イル基；を表わし。
ＡＪＩＩ−Ｊエチレン基、１．２−プロピレン基または
１．５−プロピレン基を表わし、 Ｘは水素原子を表わし、 Ｙは水素原子またはβ−ヒドロキシメチル基を表わすか
、または は６−オキソモルホリン−４−イル基を表わす。）で表
わされる４−シアノビリタジン、およヒ薬理学的に許容
し得るその塩に関する。
１．５−プロピレン基を表わし、 Ｘは水素原子を表わし、 Ｙは水素原子またはβ−ヒドロキシメチル基を表わすか
、または は６−オキソモルホリン−４−イル基を表わす。）で表
わされる４−シアノビリタジン、およヒ薬理学的に許容
し得るその塩に関する。
本発明の物質とミナプリンとを、梢神活性を証明する種
々の薬理学的試験において比軟した場合１本発明の物質
がミナプリンに相当する〃・才たはそれエリ少ない平均
有効用麓全有し、しかも、その毒性が極めて低いことが
判明した。
々の薬理学的試験において比軟した場合１本発明の物質
がミナプリンに相当する〃・才たはそれエリ少ない平均
有効用麓全有し、しかも、その毒性が極めて低いことが
判明した。
したがって、本発明の物質はεナプリンに比べおどろく
べきほど高い治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｄ
ｅｘ ） を有するのである。
べきほど高い治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｉｎｄ
ｅｘ ） を有するのである。
他の特徴によれば、本発明は前記式Ｉ（式中、Ｒ，、Ｒ
，、ＡＪｋ、 Ｘお工びＹは前記のとおりである。）の
化合物の製造方法に関し、これは下記の径路図によって
示される： 本発明の製造方法は下記反応を行なうことにその特徴が
ある： ａ）適宜置換された４−エトキシカルボニルピリダゾン
叫を水性アンモニアで処理して相当するピリダゾン−４
−カルボキサミド４＋１１ 金得ること： ｂ）ビリタグ／−４−カルボキサミド全オキシ塩化燐で
処理してろ一クロロー４−シ了７って該ピリダゾンをそ
の３−位において置換し、て前ｄ１化合物（１）を得る
こと、である。
，、ＡＪｋ、 Ｘお工びＹは前記のとおりである。）の
化合物の製造方法に関し、これは下記の径路図によって
示される： 本発明の製造方法は下記反応を行なうことにその特徴が
ある： ａ）適宜置換された４−エトキシカルボニルピリダゾン
叫を水性アンモニアで処理して相当するピリダゾン−４
−カルボキサミド４＋１１ 金得ること： ｂ）ビリタグ／−４−カルボキサミド全オキシ塩化燐で
処理してろ一クロロー４−シ了７って該ピリダゾンをそ
の３−位において置換し、て前ｄ１化合物（１）を得る
こと、である。
第一工程では、過剰の濃アンモニア水溶液を使用し１．
その反応を室温で１０ないし１５時間行なう。
その反応を室温で１０ないし１５時間行なう。
第二工８は、過剰のオキシ塩化燐とともに約８０℃の温
度で数時間性なう。
度で数時間性なう。
さらに、瑠終工程は二つの反応体をｎ−ブタノールのよ
うな適当な溶媒中にて加熱して行なう。
うな適当な溶媒中にて加熱して行なう。
出発物質の多くは公知である。未知のものは。
たとえば次式Ａ。
Ｒ，−Ｃ−Ｃ１−１−Ｈａｌ（５）
＋１ １
Ｒ２
（式中、 Ｈａｌは塩素原子または臭素原子を表わす。
）で表わされるα−ハロゲノ斤トンヲ二手ルマロ不−ト
と反応させて次式Ｂ： Ｃ００Ｃ２ｆ−１５ ／ で表わされる置換マロネー１−’ｒ形成させ。
と反応させて次式Ｂ： Ｃ００Ｃ２ｆ−１５ ／ で表わされる置換マロネー１−’ｒ形成させ。
これをヒドラジンで処理して次式（゛
で表わされ羞ｖＩ）實を得、たとえは酢酸中にて某素で
、脱水素化して所期の物質（ｉｆ）ｋ得ることによって
、容易に製造することができる。
、脱水素化して所期の物質（ｉｆ）ｋ得ることによって
、容易に製造することができる。
前記式■お工び■で表わされる、本発明の方法において
重要な中間体は、置換基Ｒ１お↓ひＲ２の少なくとも一
方が水素原子またはメチル基以外のものである場合、新
規生成物である。
重要な中間体は、置換基Ｒ１お↓ひＲ２の少なくとも一
方が水素原子またはメチル基以外のものである場合、新
規生成物である。
他の特徴によれば、本発明はまた中間体として使用し得
る新規生成物としての、前記式■お↓び■のこれら化合
物に関する。
る新規生成物としての、前記式■お↓び■のこれら化合
物に関する。
さらに、他の特色によれば、本発明は、活性物質として
、前記式Ｉの化合物才たは薬理学的Ｋ ｆｆ容し、得る
その塩を含有する薬剤組成物に関する。
、前記式Ｉの化合物才たは薬理学的Ｋ ｆｆ容し、得る
その塩を含有する薬剤組成物に関する。
経口、舌下、皮下、筋向、静脈内、経皮または経ＩＨ腸
投与のための本発明の薬剤組成物において、前記式Ｉの
有効成分に１人間を包含する、咄乳動物に、投与の単位
形態で、柚々の神触学のお工ひ梢神医学の病訴：気分お
よび行動障害、神経性および内因性う゛り病、記憶障害
、乳児の運動過剰、アンティズム（ａｎｔｉｓｍ ）
、ｓｒ工ヒ釉神性起因の性的不能、全治療するための、
慣用されている製剤用担体との混合物として、投与する
ことができる。
投与のための本発明の薬剤組成物において、前記式Ｉの
有効成分に１人間を包含する、咄乳動物に、投与の単位
形態で、柚々の神触学のお工ひ梢神医学の病訴：気分お
よび行動障害、神経性および内因性う゛り病、記憶障害
、乳児の運動過剰、アンティズム（ａｎｔｉｓｍ ）
、ｓｒ工ヒ釉神性起因の性的不能、全治療するための、
