JPS62123164A - 新規なアミノアルキル置換尿素誘導体、その酸付加塩および鏡像異性体、それらの製法並びに薬用配合物 - Google Patents
新規なアミノアルキル置換尿素誘導体、その酸付加塩および鏡像異性体、それらの製法並びに薬用配合物Info
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- JPS62123164A JPS62123164A JP61002340A JP234086A JPS62123164A JP S62123164 A JPS62123164 A JP S62123164A JP 61002340 A JP61002340 A JP 61002340A JP 234086 A JP234086 A JP 234086A JP S62123164 A JPS62123164 A JP S62123164A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なアミノアルキル置換尿素誘導体並びに
該誘導体と製薬上受は入れられる酸との酸付加塩、上記
誘導体の製造方法および上記誘導体を含有する薬用配合
物に関する。
該誘導体と製薬上受は入れられる酸との酸付加塩、上記
誘導体の製造方法および上記誘導体を含有する薬用配合
物に関する。
新規な尿素誘導体は、動物でのいろいろな腫瘍モデルに
対して試験すると、顕著な抗腫瘍活性（ａｎｔｉ−ｎｅ
ｏｐｌａｓｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ）を示す。
対して試験すると、顕著な抗腫瘍活性（ａｎｔｉ−ｎｅ
ｏｐｌａｓｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ）を示す。
本発明の新規化合物並びにその製薬上受は入れられる酸
付加塩は次の式 （式中ＸおよびＹは、同一であるかまたは相違していて
、フェニル基の群から選ばれ、該フェニル基のおのおの
に、ハロゲンとＣＦ、とＯＨと１ないし４個の炭素原子
をもつアルコキシとの中から選ばれる１個または２個の
基によって場合により置換されておｐ：ｘｌおよびＲ２
は、同・−であるかまたは相違していて、１個から４個
までの炭素原子をもつ低級アルキル基の群からそれぞれ
選ばれるか或いはＲおよびＲ２は窒素原子と一緒になっ
て飽和５員もしくは６員環を形成し、 Ｒ５およびＲ４
は・水素と１ないし６個の炭素原子をもつ低級アルキル
もしくはアルケニル基とシクロペンチルとシクロヘキシ
ルとの中からそれぞれ選ばれ：ｎは０または１である） によって表わすことができる。
付加塩は次の式 （式中ＸおよびＹは、同一であるかまたは相違していて
、フェニル基の群から選ばれ、該フェニル基のおのおの
に、ハロゲンとＣＦ、とＯＨと１ないし４個の炭素原子
をもつアルコキシとの中から選ばれる１個または２個の
基によって場合により置換されておｐ：ｘｌおよびＲ２
は、同・−であるかまたは相違していて、１個から４個
までの炭素原子をもつ低級アルキル基の群からそれぞれ
選ばれるか或いはＲおよびＲ２は窒素原子と一緒になっ
て飽和５員もしくは６員環を形成し、 Ｒ５およびＲ４
は・水素と１ないし６個の炭素原子をもつ低級アルキル
もしくはアルケニル基とシクロペンチルとシクロヘキシ
ルとの中からそれぞれ選ばれ：ｎは０または１である） によって表わすことができる。
ＸがＹと異なシそして／またはＲ５がＲ４と異なるとき
には式■の化合物は光学異性体として存在する：該光学
異性体は個々の鏡像異性体に分けることができ、該鏡像
異性体はたいていさまざまな度会の活性を示す。これら
の個々の異性体並びにそれらの単離は本発明の範囲には
いる。
には式■の化合物は光学異性体として存在する：該光学
異性体は個々の鏡像異性体に分けることができ、該鏡像
異性体はたいていさまざまな度会の活性を示す。これら
の個々の異性体並びにそれらの単離は本発明の範囲には
いる。
尿素分子の窒素原子の一方または両方に付いたニトロソ
基やクロロエチル基をもった幾つかの尿素誘導体が提案
され、単独でまたは他の細胞発育阻止剤（ｃｙｔｏｓｔ
ａｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ）との併用でいろいろな腫瘍の
治療に有用なことが時々見いだされた。最近、米国特許
第４．５０１．２８７号から知られているそのような化
合物が提案された。しかしそのようなニトロソ並びにク
ロロエチル誘導体は、いろいろな重大な副作用を示し、
幾つかはむしろ有毒化合物であシ、治療係数即ち中毒量
と治療量との比があまり適当ではない。
基やクロロエチル基をもった幾つかの尿素誘導体が提案
され、単独でまたは他の細胞発育阻止剤（ｃｙｔｏｓｔ
ａｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ）との併用でいろいろな腫瘍の
治療に有用なことが時々見いだされた。最近、米国特許
第４．５０１．２８７号から知られているそのような化
合物が提案された。しかしそのようなニトロソ並びにク
ロロエチル誘導体は、いろいろな重大な副作用を示し、
幾つかはむしろ有毒化合物であシ、治療係数即ち中毒量
と治療量との比があまり適当ではない。
ところで意外にも本発明で、式Ｉの化合物並びにそれの
酸付加塩は動物試験で有望な細胞発育阻止効果効果を示
し且つ比較的低い急性毒性を示すということがわかった
。式Ｉの化合物はたぶん、該化合物を細胞発育阻止剤と
して有望にする新しい機構で作用するのであろう。式Ｉ
の化合物の中の幾つかは、予備臨床試験で細胞発育阻止
効果を示した。
酸付加塩は動物試験で有望な細胞発育阻止効果効果を示
し且つ比較的低い急性毒性を示すということがわかった
。式Ｉの化合物はたぶん、該化合物を細胞発育阻止剤と
して有望にする新しい機構で作用するのであろう。式Ｉ
の化合物の中の幾つかは、予備臨床試験で細胞発育阻止
効果を示した。
動物試験に基づけば、本発明の特に好ましい化合物は、
ＸおよびＹが未置換のフェニル基であるかまたは塩素原
子もしくはフッ素原子をパラ位にもつフェニル基であｇ
；Ｒ１およびＲ２がメチル基であり 、 Ｒ３がメチ
ル基またはエチル基であり、Ｒが水素でありそしてｎが
０または１であるような式Ｉの化合物である。
ＸおよびＹが未置換のフェニル基であるかまたは塩素原
子もしくはフッ素原子をパラ位にもつフェニル基であｇ
；Ｒ１およびＲ２がメチル基であり 、 Ｒ３がメチ
ル基またはエチル基であり、Ｒが水素でありそしてｎが
０または１であるような式Ｉの化合物である。
Ｒ１およびＲが窒素原子と一緒に飽和工員もしくは六員
複素環を形成する場合には、そのような環はピロリジン
、ピペリジン、モルホリン。
複素環を形成する場合には、そのような環はピロリジン
、ピペリジン、モルホリン。
チオモルホリンまたはＮ−低級アルキル−ピペラジン環
から選ぶのが特に好ましく、上記複素環は１個から４個
゛までの炭素原子をもつ低級アルキル基によって場合に
より置換されている。
から選ぶのが特に好ましく、上記複素環は１個から４個
゛までの炭素原子をもつ低級アルキル基によって場合に
より置換されている。
本発明はまた、式■の化合物の＃薬上受は入れられる酸
付加塩を包含する。そのような塩は、当該技術分野に既
に知られている方法によってたやすく製造される。式Ｉ
の塩基を、計算量の有機酸もしくは無機酸として水湿オ
ロ性溶剤例えばアセトンもしくはメタノール中で反応さ
せて濃縮もしくは冷却によって塩を単離するかまたは過
剰の酸と水不混和性溶剤例えばエチルエーテルもしくは
クロロホルム中で反応させて希望した塩をそのまま分離
する。そのような有機塩の代表的なものは、マレイン酸
、７マル酸、安息香酸、アスコルビンば、エンボン酸（
ｐａｍｏｉｃａｃｉｄ ）、コハク酸、シュウ酸、とス
ーメチレンーサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸
、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸
、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリ
ン酸、バルミチン酸、イタコン酸、グリコン酸（ｇｌｙ
ｃｏｎｉｃ ａｃｌｄ ） 、ｐ−７ミノ安息香酸お
よびベンゼンスルホン戚による塩である。式１の化合物
の無機塩の代表的なものは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
スルファミン酸、リン酸および硝酸による塩である。
付加塩を包含する。そのような塩は、当該技術分野に既
に知られている方法によってたやすく製造される。式Ｉ
の塩基を、計算量の有機酸もしくは無機酸として水湿オ
ロ性溶剤例えばアセトンもしくはメタノール中で反応さ
せて濃縮もしくは冷却によって塩を単離するかまたは過
剰の酸と水不混和性溶剤例えばエチルエーテルもしくは
クロロホルム中で反応させて希望した塩をそのまま分離
する。そのような有機塩の代表的なものは、マレイン酸
、７マル酸、安息香酸、アスコルビンば、エンボン酸（
ｐａｍｏｉｃａｃｉｄ ）、コハク酸、シュウ酸、とス
ーメチレンーサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸
、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸
、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリ
ン酸、バルミチン酸、イタコン酸、グリコン酸（ｇｌｙ
ｃｏｎｉｃ ａｃｌｄ ） 、ｐ−７ミノ安息香酸お
よびベンゼンスルホン戚による塩である。式１の化合物
の無機塩の代表的なものは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
スルファミン酸、リン酸および硝酸による塩である。
もちろんこれらの塩は、当該技術分野に広く知られてい
る適当な塩の古典的複分解方法によって製造することも
できる。
る適当な塩の古典的複分解方法によって製造することも
できる。
本発明はさらＫ、次の式
（式中Ｘ 、 Ｙ 、 Ｒ’ ｔ Ｒ２ｒ Ｒ３ｐ Ｒ
’およびｎは前記と同じ意味をもつ） で示される化合物とアルカリ金属のシアン酸塩とを水性
の酸性媒質中で反応させ、次に式ＩＯ化合物を遊離塩基
または該遊離塩基の製薬上受は入れられる酸付加塩とし
て単離し二式１の化合物が光学異性体として存在する場
合には、個々の鏡像異性体を、広く知られている方法に
よって単離する、前記式Ｉの尿素誘導体の製造方法を包
含する。
’およびｎは前記と同じ意味をもつ） で示される化合物とアルカリ金属のシアン酸塩とを水性
の酸性媒質中で反応させ、次に式ＩＯ化合物を遊離塩基
または該遊離塩基の製薬上受は入れられる酸付加塩とし
て単離し二式１の化合物が光学異性体として存在する場
合には、個々の鏡像異性体を、広く知られている方法に
よって単離する、前記式Ｉの尿素誘導体の製造方法を包
含する。
本発明の方法による反応は、水中でなるべく低級アルコ
ールと混合して室温でほぼ中性反応で行うのが特に好ま
しい。シアン戚カリウムを使用するのが特に好ましいが
、他のシアン威イオン源も同様に十分に作用しつる。し
かし反応条件は、この類の反応の技術分野で広く知られ
ている諸方法で変えることができる。
ールと混合して室温でほぼ中性反応で行うのが特に好ま
しい。シアン戚カリウムを使用するのが特に好ましいが
、他のシアン威イオン源も同様に十分に作用しつる。し
かし反応条件は、この類の反応の技術分野で広く知られ
ている諸方法で変えることができる。
式■の出発物質は、一部分が例えば米国特許第４．３０
１．２８７号からまたはドイツ特許第４４３８．９６５
号およびドイツ特許第２，４５８．９６６号から既に知
られている。出発物質の中の幾つかは、新規化合物であ
るが、上記米国特許に記載されているようにして製造さ
れる。
１．２８７号からまたはドイツ特許第４４３８．９６５
号およびドイツ特許第２，４５８．９６６号から既に知
られている。出発物質の中の幾つかは、新規化合物であ
るが、上記米国特許に記載されているようにして製造さ
れる。
式■の中間生成物は特に次の反応式によって製造するこ
とができる： 式（尋 式（Ｂ） 式（０） Ｒ５および只の一方または両方が水素とは異なる場合に
は方法人またはＢの方が、位置異性体金倉む希望した式
■の中間生成物の汚染を避けるためによりであろう。
とができる： 式（尋 式（Ｂ） 式（０） Ｒ５および只の一方または両方が水素とは異なる場合に
は方法人またはＢの方が、位置異性体金倉む希望した式
■の中間生成物の汚染を避けるためによりであろう。
以下の特別な例は１本発明の方法を例証するために記載
したが、代表的な例としてだけ解釈すべきでちゃ、制限
的な例と解釈してはいけない。
したが、代表的な例としてだけ解釈すべきでちゃ、制限
的な例と解釈してはいけない。
出発物質
弐Ｉ（反応式Ａ）の出発物質は、一部分が既ソサイエテ
・キミ（Ｂｕｌｌ、 Ｓｏａ、 Ｃ！ｈｉｍ、） １９
５９年、〜４００８頁、１９６０年に記載された方法を
少し変更して製造した。
・キミ（Ｂｕｌｌ、 Ｓｏａ、 Ｃ！ｈｉｍ、） １９
５９年、〜４００８頁、１９６０年に記載された方法を
少し変更して製造した。
ＸもＹもフェニル基であシそしてＲとＲがともにメチル
基であるかまたはＲがメチル基、エチル基もしくはｎ−
グロビル基でちゃ且つＲ４が水素である式Ｉの化合物は
全部が上記雑誌から知られている。
基であるかまたはＲがメチル基、エチル基もしくはｎ−
グロビル基でちゃ且つＲ４が水素である式Ｉの化合物は
全部が上記雑誌から知られている。
次のものを同様に製造した：
３−シアノ−３，３−ジフェニル−２−へキシル−プロ
ピオ７ｇ１Ｒ，融点１３５〜１５６℃；３−シアノ−３
，３−ジフェニル−２−シクロヘキシルーズロビオン酸
、融点２２６〜２２９℃； ３−シアノ−３，３−ジフェニル−２−イングロビルー
ブロピオン威、融点１８８〜１９１℃。
ピオ７ｇ１Ｒ，融点１３５〜１５６℃；３−シアノ−３
，３−ジフェニル−２−シクロヘキシルーズロビオン酸
、融点２２６〜２２９℃； ３−シアノ−３，３−ジフェニル−２−イングロビルー
ブロピオン威、融点１８８〜１９１℃。
例１
乾燥ジメチルホルムアミド４００ｄ中ジフエニルアセト
ニトリ／Ｌ／９６．５９ （０，ｓモル）の溶液へ、窒
素雰囲気のもとてかく拌および冷却しつつカリウムｔθ
ｒｔ−ブトキシド６０．９ （０，５３５モル）を、５
０℃以下の温度に保って加えた。
ニトリ／Ｌ／９６．５９ （０，ｓモル）の溶液へ、窒
素雰囲気のもとてかく拌および冷却しつつカリウムｔθ
ｒｔ−ブトキシド６０．９ （０，５３５モル）を、５
０℃以下の温度に保って加えた。
次にアルファーブロモカプリル酸エチルエステル１２６
９ （０，５モル）を２０〜６０℃で、冷却および撹拌
しながら加えた後に、反応混合物を室温で更に２時間か
く拌した。
９ （０，５モル）を２０〜６０℃で、冷却および撹拌
しながら加えた後に、反応混合物を室温で更に２時間か
く拌した。
混合物を２１の氷水の中へそそぎ、エーテルで抽出した
。エーテル相を分離し、５０ＯＮの水で２回洗い、Ｍｆ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させた。
。エーテル相を分離し、５０ＯＮの水で２回洗い、Ｍｆ
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させた。
残渣にエタノ−）ｖ６ｒ３０ｄおよび水酸化カリウム４
２．９（０，７５モル）を加え、混合物を８時間還流し
た。エタノールの大部分を減圧で蒸発させ、残渣を１４
の水の中へそそぎ、混合物を濃塩酸７５ｍ！／で酸性に
し、エーテルで抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、戸遇し、蒸発させた。残渣をシクロヘキ
サンに溶解させて冷却させると３−シアノ−３，３−ジ
フェニル−２−へキシル−プロピオン酸が晶出した。収
量：９８ｇ（７４チ）。融点：１６５〜１３６℃。
２．９（０，７５モル）を加え、混合物を８時間還流し
た。エタノールの大部分を減圧で蒸発させ、残渣を１４
の水の中へそそぎ、混合物を濃塩酸７５ｍ！／で酸性に
し、エーテルで抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、戸遇し、蒸発させた。残渣をシクロヘキ
サンに溶解させて冷却させると３−シアノ−３，３−ジ
フェニル−２−へキシル−プロピオン酸が晶出した。収
量：９８ｇ（７４チ）。融点：１６５〜１３６℃。
あとに続く反応即ち酸塩化物およびアミドの製造を以下
のように例証することができる二側２ 酸０．１モル、塩化チオニル２０ｍおよびクロロホルム
ｓａｙの混合物を還流下で１時間加熱し、混合物を減圧
で６０℃で十分に蒸発させた。
のように例証することができる二側２ 酸０．１モル、塩化チオニル２０ｍおよびクロロホルム
ｓａｙの混合物を還流下で１時間加熱し、混合物を減圧
で６０℃で十分に蒸発させた。
例３
塩化メチレンｊＱＱｍ中３−シアノ−３，３−ジフェニ
ル−２−エチルプロピオニルクロリド０．１モル（上記
のようにして酸０．１モルから製造した）の溶液を、３
３％の水性ジメチルアミン６５ゴ（約０．５モル）およ
び砕氷１００ｇの混合物へ、かく拌しながら滴加した。
ル−２−エチルプロピオニルクロリド０．１モル（上記
のようにして酸０．１モルから製造した）の溶液を、３
３％の水性ジメチルアミン６５ゴ（約０．５モル）およ
び砕氷１００ｇの混合物へ、かく拌しながら滴加した。
混合物を１時間室温でかく拌し、次に有機相を分離し、
希塩酸で洗った。硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過およ
び蒸発の後に残渣を塩化メチレンおよびエーテルの混合
物から晶出させた。収量：１７０〜１７２℃で融解する
無色の結晶質の物質の形のアミド２８ｇ（８８チ）。
希塩酸で洗った。硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過およ
び蒸発の後に残渣を塩化メチレンおよびエーテルの混合
物から晶出させた。収量：１７０〜１７２℃で融解する
無色の結晶質の物質の形のアミド２８ｇ（８８チ）。
