JPH0670050B2

JPH0670050B2 - １２−および１３−臭素−エルゴリン誘導体、その製法およびこれを含有する抑うつ性疾患症候群の精神障害の治療剤

Info

Publication number: JPH0670050B2
Application number: JP61219891A
Authority: JP
Inventors: ゲルハルト・ザウアー; ヨーゼフ・ハイントル; ゲルトルート・シユレーダー; ヘルムート・ヴアハテル
Original assignee: シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1985-09-19
Filing date: 1986-09-19
Publication date: 1994-09-07
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: DE3682645D1; EP0217734A1; CA1291121C; CS256364B2; US4740509A; HUT41783A; DK168438B1; IE58894B1; JPS62111983A; CS675086A2; IE862485L; ATE69816T1; HU196599B; EP0217734B1; DK450086A; DK450086D0; DE3533675A1

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は12−および13−臭素−エルゴリン誘導体、その
製法および薬剤としてのその使用に関する。新規12−お
よび13−臭素−エルゴリンは新規の薬学作用性エルゴリ
ン誘導体の製造のための中間生成物としても使用でき
る。

発明を達成するための手段本発明による12−および13−臭素−エルゴリン誘導体は
一般式I: 〔式中Ｒは水素原子またはアシル基、 R¹は水素原子、臭素またはアルキルチオ基を表わし、その際ＲおよびR¹は同時にでなく、基アシル、臭素およ
びアルキルチオからの置換基であつてよく、 R²は低級アルキル基、 R³はNH−CO−NEt₂−基またはNH−CS−NEt₂−基を表わ
し、およびはCC−単結合またはＣ＝Ｃ−二重結合を表わし、その際がCC−単結合である場合、水素原子は10−位でα−位に
あり、がCC−単結合である場合、水素原子は３−位でα−位ま
たはβ−位にあり、 Brが12−位にある場合、R¹は水素を表わす〕を有する。

低級アルキル基R²は４までのＣ−原子を有するようなも
の、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびt.ブチルである。

ＲおよびR¹中のアルキルメルカプタンおよびアシル保護
基は２までのＣ−原子を有する炭化水素基から導出し、
その際アセチル−およびメチルメルカプタン基が有利で
ある。

式Ｉの本発明による化合物の塩は、酸付加塩であり、通
常使用される酸から導出する。このような酸は、たとえ
ば塩化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、亜硝酸または亜硫酸のような無機酸またはた
とえば脂肪族モノ−またはジカルボン酸、フエニル置換
されたアルカンカルボン酸、ヒドロキシアルカンカルボ
ン酸またはアルケンジカルボン酸、芳香族酸または脂肪
族または芳香族スルホン酸のような有機酸である。これ
らの酸の生理学的に懸念のない塩は従つて、たとえば硫
酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、次亜硫酸塩、
硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、
メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酸化物、臭化物、ヨウ化
物、フツ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、
カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸
塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、
マロン酸塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン
−1,4−ジオエート、ヘキシン−1,6−ジオエート、安息
香酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニト
ロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゾールスルホ
ン酸塩、トルオールスルホン酸塩、クロルベンゾールス
ルホン酸塩、キソロールスルホン酸塩、フエニル酢酸
塩、フエニルプロピオン酸塩、フエニルブチル酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシブチル酸塩、グリコ
ール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン−１−スルホン
酸塩またはナフタリン−２−スルホン酸塩である。

たとえばテルグリドのような、公知の12−または13−位
で臭素化されていないエルゴリンと比較して、式Ｉの本
発明による化合物はより弱いないしは欠けている抗ドー
パミン様効果で、より強いないしは少なくとも同様に強
い中枢α₂−受容体遮断作用を有する。この作用プロフ
イルは化合物を抑うつ性疾患症候群の精神障害の治療の
ために価値の高い物質として呈示する。本発明による化
合物の抗抑うつ作用は、脳で増加されたノルアドレナリ
ン遊離を生じ、そのために結果として抗抑うつ作用を有
する、中枢α₂受容体遮断に基づく。