慣用されている製剤用担体との混合物として、投与する
ことができる。
投与の適する単位形態には、経口投与のための形態、た
とえば錠剤、ゼラチンカブセ／Ｌｚ、散剤、顆粒剤およ
び経口的に採取し得る溶液または懸濁液、および舌下お
工び頬投与の形態、ならびに皮下、筋向または静脈内投
与のために使用され得る非経口投与の形態が包含される
。
とえば錠剤、ゼラチンカブセ／Ｌｚ、散剤、顆粒剤およ
び経口的に採取し得る溶液または懸濁液、および舌下お
工び頬投与の形態、ならびに皮下、筋向または静脈内投
与のために使用され得る非経口投与の形態が包含される
。
所望の治療効果を得るために、有効主成分の用量は体重
ｋｆあたり、１日あたり０．１ないし５０■の範囲で変
化させ得る。
ｋｆあたり、１日あたり０．１ないし５０■の範囲で変
化させ得る。
各単位用量ハ適当な製剤用担体と組合わせて有効成分金
１ないし５００■含崩し得る。１日あたり１ないし４回
投与し得る。
１ないし５００■含崩し得る。１日あたり１ないし４回
投与し得る。
下記実施側御エリ本発明の詳細な説明すやか。
これらに限定されるものではない≧
製造側１：
ａ） 二手ルフエナシルマロネート
無水アセトン２Ｉ！中の、エチルマロネート２４Ｑ、２
５５１．次数カリウム１３８ ｇ、沃化カリウム５ｇお
よびフェナチル々ロライド１５４ ｇを、還流下で一晩
加熱する。
５５１．次数カリウム１３８ ｇ、沃化カリウム５ｇお
よびフェナチル々ロライド１５４ ｇを、還流下で一晩
加熱する。
無機塩”ｋＰ去させた後、Ｐ液を乾燥蒸発し。
次いで過剰のエチルマロネートを減圧下（圧カニ０．５
ｍｂａｒ ；温度：約６０℃）で留去する。残留物を
、溶離剤としてンクロヘキサン／酢酸二手ル混合物（９
／１）を使用するシリカカラム上にてクロマトグラフに
かける。所期の／ｒヒトステルを赤色油の形態で得る。
ｍｂａｒ ；温度：約６０℃）で留去する。残留物を
、溶離剤としてンクロヘキサン／酢酸二手ル混合物（９
／１）を使用するシリカカラム上にてクロマトグラフに
かける。所期の／ｒヒトステルを赤色油の形態で得る。
収率：８０．３％−イー
前記で得られた生成物４０．５ｐ’ｉ無水エタノ−ルア
０ ｍｅ中に溶解し、ヒドラジンヒトラード７２５ｇ
をこの反応媒体［０℃程度の温度で。
０ ｍｅ中に溶解し、ヒドラジンヒトラード７２５ｇ
をこの反応媒体［０℃程度の温度で。
攪拌しながら１添加する。
反応媒体を室温にもとして、２４時間撹拌し。
次いで、所期のビリダシ７）に相当する。得られたベー
ジ−の沈殿物を、ｅ取する。
ジ−の沈殿物を、ｅ取する。
ｆ液全ヒドラジンヒトラード３６２ ｇで処理する。″
２４時間攪拌した後、さらにビリダジノンをＰ取するこ
とができる。同様の操作をｒ液について得度繰返す。
２４時間攪拌した後、さらにビリダジノンをＰ取するこ
とができる。同様の操作をｒ液について得度繰返す。
溶離剤としてシカロヘキサン／酢酸エチｌし混合物（容
積比： １／１ ）を使用したソリ六方ラムを通して精
製した後、所期の化合物を６７％の収率で得る。
積比： １／１ ）を使用したソリ六方ラムを通して精
製した後、所期の化合物を６７％の収率で得る。
Ｃ） −４−二−千上一十ニイゾーイー４−斤ノ−７−
今一、ニフー千二ｌ【′−２Ｈ−ピリダジン−６−オン （式■において、Ｌ ＝ Ｃｚ）ｌｓ ； Ｒ２＝ Ｈ
１ｂ）で得られた化合物９１ｉ’を酢酸２００ｄ中に溶
解し１次いで臭素１１．１８１９をこの溶液ｖｃ。
今一、ニフー千二ｌ【′−２Ｈ−ピリダジン−６−オン （式■において、Ｌ ＝ Ｃｚ）ｌｓ ； Ｒ２＝ Ｈ
１ｂ）で得られた化合物９１ｉ’を酢酸２００ｄ中に溶
解し１次いで臭素１１．１８１９をこの溶液ｖｃ。
攪拌しながら、添加する。
媒体の脱色が５分後に起こる。室温で２時間攪拌しに後
、媒体を水２００ ｌＩ７の中に注入し。
、媒体を水２００ ｌＩ７の中に注入し。
次いで混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を乾燥蒸
発させる。
発させる。
残漬をン〃ロヘキサンで３回処理する。得られたベージ
ュ粉末ケ、溶離剤としてソクロヘキサン／酢酸二手ル混
合物（容積比： １／１１ 會使用したシリカカラム
上にてクロマトグラフにかける。所期のビリタジノン全
５１喝の収率で得る。融点１５０℃。
ュ粉末ケ、溶離剤としてソクロヘキサン／酢酸二手ル混
合物（容積比： １／１１ 會使用したシリカカラム
上にてクロマトグラフにかける。所期のビリタジノン全
５１喝の収率で得る。融点１５０℃。
製造例２ないし８
表１に示した生成物（ｌＩ）を、Ｎ造例１に記載した手
順に従って、下記化合物： ｐ−クロロフェニルクロロメチルｌｒ ｌ−ンｐ−フル
オロフェニルクロロメチルケトンα−ナフ千ルブロモメ
チルケトン ンクロヘキンルクロロメチルケトン ２．４−シ’７０ロフェニルクロロメチルゲトンインド
リー３−イルクロロメチルケトン千エニー６−イルクロ
ロメチルケトン を出発物良とし、エチルマロネートとの反応。
順に従って、下記化合物： ｐ−クロロフェニルクロロメチルｌｒ ｌ−ンｐ−フル
オロフェニルクロロメチルケトンα−ナフ千ルブロモメ
チルケトン ンクロヘキンルクロロメチルケトン ２．４−シ’７０ロフェニルクロロメチルゲトンインド
リー３−イルクロロメチルケトン千エニー６−イルクロ
ロメチルケトン を出発物良とし、エチルマロネートとの反応。
ヒドラジンヒトラードとの縮合そして酢酸中の臭素との
脱水素化によって、得る。
脱水素化によって、得る。