次のプロパンアミドを同様に製造した＝６−シアツー６
．３−ジフェニル−２−メチル−Ｎ−モルホリノ−プロ
パンアミド、融点２１０〜２１５℃（ジエチルエーテル
から）；３−シアノ−３，６−ジフェニル−２−ｎ−プ
ロピル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−プロパンアミド、融点１６
０〜１６２℃； ３−シアノ−３，３−ジフェニル−２−ｎ−へキシル−
Ｎ、Ｎ−ジメチル−プロパンアミド、油；６−アミノ−
ｓ、３−ジフェニル−２−シクロヘキシル−Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−プロパンアミド、融点１８５〜１８７℃（エタ
ノールから）；６−ジアツー３，３−ジフェニル−２−
イソプロピル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−プロパンアミド、融
点１５６〜１５８℃（エタノールから）；３−シアノ−
３，３−ジフェニル−２，２−ジメチル−Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−プロパンアミド、油。
．３−ジフェニル−２−メチル−Ｎ−モルホリノ−プロ
パンアミド、融点２１０〜２１５℃（ジエチルエーテル
から）；３−シアノ−３，６−ジフェニル−２−ｎ−プ
ロピル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−プロパンアミド、融点１６
０〜１６２℃； ３−シアノ−３，３−ジフェニル−２−ｎ−へキシル−
Ｎ、Ｎ−ジメチル−プロパンアミド、油；６−アミノ−
ｓ、３−ジフェニル−２−シクロヘキシル−Ｎ、Ｎ−ジ
メチル−プロパンアミド、融点１８５〜１８７℃（エタ
ノールから）；６−ジアツー３，３−ジフェニル−２−
イソプロピル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−プロパンアミド、融
点１５６〜１５８℃（エタノールから）；３−シアノ−
３，３−ジフェニル−２，２−ジメチル−Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−プロパンアミド、油。
例４
３−シアノ−３，３−ジフェニル−２−メチルプロビオ
ニルクロリド０．１モルをジイソプロピルアミン５０９
（０，５モル）へ、冷却およびかく拌し々から滴加し
た。混合物を室温で一晩そのままにしておき、３０分間
４０〜５０℃に加熱した。混合物を水の中へそそぎ、３
−シアノ−６，５−ジフェニル−２−エチル−Ｎ、Ｎ−
ジメチル−プロパンアミドの製造のために上記のように
単離した。アミドをトルエンおよびエーテルの混合物か
ら晶出させた。収量：１９５〜２０５℃で融解する２５
ｇ（５０チ）。
ニルクロリド０．１モルをジイソプロピルアミン５０９
（０，５モル）へ、冷却およびかく拌し々から滴加し
た。混合物を室温で一晩そのままにしておき、３０分間
４０〜５０℃に加熱した。混合物を水の中へそそぎ、３
−シアノ−６，５−ジフェニル−２−エチル−Ｎ、Ｎ−
ジメチル−プロパンアミドの製造のために上記のように
単離した。アミドをトルエンおよびエーテルの混合物か
ら晶出させた。収量：１９５〜２０５℃で融解する２５
ｇ（５０チ）。
同様に次のものを製造した：
３−シアノ−３，３−ジフェニル−２−メチル−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ、ブチル−プロパンアミド、融点２１０〜２２０
℃。
ｅｒｔ、ブチル−プロパンアミド、融点２１０〜２２０
℃。
例５
２．２−ジフエニ／ｌ／−３−エチル−４−ジメチルア
ミノ−ブタンニトリル。
ミノ−ブタンニトリル。
３−シアノ−Ｓ、３−ジフェニル−２−エチル−プロピ
オニルクロリドを酸から例２に記載したようにして製造
し、−３−シアノ−３，３−ジフェニル−２−メチル−
プロピオン酸から出発シて２．２−ジフェニル−３−メ
チル−４−ヒドロキシ−ブタンニトリルを製造すること
についてのジャーナル・オプ・メジカル・ケミストリー
（Ｊ、 Ｍｅ（１，ａｈθｍ、）第１６巻、第７８２−
７８６頁（１９７３年）の記載と同様にして−２，２−
ジフェニル−３−エチル−４−ヒドロキシ−ブタンニト
リルに還元した。ヒドロキシ化合物を、ジイソプロピル
エーテル溶液の蒸発後に黄色の油の形で得て、更に精製
せずに次の工程で使用した。
オニルクロリドを酸から例２に記載したようにして製造
し、−３−シアノ−３，３−ジフェニル−２−メチル−
プロピオン酸から出発シて２．２−ジフェニル−３−メ
チル−４−ヒドロキシ−ブタンニトリルを製造すること
についてのジャーナル・オプ・メジカル・ケミストリー
（Ｊ、 Ｍｅ（１，ａｈθｍ、）第１６巻、第７８２−
７８６頁（１９７３年）の記載と同様にして−２，２−
ジフェニル−３−エチル−４−ヒドロキシ−ブタンニト
リルに還元した。ヒドロキシ化合物を、ジイソプロピル
エーテル溶液の蒸発後に黄色の油の形で得て、更に精製
せずに次の工程で使用した。
２．２−ジフェニル−３−エチル−４−ヒドロキシ−ブ
タンニトリル１８０ｇを乾燥ピリジン４００Ｍ１に溶解
させた。かく拌および冷却しなカラ塩化メタンスルホニ
ル１００ｇを０〜５℃で滴加し、次に混合物を２時間室
温でかく拌した。混合物を氷水３１の中へそそぎ、塩化
メチレンで抽出した。有機相を冷希塩酸で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させた。残
渣をジエチルエーテルから晶出さセタ。Ｑｓｌ：２．２
−’）フェニル−３−エチル−４−ヒドロキシ−ブタン
ニトリルのメタンスルホネート１３５ｇ（５１３チ）；
融点１１５〜１１７℃。
タンニトリル１８０ｇを乾燥ピリジン４００Ｍ１に溶解
させた。かく拌および冷却しなカラ塩化メタンスルホニ
ル１００ｇを０〜５℃で滴加し、次に混合物を２時間室
温でかく拌した。混合物を氷水３１の中へそそぎ、塩化
メチレンで抽出した。有機相を冷希塩酸で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させた。残
渣をジエチルエーテルから晶出さセタ。Ｑｓｌ：２．２
−’）フェニル−３−エチル−４−ヒドロキシ−ブタン
ニトリルのメタンスルホネート１３５ｇ（５１３チ）；
融点１１５〜１１７℃。
このメタンスルホネート２０９ （０，０６モル）とジ
メチルアミン（０，３モル）の５３チのエタノール溶液
５０ゴとの混合物をオートクレーブで１１０〜１１５℃
で１６時間加熱した。冷却後、混合物を水の中へそそぎ
、エーテルで抽出した。エーテル相を希塩酸で抽出し、
生じた塩基を希水酸化ナトリウム溶液で沈殿させた。塩
基をエーテルで抽出し、エーテル相を炭酸カリラムで乾
燥させ、濾過し、蒸発させた。２，２−ジフェニル−３
−エチル−４−ジメチルアミンブタンニトリルを黄色の
油の形で得た；これを更に精製せずに次の工程で使用し
た。
メチルアミン（０，３モル）の５３チのエタノール溶液
５０ゴとの混合物をオートクレーブで１１０〜１１５℃
で１６時間加熱した。冷却後、混合物を水の中へそそぎ
、エーテルで抽出した。エーテル相を希塩酸で抽出し、
生じた塩基を希水酸化ナトリウム溶液で沈殿させた。塩
基をエーテルで抽出し、エーテル相を炭酸カリラムで乾
燥させ、濾過し、蒸発させた。２，２−ジフェニル−３
−エチル−４−ジメチルアミンブタンニトリルを黄色の
油の形で得た；これを更に精製せずに次の工程で使用し
た。
この例でジメチルアミンのエタノール溶液の代りにピロ
リジン２５９を使用して反応混合物を還流下で１時間加
熱すると、ジエチルエーテルから晶出させた後に９０℃
で融解する無色の結晶質の物質の形で２，２−ジフェニ
ル−３−エチル−４−（１−ピロリジニル）−ブタンニ
トリルが得られた。
リジン２５９を使用して反応混合物を還流下で１時間加
熱すると、ジエチルエーテルから晶出させた後に９０℃
で融解する無色の結晶質の物質の形で２，２−ジフェニ
ル−３−エチル−４−（１−ピロリジニル）−ブタンニ
トリルが得られた。
他の出発物質の中の２，２−ジフェニル−３−メチル−
４−ジメチルアミノブタンニトリルおよヒフ。２−ジフ
ェニルー４−メチル−４−ジメチルアミノ−ブタンニト
リルは文献のジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエテイ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｂｏａ、 ）、
第６９巻、第２４５４頁、１９４７年に従って製造した
。
４−ジメチルアミノブタンニトリルおよヒフ。２−ジフ
ェニルー４−メチル−４−ジメチルアミノ−ブタンニト
リルは文献のジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエテイ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｂｏａ、 ）、
第６９巻、第２４５４頁、１９４７年に従って製造した
。
相当する２、２−ビス（４−フルオロフェニル）４４体
はビス（４−フルオロフェニル）アセトニ） ＩＪルか