中枢α₂−受容体遮断はマウスでのα₂−受容体拮抗体ク
ロニジンを用いる相互作用試験で、１回の腹膜腔内注射
予備処理により表わされた（パラメタ：クロニジン0.1m
g/kgi.p.により惹起された低体温症の中止）。オスのNM
RI−マウスを、それ自体は試験動物の熱調節を影響しな
い、1,1−ジエチル−（６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−尿素（TDHL）ないし12−または13−臭素化エルゴ
リニル尿素の種々の配量ないしは担持媒体で予備処理し
た。30分後、全ての動物にクロニジン0.1mg/kgを腹膜腔
内注射し、60分後試験物質ないしは担持媒体を受け入れ
（二クロニジンの30分後）、反応体温度を熱ゾンデを用
いて測定した。担持媒体で予備処理されたマウスが低体
温症を有する間、TDHLないしは12−または13−臭素−エ
ルゴリニル尿素で予備処理された動物でクロニジンの体
温低下効果が配量に依存して中止された。表１から見ら
れるように、クロニジン拮抗体効果は13−Br−TDHLによ
り0.39mg/kgの配量でおよびまたTDHLにおけるように13
−Br−2,3−ジヒドロ−TDHLにより1.56mg/kgの配量で統
計的に重要であつた。

中枢性ドーパミン遮断は相互作用試験でドーパミン受容
体拮抗体アポモルフイン(Apomorphin)を用いて、マウス
で１回の腹膜腔内注射予備処理により表わされた（パラ
メタ：アポモルフイン5mg/kgi.p.により惹起された低体
温症の中止）。その他は中枢α₂−受容体遮断で表わさ
れた方法と同様に進行する。

表２から明らかなように、3.13mg/kgの配量での、TDHL
によるアポモルフイン拮抗体作用は統計的に非常に重要
である。13−Br−TDHLにより、1.56mg/kgの配量で、統
計的により重要な、定量的にしかしより弱い効果が生じ
た。

本発明による化合物は血圧低下作用も示し、従つて高血
圧治療のための薬剤として好適である。

さらに本発明による化合物は、殊にネガチブな臨床症候
を伴う慢性分裂病での、分裂病症候群の精神病治療のた
めの神経遮断薬への添加物として好適である。

本発明による化合物の製造は自体公知の方法で行う。た
とえば、一般式II: 〔式中Ｒ、R²、R³およびは前述のものを表わし、R¹は水素またはアルキルチオ基
を表わす〕の化合物を臭素化剤と反応させ、引続き場合によりC₂＝
C₃−二重結合を有する一般式Ｉの化合物中２−臭素また
はアルキルチオ基を分離し、所望によりC₂＝C₃二重結合
を水素化するか、C₂＝C₃−単結合を有する一般式Ｉの化
合物中アシル基を分離し、所望によりC₂＝C₃−二重結合
に脱水素化し、引続き所望により尿素をチオ尿素に移行
し、場合により酸付加塩を形成することにより、一般式
Ｉの化合物に達する。

臭素化はたとえばクロロホルム、塩化メチレンのような
塩素化炭化水素または水性酢酸、氷酢酸のようなプロト
ン性溶剤またはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイ
ソプロピルエーテルその他のようなエーテル、のような
不活性溶剤中、−20〜80℃、有利に室温で実施する。臭
素化剤として元素臭素ないしはピリジンヒドロブロミド
ペルブロミド、ピロリドンヒドロ−ペルブロミドその他
のような臭素化反応試薬を使用する。

アルキルチオ基の分離は、たとえば三フツ化酢酸中ホウ
水素化ナトリウムのような還元剤と、−40〜＋20℃の反
応温度で反応させ、反応生成物を場合により、たとえば
メタノール、エタノールのようなアルコールまたはジオ
キサンおよびテトラヒドロフランのようなエーテル、の
ような不活性溶剤中に溶解し、引続きたとえばカ性カリ
−およびカ性ソーダ水溶液のような水酸化アルカリ水溶
液またはナトリウムエチレートおよびナトリウムメチラ
ートのようなアルカリアルコラート、のような塩基を加
える。

使用されるホウ水素化ナトリウムの量を増大し（約２モ
ル）および反応時間を約５時間に高めると、メルカプタ
ン基の分離下に、同時にC₂＝C₃−二重結合が水素化す
る。

