JPS6212751A - γ−アミノ酪酸誘導体、その製造方法およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なγ−アミノ酪酸訪導体、その製造法およ
びその医薬用途、殊に脳機能障害の予防および／または
処置のだめの医薬としての使用に関する。

従来の技術 γ−アミノ酪酸が脳内の情報伝達物質として重要な機能
を果し、脳内における代謝調節に関与していることは既
に知られている［：　Ｇ、　Ｂ、　Ｍａｋａｒａｅｔ　
ａｌ、、　Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、　
１６．１７８（１９７５）参照〕。近年、γ−アミノ酪
酸が脳内における代謝調節に関与していることに着目し
て、γ−７ミノ酪酸を医薬として利用する研究が盛んに
行われているが、γ−アミノ酪酸それ自体は血液脳関門
を殆んど通過せず、尿中に容易に排泄されてしまうため
、該研究は、主として、γ−アミノ酪酸を化学修飾して
血液脳関門を通過しやすい形に変えること、すなわち、
血液脳関門を容易に通過しうるγ−アミノ酪酸のプロド
ラッグ（ｐｒｏｄｒａｇ　）を見つけることに向けられ
ている。その−例として、４−（２，４−ジヒドロキシ
−３，３−ジメチルブチラミド）酪酸（一般名：ホパン
テン酸）またはその薬理学的に許容しうる塩を頭部外傷
、脳手術１ｃは脳血管障害に起因する痴呆、ボケの治療
のために使用することが提案されている（４！開昭５５
−１７３２９号公報参照）。また、ニコチノイルγ−ア
ミノ酪酸またはイソニコチノイルγ−アミノ酪酸をマウ
スの腹腔内に投与すると、顕著な睡眠時間延長作用およ
び軽度の抗痙彎作用を示すことが報告されている〔日本
薬学会第１０４年会講演要旨集第６６６頁（１９８４年
）〕。

発明が解決しようとする問題点 従来、Ｔ−アミノ酪酸の脳内における代謝調節効果に着
目して該γ−アミノ酪酸のプロドラッグを開発すべく取
り上げられた化合物は多数あるが、上記ホパンテン酸ま
たはその塩などの数少ない例外を除き、脳内移行性ある
いは毒性の点で問題があり、実用化されるには至ってい
ない。

しかして本発明の目的の１つは、新規かつ有用なＴ−ア
ミノ酪酸訪導体とくに脳内に容易に移行して有益な薬理
作用、例えば脳機能改善作用を示すγ−アミノ酪酸誘導
体を提供することにある０本発明のもう１つの目的はか
かる新規なγ−アミノ酪酸誘導体の製造方法を提供する
ことにある０本発明の他の目的は該γ−７ミノ酪酸誘導
体を有効成分として含有する脳機能改善剤を提供するこ
とにある。

本発明のその他の目的および特徴は以下の詳細な記述か
ら明らかとなるであろう。

ｒ！ｉｉＡ−ｇ−ｔ　Ｓ−決−ｊ−、Ｌ　７’ｃ　ｂ　
（７）　−’＋　ｆｉ本発明に従えば、下記式 で示される４　−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチル
ペンチラミド）酪酸、ならびにその薬理学的に許容され
る塩およびエステルが提供される。

上記の４−（３，５−デヒドロキシ−３−メチルベンチ
ラミド）酪酸（以下簡単化のため、この化合物をＭｖ−
ａｈＢｈと略記ｆる）ＩｒｉＤＬ一体１Ｄ一体、Ｌ一体
を含む。ＭＶ−ＧＡＢＡの薬理学的に許容される塩の例
には、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩
；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩力どのア
ルカリ土類金属塩；アンモニ９ム塩；トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩などの有機アミン塩などが包含
される。また、ＭＶ−ＧＡＢＡの薬理学的に許容される
エステルとしては、人の生体内に存在するエステ２−ゼ
の作用により容易に切断除去されうるものであればよく
、具体的には、メチルエステル、エチルエステル、フロ
ビルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル
、　　ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの低級アルキルエ
ステルなどが挙げられる。

また本発明に従えば、Ｔ−アミノ酪酸の塩またはエステ
ルをメパロラクトンと反応させてＭＶ−ＧＡＢＡの塩ま
たはエステルを生成させ、必要に応じて該塩またはエス
テルを遊離酸に転化し、さらに必要に応じて該遊離酸を
薬理学的に許容される塩またはエステルに転化すること
を特徴とするＭＶ　−ＧＡ　Ｂ　Ａまたはその薬理学的
に許容される塩もしくはエステルの製造方法が提供され
る。

