JPS62111983A - １２−および１３−臭素−エルゴリン誘導体、その製法およびこれを含有する抑うつ性疾患症候群の精神障害の治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は１２−および１３−臭素一エルゴリン誘導体、
その製法および薬剤としてのその使用に関する。新規１
２−および１３−臭素−エルゴリンは新規の薬学作用性
エルゴリン誘導体の製造のための中間生成物としても使
用できる。

発明を達成するための手段 本発明による１２−および１３−臭素−エルゴリン誘導
体は一般式Ｉ： ］伴 〔式中Ｒは水素原子またはアシル基、 Ｒ１は水素原子、臭素またはアルキルチオ基を表わし、 その際ＲおよびＲ１は同時にでなく、基アシル、臭素お
よびアルキルチオからの置換基であってよく、 Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ３はＮＨ−００−ＮＥｔ　２〜基またはＮ）ｉ−Ｏ５
−ＮＥ　ｔ　２−基を表わし、 Ｃ０＝０１゜および（］２二〇３はＣＣ−単結合または
ａ＝ａ−二重結合を表わし、その際０９””０１０がａ
Ｃ−単結合である場合、水素原子は１〇−位でα−位に
あり、Ｃ２，−０３が００−単結合である場合、水素原
子は３−位でα−位またはβ−位にあり、 Ｂｒが１２−位にある場合、Ｒ１は水素を表わす〕を有
する。

低級アルキル基Ｒ２ば４までのＣ−原子を有するような
もの、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソゾ
ロビル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ、ブチルであ
る。

ＲおよびＲ１中のアルキルメルカゾタンおよびアシル保
護基は２までのＣ−原子を有する炭化水素基から導出［
７、その際アセチル−およびメチルメルカプタン基が有
利である。

式Ｉの本発明による化合物の塩は、酸付加塩であり、通
常使用される酸から導出する。このような酸は、たとえ
ば塩化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、亜硝酸または亜硫酸のような無機酸またはた
とえば脂肪族モノ−またはジカルボン酸、フェニル置換
されたアルカンカルボン酸、ヒーロキシアルカンカルボ
ン酸またはアルカンカルボン酸、芳香族酸または脂肪族
または芳香族スルホン酸のような有機酸である。こわら
の酸の生理学的に懸念のない塩は従って、たとえば硫酸
塩、ピロ硫酸塩、重硫酸地、亜硫酸塩、次亜硫酸塩、硝
酸塩、リン酸塩、−水Ｘ　ＩＪン酸塩、二水累リン酸塩
、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ
化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩
、カゾリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、インブチル酸
塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、
マロン酸塩、スクシン酸塩、スペリン酸塩、セパシン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン
−１，４−ジオエート、ヘキシン＝１．６−ジオエート
、安、け査酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安紀査酸１
ｋ、ジニトロ安息香酸塩、ヒげロキシ安息香酸Ｊｘ、メ
トキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ペン
ゾールスルホン酸塩、ドルオールスルホン酸塩、クロル
ベンゾールスルホン酸塩、キシロールスルホン酸塩、フ
ェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチ
ル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒｒロキシブチル酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−
スルホン酸塩またはナフタリン−２−スルホン酸塩であ
る。

たとえばテルグリドのような、公知の１２−または１３
−位で臭素化されていないエルゴリンと比較し２て、式
Ｉの本発明による化合物はより弱いないしは欠けている
抗ドーパミン様効果で、より強いない［５は少なくとも
同様に強い中枢α２−受容体遮断作用を有する。この作
用プロフィルは化合物を抑うつ性疾患症候群の精神障害
の治療のために価値の高い物質として呈示する。本発明
による化合物の抗抑うつ作用は、脳で増加されたノルア
ドレナリン遊離を生じ、そのために結果として抗抑うつ
作用を有する、中枢α２受容体遮断に基づ（。

中枢α２＝受容体遮断はマウスでのα２−受容体拮抗体
クロニジンを用いる相互作用試験で、１回の腹膜腔内注
射予備処理により表わさｈた（パラメタ：クロニジン１
．１〜／ｋＪ７１．ｐ、により惹起された低体温症の中
止）。オスのＮＭＲＩ−マウスを、それ自体は試験動物
の熱幽節を影響しない、１，１−ジエチル＝（６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−尿素（ＴＤＩＩＬ　）ない
ｌ。

