JPS62129293A - 親水性のリピドａ単糖類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 一般に、ダラム陰性菌の細胞壁外膜に局在するリポ多糖
（ＬＰＳと略称される）は古くから内毒素の主成分とし
て知られ、抗腫瘍性を含むさまざまな生物活性を発現す
ることが知られていたが、その化学的、生物学的多様性
、不均一性に加えて物理性の複雑さが単離、精製を困難
にし、研究の大きな妨げとなっていた。

（従来の技術） このリポ多糖のリポイド成分を構成するリビドＡなる物
質は有機化学の積極的な介入により１９８３年に欠配す
るような新構造式が一応確立され、この複雑な構造式中
の生物活性発現に関与する部位を明らかにするだめの研
究が開始されつつある。

この化学構造の特徴はβ−１，６′結合した２個のグル
コサミン骨格のアミノ基並びにＣ−３，３’位の水酸基
に３−ヒドロキシミリスチン酸〔ＣＨ３（ＣＨ２）１０
−ａｎ　（ＯＨ）　−ＣＨ２−Ｃ０ＯＨすなわち３−ヒ
ドロキシ−テトラデカン酸とも呼ばれる〕がアミド及び
エステル結合し、さらにＣ−１’、　４位にリン酸基を
有する両親媒性のユニークな分子構造を有み する特異なものである。この２個のグルコサミン骨格の
向って左側が非還元性サブユニットと呼ばれる部分であ
る。

（発明の構成） 本発明者らは、リピドＡの特異な生物活性を発現する最
小構造並びに部位を究明する目的をもって、まずその非
還元側サブユニットの様々な類縁体の合成を試み、その
成果の一部は本発明者らにより特、願昭５９−２４９０
１９号、同一２４９０２０号および同６０−１５２１０
号等をもって特許出願を行なったが、それらの新規物質
中の若干のものに強弱の差はあるがリムスル活性、マイ
トゲン活性、腫瘍壊死因子誘発性、インターフェロン誘
発性などの天然リピドＡと類似の強い活性が見られるこ
とを確かめ得て、更に有用な類縁体に到達すべく検索を
進めつつある。

本発明は、かかる研究の線に沿って得られた新規化合物
中の若干を提供することに関する。

すなわち、本発明者らがこの系列の合成化合物のうちで
最も興味ある生物活性を示したものの−として次式で表
わされる２−デオキシ−３−〇−糾 テトラデカノイル−４−〇−ホスホリルー、（（（Ｒ−
型まだはＳ−型またはラセミ型）−３−ｏ−テトラデカ
ノイル〕−テトラデカノイルアミノ）−Ｄ−グルゴピラ
ノース： （Ｘは水素原子） なる新規化合物を得ていたが（特願昭５９−２４９０１
９号及び特願昭６０−１０６２９５号）、今回はそのＣ
−６位水酸基に親水性基を−すなわち前記（ｆ）式中の
Ｘとして−コ・・り酸まだはコハク酸メチル基を導入、
あるいはコノ１り酸を介してマクロファージ活性の認識
レセプターとして知られるメチル−α−Ｄ−マンノピラ
ノシドあるいはその対比物質としてのメチル−α−Ｄ−
グルコピラノシドをあらかじめ保護基で保護した化合物
を導入し、さらに１９７５年にフロント等により免疫ア
ジュバント活性発生の最少単位の一つであることが確認
され、かつ低毒性親水性物質である１−デオキシムラミ
ン酸ジペプタイドが前記（［）式化合物とは異なった細
胞系に作用する化合物であることに注目して、これを導
入し、まだはその１．５単位の半重合物を製造した後に
順次保護基を離した新規化合物を提供し、新しい生体防
禦活性物質創成の可能性を探ろうとするものである。