γ−アミノ酪酸の塩またはエステルとメパロラクトンと
の反応は、通常適当な溶媒中で、約−３０℃〜約１００
℃の範囲の温度、好ましくは室温〜８０℃において行う
ことができ、これによってＭＶ−ＧＡＢＡの塩またはエ
ステルが得られる。用いられる溶媒としては例えば水；
メタノール、エタノール、イソプロパツールなどの低級
アルカノール；エチレングリコール、２−メトキシエタ
ノール、２−エトキシエタノールなどが挙ケラレ、特に
水、エタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキ
シエタノールなどが有利に使用される。

γ−アミノ酪酸の塩または・エステルに対するメパロラ
クトンの使用割合は臨界的ではなく広範にわたって変え
ることができるが、γ−アミノ酪酸の塩またはエステル
１モル当りメパロラクトンは一般に０．５〜５モル、好
ましくは０．８〜２モルの範囲内で使用するのが適当で
ある。殊に、γ−アミノ酪酸の塩とメパロラクトンをモ
ル比ｌ：ｌで使用し、反応を充分に完結するまで行うこ
とが反応後の生成物の精製を容易にする点で好ましい。

出発原料として用いうるγ−７ミノ酪酸の塩としては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩
；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのア
ルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩などの有機アミン塩などが挙げ
られ、またγ−７ミノ酪酸のエステルとしては、例えば
、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル
、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ｔｅｒｔ−
７’チルエステルなどの低級アルキルエステルなどが挙
げられる。しかしながら、出発原料として特にＴ−７ミ
ノ酪酸のカルシウム塩を用い、これをメパロラクトンと
反応させるのが好適である。

上記反応によって得られるＭＶ−ＧＡＢＡの塩またはエ
ステルは、それ自体既知の方法、例えば強酸性カチオン
交換樹脂による処理または加水分解によシそれぞれ遊離
酸に転化することができる。

該遊離酸をさらに薬理学的に許容される塩またはエステ
ルに変えてもよい。

本発明により提供されるＭＹ−ＧＡＢＡまたはその薬理
学的に許容される塩もしくはエステル（以下、これらの
化合物をγ−アミノ酪酸誘導体と総称する）は、以下に
示す動物を用いた薬理試験において、血液脳関門を容易
に通過し、脳内における代謝調節に顕著な影響を及ぼし
１例えば。

自発運動量を顕著に減少させる作用、メタアンフェタミ
ン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ　）による運動量
増加に対する拮抗作用、ベンドパルビタール（ｐｅｎｔ
ｏｂａｒｂｉ　−ｔａｌ　）による睡眠時間を顕著に延
長させる作用。

アトロピン（ａｔｒｏｐｉｎｅ　）による運動量増加を
顕著に抑制する作用、シクロへキシミド誘発健忘症モデ
ルおよび電気痙増誘発健忘症モデルを有意に記憶改善す
る作用を示すことが確認された。

以下、本発明により提供される化合物の薬理学的特性に
ついてそれぞれの試験例を説明する０薬理試験 以下の試験１〜４はｄｄＹ系雄性マウス（体重２０〜２
５ｔ）を使用し、藁温２３±１℃、湿度５５±２俤の準
防音の恒温室内で行い、マウスには飼料と水を自由に摂
取させた。

試験１：自発運動に及ぼす影響 （１）回転脆性 回転能（岸本医科＃）を用いてマウスの自発運動に及ば
ず影響について検討した。マウスは試験前に回転能に入
れ、１５分間の回転数が２００〜３００の値を示すもの
を予め選び、試験に供し□た。マウスは１群８匹とし、
被検薬のそれぞれの用量を腹腔内に投与したのち直ちに
回転能に入れ、１５分間隔で９０分間自発運動量（回転
数）を測子し、コントロール群と比較した。結果を表１
に示す。

表　　１ ＊４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミ
ド）酪酸カルシウムを意味する。本明細書において以下
同様０ （２）　　オートメックｘ　（Ａｕｔｏｔｎｅｘ　）法
オートメツクス運動量測定装置（Ａｕｔｏｍｅｘａｃｔ
ｉｖｉｔｙｍｅｔｅｒ　；　Ｃｏｌｕｍｂｕｓ社製）を
用い、平面的な自発運動に及ぼす影響について検討した
。前記回転能で１５分間の回転数が２００〜３００の値
を示すマウスを選んで１群マウス５匹とし、被検系のそ
れぞれの用量を腹腔内に投与したのち、直ちに透明プラ
スチックケージ（２７Ｘｌ　７ｘｌ　７　ｃｒＩ＆）に
５匹を入れ、オートメックス上に乗せて５分間隔で３０
分間の運動量を測定し、コントロール群と比奴した。結
果を表２に示す。