１２−または１３−臭素化エルゴリニル尿素の種々の配
量ないしは相持媒体で予備処理した。

３０分後、全ての！ＵＪｌ物にりｏ＝ジン０．１ｍｇ／
ｋｇを腹膜腔内注射し、６０分後ル（験物質ないしは担
持媒体金堂は人り、　にクロニジンの３０分後）、反応
体温度を熱ゾンデを月１いて測定した。相持媒体で予備
処理さ牙またマウスが低体温症を有する間、ＴＤ）（Ｔ
、ないしは１２−または１３−臭素−エルコリニル尿素
で予備処理された動物でクロニジンの体温低］・効果が
配量に依存して中止された。表１から見られるように、
クロニジン拮抗体効果は１３−Ｂｒ−ＴＤＨＬにより０
．３９１ｎ９／ｋｌｉ’の配量でおよびまたＴＤＨＬに
おけるように１３Ｂｒ　　Ｑ　ｔ　　３−ジヒＫ　ｏ　
−ＴＤＨＬにより１．５６Ｉｎ９／ｋ１７の配量で統計
的に重要であった。

中枢性ドーパミン遮断は相互作用試験でｒ−ハミン受容
体拮抗体アポモルフイン （Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎ　）　’ｆ用いて、マウスで１
回の腹膜腔内注射予備処理により表わされた（パラメタ
：アポモルフイン５〜／ｋｇ１．ｐ、により惹起された
低体温症の中止）。その他は中枢α２−受容体遮断で表
わされた方法と同様に進行する。

表２から明らかなように、３，１３り／ｋｇの配量での
、ＴＤＨＬによるアポモルフイン拮抗体作用は統計的に
非常に１要である。１３−Ｂｒ−ＴＤＨＴＪにより、１
．５６ｍ９７に９の配量で、統計的によりＮ要な、定量
的にしかしより弱い効果が生じた。

本発明による化合物は血圧低下作用も示し、従って高怖
圧治療のための薬剤として好適である。

のための神経遮断薬への添加物として好適である。

本発明による化合物の製造は自体公知の方法で行う。た
とえば、一般式ＩＩ： 移３ 〔式中Ｒ，Ｒ”、１（３および０二Ｃは＾１ｆ述のもの
を表わし、ＢＡは水素またはアルキルチオ基を表わす〕 の化合物を臭素化剤と反応させ、引続き場合によりＣ２
−Ｃ３−二重結合を有する一般式Ｉの化合物中２−臭素
またはアルキルチオ基を分離し、所望によりＣ２−０３
−二重結合を水嵩化するか、ａ２＝ａ３−単結合を有す
る一般式Ｉの化合物中アシル基を分離し、所望によりＣ
２＝Ｏ，−二重結合に脱水素化し、引続き所望により尿
素をチオ尿素に移行し、場合により酸付加塩を形成する
ことにより、一般式Ｉの化合物に達する。

臭素化はたとえばクロロホルム、塩化メチレンのような
塩素化炭化水素または水性酢酸、氷酢酸のようなプロト
ン性溶剤またはテトラヒドロフラン、ジオキャン、ジイ
ソプロピルエーテルその他のようなニーデル、のような
不活性溶剤中、−２０〜８〔１℃、有利に室温で実施す
る。

臭素化剤として元素臭素ｌＩいしはビリジンヒドロブロ
ミＶベルプロミｒ、ピロリげンヒｒローベルゾロミドそ
の他のような臭素化反応試薬を使用する。

アルキルチオ基の分離は、たとえば三フッ化酢酸中ホウ
水素化ナトリウムのような還元剤と、−４０〜＋２θ℃
の反応ｌＡ１７蛸で反応させ、反応生成物′ｆｃ場合に
より、たとえばメタノール、エタノールのようなアルコ
ールまたはジオキサンおよびテトラヒドロフランのよう
なエーテル、のような不活性溶剤中に溶解し、引続きた
とえば力性カリ−および力性ンーダ水溶液のような水酸
化アルカリ水溶液またはナトリウムメチラートおよびナ
トリウムメチラートのようなアルカリアルコラード、の
ような塩基を加える。