２−位での臭素の分離は、有利に、ホウ水素化ナトリウ
ムおよびコバルト塩、たとえば塩化コバルトまたは硫酸
コバルトを用いて、たとえばメタノール、エタノール、
イソプロパノールのようなアルコール、イソプロパノー
ル、水またはそれらの混合物のようなプロトン性溶剤
中、−20〜＋50℃の温度で実施する。アシル基の分離は
たとえば塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、水そ
の他のような不活性溶剤中、０〜100℃の温度でKOH、Na
OH、ヒドラジン、Na−メチラート、Ｋ−t.−ブチラート
のような無機および有機塩基の使用下に行う。分離はま
た酸、有利にたとえばHCl、H₂SO₄その他のような無機酸
の存在で行う。C₂＝C₃−二重結合の導入は、たとえばMn
O₂を用いる脱水素化（西ドイツ国特許出願公開第330949
3号明細書）またはt.ブチルハイポクロライトを用いる
脱水素化（西ドイツ国特許出願公開第3445784.4号明細
書）のような自体公知の方法により行う。

８α−尿素誘導体の、相当するチオ尿素誘導体への移行
は西ドイツ国特許出願第3528576.1号明細書によるオキ
シ塩化リンおよびチオール化剤との反応により行う。

全ての反応は通常、たとえばアルゴンまたは窒素のよう
な不活性ガス雰囲気下に実施する。

塩の形成のために一般式Ｉの化合物を少量のメタノール
または塩化メチレンに溶解し、メタノール中相当する酸
の濃溶液を室温で加える。

薬剤として本発明による化合物の使用のために、これ
を、作用物質と並んで、たとえば水、ゼラチン、アラビ
アゴム、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物性油、ポリアルキレングリコールその他の
ような経腸または非経腸投与のために好適な薬学、有機
または無機不活性担持物質を含有する、医薬調剤の形に
する。医薬調剤は固形で、たとえば錠剤、糖衣錠、坐
薬、カプセルまたは液状形で、たとえば溶剤、懸濁液ま
たはエマルジヨンとして存在してよい。場合により、こ
れはさらに防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸
透圧の変化のための塩または緩衝液のような助剤を含有
する。

出発物質の製造は公知であるかまたは公知方法により行
う。

次例で本発明による方法を詳述する。

実施例例１３−（13−臭素−６−メチル−２−メチルチオ−８α−
エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素３−（６−メチル−２−メチルチオ−８α−エルゴリニ
ル）−1,1−ジエチル−尿素11.2g（29mモル）を塩化メ
チレン（実験用純度）400mlに溶解し、塩化メチレン
（実験用純度）100mlに溶解された臭素1.45ml（29mモ
ル）を室温で20分間内に滴加する。15分間の撹拌後溶剤
を真空中で留去し、残渣を塩化メチレンおよびメタノー
ルにとり、少量のジイソプロピルエーテルを用いる酢酸
エステルの添加および易揮発性溶剤の蒸留により結晶す
る。

収量12.6g（理論値の93％）〔α〕_Ｄ＝−２°（メタノール中0.5％）例２３−（13−臭素−６−メチル−８α−エリゴリニル）−
1,1−ジエチル−尿素３−（13−臭素−６−メチル−２−メチルチオ−８α−
エリゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素10.74g（23mモ
ル）をアルゴン下に三ツ化酢酸200mlに溶解する。−15
°の温度で８回で、ホウ水素化ナトリウム−錠剤0.5gを
これに添加する。−15°で時間の反応時間後、混合物を氷500mlに注ぎ、溶液を慎
重に25％アンモニア溶液でアルカリ性にし、塩化メチレ
ンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発する。粗生成物をメタノール（実験室純度）100ml
中にアルゴン下に溶解し、7nカ性カリ溶液50mlを加え
る。室温で２時間完全に反応するまで撹拌し、その後後
処理のために氷150mlに注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。濃縮された粗生成物をシリカゲル1.4kgで塩化メチ
レン／メタノール（97:3）を用いてクロマトグラフイー
にかける。その際6.0gが単離し、これを完全に精製する
ために酢酸エステル／ジイソプロピルエーテルから結晶
する。この際３−（13−臭素−６−メチル−８α−エル
ゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素5.44gが得られる（収率56％）。