なお、下記に本発明の新規化合物６個の製造実施例を記
載するのであるが、それら化合物の理解の便のために一
言説明をすれば、前記１式におけるＸが。

実施例１　、−〇〇−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ実施例２　
、−ｏｃ−（ｃｕ２）２ｃｏｏｃｎ３実施例４； 実施例５； 実施例６； なお、上記実施例５及び６式中のアセチル　１一デオキ
シＭＤＰとは下記式で表わされるムラミン酸ジペプタイ
ド誘導体すなわち２−アセトアミド−１，５−アンヒド
ロ−２−デオキシ−５−〇−（Ｄ−２−プロパノイル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イングルタミンメチルエステル）−
Ｄ−グルシトールを表わすものとする： 実施例１：６−Ｏ−（３−カルボキシプロパノイル）−
２−デオキ／−４−０−ホスホリル−２−ｉ（（Ｒ，５
）−３−０−テトラデカノイル〕−テトラデカノイルア
ミノｌ−３−ｏ−テトラデカノイル−Ｄ−グルコビラノ
ースの製造（ａ）ベンジル　６−Ｏ−（３−カルボキシ
プロパノイル）−２−チオキン−４−０−ジフェニルホ
スホリル−２−［（（Ｉｔ、　８）−ろ−Ｏ−テトラデ
カノイル］−テトラデカノイルアミノ）−３−０−テト
ラデカノイル−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造〔出発
公知化合物のｃ−６位水酸基の６−カルポキシプロパノ
イル化〕 出発物質としてベンジル　２−デオキシ−４−〇−ジフ
ェニルホスホリルー２−［（（几、５）−５−ｏ−テト
ラデカノイル〕−テトラデカノイルアミノ］−３−０−
テトラデカノイル−β−Ｄ−グルコピラノシドを用いた
。この化合物は先に本発明者らにより公知物質ベンジル
　２−デオキシ−２−アミノ−４，６−インブロピリデ
ンーβ−Ｄ−グルコピラノシドより２−アミン基の６−
ヒトロキシテトラデカノイル化、６−ヒドロキシ基及び
２−（３−ヒドロキシ）−テトラデカノイルアミノ基の
テトラデカノイル化と脱４，６−インブロビリデン化を
同時に行ない、次いでろ一ヒドロキシ基をトリチル基で
保護し、最後に脱トリチル化と４−ヒドロキシ基のジフ
ェニルホスホリル化ヲ施すことにより得られ盾化合物で
あって、下記の物性値を示すものである： （ｚ）１．−２　ｓｏ（ｃ＝ｏ、ｓ、クロロホルム）Ｉ
　Ｒｖ　””３　’　：　３４８０　（ＯＨ）、３２８
０（ＮＨ）、ｍ１２Ｘ １７４０（エステル）、１６５０．１５６０（アミ　ド
）　　、　　９　６　０　　　（Ｐ−０−、ρｈ）　、
　　Ｂ６ＣＪＣ１）ｈ）ＮＭＲデータ（９０ＭＨＪ、Ｃ
ＤＣｌすδ：０．７５−１．０（９Ｈ１屁０．１．０−
２．４５　（７０Ｉ（、メチレン）、７、０−７．４５
　　（１５ＨＳ／）ｈ）この出発物質（９００ｍｇ）を
ジクロロエタン（１０肩ｌ）と触媒量のピリジン（０，
１７ｇ／）に溶解し、無水コハク酸（９８０ｑ）を加え
、加熱還流上攪拌した。反応終了を薄層クロマトで確認
した後、水を加え、反応液を減圧濃縮した。得られたシ
ラツブをクロロホルム抽出を行なった。クロロホルム層
を水で３回洗浄し、クロロホルム層を硫酸ソーダで脱水
した後、減圧濃縮して得られたシラツブをカラムクロマ
トグラフィー（Ｗａｋｏ　ｇｅｌＣ−３００〕に供し、
流出液クロロホルム：メタノール＝２００＝１（７／／
リ　により所期する化合物（９４０１ｆｆｇ）を９０％
の収率で単離した。

〔α）Ｄ＝１７．１５’　（Ｃｍ２．２０３、クロロホ
ルム） ＩＲν’−ａｎ’　：　３６００−２４００　（ＯＨ）
、ｎｔ１ｘ ３４００−３２００　　（ＮＩ（）、３０００−２８０
０（ＣＨ２）　、１７５０　（Ｃ＝Ｏ）、１６５０．１
５５０（アミド）、１５９０．１５００．９６０（Ｐ−
〇　−戸ｈ　）　、　　　８００〜９６０　　（戸ｈ　
）ＮＭＲ７”　−タ（２７０ＭＨｚ　、　　ＣＤＣＪ３
）　　δ：０．８５３０　０．９２６２　　（ｌ、９Ｈ
，ＣＨ３）、１．９２６２　　’２．４７２１　　（ｆ
ｆｉ、　　７０Ｈ，ＣＨ２）、２．５５７５−２．６８
６３　（ｍ、、　４Ｈ１−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯ−
）、３．６５１８−３．７２９１（ｍ１１　Ｈ，Ｈ−５
）、３．９２０３−４．１８２０　　ＣＭ、　　Ｉ　Ｈ
，Ｈ−２）、４．４２６１−４．４８８５　　（ｄ、　
　ＩＨ，Ｈ−６、ｇｅｍ）、６．０１６８−６．０９１
４　　（ｔ、　　１Ｈ，ＮＬｉ）　、７．１２１９−７
３３０８　　Ｃｍ、　　１５Ｈ，ｆｉｈ）（ｂ）６−０
−（３−カルボキシプロパノイル）−２−デオキシ−４
−０−ジフェニルホスホリル−２〒（〔（Ｒ％５）−３
−ｏ−テトラデカノイル〕−テトラデカノイルアミノ）
−３−ｏ−テトラ前工程で得られたベンジル化合物（１
００ｑ）をメタノール−ベンゼンの混合溶媒に溶解し、
あらかじめ予備還元した１０％パラジウム炭素（１３０
ｑ）を加え、４０°Ｃにて接触還元を行なった。反応終
了を薄層クロマトで確認した後、パラジウム炭素を炉別
し、ｐ液を減圧濃縮した。得られたシラツブをカラムク
ロマトグラフィー（Ｗａｋ。