表 １
表１（つづき）
表２に示した生成′ＪＩＩＩＪ會、製造例１に記載した
手順に従って、下記化合物： ４−メトキシフェニルクロロメチルケトン４−ヒドロキ
シフェニルクロロメチルケトン６．４−ジメトキシフェ
ニルクロロメチルケトン ４−ニトロフェニルクロロメチルケトン３−１メチルフ
エニルクロロメチルケトンシクロペン千ルクロロメチル
ケトン ３− トＩＩ−ｙルオロメチルフェニルクロロメ千ルゲ
トン フェニル１−クロロエチルケトン メチルα−クロロベンシルケトン α−クロロフェニルアセトアルデヒド を出発物質と・シ、二手ルマロ不一トとの反応。
手順に従って、下記化合物： ４−メトキシフェニルクロロメチルケトン４−ヒドロキ
シフェニルクロロメチルケトン６．４−ジメトキシフェ
ニルクロロメチルケトン ４−ニトロフェニルクロロメチルケトン３−１メチルフ
エニルクロロメチルケトンシクロペン千ルクロロメチル
ケトン ３− トＩＩ−ｙルオロメチルフェニルクロロメ千ルゲ
トン フェニル１−クロロエチルケトン メチルα−クロロベンシルケトン α−クロロフェニルアセトアルデヒド を出発物質と・シ、二手ルマロ不一トとの反応。
ヒドラジンヒトラードとの縮合そして酢酸中の臭素との
脱水素化によって、得る。
脱水素化によって、得る。
表 ２
表２（つづき）
製造例１９ないし３６
表３に示した生成物を、同様の手順に従って、下記化合
物： ４−メチルチオフェニルクロロメチルケトン４−＃−ｆ
−ルスルフィニルフェニルク口口メチ−ルノＴトン ４−＃千ルスルフォニルフェニルクロロメチルケトン ナフチー２−イルクロロメチルケトン チェニー２−イルクロロメチルケトン ２．７０ロフエニルクロロメチル／ｒ ｌ−７３−クロ
ロフェニルクロロメチルケトン６．４−ジクロロフェニ
ルクロロメチル／ｒ ）ン７クロゾロビルク口ロメチル
ケトン ４−メチルフェニルクロロメチルケト７２−メチルフェ
ニルクロロメチルケトン４−１− ＩＪフルオロメチル
フェニルクロロメチルノｒトン シクロオフ千ルクロロメチルケトン ４−ン了ノフェニルクロロメチルσトン４−スルファモ
イルフェニルクロロメチルケトン ６．４−ジヒドロキシフェニルクロロメチルケトン ４−アセトキシフェニルクロロ゛″メチルケトンα−プ
ロ七デオキシベンツイン 表 ３ 表３（つづき） 表５（つづき） □ □□ −４− 表６（つづき） 表６（つづき） 実施例１ （式１１ｖｃオイテ、 Ｒ１＝（’６）１５； Ｒ２＝
Ｈ）製造例１で得られた生成物２ｇを濃アンモニア溶液
４０ ｍｌに添加し、混合物を室温で一晩攪拌する。固
体を１取し、乾燥して、所期の生成物を得る。
物： ４−メチルチオフェニルクロロメチルケトン４−＃−ｆ
−ルスルフィニルフェニルク口口メチ−ルノＴトン ４−＃千ルスルフォニルフェニルクロロメチルケトン ナフチー２−イルクロロメチルケトン チェニー２−イルクロロメチルケトン ２．７０ロフエニルクロロメチル／ｒ ｌ−７３−クロ
ロフェニルクロロメチルケトン６．４−ジクロロフェニ
ルクロロメチル／ｒ ）ン７クロゾロビルク口ロメチル
ケトン ４−メチルフェニルクロロメチルケト７２−メチルフェ
ニルクロロメチルケトン４−１− ＩＪフルオロメチル
フェニルクロロメチルノｒトン シクロオフ千ルクロロメチルケトン ４−ン了ノフェニルクロロメチルσトン４−スルファモ
イルフェニルクロロメチルケトン ６．４−ジヒドロキシフェニルクロロメチルケトン ４−アセトキシフェニルクロロ゛″メチルケトンα−プ
ロ七デオキシベンツイン 表 ３ 表３（つづき） 表５（つづき） □ □□ −４− 表６（つづき） 表６（つづき） 実施例１ （式１１ｖｃオイテ、 Ｒ１＝（’６）１５； Ｒ２＝
Ｈ）製造例１で得られた生成物２ｇを濃アンモニア溶液
４０ ｍｌに添加し、混合物を室温で一晩攪拌する。固
体を１取し、乾燥して、所期の生成物を得る。
収率：８６易、融点ン３００℃
プレー町−）ぺｉ？リリース７≧１−一でコシ〜」。イ
ー−１，−−７−表４に示した化合物ｍｋ、実施例１の
手順に従って、相当するエトキソカルボニルａ４１ｔｆ
出発物實として、得る。
ー−１，−−７−表４に示した化合物ｍｋ、実施例１の
手順に従って、相当するエトキソカルボニルａ４１ｔｆ
出発物實として、得る。
表 ４
表４（つづき）
表、＋（つづき）
表４（つづき）
実施例１８
−３−二−ｉ−ロロ、−４−シアノ −６−フェ千−ノ
ー豆”リクｌン“−ン （式■において、 ｌ（！＝（”６）１．； Ｒ２−Ｈ
）実施例１で得られた生成物１．５ Ｆｉ ｆオキシ塩
化燐２０＋ｄ中に溶解し１次いで溶液を８０℃で５時間
加熱する。混合物ケ水５０−の中に注入する。沈殿物が
現出し、これｗＰ取して乾燥する。
ー豆”リクｌン“−ン （式■において、 ｌ（！＝（”６）１．； Ｒ２−Ｈ
）実施例１で得られた生成物１．５ Ｆｉ ｆオキシ塩
化燐２０＋ｄ中に溶解し１次いで溶液を８０℃で５時間
加熱する。混合物ケ水５０−の中に注入する。沈殿物が
現出し、これｗＰ取して乾燥する。
収率：５８．３％：融点、２０６℃
実施例１９ないし３４
表５に示した前記式■の６−クロロ−４−ン了ノビリダ
シンを、実施例１８の手順に従って。
シンを、実施例１８の手順に従って。
前記式Ｉｌｌの相当するアミドを出発物質として。
イ↓参る。
表 ５
一諒−５−（、−、？づき−り
表５（つづき）
表５（つづき）
一夫養遺−３５−
ｍ＝１−７−、（Ｚ−ｚ、−％ＲＩ／−！−１ｊ、−／
、 二手）レーｆミ／）−４−イＴ−イコシ−−６−−
７−エニーノー１−リタジンジ地酸塩実施例１９の塩累