使用されるホウ水素化ナトリウムの量を増大しく約２モ
ル）および反応時間を約５時間に高めると、メルカプタ
ン基の分離下に、同時に０２−０３−二重結合が水素化
する。

２−位での臭素の分離は、有利に、ホウ水素化ナトＩＪ
ウムおよびコバルト塩、たとえば塩化コバルトまたは硫
酸コバルトを用いて、たとえばメタノール、エタノール
、インプロパツールのようなアルコール、インゾロパノ
ール、水またはそれらの混合物のようなプロトン性溶剤
中、−２０〜＋５０℃の温度で実施する。アシル基の分
離はたとえは塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、
水その他のような不活性溶剤中、０〜１００℃の温度で
ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ヒＶラジン、Ｈａ−メチラート、Ｋ
−ｔｏ−ブチラードのような無機および有機塩基の使用
下に行う。分離はまた酸、有利にたとえばＨＯＩ、　Ｈ
２ＳＯ，その他のような無機酸の存在で行う。Ｃ２−０
３−二重結合の導入は、たとえばＭｎＯ２を用いる脱水
素化（西Ｐイツ国特許出願公開第３３０９４９３号明細
書）またはｔ、ブチルハイポクロライドを用いる脱水素
化（西ドイツ国特許出願公開第３４４５７８４．４号明
細省）のような自体公知の方法により行う。

８α−尿素誘導体の、相当するチオ尿素誘導体への移行
は西ドイツ国特許出願 第３５２８５’７６．１号明細省によるオキシ塩化リン
およびチオール化剤どの反応により行う。

全ての反応は通常、たとえばアルインまたは窒素のよう
な不活性ガス實囲気下に実施する。

塩の形成のために一般式Ｉの化合物を少量のメタノール
または塩化メチレンに溶解１２、メタノール中相当する
酸の濃溶液を室温で加える。

薬剤として本発明による化合物の使用のために、これを
、作用物質と並んで、たとえば水、ゼラチン、アラビア
ゴム、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物性油、ポリアルキレングリコールその他のよ
うな経腸または非経腸投与のために好適な薬学、有機ま
たは無機不活性担持物質を含有する、医薬調剤の形にす
る。医薬調剤は固形で、たとえば錠剤、糖衣錠、生薬、
カプセルまたは液状形で、たとえば溶剤、懸濁液または
エマルジョンとして存在（２てよい。場合により、これ
はさらに防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透
圧の変化のだめの塩または緩衝欣のような助剤を含有す
る。

出発物質の製造は公知であるかまたは公知方法により行
う。

次側で本発明による方法を詳述する。

実施例 例　　１ ３−（１３−臭素−６−メチル−２−メチルチオ−８α
−エルコリニル）−１，ｍｌ’エチル−尿素 ６−（６−メチル−２−メチルチオ−８α−エルゴリニ
ル）−１，１−１’エチル−尿素１１．２．９（２９ｍ
モル）を塩化メチレン（実験用純度）４００７ｄに溶解
し、塩化メチレン（実験用純度）１００Ｗ／！に溶解さ
れた臭素１１−４５ｍ１（２９モル）を室温で２０分間
内に滴加する。

１５分間の攪拌後溶剤′１に真空中で留去し、残渣を塩
化メチレンお」′びメタノールにとり、少量のジイソプ
ロピルエーテルを用いる酢酸エステルの添加および易揮
発性溶剤の蒸留により結晶する。

収量１２．６．！９（理論値の９６優）〔α）Ｄ−−２
°′（メタノール中０．５係）例　　２ ３−１１３−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）
−１，１−ジエチル−尿素 ３−（１３−臭素−６−メチルー２−メチルーｆオー８
α−エルコリニル）−１，１−ジエチル−尿素１０．７
４ｇ（２３ｍモル）をアルゴン下に三フッ化酢酸２０Ｑ
ｍ／４に溶解する。−１５℃の温度で８回で、ホウ水素
化す）　ＩＪウムー錠剤０．５ｇ’ｔこれに添加する。