ｇｅｔ　Ｃ−３００）に供し、流出液クロロホルム：メ
タノール＝１００：１（り／′Ｖ）により所期の化合物
（８７９１１ｇ）を９５％の収率で合成した。

〔α）Ｄ＋　１２．０　／：　（０＝０．５８、クロロ
ホルム）Ｉ几ν”−ｃｍ’　：　３６００−３２００　
（ＯＩ−Ｉ、ＮＨ）、ｎａｚ ３０００−２８００　（ＣＩ−Ｉ２）、１７４０　（Ｃ
ｍ０）、１６６０、１５４０（アミド）、１６００．１
５０゜、９６０（Ｐ−０−戸ｈ）、８００−６５０　（
ｆｉｂ＞ＮＭ几データ（９０ＮＨ２，ＣＤＣＩ＝３）δ
：　０．７−１．０（’　ｓ　９　）１１ＣＩ■す、１
．０５−２．４８　（ｍ、　７［］Ｈ。

ＣＨ２）、２．．６　（ｓ、　４Ｈ，−Ｃｏ（ＣＨ２）
２ＣＯ−］、６３（ｄ、１Ｅ（、Ｎ１（）、７．０−７
．４　　（ｆｆ＋、　　１０Ｈ１ｐｈ＞（Ｃ）最終工程
〔Ｃ−４位置換基の脱ジフェニル化〕 前工程の化合物Ｃ５８Ｍりをエタノールに溶解し、あら
かじめ予備還元した酸化白金（２０肩ｌ）を加え、接触
還元を行なった。反応終了を薄層クロマトにて確認した
後、酸化白金をｐ別し、ｐ液を減圧濃縮した。得られた
シラツブを掻き取り用プレパラート（Ｋｉｅｓｔｌ　ｇ
ｅｌ　６０Ｆ２５４　＞を用いてクロロホルム：メタノ
ール＝　３　：　１　（ｇ／ｂ）　　で展開シ、１．５
時間クロロホルム：メタノール＝１＝１（−／ｖ）混液
で抽出を行ない、目的化合物（３７２肩り）を７４ｑ６
の収率で得た。これを凍結乾燥に付した。

〔α：ｌＤ＋１１．８２　　（Ｃｍ０．３７２、クロロ
ホルム：メタノール＝１　：　１） 実施例２：２−デオキシ−６−０−（３−メトキシ力ル
ポニルグロパノイル）−４−０−ホスホリルー２−　［
（（Ｒ）　−３−０−テトラデカノイル］−テトラデカ
ノイルアミノｌ−５−０−テトラデカノイル−Ｄ−グル
コビラノースの製造（ａ）２−ｆオキシ−４−０−ジフ
ェニルホスホリル−６−０−（３−メトキシカルボニル
グロノζノイル）　−２−（Ｃ（Ｒ）　−３−０−テト
ラデカノイル〕−テトラデカノイルアミノＪ−３−０−
テトラデカノイル−Ｄ−グルコビラノースの製造〔実施
例１、（ａ）工程あ生成物のＣ−６位に置換した３−力
゛ルポキシグロパノイル基のメチル化とラセミ　（ａ、
Ｓ）型より几型への分離及び脱ベンジル化〕実施例１の
（ａ）工程で得られた生成物（２２０ｑ）をメタノール
、エタノールの混合溶媒に溶解し、あらかじめ予備還元
した１０φパラジウム炭素（１ｏＯ＋Ｑ’）を加え、酸
性条件下で接触置元を行なった。反応終了を薄層クロマ
トで確認した後、パラジウム炭素を戸別し、Ｆ５’ｆｆ
ｉ、を減圧濃縮して得られたシラツブをカラムクロマト
グラフィーＣＷｔＪθｑｔｌｃ−３００〕に供し、流出
液クロロホルム：メタノール＝２００　：　Ｉ　Ｃ？７
ｐｔ’）　　により所期の化金物（５１，６ダ）を２５
係の収率で得た。

（／７３Ｄ＋　１６．１１　　（Ｃ−ｏ、　５０９、ク
ロロホルム） 融点　７０〜７３°Ｃ ３０００−２，８００（ＣＨ２）、　１７５０　（Ｃ二
〇）、１６７０．１５４０　　（アミド）、１６００．
１５００．９６０（Ｐ−０−戸ｈ）、　８００−６９０
　　（屑）ＮＭＲ−７’−タ（２７０ＭＨＪ、　ＣＤＣ
／１３　）δ：０．７１１−０．９００４　　（ｔ、　
９Ｈ１ＣＨ３）、１．１０６５−２．４６１２（ｍ、　
　７　Ｑ　Ｈ，ＣＨ２）、　　２．５４６７−２．５９
８２（５１４Ｈ，−ＱＣ（ＣＨ２）２ＣＯ−）、　３゜
６７７６（Ｓ。

３１（、Ｍｅ、）、５．４２５５−５．４９８８　　（
ｔ、　　Ｉ　ＨｌＨ−３）、６．０８７５−６．１２１
２　　（ｄ、　　１’Ｈ１ＮＵ）、７．１３０１−７１
３７６　　（ｍ、　　１０Ｈ１／ｈ）（ｂ）最終工程〔
脱ジフェニル化〕 前工程の生成物（５１，６７ｑ）を実施例１の（Ｃ）工
程と同様に操作して頭記の化合物（４４，７Ｍりを定数
的に得た。