化合物７．３ ｆ／ ｆ ｎ−ブタノール６０ ｒｎｌ
中に溶解し、Ｎ−（・２−アミ／エチル）−モルホリン
８１９を添加する。混合物會還流下で６時間加熱し、次
いで水ＩＬＩ００ｍＪの中に注入する。有機相をエーテ
ルで抽出し１、次いでエーテル溶液ｉ１Ｎ硫酸溶液で抽
出する。水相を分取し、水酸化ナトリウムでアルカリ性
とし、ニーデルで抽出する。エーテル相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し２次いで溶媒を減圧下にて乾燥蒸発させる
。こうして黄色同体を得る。
、 二手）レーｆミ／）−４−イＴ−イコシ−−６−−
７−エニーノー１−リタジンジ地酸塩実施例１９の塩累
化合物７．３ ｆ／ ｆ ｎ−ブタノール６０ ｒｎｌ
中に溶解し、Ｎ−（・２−アミ／エチル）−モルホリン
８１９を添加する。混合物會還流下で６時間加熱し、次
いで水ＩＬＩ００ｍＪの中に注入する。有機相をエーテ
ルで抽出し１、次いでエーテル溶液ｉ１Ｎ硫酸溶液で抽
出する。水相を分取し、水酸化ナトリウムでアルカリ性
とし、ニーデルで抽出する。エーテル相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し２次いで溶媒を減圧下にて乾燥蒸発させる
。こうして黄色同体を得る。
収率、８１６％、融点： １６８℃。
上記で得られた生成物６．８ （ｌ ｆ乾燥メタノール
１００ｍ／！中に溶解し、塩化水素の気流をこの溶液の
中で泡たたせる。溶媒全減圧下にて乾燥蒸発させ、残漬
を無水エーテルで処理する。
１００ｍ／！中に溶解し、塩化水素の気流をこの溶液の
中で泡たたせる。溶媒全減圧下にて乾燥蒸発させ、残漬
を無水エーテルで処理する。
３−（２−モルホリエ千ルアミ用−４−ンアノー６−フ
ェニルビリダジンジ塙酸塩の沈殿物が形成し、これをイ
ンプロパノールから二回再結晶させる。一点°１４４℃
（分解）。
ェニルビリダジンジ塙酸塩の沈殿物が形成し、これをイ
ンプロパノールから二回再結晶させる。一点°１４４℃
（分解）。
塩基を出発物質とし、で、該化合物の下記部を同様の手
順で製造することができる： モノクエン酸塙 融点 １８１℃（水性エタノ
ール） ジグルタεノ酸塩 融点 ＞２６０℃（水性エタ
ノール） ｔ ＋、 〜 モノ塩酸塩 融点 ２３゛０σモノフマール
酸塩 融点 ２４０℃（アセトン） モノマレイン酸塩融点 １６８℃ （アセトン） 実施例３６ないし５１ 表６に示シタ化合物（Ｉｌ’ｉ＝、前Ｍｅ 手１１ｂ
Ｋ 従ッテ。
順で製造することができる： モノクエン酸塙 融点 １８１℃（水性エタノ
ール） ジグルタεノ酸塩 融点 ＞２６０℃（水性エタ
ノール） ｔ ＋、 〜 モノ塩酸塩 融点 ２３゛０σモノフマール
酸塩 融点 ２４０℃（アセトン） モノマレイン酸塩融点 １６８℃ （アセトン） 実施例３６ないし５１ 表６に示シタ化合物（Ｉｌ’ｉ＝、前Ｍｅ 手１１ｂ
Ｋ 従ッテ。
式（ＩＶＩの相当する塩累化誘導体をへ−（２−アミノ
エチル）−モルホリンと反応させることＫＬって、得る
。
エチル）−モルホリンと反応させることＫＬって、得る
。
実施例５２ないし、５６
表７に示した化合物（１１を、種々の６−クロロピリダ
ジンを出発物質とし、使用するアミン化合物を異ならせ
る以外は実施例３５の手順に従うて、得る。
ジンを出発物質とし、使用するアミン化合物を異ならせ
る以外は実施例３５の手順に従うて、得る。
実施例
ａ）水５４ｍ１中に水酸化ナトリウム４，２７を有する
溶液を、塩化メチレン５４ｙｔｌ中に化合物９５２９１
Ａ （実施例５３）３Ｓ’を有する溶液に離別し、次
いで混合物を、攪拌しながら、−５℃、−１０℃に冷却
する。塩化クロロアセチル１．１７Ｓ’をゆっくり添加
し、次いで温度を２０℃まで上昇させ、混合物を、撹拌
しながら、同温で１５時間維持する。有機相を分取し、
減圧下にて乾燥蒸発させる。
溶液を、塩化メチレン５４ｙｔｌ中に化合物９５２９１
Ａ （実施例５３）３Ｓ’を有する溶液に離別し、次
いで混合物を、攪拌しながら、−５℃、−１０℃に冷却
する。塩化クロロアセチル１．１７Ｓ’をゆっくり添加
し、次いで温度を２０℃まで上昇させ、混合物を、撹拌
しながら、同温で１５時間維持する。有機相を分取し、
減圧下にて乾燥蒸発させる。
こうして、下ムピ工程にそのまま使用される、黄色固体
を倚る： ｂ）前記生成物を無水メタノール２７−に溶解し、ナト
リウム０．２４ｔと無水メタノール２７ａｔとを反応さ
せて得られる、ナトリウムメチレート溶液を県別する。
を倚る： ｂ）前記生成物を無水メタノール２７−に溶解し、ナト
リウム０．２４ｔと無水メタノール２７ａｔとを反応さ
せて得られる、ナトリウムメチレート溶液を県別する。
混合物を還流下で６時間加熱し、乾燥蒸発させる。残渣
を水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分取し
、硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、乾燥蒸発させる。生成
物を、浴離剤として、酢酸エチル／メタノール混合物（
容積比：８／２）を使用したシリカカラム上にてカラム
クロマトグラフ４イにかけて、ａ製する。
を水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分取し
、硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、乾燥蒸発させる。生成