表　２ １群５匹ずつのマウスを使用し、所定量の被検系を腹腔
内投与直後にメタアンフェタミン３キ７勺を皮下投与し
、メタアンフェタミンによる運動尤遂に対する被検系の
作用を前記オートメックス法に準じて調べた。結果を表
３に示す。

表　　３ （村）被検系およびメタアンフェタミンのかわりにいず
れも生理食塩水を投与した。

（＊２）被検系のかわりに生理食塩水を腹腔内投与直後
、メタアンフェタミン（３〜／呻）を皮下投与した。

表３から明らかなように、ホパンテン酸カルシウムｓ　
ｏ　ｏ　ｍｙ／ｋｇの投与ではマウスのメタアンフェタ
ミンによる運動量増加に対する拮抗作用はほとんど見ら
れナイカ、ＭＶ−ＧＡＢＡ−Ｃａ塩５００　Ｗ／ｋｌ彎 の投与によってマウスのメタアンフェタミンによる運動
先進は著明に抑制された。

試験３：ベントバルビタール睡眠延長作用ベンドパルビ
クールにより誘発される睡眠に及ぼす被検系の影響を調
べた。睡眠の指標は、５秒以上の正向反射（ｒｉｇｈｔ
ｉｎｇ　ｒｅｆｌｅｘ　）　ｃＤ消失とした。

マウスは１ｔＩＰ１０匹とし、被検系のそれぞれの用量
を腹腔内に投与したのち、直ちにＮａ−ベンドパルビタ
ール５０”’ｔ／ｋｆを皮下投与し、睡眠時間をペンド
パルビタール単独投与群（コントロール）色比較した。

結果を表４に示す。

表　　４ コントロール　　　　ｊ　　　−、４３，５±２．８Ｍ
Ｖ−ＧＡＢＡ−Ｃａ塩　’１０００　　６２．７±７，
５ｐ　　　　　　　１２０００　　　７７．２±５．２
ホパンテｙ酸Ｃａ塩　　；１０００　　　５７．０　±
６．７１群６匹のマウスを使用し、被検系のそれぞれの
用量を腹腔内投与直後に７トロピン（以下、これをＡｔ
と略称することがある）３０Φ勺を皮下投与し、アトロ
ピンによる運動先進に対する被検薬の作用ケ前記オート
メツクス法に準じて調べた。結果を表５に示す。

表　　５ １、供試動物　試験はｄｄＹ系雄性マウス（体重３０〜
３５ｆ）を使用し、室温（２０℃前後）の室内で行い、
マウスには飼料と水を自由に摂取させた。

２、学習行動に及ぼす影響のチェック （１）　　試験装置 ２１ｆｆｉ四方のアクリルガラス製の壁により囲まれた
床グリッドとその床グリッドの中央に固定された４　ｃ
ｍ　Ｘ　４の）＜４ｍの木製プラットホームからなる装
置を、天井に１５Ｗの電球のついた２　１　ｃｙａ　Ｘ
　２１　ｃｍ　Ｘ　４　Ｑ　ｃｍの木製半防音箱中に設
置して使用した０床グリツドは直径３鵡のステンレス棒
を８ｍ１間隔に配置したもので、これに電気刺激装置お
よびアイソレーターにより間欠的な電撃（ＩＨｚ、　０
．５秒、６０Ｖ　ＤＣ）を負荷した。

（２）訓練試行（ｔｒａｉｎｉｎｇ　ｔｅｓｔ　）マウ
スを一定方向に向けてプラットホーム上に静置し、マウ
スが床グリッド上に降下（ｓｔｅｐｄｏｗｎ：四肢がプ
ラットホームから離れるのを指標とする）した直後より
、電気ショックを床グリッドに負荷し、マウスが電気シ
ョックから逃避するためにプラットホーム上に登るまで
間欠的に電気ショックを負荷し続け、マウスがプラット
ホームから降下するまでの時間（５ｔｅｐ　ｄｏｗｎ　
１ａｔｅｎｃｙ　：以下、この時間をＳＤＬと略記する
）および電気ショックからプラットホームへ逃避するま
での時間（ｅｓｃａｐｅ　ｌｅａｒｎｉｎｇ　１ａｔｅ
ｎｃｙ：以下、この時間をＥＬＬと略記する）を測定す
る。