融点　１６０〜１３２°Ｃ Ｔｌ１ｖ’：、−、ａｎｌ：　５４００−３２００　（
ＮＨ）、３２００−３０００．８００−６８０（／’Ａ
）、３０００−２８００　（ＣＨ２）、＋　７４０　（
Ｃｍ０）、１６５０、１５６０（アミド）、　１５９０
．１５００．９６０　　（Ｉ’−０−ｐＡ） ＮＭ几ｆ　−タ（９０ＭＩ−１２、ＣＤＣ７！リ　δ：
　ｑ、　７−０、９６　　（１，９Ｈ１Ｃ１−Ｉす、０
．９６−２．４４　　（ｍ。

７ｏＨ１Ｃ■Ｉ２）、２．５６（ｓ、４Ｈ１−Ｃｏ　（
ＯＨ，２）２ＣＯ−〕、３．２８（ｓ、３ｎ％ＯＭｔ）
、５．２４−５．２５（７ｎ、１ｉ（、■−６）、５．
９　　（ｄ、Ｉ　ＨＸ　ＮＨ）、Ｚ　０５−７．４　　
Ｃｍ、　　３０Ｅ（、ｆｉｂ）（ｂ）２−デオキシ−ｂ
−０−（４−（メチル−ｎ　−Ｄ−マンノピラノシド−
６−オイル）−スフ／ノイル）−４−０−ジフェニルホ
スポリルー５−〇−テトラデカノイルー２−［〔（Ｉ’
ｔ、−８）　　−３−〇−テトラデカノイル〕−テトラ
デカノイルアミノ１−Ｄ−グルコビラノースの製造〔Ｃ
−１位水酸基の脱ベンジル化〕 前工程の化合物（２１０，９＃）をメタノールとベンゼ
ンの混合溶媒に溶解し、あらかじめ予備還元した１０係
パラジウム炭素（２０Ｃ１５’）を加え、水素添加を行
なった。２４時間反応させた後、わせで減圧濃縮した。

得られたシラツブを掻き取り用プレパラート　（Ｋｉｅ
ｓｔｌ　（７ｅｌ　　６０　Ｆ２５４　）を用いてクロ
ロホルム：メタノール＝　１０’：　１　（ｇ／ｇ）で
展開し、２４時間抽出（クロロホルム：メタノール＝１
：　１　（ｙ／？／））　　を行ない、ゲルを戸別し、
Ｐ液と洗液を合わせて減圧濃縮して所期の化合物（９６
，４■）を収率５８％にて得た。

（”）Ｄ　＋　２１．３６°（Ｃｍ０．９６４、クロロ
ホルム：メタノール−１：１） Ｉ”ν””ｌ’　：　３６００−３１００　（ＯＨ，Ｎ
ｕ）、ｍａχ ３０００−２８００　（ＣＨ２）、１７４０　（Ｃｍ０
）、１６６０、＋５４０　　（アミド）、１５９０、１
５００．９６０　（Ｐ−０−ｐｈ＞、８００−６９［］
（／／＋）ＮＭＩ’ｔデーｐ　　（９０１ｖｌＨｚ、　
ＣＤＣ７１３、ＣＤ３０Ｄ）　δ：０．７−１．０　　
（ｔ、　　９Ｈ１ＣＨす、ｉ、ｏ−２，５Ｃｍ。

７０Ｈ，ＣＨ２）、２．６４　（ｆ、　４　Ｈ，−ＣＯ
（ｃｎ２）２ＣＯ−）、３．３８　　（Ｅ　、　　３　
Ｈｌ−ＯＭｅ　）、Ｚ０５−７、４　　（ｍ、　　１　
０Ｈ１ｐｈ）（Ｃ）最終工程〔Ｃ−４位置換基の脱ジフ
ェニル化〕 前工程の生成物（９６，４’Ｗ）をメタノールに溶解し
、あらかじめ予備還元した酸化白金（６０ｍダ）を加え
、水素添加を２５時間行なった。反応終了を薄層クロマ
トで確認した後、酸化白金を戸別し、熱メタノール、ク
ロロホルム：メタノール＝１：１（υ／７））でよく洗
浄し、減圧濃縮を行なった。得られたシラツブを凍結乾
燥して題記した化合物（８４刀）を９８係の収率で得た
。

（Ｑ）Ｄ＋２２．４９”　ＣＣｍ０．９０７、りＯＯ＊
　ルム：メタノール＝１：１） 融点　１５８〜１６１°Ｃ ＩＲｖ””ａｔｔｌ：　３６００−３２００　（ＯＨ１
ＮＵ）、３０００−２８００　（ＣＨ２）、１７４０　
（Ｃｍ０）、１６５０．１５５０（アミド） ＮＭ几データ（９０ＮＨ２，ＣＤ（Ｊ３、ＣＤ３０Ｄ　
）　　δ：０、７−１．０　（１，９Ｈ１Ｃ！Ｈす、１
．［］５−２．５　（ｍ。