ら同様に製造した・ ２．２−ビス（４−フルオロフェニル）−３−メチル−
４−ジメチルアミノ−ブタンニトリル。
はビス（４−フルオロフェニル）アセトニ） ＩＪルか
ら同様に製造した・ ２．２−ビス（４−フルオロフェニル）−３−メチル−
４−ジメチルアミノ−ブタンニトリル。
沸点：１７０℃１０，５＋ｎＨｆ。
式■の１，４−ブタンジアミン類および１，５−ペンタ
ンジアミン類は、以下の例に記載するように相当するニ
トリルをＬ１ｈｌＨ４７１１０ｇ、で還元することによ
って製造した： 例６ ジエチルエーテル４００ｄ中塩化アルミニウム１７１ｇ
の溶液を、冷却およびかく拌しながかく拌する。ジエチ
ルエーテル５００ｊＥ／中２，２−ジフェニル−３−メ
チル−４−ジメチルアミノブタンニトリル３００ｇの溶
液を還流下で滴加する。反応混合物を還流させながら３
．５時間かく拌する。次に、９Ｎ水酸化ナトリウムを１
１滴加して反応混合物を加水分解する。有機相を静かに
流し去シ、残った塩をジエチルエーテル５００ｄで二回
洗う。合わせたエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、減圧で蒸発させると油２８０ｇが得られる
。この油をアセトン１１およびエタノール５００ｍ／に
溶解させ、シュウ酸をｐＨが３になるまで加える。濾過
および乾燥を行なった後に、１８７〜１８９℃で融解す
るニシュウ酸塩の形のＨ４、Ｎ Ａ−ジメチルモチフェ
ニル−３−メチル−１，４−７’メタンアミン４２０ｇ
が得られる。
ンジアミン類は、以下の例に記載するように相当するニ
トリルをＬ１ｈｌＨ４７１１０ｇ、で還元することによ
って製造した： 例６ ジエチルエーテル４００ｄ中塩化アルミニウム１７１ｇ
の溶液を、冷却およびかく拌しながかく拌する。ジエチ
ルエーテル５００ｊＥ／中２，２−ジフェニル−３−メ
チル−４−ジメチルアミノブタンニトリル３００ｇの溶
液を還流下で滴加する。反応混合物を還流させながら３
．５時間かく拌する。次に、９Ｎ水酸化ナトリウムを１
１滴加して反応混合物を加水分解する。有機相を静かに
流し去シ、残った塩をジエチルエーテル５００ｄで二回
洗う。合わせたエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、減圧で蒸発させると油２８０ｇが得られる
。この油をアセトン１１およびエタノール５００ｍ／に
溶解させ、シュウ酸をｐＨが３になるまで加える。濾過
および乾燥を行なった後に、１８７〜１８９℃で融解す
るニシュウ酸塩の形のＨ４、Ｎ Ａ−ジメチルモチフェ
ニル−３−メチル−１，４−７’メタンアミン４２０ｇ
が得られる。
次のものを同様に製造した：
Ｎ 、Ｎ −ジメチル−２，２−ビス（４−フルオロ
フェニル）−６−メチル−１，４−ブタンジアミン、ニ
シュウ酸塩、１７０〜１７５℃で融解する。
フェニル）−６−メチル−１，４−ブタンジアミン、ニ
シュウ酸塩、１７０〜１７５℃で融解する。
次のアミンは既知の物質である（ドイツ特許出願公開第
２．４３８．９６５号および第２，４５８，９６６号明
細書）： Ｎ 、Ｎ −ジメチル−２，２−ジフェニル−１，４
−ブタンジアミン。
２．４３８．９６５号および第２，４５８，９６６号明
細書）： Ｎ 、Ｎ −ジメチル−２，２−ジフェニル−１，４
−ブタンジアミン。
例７
Ｈ４、Ｎ ４−ジイソプロピル−２，２−ジフェニル−
５−メチル−１，４−ブタンジアミン。
５−メチル−１，４−ブタンジアミン。
この化合物は、３−シアノ−５，３−ジフェニル−２−
メチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−プロパンアミドから
、大体例６に記載したようにして製造したが、出発物質
１モル当りＬｉＡｌＨ４５モルおよびＡｌＣ７！、 ５
モルを使用し、アミドを還元剤に還流下でかく拌しなが
ら徐々に加え、次に混合物を８〜１６時間還流させた。
メチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−プロパンアミドから
、大体例６に記載したようにして製造したが、出発物質
１モル当りＬｉＡｌＨ４５モルおよびＡｌＣ７！、 ５
モルを使用し、アミドを還元剤に還流下でかく拌しなが
ら徐々に加え、次に混合物を８〜１６時間還流させた。
水酸化す） ＩＪウム溶液で加水分解した後に、使用さ
れなかった出発物質を除くために、生じた塩基を希塩酸
で抽出して水酸化ナトリウム溶液で再び沈殿させた。ジ
アミンを黄色の油の形で得た＠ 同様に次の化合物が得られた： Ｈ４，Ｈ４−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−エチ
ル−１，４−ブタンジアミン； Ｎ−ｔ、ブチル−２，２−ジフェニル−３−メチルー１
．４−ブタンジアミン； ２，２−ジフェニル−３−メチル−４−モルホリノ−ブ
チルアミン： Ｎ 、Ｎ −ジメチル−２，２−ジフェニル−５−プ
ロピル−１，４−ブタンジアミン； Ｎ 、Ｎ −ジメチル−２，２−ジフェニル−３−へ
キシル−１，４−ブタンジアミン； Ｂ４．１ｇ４−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−シ
クロヘキシル−１，４−ブタンジアミン；Ｎ、Ｎ−／メ
チルー２，２−ジフェニルー３−イソプ四ビＡ／−１，
４−ブタンジアミン；Ｎ ４ 、Ｎ ４−ジメチル−３
，３−ジメチル−２，２−ジフェニル−１，４−ブタン
ジアミン。
れなかった出発物質を除くために、生じた塩基を希塩酸
で抽出して水酸化ナトリウム溶液で再び沈殿させた。ジ
アミンを黄色の油の形で得た＠ 同様に次の化合物が得られた： Ｈ４，Ｈ４−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−エチ
ル−１，４−ブタンジアミン； Ｎ−ｔ、ブチル−２，２−ジフェニル−３−メチルー１
．４−ブタンジアミン； ２，２−ジフェニル−３−メチル−４−モルホリノ−ブ
チルアミン： Ｎ 、Ｎ −ジメチル−２，２−ジフェニル−５−プ
ロピル−１，４−ブタンジアミン； Ｎ 、Ｎ −ジメチル−２，２−ジフェニル−３−へ
キシル−１，４−ブタンジアミン； Ｂ４．１ｇ４−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−シ
クロヘキシル−１，４−ブタンジアミン；Ｎ、Ｎ−／メ
チルー２，２−ジフェニルー３−イソプ四ビＡ／−１，
４−ブタンジアミン；Ｎ ４ 、Ｎ ４−ジメチル−３
，３−ジメチル−２，２−ジフェニル−１，４−ブタン
ジアミン。
例８
水２００プ中シアン酸カリウム１２０ｇの溶液を、水１
０００ｒＩＬｔおよび濃塩酸２００ｄ中Ｎ４゜Ｎ’−ジ
メチル−２，２−ジフェニル−３−，７’チル−１，４
−ブタンジアミン２２０９の溶液へ、室温でかく拌しな
がら加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過
し、９Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした。結晶質の生
成物を戸取し、水で洗った。生成物をメタノール１１お
よび水２０ｏｗＬｌに溶解させ、氷酢酸７０１を加えた
。
０００ｒＩＬｔおよび濃塩酸２００ｄ中Ｎ４゜Ｎ’−ジ
メチル−２，２−ジフェニル−３−，７’チル−１，４
−ブタンジアミン２２０９の溶液へ、室温でかく拌しな
がら加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過
し、９Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした。結晶質の生
成物を戸取し、水で洗った。生成物をメタノール１１お
よび水２０ｏｗＬｌに溶解させ、氷酢酸７０１を加えた
。
溶液を濾過し、２５チの水酸化アンモニウムを滴加して
声＝９にした。生成物を戸取し、メタノール５００ゴ、
水５００ｊ！／およびメタノール５００１Ｌｌで順に洗
った。生成物を減圧で７０℃で一晩乾燥させた。収ｉ：
２２６〜２２８℃で融解する無色粉末の形の純粋なＮ−
（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニル−３−メチ
ル−１−ブチル）−尿素２０４ｇ。
声＝９にした。生成物を戸取し、メタノール５００ゴ、
水５００ｊ！／およびメタノール５００１Ｌｌで順に洗
った。生成物を減圧で７０℃で一晩乾燥させた。収ｉ：
２２６〜２２８℃で融解する無色粉末の形の純粋なＮ−
（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニル−３−メチ
ル−１−ブチル）−尿素２０４ｇ。
次の化合物を同様に製造した：
Ｍ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニル−１−
ブチル）−尿素。（Ｌｕ１７−００９）。
ブチル）−尿素。（Ｌｕ１７−００９）。
融点：１９０〜１９５℃。
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−３−メチル−１−ブチル）−尿素。（Ｌ
ｕ１６−００５）。融点：２０Ｂ〜２１０ ℃。