−１５℃で１−２一時間の反応時間後、混合物を氷５０
０Ｍに注ぎ、溶成を慎重に２５係アンモニア溶准でアル
カリ性にｌ２、塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸
マグネシウム」二で乾燥し、蒸発する。粗生成物？メタ
ノール（実験室純度）１００ｒＩＬｌ中にアルゴン下に
溶解し、７ｎ力性カリ溶液５０ＴｒＬｌを加える。室温
で２時間完全に反応するまで攪拌し、その後後処理のた
めに氷１５Ｑｍ／に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。濃
縮された粗生成物をシリカダル１．４ｋｇで塩化メチレ
ン／メタノール（９７二３）を用いてクロマトグラフィ
ーにかける。その際６．０９が単離し、これを完全に精
製するために酢酸エステル／ジインプロピルエーテルか
ら結晶する。この際３−（１３−１ＨＩｅ−６−メチル
−８α−エルコリニル）−１，１−ジエチル−尿素５．
４４．９が得られる（収率５６俤）。

〔α〕ゎ−−９，６°（０Ｈ３０Ｈ中０．５係）〔α〕
、＝　−６，４°（０Ｈ３０Ｈ／ピリジン中０．５係）
例　　６ ３−（１３−臭素−ｔ５−ｎ−プロピルー８α−エルコ
リニル）１．１−ジエチル−尿素例１および２と同様に
、６−（２−メチルチオ−６−ｎ、　−ｙ’ロビルー８
α−エルコリニル）−１，ｌ−ジエチル−尿京から３−
４１３−臭Ｘ−６−ｎ−７’ロビルーε３α−エルフリ
ニル）−１，１−ジエチル−尿素が４２憾の収率で製出
する。

例　　４ ３−１１３−臭素−２，３−ジヒドロ−６−メチル−８
α−エルコリニル）−１，１−１’エチル尿素 ３−１１３−臭素−６−メチル−２−メチルチオ−８α
−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素から例２と
同様にホウ水素化す）　ＩＪウム量を２倍にし、反応時
間を５時間に延長することＫより、３−（１３−臭素−
２，３−ジヒドロ−６−メｆルー８α−エルゴリニル）
−１゜１−ジエチル−尿素が５２係のクロマトグラフィ
ー収率で生じる。物質を酢酸エステルから結晶し、〔α
都−−１−１９°（クロロホルム中０．５係）である。

例　　５ ３−（１３−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）
−１，１−ジエチル−尿素 １．１−ジエチル−３−（６−メチル−８α−エルゴリ
ニル）−尿素（テルグリド）１０ｇを塩化メチレン５５
０　ｍｌに溶解し、水冷下に氷酢酸中の臭化水素の６３
係溶ｆｉ　８．８　ｍＡを添加する。さらに冷却しなが
ら塩化メチレン４００が中の臭素３．１　ｍ１３　（６
［１ｍ　モル）の溶液を６０分間内に滴加する。晶泥に
ジイソプロピルエーテル２００１Ｒ１を加え、２０分間
攪拌した後結晶を濾別する。

塩化メチレン、メタノールおよびジイソプロピルエーテ
ルからの再結晶後、３−４２，１３−二臭素−６−（メ
チル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素
１０．５．９が得られる（理論値の７１係）。

〔α都−十１°（メタノール中０．３係）この化合物５
．２５１　（１０，５ｍモル）をメタノール２．１１！
に溶解し、溶ａｆｔ−２０℃に冷却し、塩化コバルト（
６Ｈ３Ｏ）　１５．７９を加える。

その後さらに冷却しながら錠剤形のホウ水素化ナトリウ
ム６ｇを添加し、１時間にわたって攪拌する。反応溶液
を氷約３１！に与え、２５係アンモニア溶ｉ　（０，５
ｌりで中和し、塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥し、蒸発する。粗生成物は酢酸エ
ステルおよびジインゾロビルエーテルからの結晶後、３
−（１３−１素−６−ｙｔｑ−ルー８α−エルコリニル
）ｌ、１−ジエチル−尿素３．５．９（理論値の７９係
）が生じる。

［α］Ｄ−−９°（メタノール中０．５係）。

例　　６ ６−（１−アセチル−１２−臭素−２，３−ジヒｒロー
６−メチル−８α−エルコリニル）−１，１−ジエチル
−尿素 ５壬酢酸２５ｍ１中の６−（１−アセチル−２゜６−シ
ヒドロー６−メチルー８α−エルコリニル）−１，１−
ジエチル−尿素５ｇの溶液に臭素１．０属を加え、混合
物を室温で３５時間攪拌する。反応混合物を氷１００ｍ
１！に注ぎ、アルカリ性反応まで２５係アンモニア溶ｇ
を加え、ジクロルメタンで抽出する。