７０　Ｈ，ＣＨ２）、２．６８　（ｓ　１４　Ｈｌ−Ｃ
Ｏ（ＣＨ２）２ｃｏ−：ｌ、５．１　　（ｄ、　　１１
４．マンノースのアノメ実施例４：２−デオキンー６−
Ｏ−（４−（メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−６−
オイル）スクシノイル）−４−０−ホスホリル−５−０
−テトラデカノイル−２−ｉｌ：（Ｉｔ、Ｓ）　　−３
−０−テトラデカノイル〕−テトラデカノイルアミノ１
−Ｄ−グルコビラノースの製造 実施例ろの製造例と同様に、公知出発物質ベンジｋ　　
２−７’オキ７−４−０−）フェニルポスポリルー２−
［（（ＲｌＳ）　　−３−０−テトラデカノイル〕−テ
トラデカノイルアミノｌ−３−０−テトラデカメイル−
β−Ｄ−グルコビラノンドと別途合成したメチル　２．
３．４−　ト１）　−０−ベンジル−６−０−（３−カ
ルボキシプロパノイル）　−／１−Ｄ−グルコピラノシ
ド（物性値は、（ｒｚ　：ｌＤ＋５０．７”（Ｃ−＝１
．３５、ａｎ２ｃｇ２　）　。Ｉ　Ｉｔノ″ｎｌ’〃４
χ ：　３６００−２　、！Ｉ　ＤＯ（−０００１１）、　
１７５゜（Ｃ＝Ｏ）、８００−６５０　ＣＩ’ｈ）ｌと
を反応させ、Ｃ−１位水酸基の脱ベンジル化、次いでＣ
−４位置換基の脱ジフェニル化を経て題記の目的化合物
を好収率にて得た。

各工程の生成物の物性値を下記に記す：（ａ）ヘンシル
　２−デオキシ−ａ−０−）フェニルホスホリル−６−
０−（４−（メチル　２，３゜４−１１Ｊ−０−ベンジ
ル−α−Ｄ−グルコピラノンド−６−オイル）−スクシ
ノイル］−２−［（（ａ、５）−３−０−テトラデカノ
イル〕−テトラデカノイルアミノｌ−３−０−テトラデ
カノイル−β−Ｄ−グルコビラノンド ろ２００−６０００．８００−６８ＣＩ（ｐ／Ｉ）、３
０００−２８００（ＣＨ２）、１７４０（Ｃ二〇）、１
６７０、１５５０（アミド）、１５９０．１５００．９
６０（Ｐ−０−戸ｈ） ＮＭＲデータ（９（１ＭＩ２１ＣＤＣＩすδ：０．７−
１．０（ｔ、　９ｌ−１１ＣＨ３）　、１．０−２．５
２　　（ｍ、　　７０）Ｉ。

（＋ｎ１１　ＩＩ、　　３−ＴＩ）、５．８９　　（ｄ
、　　ｉｌｌ、ろ−１１）、５日９　（ｄｌ　１１■、
Ｎ　ＩＩ’）　、　　７．　＋　−７，５Ｃ１ｎ１リル
ー６−〇−（４−（メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド
−６−オイル）−スクンノイル〕−３−〇−テトラデカ
ノイル−２−［（（１１，８）　　−３−〇−テトラデ
カノイル〕−テトラデカノイルアミノ１−Ｄ−グルコビ
ラノース 〔α）Ｄ＋　２６．０ダ（Ｃ＝１．１４５、クロロホル
ム：メタノール＝１：１．） 、５ｏｏｏ−２８００（Ｃ！Ｈ２）、１７５０　（Ｃ＝
０）、１６６０．１５４０　　（アミド）、　１５９０
、１５００、　９６０（１’−０−戸Ａ）　　、８００
−６８０　　　（戸ｈ　）ＮＭ几データ（９０ＭＨｘ１
０Ｄｃ１３、ＣＤ６０Ｄ）　δ：　０．７６−１．０　
（ｔ、　９Ｈ１０Ｈす、　１．０−２．５（ｍ、　　７
０　Ｈ，ＣＩ２　）、　２．６２　［ｓ、　　４　Ｈ。

−ＣＯ（ＣＩ−Ｉ２）２　ＣＯ−］、３．４２　＜ｓ、
　３１１、ＯＭｒ）、　　７．　０　５−７．　３　５
　　　（ｍ、　　　１　０Ｈ，戸ｈ　）（Ｃ）題記の目
的化合物 〔α〕Ｄ＋３４．９８’〔Ｃ＝０．６　ｓ　６、クロロ
ホル：メタノール−１＝１（υ／カ）〕 、・１独点　　１５０〜１５４°Ｃ ＩＲνＫＢ’ｚ”　：　３６００−３２００　（ＯＨ，
ＮＨ）、ａｚ ３０００−２８００　（ＣＨ２）、１７４０　（Ｃ＝Ｏ
）、１６５０．１５５０　　（アミド） ＮＭ几データ（９Ｑ　ＭＨＪ、クロロホルム、ＣＤ３０
Ｄ）δ：　０．７−１．０　（ｌ、　９Ｉ（、ＣＩ−Ｉ
す、１．０−２．５（ｍ、７０’Ｌ　　ＣＨ２）、　２
．６　ａ　Ｃ−ｓ、　　４Ｈ，−ＣＯ（ＣＩＩ２）２　
Ｃｏ　−）、　３．３８　（Ｓ、５Ｈ，ＯＭｅ）、７０
−７５のｐｈ　　の吸収の消失を確認。