ロフェニル）−３−メチル−１−ブチル）−尿素。（Ｌ
ｕ１６−００５）。融点：２０Ｂ〜２１０ ℃。
Ｎ−（４−（１−モルホリニル）−２，２−ジフェニル
−３−メチル−１−ブチＮ）−尿１゜（Ｌｕ ２２−０
３０ ） 。融点：１１５〜１３０℃。
−３−メチル−１−ブチＮ）−尿１゜（Ｌｕ ２２−０
３０ ） 。融点：１１５〜１３０℃。
Ｎ−（４−ジイソプロピルアミノ−２，２−ジフェニル
−３−メチル−１−ブチル）尿素。
−３−メチル−１−ブチル）尿素。
（Ｌｕ２２−０２６）、融点：１８５〜１８７℃。
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニル−３−
エチル−１−ブチル）尿素。（’Ｌｕ２２−０２７）。
エチル−１−ブチル）尿素。（’Ｌｕ２２−０２７）。
融点：１４３〜１４５℃。
Ｎ −（４−ｔｅｒｔ、−ブチルアミノ−２，２−ジフ
ェニル−３−メチル−１−ブチｋ）尿素。
ェニル−３−メチル−１−ブチｋ）尿素。
（Ｌｕ ２２−０４２ ）。融点＝１６３〜１６５℃。
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニル−３−
プロピル−１−ブチル）尿素。（Ｌｕ２２−ｏ６ｓ）。
プロピル−１−ブチル）尿素。（Ｌｕ２２−ｏ６ｓ）。
融点＝１５１〜１５４℃。
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニル−３−
ヘキシ／Ｉ／ −１−ブチル）尿素。（Ｌｕ２２−Ｏ６
Ｓ）。融点：１４６〜１４６℃。
ヘキシ／Ｉ／ −１−ブチル）尿素。（Ｌｕ２２−Ｏ６
Ｓ）。融点：１４６〜１４６℃。
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニル−３−
シクロヘキシル−１−ブチル）尿素。
シクロヘキシル−１−ブチル）尿素。
（Ｌｕ ２２−０８９ ）。融点：１８４〜１９２℃。
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニル−３−
イソプロピル−１−ブチル）尿素。
イソプロピル−１−ブチル）尿素。
（Ｌｕ ２２−０９０ ）。融点：１５０〜１５９℃。
Ｎ−（４−（１−ピロリジニル） −２，２−ジフェニ
ル−３−エチル−１−エチル）尿素。
ル−３−エチル−１−エチル）尿素。
（Ｌｕ２２−ｏ９９）。融点：１２０〜１５０℃。
Ｎ−（４−ジメチルアミン−２，２−ジフェニル−５，
３−ジメチル−１−ブチル）尿素。（Ｌｕ２２−１０１
）。融点：１５６〜１５８℃。
３−ジメチル−１−ブチル）尿素。（Ｌｕ２２−１０１
）。融点：１５６〜１５８℃。
Ｎ−（５−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニル−１−
プロピル）尿素。（Ｌｕ ２２−０６９ ）。
プロピル）尿素。（Ｌｕ ２２−０６９ ）。
融点：１７３〜１７５℃。
Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ビス（４−クロロ
フェニル）−３−エチル−１−ブチル）尿素。（Ｌｕ２
３−０２８ ）、融点：１０８〜１１０℃。
フェニル）−３−エチル−１−ブチル）尿素。（Ｌｕ２
３−０２８ ）、融点：１０８〜１１０℃。
Ｎ−（４−ジメチルアミン−２，２−ビス（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチル−１−ブチル）尿素。
キシフェニル）−３−メチル−１−ブチル）尿素。
例９
アセトン４００１ｎｌ中２．２−ジフェニル−３−メチ
ル−４−ジメチルアミノ−ブタンニトリル６０ｇの溶液
へＬ（÷）−酒石酸２４．３ｇを加え、生じた混合物を
透明な溶液が得られるまでかく拌する。混合物を冷蔵庫
で１６時時間中し、生じた結晶をＦ取し、アセトンで洗
うと、１０１〜１０５℃で融解するＬ（＋）−酒石酸塩
４６９が得られる。エタノール４００−から二回再結晶
した後に、１１１〜１１５℃で融解するＬ（÷）−酒石
酸塩４５ｇが得られる。Ｌ（＋）−酒石酸塩を塩基に変
え、これをペンタンから晶出させると、１０２〜１０５
℃で融解する（−） ２ 、２−ジフェニル−３−メチ
ル−４−ジメチルアミノ−ブタンニトリル２４ｇが得ら
れる。〔α）ｎ ＝７３ｊ’ 、 （Ｃ＝１ 、 Ｍｅ
ＯＨ）。
ル−４−ジメチルアミノ−ブタンニトリル６０ｇの溶液
へＬ（÷）−酒石酸２４．３ｇを加え、生じた混合物を
透明な溶液が得られるまでかく拌する。混合物を冷蔵庫
で１６時時間中し、生じた結晶をＦ取し、アセトンで洗
うと、１０１〜１０５℃で融解するＬ（＋）−酒石酸塩
４６９が得られる。エタノール４００−から二回再結晶
した後に、１１１〜１１５℃で融解するＬ（÷）−酒石
酸塩４５ｇが得られる。Ｌ（＋）−酒石酸塩を塩基に変
え、これをペンタンから晶出させると、１０２〜１０５
℃で融解する（−） ２ 、２−ジフェニル−３−メチ
ル−４−ジメチルアミノ−ブタンニトリル２４ｇが得ら
れる。〔α）ｎ ＝７３ｊ’ 、 （Ｃ＝１ 、 Ｍｅ
ＯＨ）。
Ｌ （＋）−酒石酸塩のｐ液を蒸発させ、塩基に変える
とｓｓｇの塩基が得られる。塩基をアセトン４００１！
１１に溶解させた後、Ｄ（→−酒石酸１７．８ｇを加え
る。生じた溶液を一晩冷蔵庫に入れておくと、１０７〜
１１０℃で融解するＤ（→−酒石酸塩４６９が得られる
。エタノ−／Ｌ／４００ｍ１から二回再結晶した後に、
１１１〜１１５℃で融解するＤ（−）−酒石酸塩４３ｇ
が得られる。Ｄ（−）−酒石酸塩を塩基に変え、これを
ペンタンから晶出させると、１０２〜１０３℃で融解す
る（＋）−２，２−ジフェニル−３−メチル−４−ジメ
チルアミノ−ブタンニトリル２４．９が得られる。〔α
〕ぽ２：＋７２．２°、（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
とｓｓｇの塩基が得られる。塩基をアセトン４００１！
１１に溶解させた後、Ｄ（→−酒石酸１７．８ｇを加え
る。生じた溶液を一晩冷蔵庫に入れておくと、１０７〜
１１０℃で融解するＤ（→−酒石酸塩４６９が得られる
。エタノ−／Ｌ／４００ｍ１から二回再結晶した後に、
１１１〜１１５℃で融解するＤ（−）−酒石酸塩４３ｇ
が得られる。Ｄ（−）−酒石酸塩を塩基に変え、これを
ペンタンから晶出させると、１０２〜１０３℃で融解す
る（＋）−２，２−ジフェニル−３−メチル−４−ジメ
チルアミノ−ブタンニトリル２４．９が得られる。〔α
〕ぽ２：＋７２．２°、（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
ミン：
例９Ａで得られた二種類の鏡像異性体のニトリルを、相
当する之セミ化合物のための例６に記載したように還元
する。各ニトリル２４ｇからは、（→−ニトリルから１
８５〜１８６℃で融解するニシュウ酸塩の形の（＋）−
Ｎ、Ｎ−ジメチ／ｌ／−２，２−ジフェニル−３−メチ
ル−１，４−ブタンジアミン５１ｇが得られる。
当する之セミ化合物のための例６に記載したように還元
する。各ニトリル２４ｇからは、（→−ニトリルから１
８５〜１８６℃で融解するニシュウ酸塩の形の（＋）−
Ｎ、Ｎ−ジメチ／ｌ／−２，２−ジフェニル−３−メチ
ル−１，４−ブタンジアミン５１ｇが得られる。
〔α〕蟹＝＋５．４°、（Ｃ！＝１．ＤＭＦ）。相当す
る塩基の比旋光度は〔α〕習＝＋１０．１°、（Ｃ：１
゜ＤＭＦ ）である。（→−ニトリルから１８５〜１８
６℃で融解する二シュウ酸塩の形の（→−Ｎ 、Ｎ −
ジメチル−２，２−ジフェニル−３−メチル−１，４−
ブタンジアミン５２ｇが得られる。〔α〕翌ニー！１．
０°、（Ｃ＝ｊ 、 ＤＭＦ）。相当する塩基の比旋光
度は〔α〕腎＝−９．７°、 （ｃ＝２゜ＤＭＦ ）
。
る塩基の比旋光度は〔α〕習＝＋１０．１°、（Ｃ：１
゜ＤＭＦ ）である。（→−ニトリルから１８５〜１８
６℃で融解する二シュウ酸塩の形の（→−Ｎ 、Ｎ −
ジメチル−２，２−ジフェニル−３−メチル−１，４−
ブタンジアミン５２ｇが得られる。〔α〕翌ニー！１．
０°、（Ｃ＝ｊ 、 ＤＭＦ）。相当する塩基の比旋光
度は〔α〕腎＝−９．７°、 （ｃ＝２゜ＤＭＦ ）
。
例９Ｂで得られた二種類の鏡像異性体のジアミンを、相
当するラセミ化合物のために例８で記載したようにシア
ン酸カリウムと反応させる。反応混合物を９Ｎ水酸化す
） ＩＪウムで塩基性にした後に、生成物を塩化メチレ
ンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。
当するラセミ化合物のために例８で記載したようにシア
ン酸カリウムと反応させる。反応混合物を９Ｎ水酸化す
） ＩＪウムで塩基性にした後に、生成物を塩化メチレ
ンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。
濾過し、減圧で蒸発させた後に、生成物を酢酸エチル５
０１４に溶解させ、ジイソプロピルエーテル１００ｄを
加える。溶液を一晩冷蔵庫の中に入れておき、生じた結
晶を戸数し、ジイソプロピルエーテルで洗い、乾燥させ
る。
０１４に溶解させ、ジイソプロピルエーテル１００ｄを
加える。溶液を一晩冷蔵庫の中に入れておき、生じた結
晶を戸数し、ジイソプロピルエーテルで洗い、乾燥させ