〔α〕_Ｄ＝−9.6°（CH₃OH中0.5％）〔α〕_Ｄ＝−6.4°（CH₃OH/ピリジン中0.5％）例３３−（13−臭素−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニ
ル）−1,1−ジエチル−尿素例１および２と同様に、３−（２−メチルチオ−６−ｎ
−プロピル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−
尿素から３−（13−臭素−６−ｎ−プロピル−８α−エ
ルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素が42％の収率で製
出する。

例４３−（13−臭素−2,3−ジヒドロ−６−メチル−８α−
エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素３−（13−臭素−６−メチル−２−メチルチオ−８α−
エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素から例２と同様
にホウ水素化ナトリウム量を２倍にし、反応時間を５時
間に延長することにより、３−（13−臭素−2,3−ジヒ
ドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエ
チル−尿素が52％のクロマトグラフイー収率で生じる。
物質を酢酸エステルから結晶し、〔α〕_Ｄ＝＋19°（ク
ロロホルム中0.5％）である。

例５３−（13−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチル−尿素 1,1−ジエチル−３−（６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−尿素（テルグリド）10gを塩化メチレン550mlに溶
解し、氷冷下に氷酢酸中の臭化水素の33％溶液8.8mlを
添加する。さらに冷却しながら塩化メチレン400ml中の
臭素3.1ml（60mモル）の溶液を30分間内に滴加する。晶
泥にジイソプロピルエーテル200mlを加え、20分間撹拌
した後結晶を濾別する。

塩化メチレン、メタノールおよびジイソプロピルエーテ
ルからの再結晶後、３−（2,13−二臭素−６−（メチル
−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素10.5gが
得られる（理論値の71％）。

〔α〕_Ｄ＝＋１°（メタノール中0.3％）この化合物5.25g（10.5mモル）をメタノール2.1に溶
解し、溶液を−20℃に冷却し、塩化コバルト（６H₂O）1
5.7gを加える。その後さらに冷却しながら錠剤形のホウ
水素化ナトリウム3gを添加し、１時間にわたつて撹拌す
る。反応溶液を氷約3lに与え、25％アンモニア溶液（0.
5l）で中和し、塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発する。粗生成物は酢酸エステ
ルおよびジイソプロピルエーテルからの結晶後、３−
（13−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1
−ジエチル−尿素3.5g（理論値の79％）が生じる。

〔α〕_Ｄ＝−９°（メタノール中0.5％）。

例６３−（１−アセチル−12−臭素−2,3−ジヒドロ−６−
メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素５％酢酸25ml中の３−（１−アセチル−2,3−ジヒドロ
−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル
−尿素5gの溶液に臭素1.0mlを加え、混合物を室温で35
時間撹拌する。反応混合物を氷100mlに注ぎ、アルカリ
性反応まで25％アンモニア溶液を加え、ジクロルメタン
で抽出する。

１つにされた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥および
濃縮する。このようにしてジアステレオマー混合物とし
て３−（１−アセチル−12−臭素−2,3−ジヒドロ−６
−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿
素5.4gが得られ、これをシリカゲルでジクロルメタン／
エーテル（95:5）を用いてクロマトグラフイー分離す
る。画分１として1.6gおよび画分２として1.5gが単離
し、これを完全に精製するために酢酸エチル／ジイソプ
ロピルエーテルから結晶する。このようにして３−（１
−アセチル−12−臭素−2,3α−ジヒドロ−６−メチル
−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素（画分
１）0.9g（〔α〕_Ｄ＝−16℃（クロロホルム中0.5
％））および３−（１−アセチル−12−臭素−2,3β−
ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−
ジエチル−尿素（画分２）0.8g（〔α〕_Ｄ＝＋28.4°
（クロロホルム中0.5％））が得られる。