８ＤＬおよびＥＬＬが一定の範囲内に入る７９スを選び
以下の試験に供する０ （８）　　保持試行（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｅａｔ　
）上記１１１練試行と同様の手順で、マウスをプラット
ホーム上に静蝋し、Ｓ　ＩＪ　Ｌ　ｔ−ｆｉ１３定する
。３００秒を遮１「時間（ｃｕｔ−ｏｆｆ　ｔｉｍｅ）
とした。

動物が降下したのち、あるいは遮断時間に到達したとき
には、マウスの１１４部をプラットホームと逆向きに向
けて装置の角の床グリッド上に静置し、電気ショックを
加えてプラットホーム上に逃避するまでのＥＬＬを測定
する０３、健忘症（Ａｍｎｅｓｉａ　）負荷動物の作成
（ＩＪ　　シクロへ中シミド（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｉｍｉ
ｄｅ　：以Ｆ１これをＣＸＭと略記する）！！！ｊ発　
趣忘症マタスを１群２０匹以上用い、−１１練試行を行
った直後にＣＸＭ（１５０１ｖ／ｋｇ）を皮Ｆ投与し、
２４時時間区保持試行を行った。

（２）電気痙求シａツク（ｔｌｅｃｚｒｉｃ　Ｃｏｎｖ
ｕｌａｉｖｅ８ｈｏｃｋ：以下これをＥＣ８と略記する
）４発健忘症 マウスを１群１５匹以上用い、訓練試行直後にｊｆｉ耳
を介１．てＥＣ８（３００Ｖ　ＤＣ，０，５秒）を負荷
し、２４時間後に保持試行を行った。

４、　被験薬の投与 被験薬の０．９チ生理食塩水溶液をＣＸＭ投与またはＥ
Ｃ８負荷の直後に腹腔内投与した〇一方、コントロール
群の動物に対してはＣＸＭの５％アラビアゴム溶液を投
与した。

５、結果 （１）ＣＸＭ誘発建忘症に対する影響 被検薬で前処理していない群のマウスの訓練試行におけ
る成績は、いずれもＳＤＬが６．９〜７．５秒、ＥＬＬ
が２９．０〜３２．０秒とほぼ一定　　□であった。

訓練されたマウスを用いた保持試行は訓練状　　□行の
２４時間後に行った。保持試行の結果を表６に示す。

表　　６ ＊：コントロール群に対して有意差あり、ｐ＜０．０１
＋：ＣＸＭコントロール群に対して有意差あり、ｐ＜ｏ
、ｏｓ ＋、：ＣＸＭコントロール群に対して有意差あり、ｐ＜
０．０１ 林：ｋｉＯＰＡは４−（２，４−ジヒドロキシ−３，３
−ジメチルブチルアミド）酪酸カルシウム塩を意味する
。

■　訓練試行の直後にＣＸＭ（１５０ｑ／ｋｐ）を投与
したＣＸＭコントロール群では、保持試行においてその
ＳＤＬはコントロール群に比べて有意に短縮され、また
ＥＬＬは有意に延長されており、健忘症の惹起が認めら
れた。

■　ＣＸＭを投与しないＭＶ−ＧＡＢＡ−Ｃａ群および
ＨＯＰＡ群ではコントロール群に比べて記憶先進作用が
認められなかった。

■　ＭＶ−ＧＡＢＡ−Ｃａ／ｄＣＸＭによるＳＤＬ。

短縮を５００　’１５７ｋｌおよび１．０００　’９７
ｋｆの投与量で有意に改善し、ＣＸＭによるＥＬＬの延
長を１．０００　ｍ？／ｋｆの投与量で有意に改善した
。

（２）ＥＣ８誘発健忘症に対する影響 ＥＣ８ＯＪｉＩＪ電圧ｔ−２００Ｖお！び３００Ｖとし
て試験したが、２００Ｖでは強直性痙撃を生じず、保持
試行においてもＥＣ８誘発健忘症作用は認められなかっ
た。マウスは３００Ｖ負荷にょシ強直性痙涜を生じ、正
向反射を消失したが、１〜２分後には−復し、２４時間
後ではオートメックス法での自発運動量においてコント
ロール群トノ差を認めなかった。