る。
（÷）−ジアミン１７ｇから、９０〜９２℃で融解する
（＋） −Ｎ −（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフ
ェニル−３−メチル−１−ブチル）本素８．５ｇが得ら
れる；〔α冗２：＋１１．６°、（Ｃ＝１゜ＭｅＯＨ）
。
（＋） −Ｎ −（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフ
ェニル−３−メチル−１−ブチル）本素８．５ｇが得ら
れる；〔α冗２：＋１１．６°、（Ｃ＝１゜ＭｅＯＨ）
。
（−）−ジアミン２５ｇから、９０〜９２℃で融解する
（−）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニ
ル−３−メチル−１−ブチル）尿素１５９が得られる；
ＣａＪ：２＝−１１，６°、（Ｃ＝１ 、 Ｍ１３０
Ｈ）。
（−）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニ
ル−３−メチル−１−ブチル）尿素１５９が得られる；
ＣａＪ：２＝−１１，６°、（Ｃ＝１ 、 Ｍ１３０
Ｈ）。
化合物のＮ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニ
ル−３−メチル−１−ブ？ル）尿素（以下Ｌｕ９−１１
０と呼ぶ）をハツカネズミ（ｍｉｃｅ）で次の実験モデ
ルの腫瘍に対して毎日／毎週注射して試験した： Ｐ３８８リンパ球性白血病 （ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ）Ｌ
１２１０類リンパ球性白血病 （ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｕｌｃａｅｍｉａ ）エール
リッヒ腹水腫瘍（ＥＡＴ ） 腫瘍モデル 投 与 用量（ダΔ匈）
ＩＬＳチ（水溶液） Ｐ３８８ １回 １００ ９８
時間毎に３回 １００ ３５３時間毎に
８回 ５０ ６７腹膜内投与（ｉ、ｐ、
） と六づμ三二各懸濁液 Ｐ２Ｏ３８時間毎に６回 １５０ ９２
ＥＡＴ １３時間毎に６回 １５０
１２０Ｌ１２１０ ８時間毎に６回 １
５０ ３３Ｌｕ ９−１１０の１良 ＬＤ１０ＬＤ５０ 腹膜内投与 溶液−同量 〜１００ 〜１５０腹膜内投与 溶液累積量 ３００〜５００ ４００〜６００腹膜
内投与 懸濁液累積量 （スケジュール に無関係） 〜１１０ｏ 〜１４００ハツ
カネズミでの１週間と４週間にわたる予備毒性試験から
、Ｌｕ９−１１０をくり返し投与するとほんのわずかだ
け骨髄の抑制 （ｍｙｅｌｏａｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ）が起るという
ことが明らかになるように思われる。
ル−３−メチル−１−ブ？ル）尿素（以下Ｌｕ９−１１
０と呼ぶ）をハツカネズミ（ｍｉｃｅ）で次の実験モデ
ルの腫瘍に対して毎日／毎週注射して試験した： Ｐ３８８リンパ球性白血病 （ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ）Ｌ
１２１０類リンパ球性白血病 （ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｕｌｃａｅｍｉａ ）エール
リッヒ腹水腫瘍（ＥＡＴ ） 腫瘍モデル 投 与 用量（ダΔ匈）
ＩＬＳチ（水溶液） Ｐ３８８ １回 １００ ９８
時間毎に３回 １００ ３５３時間毎に
８回 ５０ ６７腹膜内投与（ｉ、ｐ、
） と六づμ三二各懸濁液 Ｐ２Ｏ３８時間毎に６回 １５０ ９２
ＥＡＴ １３時間毎に６回 １５０
１２０Ｌ１２１０ ８時間毎に６回 １
５０ ３３Ｌｕ ９−１１０の１良 ＬＤ１０ＬＤ５０ 腹膜内投与 溶液−同量 〜１００ 〜１５０腹膜内投与 溶液累積量 ３００〜５００ ４００〜６００腹膜
内投与 懸濁液累積量 （スケジュール に無関係） 〜１１０ｏ 〜１４００ハツ
カネズミでの１週間と４週間にわたる予備毒性試験から
、Ｌｕ９−１１０をくり返し投与するとほんのわずかだ
け骨髄の抑制 （ｍｙｅｌｏａｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ）が起るという
ことが明らかになるように思われる。
式Ｉの化合物およびそれの製薬上受は入れられる酸付加
塩は、人間を含めた動物例えば犬、ねこ、馬、羊等に経
口的にも非経口的にも投与することができ、例えば錠剤
、カプセル剤、散剤、シロップ剤の形でまたは通常の注
射用無菌液の形で使用することができる。
塩は、人間を含めた動物例えば犬、ねこ、馬、羊等に経
口的にも非経口的にも投与することができ、例えば錠剤
、カプセル剤、散剤、シロップ剤の形でまたは通常の注
射用無菌液の形で使用することができる。
式■の化合物は、各用量単位が式Ｉの化合物またはそれ
の製薬上受は入れられる塩を遊離アミンとして計算して
約１１１Ｉ９から約１００■まで、最も好ましくは約１
０１１９から５０Ｍ９までの量含有する単位用量の形例
えば錠剤またはカプセル剤の形で経口投与するのが最も
便利である。
の製薬上受は入れられる塩を遊離アミンとして計算して
約１１１Ｉ９から約１００■まで、最も好ましくは約１
０１１９から５０Ｍ９までの量含有する単位用量の形例
えば錠剤またはカプセル剤の形で経口投与するのが最も
便利である。
式Ｉの化合物は通常、４週間から１０週間までの間隔を
おいて投与される。特別な場合の正確な個々の用量はも
ちろん、医師の指゛示のもとで、確立した医学原理に従
って決定されるであろう。そのような細胞発育阻止剤の
用量の範囲は、体面積１ ｍ２当抄の重量で通常与えら
れ、一般に体面積１ｍ２当り約１０■から約２００■ま
での範囲内にある。
おいて投与される。特別な場合の正確な個々の用量はも
ちろん、医師の指゛示のもとで、確立した医学原理に従
って決定されるであろう。そのような細胞発育阻止剤の
用量の範囲は、体面積１ ｍ２当抄の重量で通常与えら
れ、一般に体面積１ｍ２当り約１０■から約２００■ま
での範囲内にある。
錠剤を製造する場合には大抵、有効成分を通常の錠剤補
助剤例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、滑石
、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、
ゴム等と混合する。
助剤例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、滑石
、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、
ゴム等と混合する。
既に述べたように、式Ｉの化合物を酸付加塩の形で単離
する場合には、少なくとも通常の治療用量で、無毒で製
薬上受は入れられる陰イオンを含むように酸を選ぶのが
特に好ましい。この特に好ましい群の中にはいっている
代表的な塩は、式■のアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩もしくは重酒石酸塩、エンボン酸塩およびマレイン酸
塩である。
する場合には、少なくとも通常の治療用量で、無毒で製
薬上受は入れられる陰イオンを含むように酸を選ぶのが
特に好ましい。この特に好ましい群の中にはいっている
代表的な塩は、式■のアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩もしくは重酒石酸塩、エンボン酸塩およびマレイン酸
塩である。
他の酸も適し、望ましいならば使用することができる；
例えばフマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸
、サリチル酸、ビスメチレンサリチル酸、プロピオン酸
、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ケイ
皮酸、シトラコン酸、ステアリン酸、バルミチン酸、イ
タコン酸、！リコール酸、ベンゼンスルホン酸およびス
ルファミン酸も酸付加塩形成性酸として使用することが
できる。
例えばフマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸
、サリチル酸、ビスメチレンサリチル酸、プロピオン酸
、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ケイ
皮酸、シトラコン酸、ステアリン酸、バルミチン酸、イ
タコン酸、！リコール酸、ベンゼンスルホン酸およびス
ルファミン酸も酸付加塩形成性酸として使用することが
できる。
本発明の化合物を遊離塩基の形で単離したい場合には、
従来の方法で−例えば単離した塩または未単離の塩を水
に溶解させ、適当なアルカリ物質で処理し、遊離させた
遊離塩基を適当表有様溶剤で抽出し、抽出物を乾燥させ
、蒸発乾固または分留して遊離の塩基性アミンを単離さ
せることによって−これを行うことができる。
従来の方法で−例えば単離した塩または未単離の塩を水
に溶解させ、適当なアルカリ物質で処理し、遊離させた
遊離塩基を適当表有様溶剤で抽出し、抽出物を乾燥させ
、蒸発乾固または分留して遊離の塩基性アミンを単離さ