例７３−（12−臭素−2,3α−ジヒドロ−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素 1n塩酸50ml中の３−（１−アセチル−12−臭素−2,3α
−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1
−ジエチル−尿素1.8gの溶液を70〜80℃で４時間撹拌す
る。反応混合物を氷100mlに与え、アルカリ性反応まで2
5％アンモニア溶液を加え、ジクロルメタンで抽出す
る。１つにされた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮し、残渣をシリカゲルで、ジクロルメタン／メ
タノール（97:3）を用いてクロマトグラフイーにかけ
る。その際油状生成物300mgを単離し、これを完全に精
製するために酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから
結晶する。そこで３−（12−臭素−2,3α−ジヒドロ−
６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−
尿素200mgが得られる。〔α〕_Ｄ＝−6.5°（クロロホル
ム中0.5％）例８３−（12−臭素−2,3β−ジヒドロ−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素例７と同様に３−（１−アセチル−12−臭素−2,3β−
ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−
ジエチル−尿素900mgから、油状生成物500mgが得られ、
これを完全に精製するためにトルオール／ペンタンから
結晶する。このようにして３−（12−臭素−2,3β−ジ
ヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジ
エチル−尿素240mgが得られる。〔α〕_Ｄ＝＋50°（ク
ロロホルム中0.5％）。

例９３−（12−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチル−尿素無水テトラヒドロフラン300mlおよび無水トリエチルア
ミン50mlから成る混合物中の３−（12−臭素−2,3−ジ
ヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジ
エチル−尿素4.2gの溶液に−40℃で無水テトラヒドロフ
ラン250ml中のt.−ブチルハイポクロライト1.58mlの溶
液を加え、混合物を−40℃で15分間撹拌する。反応混合
物を氷１に注ぎ、アルカリ性反応まで25％アンモニア
溶液を加え、ジクロルメタンで抽出する。１つにされた
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗生
成物を酢酸エチル／ペンタンから結晶し、そこで３−
（12−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1
−ジエチル−尿素3gが得られ、〔α〕_Ｄ＝−0.3°（ク
ロロホルム中0.5％）である。

例10 ３−（１−アセチル−12−臭素−9,10−ジデヒドロ−2,
3−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1
−ジエチル尿素製造は３−（１−アセチル−9,10−ジデヒドロ−2,3−
ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−
ジエチル−尿素の、５％酢酸中の元素臭素との反応によ
り、例６と同様に成功する。

例11 ３−（12−臭素−9,10−ジデヒドロ−2,3−ジヒドロ−
６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−
尿素この化合物は３−（１−アセチル−12−臭素−9,10−ジ
デヒドロ−2,3−ジヒドロ−６−メチル−８α−エルゴ
リニル）−1,1−ジエチル−尿素から、1n塩酸との加熱
により−例７と同様に−得られる。

例12 ３−（12−臭素−9,10−ジデヒドロ−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素製造は３−（12−臭素−9,10−ジデヒドロ−2,3−ジヒ
ドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエ
チル−尿素の、トリエチルアミンの存在でのt.ブチルハ
イポクロライトとの反応により、例９と同様に行う。

例13 ３−（12−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチルチオ尿素新たに蒸留されたオキシ塩化リン4.13g（45mモル）およ
び無水塩化メチレン50ml中の３−（12−臭素−６−メチ
ル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素6.29g
（15mモル）を−20℃で溶解し、温度を４時間で＋10℃
にする。１晩中室温でその後、さらに２時間40℃で撹拌
し、引続き溶剤を真空中で留去する。残渣を無水アセト
ニトリル50mlに溶解し、−10℃に冷却し、室温で20時間
撹拌する。溶剤をさらに留去し、その後酢酸エチルおよ
び飽和炭酸ナトリウム溶液に分配し、有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥および蒸発する。残渣を酢酸エチルから結
晶し、そこで３−（12−臭素−６−メチル−８α−エル
ゴリニル）−1,1−ジエチルチオ尿素5.03g（77％）が得
られる。〔α〕_Ｄ＝＋55°（クロロホルム中0.5％）。

例14 ３−（13−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチルチオ尿素例13と同様に３−（13−臭素−６−メチル−８α−エル
ゴリニル）−1,1−ジエチル尿素6.29gを反応させ、後処
理し、このようにして３−（13−臭素−６−メチル−８
α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素4.9g（75％）
が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/48 ＡＢＵ 7431−4Ｃ (72)発明者ヘルムート・ヴアハテルドイツ連邦共和国ベルリン45・アステルンプラツツ２