この３００ｖのＥＣ８負荷群マウスを使用して、ＭＶ−
ＧＡＢＡ−Ｃａ・・・・・・・の効果を試験した。結果
を表７に示す。

表　　７ ＊：コントロール群に対して有意差おり、ｐ＜０．Ｏｓ
＊＊：コントロール群に対して有意差あり、ｐ＜０．０
１＋：ＥＣＳコントロール群に対して有意差あり、Ｐ＜
０．０１ ■　訓練試行の直後に３００ｖのＥＣ８を負荷した群で
は、保持試行においてそのＳＤＬは対照群に比べて有意
に短縮され、またＥＬＬは有意に延長されておシ、健忘
症の惹起が認められた。

■　ＭＶ−ＧＡＢＡ−Ｃａは７５０　’Ｗ／ｋｐの投与
量で有意にＳＤＬの短縮を改善するとともにＥＬＬの延
長を改善した。また、５００キ７勺の投与量ではＥＬＬ
をも有意に改善した。

毒性試験 ｄｄＹ系雄性マウス（体ｉ２０〜２５９）を１群８匹と
し、これらにＭＶ−ＧＡＢＡのカルシウム塩を５００１
１９／ｋＣ９および１，０００　ｍｙ／ｋｆの用量で、
腹腔内また、ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０〜２５ｆ）
を１群８匹として用いて、Ｉｒｗｉｎの多次元観察法に
準じた行動の変化、神経症状、自律神経症状および中毒
症状などを多角的に観察分析したが、１、Ｑ　Ｏ０１ｌ
ＩＰ／ｋｆ以下の投与量ではコントロール群との間に顕
著な差を見出すことができなかった。

以上述べた実験の結果から明らかなとおり、本発明のγ
−アミノ酪酸誘導体は血液脳関門を容易に通過し、自発
運動量を顕著に減少させる作用、メタアンフエターミ：
／　（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ　）による運動
量増加に対する拮抗作用、ベンドパルビタール（ｐｅｎ
ｔｏｂａｒｂｉｔａｌ　）による睡眠時間を顕著に延長
させる作用、アトロビン（ａｔｒｏｐｉｎｅ　）による
運動量増加を顕著に抑制する作用、ＣＸＭ誘発健忘症モ
デルおよび電気痙Ｗ！誘発健忘症モデルを有意に記憶改
善する作用を示し、かつ低毒性でめるので、脳内の代謝
調節の異常に伴う各種の脳機能障害の予防および／また
は処置のための薬剤、すなわち脳機能改善剤として使用
することができる０例えば、頭部外傷、脳手術、脳血管
障害などに起因する痴呆、ボケ；甲状腺機能亢進または
低下症、副甲状腺疾患、ウィルソン病、肝疾患、高脂質
血症、低血糖症、高カルシウム血症、低カルシウム血症
、クツシング症候群、下垂体機能低下症、尿毒症などの
内分泌１代謝性疾患に起因する痴呆、ボケ；心・肺医患
、貧血などの低酸素症に起因する痴呆、ボケ；脳Ｓ瘍、
細菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、梅毒、脳寄生虫症などの
感染症に起因する痴呆、ボケ；アルツハイマー型老年痴
呆、ピック病、ノ・ンチントン病、パーキンノン病など
の中枢神経系の広範な実質性病変に起因する痴呆、ボケ
などの予防および／または処置に用いて優れた治療効果
を発揮する。

本発明のγ−アミノ酪酸誘導体を上記の如き脳機能障害
の予防および／または処置に使用するに際して、その有
効投与量は、投与の目的、投与の方法、投与すべき患者
の症状、体重、年令、性別、治療処置にあたる医師の判
断等に応じて広範にわたシ変えることができるが、ヒト
の場合、一般には０．０１■／ｋｆ／日〜１，０００＋
１ｖ／１ｗ／日、好ましくは０．１１ｙ／に４Ｆ／日〜
１ｏｏｗｖ／１ｗ／Ｅｌ、すｃ：ｐＫ好ｔＬ＜／１ｉＯ
１２キ／ｋｙ／日〜５ｏＷ９／ｋｙ／日の範囲とするこ
とができ、この投与量を１日１回または数回に分けて投
与することができる。

投与の方法は経口または非経口のいずれの方法であって
もよく、非経口投与法としては静脈内、動脈内などの血
管内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、骨髄内投与、直腸
投与などの方法を用いることができる。