１つにされた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥および
ａｍする。このようにしてジアステレオマー混合物とし
てろ−（１−アセチル−１２−臭素−２，３−ジヒｒロ
ー６−メチルー８α−エルイリニル）−１，１−ジエチ
ル−尿素５．４μが得られ、これをシリカデルでジクロ
ルメタン／エーテル（９５：５）を用いてクロマトグラ
フィー分離する。画分１として１．６μおよび画分２と
して１．５Ｉが単離し、これを完全に精製するために酢
酸エチル／ジイソゾロビルエーテルから結晶する。この
ようにして６−（１−アセチル−１２−臭素−２，６α
−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルコリニル）　−１
゜１−ジエチル尿素（ｍｒ分１）０．９ｆｌ（Ｃα〕っ
一−１６℃（クロロホルム中０．５％））およヒ３−（
１−アセチル−１２−臭素−２，３β−ジヒーロー６−
メチルー８α−エルコリニル）−１，１−ジエチル−尿
ｉｔ、（画分２　＞　０．８．９（〔α易−＋　２８．
４°（クロロホルム中０．５％））が得られる。

例　　７ ３−（１２−臭３Ｉｅ−２，６α−ジヒドロ−６−メチ
ル−８α−エルコリニル）−１，１−ジエチル−尿素 １ｎ塩酸５Ｑｍｌ中ｆ）　３−　（１−７セチルー１２
−臭素−２，６α−ジヒｒロー６−メチルー８α−エル
コリニル）−１，１−ジエチル−尿素１．８ｇの溶液を
７０〜８０℃で４時間攪拌する。反応混合物を氷１００
１ｄＫ与え、アルカリ性反応まで２５係アンモニア溶液
ヲ加え、ジクロルメタンで抽出する。１つにされた有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残渣をシリ
カデルで、ジクロルメタン／メタノール（９７：３）を
用いてクロマトグラフィーにかける。その際油状生成物
３００＃’ｅ単離し、これを完全に精製するために酢酸
エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶する。そこで
６＝（１２−臭素−２，６α−ジヒｒロー６−メチルー
８α−エルコリニル）−１，１−１Ｆエチル−尿素２０
０■が得られる。〔α易−−６．５゜（クロロホルム中
０．５％） 例　　８ ３−（１２−臭素−２，６β−ジヒドロ−６−メチル−
８α−エルコリニル）−ｉ、ｉ−ジエチル−尿素 例７と同様に６−（１−アセチル−１２−臭素−２，３
β−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルコリニル）−１
，１−ジエチル−尿素９００〜から、油状生成物５００
〜が得られ、これ全完全に′ｆｆＩ製するためにドルオ
ール／ペンタンから結晶する。このようにして３−４１
２−臭素−２，６β−ジヒｒロー６−メチルー８α−エ
ルコリニル）−１，１−１エチル−尿素２４０ｍｙが得
られる。〔αん−＋５０’Ｍクロロホルム中０．５４　
）。

例　　９ ３−（１２−Ｊ累−６−メチル−８α−エルゴリニル）
−１，１−ジエチル−尿素 無水テトラヒドロフラン３０［］ａ＋？および無水トリ
エチルアミン５Ｑｍｌから成る混合物中の５−（１２−
臭素−２，３−ジヒｒロー６−メチルー８α−エルコリ
ニル）−１，１−１−’エチルー尿素４．２９の溶液１
ｔＣ−Ａ　０℃で無水テトラヒドロフラン２　Ｓ　Ｑ　
ｍｔ中のｔ、−プチルノ１イボクロライド１．５８ｍ１
の溶液を加え、混合物を一４０℃で１５分間攪拌する。

反応混合物を氷１１に注ぎ、アルカリ性反応まで２５優
アンモニア溶液ヲ加え、ジクロルメタンで抽出する。

１つにされた有機イ（１を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮する。粗生成物を酢酸エチル／ペンタンから結晶
し、そこで３−１１２−臭素−６−メチル−８α−エル
ゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素３ｙが得られ、〔
α］Ｄ＝　−０，３゜（クロロホルム中０．５４　）で
ある。