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式I: 〔式中Ｒは水素原子またはアシル基を表わし、R¹は水素
原子、臭素またはアルキルチオ基、その際ＲおよびR¹は
同時にではなく、基アシル、臭素およびアルキルチオか
らの置換基であつてよく、 R²は低級アルキル基、 R³はNH−CO−NEt₂−基またはNH−CS−NEt₂-基を表わ
し、およびがCC−単結合−またはＣ＝Ｃ−二重結合を表わし、その
際がCC−単結合である場合、水素原子は10−位でα−位に
あり、がCC−単結合である場合、水素原子は３−位でα−位ま
たはβ−位にあり、およびBrが12−位にある場合、R¹は
水素を表わす〕で示される12−および13−臭素−エルゴ
リン誘導体およびその酸付加塩。
【請求項２】３−（13−臭素−６−メチル−２−メチル
チオ−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素３−（13−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチル尿素３−（13−臭素−６−ｎ−プロピル−８α−エルゴリニ
ル）−1,1−ジエチル尿素３−（13−臭素−2,3−ジヒドロ−６−メチル−８α−
エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素３−（2,13−二臭素−６−メチル−８α−エルゴリニ
ル）−1,1−ジエチル尿素３−（12−臭素−2,3α−ジヒドロ−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素３−（12−臭素−2,3β−ジヒドロ−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−1,1−ジエチル−尿素３−（12−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチル尿素３−（12−臭素−9,10−ジデヒドロ−2,3β−ジヒドロ
６−メチル−８α−エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿
素３−（12−臭素−9,10−ジデヒドロ−６−メチル−８α
−エルゴリニル）−1,1−ジエチル尿素３−（12−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチルチオ尿素３−（13−臭素−６−メチル−８α−エルゴリニル）−
1,1−ジエチルチオ尿素である、特許請求の範囲第１項記載の12−および13−臭
素−エルゴリン誘導体。
【請求項３】一般式I: 〔式中Ｒは水素原子またはアシル基を表わし、R¹は水素
原子、臭素またはアルキルチオ基、その際ＲおよびR¹は
同時にではなく、基アシル、臭素およびアルキルチオか
らの置換基であつてよく、 R²は低級アルキル基、 R³はNH−CO−NEt₂−基またはNH−CS−NEt₂−基を表わ
し、およびがCC−単結合−またはＣ＝Ｃ−二重結合を表わし、その
際がCC−単結合である場合、水素原子は10−位でα−位に
あり、がCC−単結合である場合、水素原子は３−位でα−位ま
たはβ位にあり、およびBrが12−位にある場合、R¹は水
素を表わす〕で示される12−および13−臭素−エルゴリ
ン誘導体およびその酸付加塩。の製法において、一般式II: 〔式中Ｒ、R²、R³およびは前記のものを表わし、R¹は水素またはアルキルチオ基
を表わす〕の化合物を臭素化剤と反応させ、引続き場合
によりC₂＝C₃−二重結合を有する一般式Ｉの化合物中２
−臭素またはアルキルチオ基を分離し、所望によりC₂＝
C₃二重結合を水素化するか、C₂−C₃−単結合を有する一
般式Ｉの化合物中アシル基を分離し、所望によりC₂＝C₃
−二重結合に脱水素化し、引続き所望により尿素をチオ
尿素に移行し、場合により酸付加塩を形成することを特
徴とする、12−および13−臭素−エルゴリン誘導体の製
法。
【請求項４】一般式I: 〔式中Ｒは水素原子またはアシル基を表わし、R¹は水素
原子、臭素またはアルキルチオ基、その際ＲおよびR¹は
同時にではなく、基アシル、臭素およびアルキルチオか
らの置換基であつてよく、 R²は低級アルキル基、 R³はNH−CO−NEt₂−基またはNH−CS−NEt₂−基を表わ
し、およびがCC−単結合−またはＣ＝Ｃ−二重結合を表わし、その
際がCC−単結合である場合、水素原子は10−位でα−位に
あり、がCC−単結合である場合、水素原子は３−位でα−位ま
たはβ−位にあり、およびBrが12−位にある場合、R¹は
水素を表わす〕で示される12−および13−臭素−エルゴ
リン誘導体およびその酸付加塩を含有することを特徴とする、抑うつ性疾患症候群の精
神障害の治療剤。