物を、浴離剤として、酢酸エチル／メタノール混合物（
容積比：８／２）を使用したシリカカラム上にてカラム
クロマトグラフ４イにかけて、ａ製する。
こうして淡黄色の油（１，５２）を得る。これをメタノ
ール中に溶解し、乾燥塩化水素を溶液の中に泡たたせる
。混合物管乾燥蒸発し、浅漬を最小量のメタノールで処
理する。無水エーテルを添加し、塩酸塩の沈殿物をＰ取
する；融点１２８℃ 実施例 ガレン処方 下記成分を含有するゼラチンカプセルを、ガレン処方の
一例として示す： 不動生成分 ５０キ エアロジル ０．５７ｖステアリン
酸マグネシウム １．５ＷＩｇＳＴＡ
ＲＸ １５００ スター１
４８ ｑｌｏｏ ■ 本発明を代表する化合物、すなわち化合物ＳＲ９５１９
１（実施例３７）、の向精神性活性を、三種の桑理字的
試験で測定し、非常に広く使用されている抗うっ薬であ
る、ミナプリンおよびイミナプリンと比較する。同様に
、本発明物質−の毒性を対照物質のそれと比較する。
ール中に溶解し、乾燥塩化水素を溶液の中に泡たたせる
。混合物管乾燥蒸発し、浅漬を最小量のメタノールで処
理する。無水エーテルを添加し、塩酸塩の沈殿物をＰ取
する；融点１２８℃ 実施例 ガレン処方 下記成分を含有するゼラチンカプセルを、ガレン処方の
一例として示す： 不動生成分 ５０キ エアロジル ０．５７ｖステアリン
酸マグネシウム １．５ＷＩｇＳＴＡ
ＲＸ １５００ スター１
４８ ｑｌｏｏ ■ 本発明を代表する化合物、すなわち化合物ＳＲ９５１９
１（実施例３７）、の向精神性活性を、三種の桑理字的
試験で測定し、非常に広く使用されている抗うっ薬であ
る、ミナプリンおよびイミナプリンと比較する。同様に
、本発明物質−の毒性を対照物質のそれと比較する。
この試験を、ＣＤＩ （Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ
）種、体重１８ないし２５ｆの雌マウスについて、Ｐ
ＯＲ−８ＯＬＴ （Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌｅｓ ｄｅ Ｐｈａ−ｍａｃｏｄｙｎａ
ｍｉｅ、 １９７７ 、５２７−３５６ ）により記載
された方法によって、行なう。
）種、体重１８ないし２５ｆの雌マウスについて、Ｐ
ＯＲ−８ＯＬＴ （Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌｅｓ ｄｅ Ｐｈａ−ｍａｃｏｄｙｎａ
ｍｉｅ、 １９７７ 、５２７−３５６ ）により記載
された方法によって、行なう。
この試験の大要は次のとおりである：
マウスを水で満たした狭い容器の中に入れたとき、マウ
スはもがき、次いで、２ないし４分後に、動かなくなり
、うずくまって後肢を身体下に折りたたんで、腹部を浮
かせ、その頭を水上に持上げるのに必要なときに僅かに
動くのみとなる。これを、いわゆる絶望反応という。
スはもがき、次いで、２ないし４分後に、動かなくなり
、うずくまって後肢を身体下に折りたたんで、腹部を浮
かせ、その頭を水上に持上げるのに必要なときに僅かに
動くのみとなる。これを、いわゆる絶望反応という。
める榴の向梢神性医薬、特に抗うつ薬は、マウスのもが
き時間を引き延ばす。
き時間を引き延ばす。
下記試験手順を採択する：
試験すべき物質を試験１時間前に腹腔内投与する。試験
に際して、動物を、温度が２４℃士２℃に維持される、
６ｃｌＩＬの高さまで水を満たした狭い容器（１０）ｌ
ＯＸｌ ０（１１＋１ ）の中に入れる。
に際して、動物を、温度が２４℃士２℃に維持される、
６ｃｌＩＬの高さまで水を満たした狭い容器（１０）ｌ
ＯＸｌ ０（１１＋１ ）の中に入れる。
動物を水中に６分間放置し、動物が２ないし６分間動か
なくなるのに要した時間を測定する。
なくなるのに要した時間を測定する。
物質の活性は、この時間の延長化、短縮化である。
各物質の試験を１０匹のマウスを１バツチとして行なう
。結果は、少なくとも２回の実験の平均である。
。結果は、少なくとも２回の実験の平均である。
レセルピン誘発≠下垂症（ＰＴＯ８ＩＳ）の拮抗作用Ｇ
ＯＵＲＥＴ （Ｊｏｕｒｎａｌ ｄｅ ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｉｅｔ、Ｐａｒｉｓ１９７３．４（１）、１０
５−１２８）によって記載された、この試験を、ＣＤＩ
（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）種、体重２０ｐ士１
２の雌マウスについて行なう。レセルピンは静脈内投与
後１時間で下垂症を引き起こす；ある棟の抗うつ剤がこ
の下垂症に拮抗する。
ＯＵＲＥＴ （Ｊｏｕｒｎａｌ ｄｅ ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｉｅｔ、Ｐａｒｉｓ１９７３．４（１）、１０
５−１２８）によって記載された、この試験を、ＣＤＩ
（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）種、体重２０ｐ士１
２の雌マウスについて行なう。レセルピンは静脈内投与
後１時間で下垂症を引き起こす；ある棟の抗うつ剤がこ
の下垂症に拮抗する。
下記試験子ＩＥ’ｔを採択する：
試験すべき物質を腹腔内投与する。これと同時に、レセ
ルピンを、２η／ゆの投与量で、静脈内投与する。レセ
ルピン投与の１時間後に、下垂症を示さない動物の数を
算える。
ルピンを、２η／ゆの投与量で、静脈内投与する。レセ