例１０ ６−（１−アセチル−１２−臭素−９，１０−シデヒド
ロー２．３−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルコリニ
ル）−１，１−ジエチル尿素 製造は６−（１−アセチル−９，１０−ジデヒドロ−２
，６−ジヒｒロー６−メチル−８α−ｘ　／ｌ／　コＩ
Ｊニル）−１，１−ジエチル−尿素ノ、５％酢酸中の元
素臭素との反応により、例６と同様に成功する。

例１１ ３−（１２−臭素−９，１０−ジデヒドロ−２、ｓ−ジ
ヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−
ジエチル−尿素 この化合物は３−（１−アセチル−１２−臭素−９，１
０−ジデヒドロ−２，３−ジヒドロ−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素から、１ｎ
塩酸との加熱により一例７と同様に一得られる。

例１２ ３−（１２−臭素−９，１０−ジデヒｒロー６−メチル
ー８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素 製造は３−（１２−臭素−９，１０−ジデヒドロ−２，
６−ジヒＰロー６−メチル−８α−エルコリニル）−１
，１−１’エチル−尿素ノ、トリエチルアミンの存在で
のｔ、ブチルハイポクロライドとの反応により、例９と
同様に行う。

例１６ ３−（１２−臭ｇ−６−メチルー８α−エルゴリニル）
−１，１−ジエチルチオ尿素新九に蒸留されたオキシ塩
化リン４．１３ｇ（４５ｍモル）および無水塩化メチレ
ン５０ｄ中の３−（１２−臭素−６−メチル−８α−エ
ルゴリニル）−ｉ、　　１−ジエチル−尿素６．２９９
（１５ｍモル）を−２０℃で溶解し、温度を４時間で＋
１０℃にする。１晩中室温でその後、さらに２時間４０
℃で攪拌し、引続き溶剤を真空中で留去する。残渣を無
水アセトニトリル５０ゴに溶解し、−１０℃に冷却し、
室温で２０時間攪拌する。溶剤をさらに留去し、その後
酢酸エチルおよび飽和炭酸ナトリウム溶液に分配し、有
機相全硫酸ナトリウムで乾燥および蒸発する。残渣を酢
酸エチルから結晶し、そこで３−（１２−臭素−６−メ
チル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルチオ尿
素５．０３．！７（７７優）が得られる。〔α］９＝　
＋　５５°（クロロホルム中０．５係）。