せることによって−これを行うことができる。
本発明は、人間を含めた生きている動物体に適当量の弐
！の化合物またはそれの無毒の酸付加塩を投薬すること
によって動物の一定の生理的・心理的異常の発現を軽減
、一時抑え、緩和または阻止する方法も包含する。適当
量は、各単位用量で体面積１ ｍ２当り約５■から約１
００■まで、４ないし６週間毎に体面積１ｍ２当り約１
５ｍ９から約３００■までであろう。
！の化合物またはそれの無毒の酸付加塩を投薬すること
によって動物の一定の生理的・心理的異常の発現を軽減
、一時抑え、緩和または阻止する方法も包含する。適当
量は、各単位用量で体面積１ ｍ２当り約５■から約１
００■まで、４ないし６週間毎に体面積１ｍ２当り約１
５ｍ９から約３００■までであろう。
自明な変更および同等物が当該技術分野に属する者には
容易にわかるであろうから、本発明は示しそして記載し
た操作の詳細だけまたは化合物もしくは配合物だけに制
限されないと解釈すべきである。
容易にわかるであろうから、本発明は示しそして記載し
た操作の詳細だけまたは化合物もしくは配合物だけに制
限されないと解釈すべきである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＸおよびＹは、同一であるかまたは相違していて
、フェニル基の群から選ばれ、該フェニル基のおのおの
は、ハロゲンとＣＦ＿３とＯＨと１ないし４個の炭素原
子をもつアルコキシとの中から選ばれる１個または２個
の基によつて場合により置換されており； Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一であるかまたは相違してい
て、１個から４個までの炭素原子をもつ低級アルキル基
の群からそれぞれ選ばれるか或いはＲ＾１およびＲ＾２
は窒素原子と一緒になって飽和５員もしくは６員環を形
成し； Ｒ＾３およびＲ＾４は、水素と１ないし６個の炭素原子
をもつ低級アルキルもしくはアルケニル基とシクロペン
チルとシクロヘキシルとの中からそれぞれ選ばれ； ｎは０または１である） で示される化合物並びにそれの製薬上受け入れられる酸
付加塩。 ２、ＸもＹも、パラ位が塩素またはフッ素によつて場合
により置換されたフェニル基であり、Ｒ＾１もＲ＾２も
メチル基でありＲ＾３がメチル基またはエチル基であり
、Ｒ＾４が水素であり、ｎが０または１である、特許請
求の範囲第１項記載の化合物並びにそれの製薬上受け入
れられる酸付加塩。 ３、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニル−
３−メチル−１−ブチル）尿素、それの酸付加塩並びに
鏡像異性体である場合の、特許請求の範囲第１項記載の
化合物並びにそれの製薬上受け入れられる酸付加塩。 ４、Ｈ−（４−ジイソプロピルアミノ−２，２−ジフェ
ニル−３−メチル−１−ブチル）尿素、それの酸付加塩
並びに鏡像異性体である場合の、特許請求の範囲第１項
記載の化合物並びにそれの製薬上受け入れられる酸付加
塩。 ５、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニル−
３−エチル−１−ブチル）尿素、その酸付加塩並びに鏡
像異性体である場合の、特許請求の範囲第１項記載の化
合物並びにそれの製薬上受け入れられる酸付加塩。 ６、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ビス（４−ク
ロロフェニル）−３−エチル−１−ブチル）尿素、その
酸付加塩並びに鏡像異性体である場合の、特許請求の範
囲第１項記載の化合物並びにそれの製薬上受け入れられ
る酸付加塩。 ７、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ビス（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−メチル−４−ブチル）尿素、
その酸付加塩並びに鏡像異性体である場合の、特許請求
の範囲第１項記載の化合物並びにそれの製薬上受け入れ
られる酸付加塩。 ８、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中ＸおよびＹは、同一であるかまたは相違していて
、フェニル基の群から選ばれ、該フェニル基のおのおの
は、ハロゲンとＣＦ＿３とＯＨと１ないし４個の炭素原
子をもつアルコキシとの中から選ばれる１個または２個
の基によつて場合により置換されており； Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一であるかまたは相違してい
て、１個から４個までの炭素原子をもつ低級アルキル基
の群からそれぞれ選ばれるか或いはＲ＾１およびＲ＾２
は窒素原子と一緒になつて飽和５員もしくは６員環を形
成し； Ｒ＾３およびＲ＾４は、水素と１ないし６個の炭素原子
をもつ低級アルキルもしくはアルケニル基とシクロペン
チルとシクロヘキシルとの中からそれぞれ選ばれ； ｎは０または１である） で示される化合物と該化合物の製薬上受け入れられる酸
付加塩とを製造する方法にして、次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｘ、Ｙ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４および
ｎは前記と同じ意味をもつ） で示される化合物とアルカリ金属のシアン酸塩とを水性
の酸性媒質中で反応させ、次に式 I の化合物を遊離塩
基または該遊離塩基の製薬上受け入れられる酸付加塩と
して単離し；式 I の化合物が光学異性体として存在す
る場合には、個々の鏡像異性体を、広く知られている方
法で場合により単離することを特徴とする方法。 ９、ＸもＹも、パラ位が塩素またはフッ素によつて場合
により置換されたフェニル基であり、Ｒ＾１もＲ＾２も
メチル基であり、Ｒ＾３がメチル基またはエチル基であ
り、Ｒ＾４が水素であり、ｎが０または１である、特許
請求の範囲第８項記載の方法。 １０、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２，２−ジフェニル
−３−メチル−１−ブチル）尿素、その酸付加塩並びに
鏡像異性体を製造する、特許請求の範囲第８項または第
９項記載の方法。 １１、有効成分として次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中ＸおよびＹは、同一であるかまたは相違していて
、フェニル基の群から選ばれ、該フェニル基のおのおの
は、ハロゲンとＣＦ＿３とＯＨと１ないし４個の炭素原
子をもつアルコキシとの中から選ばれる１個または２個
の基によつて場合により置換されており； Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一であるかまたは相違してい
て、１個から４個までの炭素原子をもつ低級アルキル基
の群からそれぞれ選ばれるか或いはＲ＾１およびＲ＾２
は窒素原子と一緒になつて飽和５員もしくは６員環を形
成し； Ｒ＾３およびＲ＾４は、水素と１ないし６個の炭素原子
をもつ低級アルキルもしくはアルケニル基とシクロペン
チルとシクロヘキシルとの中からそれぞれ選ばれ； ｎは０または１である）で示される化合物や該化合物の
製薬上受け入れられる酸付加塩を単位用量ごとに０．１
０ｍｇから１００ｍｇまでの量含有し且つ一種類以上の
製薬用希釈剤もしくは担体を含有する、単位用量の形の
薬用配合物。 １２、有効成分としてＮ−（４−ジメチルアミノ−２，
２−ジフェニル−３−メチル−１−ブチル）尿素やその
酸付加塩や鏡像異性体を含有する、特許請求の範囲第１
１項記載の薬用配合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858500615A GB8500615D0 (en) | 1985-01-10 | 1985-01-10 | Organic compounds |
| GB8500615 | 1985-01-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62123164A true JPS62123164A (ja) | 1987-06-04 |
Family
ID=10572663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61002340A Pending JPS62123164A (ja) | 1985-01-10 | 1986-01-10 | 新規なアミノアルキル置換尿素誘導体、その酸付加塩および鏡像異性体、それらの製法並びに薬用配合物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650900A (ja) |
| EP (1) | EP0187700B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62123164A (ja) |
| AT (1) | ATE52249T1 (ja) |
| AU (1) | AU584157B2 (ja) |