ルピン投与の１時間後に、下垂症を示さない動物の数を
算える。
この試験は１０匹のマウスを１バツチとして行なう。結
果を、下垂症を示さカいかつ少なくとも２回の実績の平
均である、Ｎｈ物の喝として、示す。
果を、下垂症を示さカいかつ少なくとも２回の実績の平
均である、Ｎｈ物の喝として、示す。
回転行動
この試験は、）’ＲＯＴＡ Ｉ Ｓなどによって、Ｊｏ
ｕｒ−ｎａ’ｌ ｄｅ ｐｈａｒｍａｃａｅｏｌｏｇｉ
ｅ、 １９７６、７．２５１−２５５に記載されている
。
ｕｒ−ｎａ’ｌ ｄｅ ｐｈａｒｍａｃａｅｏｌｏｇｉ
ｅ、 １９７６、７．２５１−２５５に記載されている
。
ＣＤＩ ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ７４、体重２０
〜２４ｙ−の雌マウスをめらかしめ動物当り８μ２の割
合で６−ヒドロキシドパミンを定位注射することにより
ストリアトクムの片側損傷を起させる。この手術の１週
間後、試験物質を１群７匹のマウスを使用して腹腔内投
与する。物質投与の１時間後、２分間の期間で回転数を
測定する。損傷に関して同じ側の回転をポジティブとＶ
え、反対側の回転をネガティブと数える。
〜２４ｙ−の雌マウスをめらかしめ動物当り８μ２の割
合で６−ヒドロキシドパミンを定位注射することにより
ストリアトクムの片側損傷を起させる。この手術の１週
間後、試験物質を１群７匹のマウスを使用して腹腔内投
与する。物質投与の１時間後、２分間の期間で回転数を
測定する。損傷に関して同じ側の回転をポジティブとＶ
え、反対側の回転をネガティブと数える。
処理動物群の回転数の代数合計を、賦形剤（生理血清）
のみを与えられた対照動物群の回転数と比較する。
のみを与えられた対照動物群の回転数と比較する。
急性毒性：
試験すべき物質を、用量を漸増させて、１０匹のマウス
のバッチに腹腔内投与する。試験すべき物質によって生
じる死亡を、物質投与後、２４時間記録し続ける。
のバッチに腹腔内投与する。試験すべき物質によって生
じる死亡を、物質投与後、２４時間記録し続ける。
５０％致死量、すなわち試験動物１／Ｃ５０％死亡をも
たらす用量を、試験物質名々について得られる結果から
測定する。
たらす用量を、試験物質名々について得られる結果から
測定する。
得られた結果を表８に示す。
同様な方法で、本発明を代表する二種類の他の化合物、
すなわち化合物ＳＲ９５２７４Ａ（実施例４２）および
ＳＲ９５２９４Ａ （実施例３８）、の向精神性活性を
、前記薬理学的試験の二つ二回転行動およびレセルピン
誘発下垂症の拮抗作用、において測定する。得られた結
果を、前記粂件下で腹腔内投与したこれら化合物の毒性
とともに、表９に示す。
すなわち化合物ＳＲ９５２７４Ａ（実施例４２）および
ＳＲ９５２９４Ａ （実施例３８）、の向精神性活性を
、前記薬理学的試験の二つ二回転行動およびレセルピン
誘発下垂症の拮抗作用、において測定する。得られた結
果を、前記粂件下で腹腔内投与したこれら化合物の毒性
とともに、表９に示す。
第１頁の続き
■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号（Ｃ０
７Ｄ ４０９１０４ ３７１００ ３３３１００ ） 優先権主張 、：、ｊ３１９８３年１１月１８日（ｐノ
フランス（ＦＲ）（３や８３１８４３３ （□□□発 明 者 ジャン−ボール・カンフランス国
３４１００クラビニール ・ロチイステン・ロリベット２５ 、：７２発 明 者 カミュージョルジュ・ヴエルミュ
ト フランス国６７１００ストラスブー ル・リュ・ドウ・う・コートダ ジュール３
７Ｄ ４０９１０４ ３７１００ ３３３１００ ） 優先権主張 、：、ｊ３１９８３年１１月１８日（ｐノ
フランス（ＦＲ）（３や８３１８４３３ （□□□発 明 者 ジャン−ボール・カンフランス国
３４１００クラビニール ・ロチイステン・ロリベット２５ 、：７２発 明 者 カミュージョルジュ・ヴエルミュ
ト フランス国６７１００ストラスブー ル・リュ・ドウ・う・コートダ ジュール３
Claims (6)
- （１） 一般式。 （式中、 １（ｌおよびＲ２の一方は水素原子または低級アルキル
基を表わし、その他方は水素原子；炭素原子数１ないし
６のアルキル基、炭素原子数６ないし７のシクロアルキ
ル基、フェニル基；〕！ エニル基でありてハロゲン原子、トリフルオロメチル基
、ヒドロキシル基、炭素原子数１ないし乙のアルコキシ
基、炭素原子数１ないし６のアルキハ・基、炭素原子数
１ないし６のアルカノイルオキ７基、７アノ基、炭素原
子数１ないし６のアルキルチオ基、炭素原子数１ないし
乙のアルキルスルフィニル基、炭素原子数１ないし６の
アＩＩ／キルスルフォニル基またはスルファミル基で一
置換されたもの、フェニル基であって一方において前記
置換基の一つお工ひ他方において塩素原子、弗素原子葦
たはメト車７基で二置換されたもの、ナフチー１−ｆル
基：ナフ千−２−イル基、千エニー２−イル基、千エニ
ー６−イル基５またはインドリ−５−イル基、を表わし
、 Ａ／？ｋ ｉｄ工千レし基、１，２−プロヒレン基マた
は１．３−プロビレン基を表わし、 又は水素原子を表わし、 Ｙは水素原子またはβ−ヒドロキ７メチル基を表わすか
、ぼたは は６−オキノをルホリンー４−イル基を表わす。）で表
わされる４−ンアノビリクノンまたは薬理学的に許容じ
得るその塩。 - （２）一般式： （式中 １（、およびＲ２の一方は水素原子まｆｃは低級アルキ
ル基を表わし、その他方は水素原子、炭素原子数１ない