しかして、該ｒ−アミノ酪酸誘導体を投与するに際して
、該化合物は適当な薬理学的に許容される希釈剤または
担体と一緒に、上記投与方法に適した剤型、例えば、錠
剤、顆粒剤、散剤、コーティング錠剤、硬カプセル剤、
軟カプセル剤、シロップ剤などの植々の剤形の経口投与
に適した形態に製剤化することができる。さらに、例え
ば懸濁液剤、溶液剤、油性もしくは水性乳液剤などの注
射または点滴投与に通した剤形（注射剤、点滴剤）に製
剤化することができる０ かかる剤型の薬理学的組成物または薬剤を請判するため
に使用しうる、薬理学的に許容しうる液体または固体の
希釈剤または担体としては、従来から上記の如き剤形の
薬剤を製剤化するに際して通常用いられている補助剤を
用いることができ、　　　□゛具体的には、例えばシロ
ップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカ
ント、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウ
ム、メルク、　　　１ポリエチレングリコール、シリカ
、乳糖、砂糖、とうもろこし殿粉、リン酸カルシウム、
グリシン、：゛馬鈴１１皺１）、カルボキシメチルセル
ロースカルシ　　　′ラム、ラウリル硫酸ナトリウム、
水、エタノール、グリセリ〜、−・＝　）　−Ａ／　、
す・酸緩衝液などを　　　Ｉ・例示することができる。

本発明の薬理学的組成物または薬剤は上記例示　　　１
の如き薬理学的に許容し得る稀釈剤もしくは担体の他に
、必要に応じて、調剤分野において慣用の他の補助剤例
えば着色剤、矯臭剤、矯味剤、防腐剤、溶解補助剤、懸
濁化剤、分散剤などの如き他の補助剤を、さらに含有す
ることができる。

本発明の薬理学的組成物または薬剤は前記例示の如き錠
剤、カプセル剤、コーティング錠、アンプル剤などの如
き一定量投与形態の剤形であるほかに、多投４量容器に
収容した形態であることができる。

また、薬理学的組成物または薬剤は、その形態等に依存
して、γ−アミノ酪酸訪導体を一般に０．０１〜５０Ｍ
１％、好ましくは０．１〜２０重量％の濃度で含有する
ことができる。

実施例 以下、本発明を実施例によシさらに詳しく説明する。

実施例１ Ｈ２Ｎ△△Ｃ００ｋｉ　９Ｈ２ＮへへＣ００（Ｃａ）’
／２水酸化カルシｒ）ｂＯ，３８ｆ　（５ｍｍｏｌ　）
およびγ−７ミノ酪酸１．０３　ｆ　（１０ｍｍｏｌ　
）に水１０ｄを加え、結晶が溶けてしまうまで攪拌した
。少し濁った白色溶液が得られた。これを傾斜すること
によシ上澄液をとシ、この上澄液から減圧下に水を留去
した。ついで残留物に２−メトキシエタノール８Ｗ１１
およびメパロラクトン１．３Ｆ（１０ｍｍｏｌ）を加え
、加温振とうしながら均一な溶液とし、１時間室ｇ７Ａ
（約１８℃）に放置したのち減圧　　　□下、加熱（０
，３Ｗ　ＨＰ　ｓ　１１０℃まで）して溶媒を留　　　
１去し、淡黄色の柔かい固体２．４１ｆを得た。このも
のをゲルパーミェーションクロマトグラフィー（以下、
これを、Ｇ　Ｐ　Ｃと略称する）分析用カラム２本〔日
立化成工業株式会社ｇＧＬ−Ａ１３０およびＧＬ−Ａｌ
２Ｏ（各８戴φ×５０個）〕を直列につないだ装ｆｄに
よシ、テトラヒドロフランを展開液、示差屈折計を検出
器として用いて分析したところ、ノルマルアルコール類
で較正したとき分子量約２４０に相当する成分を９０％
（重量）以上含有することが確認された。同じＧＰＣ装
置を用いて上記成分を一部分取し、核磁気共鳴（ＮＭＲ
）分゛析、赤外線（Ｉ　Ｒ）分析および水素分析を行い
１該成分が４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルベ
ンチラミド）酪酸カルシウムであることを確認した。

ＮＭＲ分析（δＬ’ｇ　）　：　　１．１８　（Ｓ、　
３Ｈ）　＝■１．７２（ｍ、　４Ｈ）　・・・■＋■２
．１２（ｔ、　２Ｈ）・・・■ ２．３３（Ｓ、　２Ｈ）・・・■ ３、口（ｔ、２Ｈ）・・・■ ＩＲ分析（ｍ−”）：　３３００（−ＯＨ）、１７２０
（）Ｃ＝０）。