ｅ　”ｒ　Ａ”（７ｌイ／６７　４し’Ｊ　Ｐ　（＝／
’ｇ／、ｗ７　）実施例５：６−０−［４−［２−アセ
トアミド−１，５−アンヒドロ−２−デオキシ−６一〇
−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミンメチルエステル）−Ｄ−プリント−ルー６−オ
イル］−スクンノイル）−２−デオキシ−４−０−ホス
ホリル−２−（（（１１，Ｓ）　−３−０−テトラデカ
ノイル〕−テトラデカノイルアミノｌ−３−０−テトラ
デカノイル−Ｄ−グルコビラノースの製造〔分子式：　
Ｃ７２Ｈ１２８０２４Ｎ５Ｐ　＝１４７８．８） （ａ）ベンジル　６−Ｏ−（４−［２−アセトアミド−
１，５−アンヒドロ−２−デオキシ−３−０−（Ｄ＝２
−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミンメ
チルエステル）−Ｄ−グルントールー６−オイル］−ス
クンノイル１−２−デオキ°７−４−０−ジフェニルホ
スホリル−２−（〔（ＩＬ、Ｓ）　　−３−０−テトラ
デカノイル〕−テトラデカノイルアミノｌ−３−０−テ
トラゾカッ・ｆルーβ−Ｄ−グルコピラノ７ドの製造〔
前出の化合物のムラミン酸誘導体のエステル化〕実施例
１の（ａ）工程の生成物（４６０ｑ）を無水ジオキサン
（２ｍｌ）に溶解し、別途合成に係る化合物　２−アセ
トアミド−１，５−アンヒドロ−２−デオキシ−３−０
−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イノグ
ルタミンメチルエステル）−Ｄ−グルントール（この化
合物は物性値として、〔α３Ｄ＋　１４．３　（Ｃ＝０
．２、メタノール）を有する。１−デオキシＭＤＰと略
記する。）　（１５０ｆｆ９）を加え、ＮＮ−ジメチル
ホルムアミド（、２，５刀）を加えて溶解し、ジメチル
アミノピリジン（９０１１ＣＩ）およびジシクロへキシ
ルカルボジイミド（７６０ｍ９）を加え室温で攪拌した
。反応終了を薄層クロマトで確認した後、析出したＤＣ
Ｃ−尿素を戸別し、クロロホルム：メタノール＝５：　
１　（Ｖ／”）　　混液で洗浄し、ろ液と洗液を合わせ
て減圧濃縮し、得られたシラツブをカラムクロマトグラ
フィー　〔Ｗａ４６ｇｅｌ　Ｃ−５００）に供し、クロ
ロホルム：メタノール＝１０　：　１　（τ／？／）に
より所期の化合物（３５１７ｆｆｆ）を６７％の収率で
単離した。

〔α）Ｄ−３，０５（Ｃ＝３．２１、クロロホルム：メ
タノール＝１　：　１） ■几シ〃″厖−１　：６６００−５４００　　（Ｏｎ、
Ｎｕ）、３０００−２８００（ＣＨ２）、１７４０　（
Ｃ＝Ｏ）、１６６０、１５５０（アミド）、１５９０．
１５５０、　９６０　　　（Ｐ−０−戸ｈ）　、　　　
８００−６８０　　　（戸ｈ）ＮＭＲデータ　（２７〇
八１ｌ（２、ＣＤＣ沼３、ＣＤ６０Ｄ）　　δ：０．８
６５２−０．９１２６　　（１１９１（、Ｃｌ−ｌ３）
、１１３０９−１．５７４４．２．１０８６−２．５０
６０（ｍ、　７０　ｆＩ、　Ｃ１１２）、１．９　’５
５４　（Ｓ、　３Ｉ−１、Ｎ　Ｈ”４　）、　　２．６
３６　１　　〔ｓ、　　　４Ｈ１−ＣＯ（ＣＨ，２）２
　ＣＯ−：ｌ　　、　　ろ、０１０４−３．１３７９　
Ｃｌ、ＩＨ，１−デオキシＭＤＰのＣ−１位ＣＨ２）　
、３．６８４４　（Ｓ、　３Ｈ−ＯＭ／）、７．１２４
７−７．４９８９　　（ｍ、１５Ｈ。

ｐｈ）、５．３８７６−５．５０１５　　（ｄｄ、　　
１Ｈ，Ｃ−３住人　介３１入Ｃ，日／ｕｚ　０．ｑ〜？
Ｐと＝１言−１つψ）６−０−＋４−［２−アセトアミ
ド−１，５−アンヒドロ−２−デオキシ−３−０−（Ｄ
−２−ブロバノイルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ンメチルエステル）−Ｄ−グルシド−ルー６−オイル〕
−スクンノイル）−２−デオキシ−４−スの製造〔Ｃ−
１位水酸基の脱ベンジル化〕前工程の生成物（１０６，
２町）をヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１：２：
３（７）／り）に溶解し、あらかじめ予備還元したパラ
ジウム炭素（６０＃）を加え、室温にて接触還元を行な
った。

反応終了をアニリン水素フタレート試薬（ＡＲＰ）を用
いて薄層クロマトで確認した後、パラジウムを戸別し、
クロロホルム；メタノール＝　１：　１（′ｖ／ｇ）に
て洗浄し、洗液とｐ液を合わせて減圧濃縮し、得られた
シラツブをカラムクロマトグラフィー〔Ｗａｋｏ　ｇｅ
ｌ　Ｏ−２Ｑ　□　］に供し、流出液クロロホルム：メ
タノール＝２０：１（τ／７／）により、所期の化合物
（７８，８”’Ｓ’）を７８％の収率で得た。