し乙のアルキル基；炭素原子数３ないし７のシクロアル
キル基、フェニル基；フェニル基であってハロゲン原子
、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、炭素原子数
１ないし乙のアルコキシ基、炭素原子数１ないし６のア
ルキル基、炭素原子数１ないし６のアルカノイルオキシ
基、７アノ基、炭素原子数１ないし６のアルキルチオ基
、炭素原子数１ないし６のアルキルスルフィニル基、次
系原子ｆｆ１ないし６のアルキルスルフォニル基菫たは
スルファミル基で一置換されたもの、フェニル基であっ
て一方において前記置換基の一つおよび他方において塩
素原子、弗素原子またはメトキン基で二置換されたもの
、ナフチー１−イル基；ナフチー２−イル基；チェニー
２−イル基、チェニー６−イル基、葦たはインドリ−５
−イル基；を表わし、 ＡＩ：には二手しン基、１．２−プロピレン基葦たは１
．３−プロピレン基を表わし。 Ｘは水素原子を表わし、 Ｙは水素原子またはβ−ヒドロキシメチル基を表わすか
、または は３−オキシモルホリンー４−イル基ヲ表わす。）で表
わされる４−シアノピリダジンの製造方法において、 ａ）次式■： で表わされる適宜！換された４−エトキンカルボニルピ
リダゾンを水性アンモニアで処理して次式１１１゜ で表わされるビリタゾンー４−カルホ゛キサミドを得。 ｂ）ＨＫビリタゾン−４−カルボキサミドをオキシ塩化
燐で処理シ１．て次式■ で表わされる６−〃クロー４−シ了ノビリ々゛ジンを得
、そして Ｃ）該６−クロロ−４−／アノピリダジン全させて前記
式Ｉの化合物を形成させる（この場合、前記各式中、Ａ
Ｒ１，ｌ（２，Ｘお工びＹは前記意味を表わす。）、
ことからなる前記４−シアノピリダジンの製造方法。 - （３）前記式Ｈの化合物を１次式Ａ Ｕ ｋ＜。 （式中、Ｈａ／？に地素原子また（１臭素厚子を表わす
。） で表わされるα−ハロゲ７ヶトンを工千ルマロネートと
反応させて次式Ｂ： Ｒ２ で表わされる置換マロネートを形成し、次いで該置換マ
ロネートをヒドラジンと反応させることによって環化さ
せて次式（゛。 Ｈ で表わされる化合物を得、次いで該化合物を脱水素化し
て前記式■の所望の化合物を形成することによって、製
造する１％許請求の範囲第２項記載の方法。 - （４） ４−シアノピリダジンを合成するための中間体
として、次式ＩＩ＋および■： （式中。 Ｒ１お工びＲ２の一方は水素原子または低級アルキル基
を表わし、その他方は水素原子：炭素原子数１ないし６
のアルキル基；炭素原子数５ないし７のシクロアルキル
基；フェニル基、フェニル基であってハロゲ）原子、ト
リフルオロメチル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１な
いし６のアルコキシ基、炭素原子数１ないし６のアルキ
ル基、炭素原子数１ないし６のアルカノイルオキシ基、
シアノ基、炭素原子数１ないし６のアルキルチオ基、炭
素原子数１ないし６のアルキルスルフィニル基、炭素原
子数１ないし６のアルキルスルフォニル基まｆｃハスル
ファミル基で一置換されたもの；フェニル基であって一
方において前記置換基の一つおよび他方において塩素原
子、弗素原子葉たはメトキシ基で、−二置換されたもの
：ナフチー１−イル基：ナフチー２−イル基：千エニー
２−イル基：チェニー３−イル基：またはインドリ−５
−イル基：を表わし、 ただし、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方は水素原子ま
たはメチル基以外のものを表わす。）で表わされる化合
物。 - （５）有効成分として、一般式■： （式中、 Ｒ１およびＲ２の一方は水素原子または低級アルキル基
を表わし、その他方は水素原子：炭素原子数１ないし６
０アルキル基；炭素原子数６ないし７のシクロアルキル
基；フェニル基；フェニル基であってハロゲンｉ子、ト
リフルオロメチル基、ヒドロキシル基、炭素原子数１な
いしるのアルコキシ基、炭素原子数１ないし６のアルキ
ル基、炭素原子数１ないし６のアルカノイルオキ７基、
シアノ基、炭素原子数１ないし６のアルキルチオ基、炭
素原子数１ないし６のアルキルスルフィニル基、炭素原
子数１ないし６のアルキルスルフォニル基まｆｃはスル
ファミル基で−１１８されたもの：フェニル基であって
一方において前記置換基の一つおよび他方において塩素
原子、弗素原子まｆｃはメトキシ基で二置換されたもの
：ナフチー１〜イル基：ナフチー ２−イル基； チェ
＝−２−（ル基；千エニー６−イル基；まｆＣはインド
リ−６−イル基：金表わし。 Ａ／にはエチノン基、１，２−プロピレン基または１．
３−プロピレン基を表わし・ Ｘは水素原子を表わし、 ＹＶｉ水素原子またはβ−ヒドロキシメメチ基會表わす
か、または は３−オキシモルホリンー４−イル基を表わす。）で表
わされる４−シアノピリダジンまたは薬理学的に許容し
得るその塩を含有する、特に向精神性作用を肩する薬剤
。 - （６） 適当な製剤用担体と組合わせて→有効成分を
１ないしｓｏｏ ！ｌｖ含有する、経口投与用の単位用
量の形態でパッケージされる、特許請求の範囲第５項記