１６４０（−（ニー洲−）。

１５６０（アミド基の＞ＮＨ） 元素分析：　実測値　Ｃ：４４．Ｏ］　　Ｈ：６．７９
計算値　Ｃ：４４．１０　　Ｈ：６．６６実施例２ ＨｚＮ／□　ｃｏＯＮ（９４Ｈ２Ｎ△△Ｃω（Ｃａ）１
／　”エタノール５１Ｌｌに酸化カルシウム０．２８Ｆ
（５ｍｍｏｌ　）およびγ−アミノ酪酸１．０３Ｆ（１
０ｍｍｏｌ）を加え、５時間煮沸攪拌したのち冷却する
　　　′と白色粉末が沈殿した。傾斜法によ）上澄液を
な　　　−す型フラスコにと）、これにメパロラクトン
１．３　　　　・ｆ　（１０ｍｍｏｌ　）を加え、室温
（約１５℃）にて　　　□゛□１２時間攪拌後、減圧下
にエタノールを留去し、微黄色の柔かい固体２．１８Ｆ
を得た。このものを重水（Ｄ２０　）中でＮＭＲ分析し
たところ、少量のγ−アミノ酪酸、メバロン酸およびエ
タノールを含有するが、９５％以上の純度の４−（３，
５−ジヒドロキシ−３−メチルベンチラミド）酪酸カル
シウムであることが確認された。次いで、このものをエ
タノール５ｄに溶解し、激しく攪拌しながらジエチルエ
ーテル５０Ｍ１を徐々に加えていくとわずかに黄色がか
った白色沈澱が生成した。この沈澱（粉末）をｆ別し、
ＮＭＲ分析したところ、はぼ純粋であることが判明した
。次いで、このものを５０１の蒸留水に溶解し、強酸性
カチオン交換樹脂（ダウケミカル社製ダウエックスｓｏ
ｗｘｓ）を充填したカラムに室温で通して処理すること
により４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンチ
ラミド）酪酸に変換した。このもののＮＭＲ分析の結果
は実施例】において得られた結果と実質的に同一であシ
、元素分析の結果は下記のとおシであった。

元素分析：実測値　Ｃ：５１．０９　Ｈ：８．５１計算
値　Ｃ：５１．４７　Ｈ：８．２１実施例３ メタノールｌＯＪにナトリウムメトキシド０．５４ｙ　
（１０ｍ１ｎｏｌ　）オ！ヒｔ”−７ミ／酪酸１．Ｏｓ
　ｔ（１０ｍｍｏｌ）を加え、５時間煮沸攪拌したのち
室温に冷却し、これにメパロラクトン１．３Ｆ（１０ｍ
ｍｏｌ　）を加え、室温（約１５℃）にて１２時間攪拌
後、減圧下にメタノールを留去し、微黄色の粘稠液体を
得た。このものをＤ２０中でＮＭＲ分析したところ、少
量のγ−アミノ酪酸、メパロラクトンおよびメタノール
を含有するが９５チ以上の純度の４−（３，５−ジヒド
ロキシ−３−メチルベンチラミド）酪酸ナトリウムであ
ることが確認された。このものを実施例１におけると同
様にしてＧＰＣによシ精製したのちのＮＭＲ分析および
ＩＲ分析の結果は実施例１において得られた結果と実質
的に同一であり、元素分析の結果は下記のとおシでめっ
た。

元素分析：実測値　Ｃ：４６．９］　　Ｈニア、４０計
算値　Ｃ：４７．０５　　Ｈニア、１１Ｈ ル５０ｍ１に溶解し、得られた混合物を室温（約１５℃
）で１５時間攪拌した。反応混合物からエタノールを減
圧下に留去し、褐色液状物４．９７Ｆを得た。この液状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル
／メタノール＝９９／］（容量比）を展開液として使用
〕で精製し、無色透明な液体４．６９Ｆを得た。この液
体ｔｌｉＮＭＲ分析およびＩＲ分析により４−　（３，
５−ジヒドロ牛シー３−メチルペンチルアミド）酪酸の
メチルエステルであることが確認された。