〔α）Ｄ＋　１５．９８　ＣＣ＝０．７８８、クロロホ
ルム：メタノール＝１：１） 融点　１０４〜１０８°Ｃ ｆｌｌｍ　−１。

ＩＲν　　（７）、３６００−３２００　（ＯＥＩ、Ｎ
Ｈ）、２）ｕｌ　Ｚ ３０００−２８００　（ＣＨ２）、１７４０　（Ｃ＝Ｏ
）、１６６０、１５４０（アミド）、　１５９０．１５
００．９６０　（Ｐ−０−戸ｈ） Ｎ八［Ｒブール　（２７ＱＭＩ（ｚ、　ＣＤ（Ｊ３、Ｃ
Ｄ３０Ｄ）δ：０．８６２４−０．９１１３　　（ｔ、
９Ｈ１Ｃｌｌ３）、１．１２９６−１．５９６４．２．
０９９２−２．５１６８（ｍ、７　Ｃ３Ｉ（、ＣＩ（２
）、１．９５６８（ｆ、３　Ｈ，ＮＡｃ　）１．２．６
１８５［Ｓ、４　ｆ（、−ＣＯ（ＣＩ−１２）２ＣＯ−
〕１、脂肪酸のメチン基）、５．４７８４−５．５５１
６（（，１１−１、Ｈ−３）、７．１２３３−７．３９
７２（ｍ％　　　１０　■−Ｌ　　　Ｈ）ａ　　／？）
’ｒｈ”ｔｒｐＨｎｔ　□ｘｐ’ｒＰ　（＝７ｇｊ／、
ｂｂ）（Ｃ）最終工程〔Ｃ−４位置換基の脱ジフェニル
化〕 前工程の生成物（７８，１ｌｑ）をヘキサン：酢酸エチ
ル：メタノールの混合溶媒に溶解し、あらかじめ予備還
元した酸化白金（５０／’＋９）を加え、室温にて一夜
接触還元を行なった。反応終了を薄層クロマトにて確認
した後、酸化白金を戸別し、クロロホルム：メタノール
＝　１　：　１　（７１７ｇ）　　にて洗浄し、ｒ液と
洗液を合わせて減圧濃縮し、得られたシラツブを凍結乾
燥し、題記した目的化合物（５７，３Ｗｑ）を８０チの
収率で合成した。

ＫＪ３ｒ　　−１ １Ｉｔ　ν　　　　Ｃ７り　　　：　　３　６　０　０
−３　２　０　０　　（ＯＩＩ、　　ＮＨ）　　、５０
００−２８００　（ＯＥＩ２）、１７４０　（Ｃ＝０）
、１６６０．１５５０　　（アミ　ド） 分）久　ぐｒ７Ｌ　’Ｌｉｊ　５ＬＱ　”ｙ　Ｐ　（＝
　／　９りＵ１実施例６：２−アセトアミド−１，５−
アンヒドロ−２−デオキ’ｉ　−４，６−ジー〇−匡４
−Ｃ２−デオキシー４−０−ホスホリル−２−［（（Ｉ
ｔ、５−３−〇−テトラデカノイル〕−テトラデカノイ
ルアミノ］−３−０−テトラデカノイル−Ｄ−グルコビ
ラノース−６−オイル】−スクシノイル方−３−０−（
Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−ＤＩ　ソグルタ
ミンメチルエステル）−Ｄ−グルシトールの製造〔分子
式：Ｃ１φ４Ｉ■２２２０３８Ｎ６Ｐ６＝　２４６７．
０９　） 実施例５の（ａ）工程において、反応生成物であるシラ
ツブをカラムクロマトグラフィに供するに際して、流出
液にクロロホルム：メタノール＝５０：　１　（？’／
υ）の混合溶媒を用いると２−アセトアミド−１，５−
アンヒドロ−４，６−ジー０−［４−Ｃベンジル　２−
デオキシ−４−０−ジフェニルホスホリル−２−（［（
Ｒ，５）−３−０−テトラデカノイルツーテトラデカノ
イルアミン）−５−（］−］テトラデカノイルーβ−■
−グルコピラノシド−６〜オイル少−スクンノイルト２
−デオキンーろ−０−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ　−（ングルタミンメチルエステル）　−Ｄ
−グル／トール（７８，１ｆｆｑ）が９％の収率で得ら
れ、以后実施例５の（ｂ）　−（Ｃ）工程と同様にパラ
ジウム炭素による接触還元による０１位水酸基の脱ベン
ジル化、次いで酸化白金によるｃ−４位置換基の脱ジフ
ェニル化を行ない、実施例５の場合とほぼ同じ収率をも
って題記の目的化合物を合成した。