| CA (1) | CA1244022A (ja) |
| DE (1) | DE3670630D1 (ja) |
| DK (1) | DK160486C (ja) |
| ES (1) | ES8703409A1 (ja) |
| FI (1) | FI84598C (ja) |
| GB (1) | GB8500615D0 (ja) |
| GR (1) | GR860019B (ja) |
| NO (1) | NO162154C (ja) |
| NZ (1) | NZ214509A (ja) |
| PT (1) | PT81808B (ja) |
| ZA (1) | ZA859878B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0712845A1 (en) * | 1994-11-21 | 1996-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Amine compounds, their production and use |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8914040D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| HUT59377A (en) * | 1989-06-19 | 1992-05-28 | Wellcome Found | Process for producing drugs containing new aromatic rings |
| GB8914060D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| GB8914062D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| GB8914061D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| US5981521A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-09 | Abbott Laboratories | Tetrahydroisoquinoline derivatives as LHRH antagonists |
| WO2000029380A1 (en) * | 1998-11-13 | 2000-05-25 | Abbott Laboratories | Tetrahydroisoquinoline derivatives as lhrh antagonists |
| JP5498168B2 (ja) * | 2006-12-01 | 2014-05-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3388158A (en) * | 1965-08-09 | 1968-06-11 | Sterling Drug Inc | 1-(dichlorobenzyl)-3-methyl (or 3, 3-dimethyl) ureas |
| DE2131034A1 (de) * | 1971-06-23 | 1973-01-11 | Hoechst Ag | Acylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5419943A (en) * | 1977-07-12 | 1979-02-15 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | Urea or thiourea compounds, their preparation, and agricultural and horticultural fungicides comprising them as active constituents |
| FR2421891A1 (fr) * | 1977-10-17 | 1979-11-02 | Fabre Sa Pierre | Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine |
| IE50228B1 (en) * | 1979-10-03 | 1986-03-05 | Kefalas As | Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them |
-
1985
- 1985-01-10 GB GB858500615A patent/GB8500615D0/en active Pending
- 1985-12-10 NZ NZ214509A patent/NZ214509A/xx unknown
- 1985-12-13 FI FI854945A patent/FI84598C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 NO NO855375A patent/NO162154C/no unknown
- 1985-12-30 ZA ZA859878A patent/ZA859878B/xx unknown
- 1985-12-30 US US06/814,664 patent/US4650900A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-06 AT AT86300030T patent/ATE52249T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-06 EP EP86300030A patent/EP0187700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-06 DE DE8686300030T patent/DE3670630D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-07 DK DK005086A patent/DK160486C/da active
- 1986-01-07 CA CA000499163A patent/CA1244022A/en not_active Expired
- 1986-01-07 GR GR860019A patent/GR860019B/el unknown
- 1986-01-08 PT PT81808A patent/PT81808B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 AU AU52157/86A patent/AU584157B2/en not_active Ceased
- 1986-01-09 ES ES550744A patent/ES8703409A1/es not_active Expired
- 1986-01-10 JP JP61002340A patent/JPS62123164A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0712845A1 (en) * | 1994-11-21 | 1996-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Amine compounds, their production and use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES550744A0 (es) | 1987-02-16 |
| PT81808B (pt) | 1987-11-30 |
| CA1244022A (en) | 1988-11-01 |
| FI84598C (fi) | 1991-12-27 |
| EP0187700A1 (en) | 1986-07-16 |
| FI854945L (fi) | 1986-07-11 |
| DK160486C (da) | 1991-08-26 |
| AU5215786A (en) | 1986-07-17 |
| US4650900A (en) | 1987-03-17 |
| DE3670630D1 (de) | 1990-05-31 |
| FI84598B (fi) | 1991-09-13 |
| GB8500615D0 (en) | 1985-02-13 |
| NO855375L (no) | 1986-07-11 |
| ZA859878B (en) | 1986-11-26 |
| FI854945A0 (fi) | 1985-12-13 |
| AU584157B2 (en) | 1989-05-18 |
| EP0187700B1 (en) | 1990-04-25 |
| NZ214509A (en) | 1988-08-30 |
| ATE52249T1 (de) | 1990-05-15 |
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