例１４ ３−（１３−臭素−６−メチル−８α−エルイリニ＃）
−１，１−ジエチルチオ尿素例１３と同様に３−（１３
−臭素−６−メチル−８α−エルコリニル）−１，１−
ジエチル尿素６．２９　！ｑｅ反応させ、後処理し、こ
のようにして３−（１３−臭素−６−メチル−８α−エ
ルコリニル）−１，１−ジエチル尿素４．９ＩＩ（７５
１）が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは水素原子またはアシル基を表わし、Ｒ＾１は
   水素原子、臭素またはアルキルチオ基、その際Ｒおよび
   Ｒ＾１は同時にではなく、基アシル、臭素およびアルキ
   ルチオからの置換基であつてよく、 Ｒ＾２は低級アルキル基、 Ｒ＾３はＮＨ−ＣＯ−ＮＥｔ＿２−基またはＮＨ−ＣＳ
   −ＮＥｔ＿２−基を表わし、 Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０およびＣ＿２■Ｃ＿３がＣＣ−単結
   合−またはＣ＝Ｃ−二重結合を表わし、その際Ｃ＿９■
   Ｃ＿１＿０がＣＣ−単結合である場合、水素原子は１０
   −位でα−位にあり、Ｃ＿２■Ｃ＿３がＣＣ−単結合で
   ある場合、水素原子は３−位でα−位またはβ−位にあ
   り、およびＢｒが１２−位にある場合、Ｒ＾１は水素を
   表わす〕で示される１２−および１３−臭素−エルゴリ
   ン誘導体およびその酸付加塩。 ２、３−（１３−臭素−６−メチル−２−メチルチオ−
   ８α一エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素 ３−（１３−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）
   −１，１−ジエチル尿素 ３−（１３−臭素−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリ
   ニル）−１，１−ジエチル尿素３−（１３−臭素−２，
   ３−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１
   ，１−ジエチル尿素 ３−（２，１３−二臭素−６−メチル−８α−エルゴリ
   ニル）−１，１−ジエチル尿素３−（１２−臭素−２，
   ３α−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
   １，１−ジエチル−尿素 ３−（１２−臭素−２，３β−ジヒドロ−６−メチル−
   ８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル−尿素 ３−（１２−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）
   −１，１−ジエチル尿素 ３−（１２−臭素−９，１０−ジデヒドロ−２，３β−
   ジヒドロ６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−
   ジエチル尿素 ３−（１２−臭素−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル
   −８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチル尿素 ３−（１２−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）
   −１，１−ジエチルチオ尿素 ３−（１３−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）
   −１，１−ジエチルチオ尿素 である、特許請求の範囲第１項記載の１２−および１３
   −臭素−エルゴリン誘導体。 ３、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは水素原子またはアシル基を表わし、Ｒ＾１は
   水素原子、臭素またはアルキルチオ基、その際Ｒおよび
   Ｒ＾１は同時にではなく、基アシル、臭素およびアルキ
   ルチオからの置換基であつてよく、 Ｒ＾２は低級アルキル基、 Ｒ＾３はＮＨ−ＣＯ−ＮＥｔ＿２−基またはＮＨ−ＣＳ
   −ＮＥｔ＿２−基を表わし、 Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０およびＣ＿２■Ｃ＿３がＣＣ−単結
   合−またはＣ＝Ｃ−二重結合を表わし、その際Ｃ＿９■
   Ｃ＿１＿０がＣＣ−単結合である場合、水素原子は１０
   −位でα−位にあり、Ｃ＿２■Ｃ＿３がＣＣ−単結合で
   ある場合、水素原子は３−位でα−位またはβ位にあり
   、およびＢｒが１２−位にある場合、Ｒ＾１は水素を表
   わす〕で示される１２−および１３−臭素−エルゴリン
   誘導体およびその酸付加塩 の製法において、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＣ■Ｃは前記のものを
   表わし、Ｒ＾１は水素またはアルキルチオ基を表わす〕
   の化合物を臭素化剤と反応させ、引続き場合によりＣ＿
   ２＝Ｃ＿３−二重結合を有する一般式 I の化合物中２
   −臭素またはアルキルチオ基を分離し、所望によりＣ＿
   ２＝Ｃ＿３二重結合を水素化するか、Ｃ＿２−Ｃ＿３−
   単結合を有する一般式 I の化合物中アシル基を分離し
   、所望によりＣ＿２＝Ｃ＿３−二重結合に脱水素化し、
   引続き所望により尿素をチオ尿素に移行し、場合により
   酸付加塩を形成することを特徴とする、１２−および１
   ３−臭素−エルゴリン誘導体の製法。 ４、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは水素原子またはアシル基を表わし、Ｒ＾１は
   水素原子、臭素またはアルキルチオ基、その際Ｒおよび
   Ｒ＾１は同時にではなく、基アシル、臭素およびアルキ
   ルチオからの置換基であつてよく、 Ｒ＾２は低級アルキル基、 Ｒ＾３はＮＨ−ＣＯ−ＮＥｔ＿２−基またはＮＨ−ＣＳ
   −ＮＥｔ＿２−基を表わし、 Ｃ＿９■Ｃ＿１＿０およびＣ＿２■Ｃ＿３がＣＣ−単結
   合−またはＣ＝Ｃ−二重結合を表わし、その際Ｃ＿９■
   Ｃ＿１＿０がＣＣ−単結合である場合、水素原子は１０
   −位でα−位にあり、Ｃ＿２■Ｃ＿３がＣＣ−単結合で
   ある場合、水素原子は３−位でα−位またはβ−位にあ
   り、およびＢｒが１２−位にある場合、Ｒ＾１は水素を
   表わす〕で示される１２−および１３−臭素−エルゴリ
   ン誘導体およびその酸付加塩 を含有することを特徴とする、抑うつ性疾患症候群の精
   神障害の治療剤。