以下に各中間体の物性値を記す： ２−アセトアミド−１，５〜アンヒドロ−４，６−井ｏ
−Ｌ−ｃベンジル　２−デオキシ−４−〇−ジフェニル
ホスホリルー２−ＩＣ（ＩＬ、Ｓ）　　−３−〇−テト
ラデカノイル〕−テトラデカノイルアミン）−６〜０−
テトラデカノイル−β−Ｄ−グルコピラノシドー６−オ
イル〕−スクンノイルト２−デオキシ−３−０−（Ｄ−
２−プロパノイル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン
メチルエステル）　−Ｄ−グルシトール 〔α：１Ｄ−７，３７（ｃ＝ｏ、７８６、クロロホルム
：メタノール＝１　：　１） ３０００−２８００　（ＣＩ−Ｉ２）、１７４０（Ｃ二
〇）、１６６０．１５５０（アミド）、１５９０．１４
９０．９５０　（Ｐ−０−ｐｈ）、８００−６８０（ｐ
ｈ） Ｎ　Ａ１１’Ｌデータ（２７ＱＭ）Ｉｘ、　ＣＤＣｌ３
、ＣＤ３０Ｄ）　　δ：０．７２８２−０．８２９９　
（ｍ、ＩＢＩ−１１ＣＩ−Ｉす１、０２６５−１．４８
７６．４．９２１５−２．４０８３（ｍ、１５ｓｎ、Ｃ
ｌｌ２）、１．８６７５　（Ｓ、　　５ＨＳＮＡｔ：）
　、２．５３９９　〔ｓ、　８Ｈ１−ＣＯ（ＣｆＩ２　
）２Ｃｏ　−］、（Ｉｎ　％　　？１０　［Ｉ、　　、
どンｈ　）、＠ｓし・ｈ’　Ｑｚ６．　Ｈ２ｒｓ　（４
ｇ　）％Ｐ、　（＝　ｎｓｔ、　７３　）２−アセトア
ミド−１，５−アンヒドロ−２−デオキ／−４，６−ン
ー０−（４−（２−デオキ／−４−〇−ジフェニルホス
ホリル−２−１（（ＲｌＳ）−３−の−テトラデカノイ
ルクーテトラデカツインノイル］　−３−０−（Ｄ−２
−グロノ２ノイルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン
メチルエステル）−Ｄ−グルシトール 〔α）Ｄ＋　１２．５７　　（Ｃ＝０．６６８、クロロ
ホルム：メタノール＝１：　１） 融点　１４７〜１５０°Ｃ ３Ｄ　００−２８００　（ＣＨ２）、１７４０　（Ｃ＝
Ｏ）、１６６０、１５４０（アミド）、１５９０、１４
９０．９６０　（Ｐ−０−１’／’）、８０　Ｑ−７８
０Ｃｐｏｔ）ＮＭＲデータ（２７０ＭＨｘ　、　ＣＤＣ
ｌ３、ＣＤろＯＤ）δ：０．８６３８−０．９４２４　
（ｍｌ　１８１：Ｉ、０１１層２、６１６１−２．６４
４　６　（ｍｌ　３１−１、−〇〇　（Ｃ１１２）２Ｃ
Ｏ−）、３．１５５５−１．２０ろＱ　（ｔｌｌｌ、Ｉ
、　　１−デオキ７　Ｍ　Ｄ　１’のＣ−１位　−（ｊ
１２−）、３６８３Ｑ　（Ｓ、　３ＩＩ、　ＯＭ／）　
、　７．１１９２−（発明の効果） 本発明の化合物はリムスル活性、マイトゲン活性、１ｌ
ｌｊ瘍壊死誘発１生、インターフェロン誘発注など天然
リピドＡが具有している特異な生物活性を一部又は全部
一層強く発揮することが期待される有望物質であり、詳
細な薬理実験が協力者らにより進行中のものである。

（以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２−デオキシ−４−Ｏ−ホスホリル−３−
   Ｏ−テトラデカノイル−２−｛〔（ラセミ型またはＲ型
   とＳ型）−３−Ｏ−テトラデカノイル〕−テトラデカノ
   イルアミノ｝−Ｄ−グルコピラノース化合物のＣ−６位
   −Ｏ−置換体において、Ｘが：（イ）コハク酸 （ロ）コハク酸メチル （ハ）４−（メチル−ａ−Ｄ−グルコピラノシド−６−
   オイル）−コハク酸 （ニ）４−（メチル−ａ−Ｄ−マンノピラノシド−６−
   オイル）−コハク酸 （ホ）４−〔２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−
   ２−デオキシ−３−Ｏ−（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−
   アラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−Ｄ−
   グルシトール−６−オイル〕−コハク酸 （ヘ）２−アセトアミド−１，５−アンヒドロ−２−デ
   オキシ−４−Ｏ−■４−■２−デオキシ−４−Ｏ−ホス
   ホリル−２−｛〔（Ｒ、Ｓ）−３−Ｏ−テトラデカノイ
   ル〕−テトラデカノイルアミノ｝−３−Ｏ−テトラデカ
   ノイル−Ｄ−グルコピラノース−６−オイル■−スクシ
   ノイル■−３−Ｏ−〔（Ｄ−２−プロパノイル−Ｌ−ア
   ラニル−Ｄ−イソグルタミンメチルエステル）−Ｄ−グ
   ルシトール〕−６−コハク酸 の残基であることよりなる６個の化合物群より選ばれた
   リピドＡ単糖類縁体。