載の薬剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8301366A FR2540115B1 (fr) | 1983-01-28 | 1983-01-28 | Derive de la pyridazine ayant une action psychotrope, son mode de preparation et les medicaments en contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59141565A true JPS59141565A (ja) | 1984-08-14 |
Family
ID=9285406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59014185A Pending JPS59141565A (ja) | 1983-01-28 | 1984-01-28 | 向精神性活性を有するピリダジン誘導体，その製造方法および該誘導体を含有する薬剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59141565A (ja) |
| FR (1) | FR2540115B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA84500B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016166217A (ja) * | 2010-04-23 | 2016-09-15 | サイトキネティクス・インコーポレーテッドＣｙｔｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | 特定のアミノピリダジン、その組成物、及びこれらの使用方法 |
| US9730886B2 (en) | 2010-04-23 | 2017-08-15 | Cytokinetics, Inc. | Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators |
| US9994528B2 (en) | 2010-04-23 | 2018-06-12 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1345880A (en) * | 1971-06-18 | 1974-02-06 | Cepbepe | Pyridazine derivatives |
-
1983
- 1983-01-28 FR FR8301366A patent/FR2540115B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-01-23 ZA ZA84500A patent/ZA84500B/xx unknown
- 1984-01-28 JP JP59014185A patent/JPS59141565A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016166217A (ja) * | 2010-04-23 | 2016-09-15 | サイトキネティクス・インコーポレーテッドＣｙｔｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | 特定のアミノピリダジン、その組成物、及びこれらの使用方法 |
| US9604965B2 (en) | 2010-04-23 | 2017-03-28 | Cytokinetics, Inc. | Substituted pyridazines as skeletal muscle modulators |
| US9730886B2 (en) | 2010-04-23 | 2017-08-15 | Cytokinetics, Inc. | Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators |
| US9994528B2 (en) | 2010-04-23 | 2018-06-12 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| US10076519B2 (en) | 2010-04-23 | 2018-09-18 | Cytokinetics, Inc. | Substituted pyridazines as skeletal muscle modulators |
| US10272030B2 (en) | 2010-04-23 | 2019-04-30 | Cytokinetics, Inc. | Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators |
| US10765624B2 (en) | 2010-04-23 | 2020-09-08 | Cytokinetics, Inc. | Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators |
| US11369565B2 (en) | 2010-04-23 | 2022-06-28 | Cytokinetics, Inc. | Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2540115A1 (fr) | 1984-08-03 |
| ZA84500B (en) | 1984-08-29 |
| FR2540115B1 (fr) | 1985-06-07 |
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