ＮＭＲ（δＥ？６　）　：　１．２８（８，３Ｈ）　−
■１．８１　（ｍ、　４Ｈ）　、、、■＋■　　　　　
１２．４３　（Ｓ、　２Ｈとｔ、２Ｈとが重なって　　
　　（いる）　・・・　■＋■ ３．２３（ｔ、２Ｈ）・・・Ｏ ３，７２（Ｓ、　３Ｈ）・・・■ １６３　ｇ　（−Ｃ−ＮＨ−）ｔ １５４０（アミド基の〉ＮＨ） 実施例５（注射剤） ４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド
）酪酸のカルシウム塩３０１１Ｆを生理食塩水３ｄに溶
解し、無菌的に３ゴ用アンプルに詰めた０このアンプル
を溶閉したのち、加熱殺菌し、無菌で発熱物質を含まな
い注射剤を調製した。

実施例６（錠　剤） ４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド
）酪酸カルシウム塩　　　　　　　　３０”？ラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　　１１００１１Ｉヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　　　　　２．５岬結晶
セルロース　　　　　　　　　　　　２０Ｉｌｖタルク
　　　　　　　　　　　　　　　　１．７１１！ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　１．８１ＩＦ上記成
分を混合後、打錠機で直接１錠１５０”Ｆの錠剤に打錠
した。

実施例７　（１ｉｉＺ　　剤） ４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド
）酪酸カルシウム　　　　　　１００ｆコーンスターチ
　　　　　　　　　　　１４５２カルボキシセルロース
　　　　　　　　　４０２ポリビニルピロリドン　　　
　　　　　　　９２ステアリン酸カルシウム　　　　　
　　　６ｆ全　　　　　量　　　　　　　　　　　　　
　　３００ｆ常法により１錠３００”Ｐの錠剤を調製し
た。錠剤１錠中４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチ
ルペンチラミド）酪酸カルシウムを１００岬含有する０ 実施例８（散剤、カプセル剤） ４−（３，５−ジヒドロ中シー３−メチルペンチラミド
）酪酸カルシウム　　　　　　１００２全　　　　量　
　　　　　　　　　　　　　　３００ｖ両粉末を混合し
て散剤とした。また、この散剤を３号のハードカプセル
に充填してカプセル剤とした。

発明の効果 本発明によシ、有益な薬理作用、例えば脳機能改善作用
を示す新規なγ−アミノ酪酸誘導体が提供される。該γ
−アミノ酪酸誘導体はホパンテン酸と同様のおよび異質
の作用を示し２例えば脳機能改善剤などの脳機能障害の
予防および／または処置のための薬剤として有用である
。また本発明　　　：によシ提供されるγ−アミノ酪酸
誘導体を含有す　　　□る薬理学的組成物または薬剤は
該γ−アミノ酪酸誘導体が有する有益な薬理作用を幼果
的に発現させる。さらに、実施例１〜４から明らかなと
おシ、本発明によシ提供される製造方法によシアーアミ
ノ酪酸銹導体が容易に製造される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラ
   ミド）酪酸またはその薬理学的に許容される塩もしくは
   エステル。 ２、薬理学的に許容される塩がカルシウム塩である特許
   請求の範囲第１項記載の塩。 ３、γ−アミノ酪酸の塩またはエステルをメパロラクト
   ンと反応させて４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチ
   ルペンチラミド）酪酸の塩またはエステルを生成させ、
   必要に応じて該塩またはエステルを遊離酸に転化し、さ
   らに必要に応じて該遊離酸を薬理学的に許容される塩ま
   たはエステルに転化することを特徴とする４−（３，５
   −ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド）酪酸または
   その薬理学的に許容される塩もしくはエステルの製造方
   法。 ４、脳機能障害の予防および／または処置に有効な量の
   ４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラミド
   ）酪酸またはその薬理学的に許容される塩もしくはエス
   テルと薬理学的に許容される希釈剤または担体を含有す
   る脳機能障害の予防および／または処置用の薬理学的組
   成物。 ５、４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンンチ
   ラミド）酪酸またはその薬理学的に許容される塩もしく
   はエステルを有効成分として含有する薬剤。 ６、４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンチラ
   ミド）酪酸またはその薬理学的に許容される塩もしくは
   エステルを有効成分として含有する脳機能改善剤。 ７、ヒトに対して有効量の４−（３，５−ジヒドロキシ
   −３−メチルペンチラミド）酪酸またはその薬理学的に
   許容される塩もしくはエステルを投与するヒトの脳機能
   改善法。 ８、脳機能障害の予防および／または処置用の薬剤を製
   造するための４−（３，５−ジヒドロキシ−３−メチル
   ペンチラミド）酪酸またはその薬理学的に許容される塩
   もしくはエステルの使用。 ９、脳機能障害の予防および／または処置のための特許
   請求の範囲第１項記載の化合物の使用。