JPS6213360B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6213360B2 JPS6213360B2 JP58245015A JP24501583A JPS6213360B2 JP S6213360 B2 JPS6213360 B2 JP S6213360B2 JP 58245015 A JP58245015 A JP 58245015A JP 24501583 A JP24501583 A JP 24501583A JP S6213360 B2 JPS6213360 B2 JP S6213360B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- leu
- sta
- benzylamide
- formula
- phe
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明はレニンを阻害する新規ペプチド類に関
するものである。 レニンは腎臓で生産され分泌される、分子量約
40000の蛋白質分解酵素である。これは近糸球体
細胞により分泌され、血漿中の基質、アンギオテ
ンシノゲンに作用してデカペプチド、アンギオテ
ンシンに開裂させる。このアンギオテンシン
は強力な昇圧剤であるアンギオテンシンに変換
される。従つて、レニン−アンギオテンシン系は
正常な心臓血管系の恒常性及びある種の高血圧に
重要な役割を果たしている。 過去において、レニン−アンギオテンシン系を
調節するまたは操作する試みがアンギオテンシン
変換酵素の阻害剤を使用することにより成功を
収めた。この成功を考慮すると、究極的にアンギ
オテンシンの生産を制御する律速酵素、段階、
すなわち、レニンの基質に対する作用、の特異的
阻害剤が少なくとも同等の成功となるだろうと結
論することが妥当である。従つて、レニンの効果
的な阻害剤が化学療法剤としても研究用の道具と
しても長い間求められてきた。 長年にわたつて有用なレニン阻害剤の合成に事
実上興味が持たれてきた。以下に、これまでに研
究されてきたレニン阻害剤の主要なものについ
て、その阻害定数（Ki）と共に表により示す： 化合物 Ki（Ｍ） レニン抗体 おそらく 10-6 ペプスタチン 10-6−10-7 リン脂質類 10-3 基質類似体 テトラペプチド類 10-3 オクター〜トリデカペプチド類 10-5−10-6 J.Antibiot（東京）23巻、259−262頁（1970
年）において梅沢らはペプシン、カテプシンＤ、
レニンのようなアスパルチルプロテアーゼの阻害
剤であるペプチドを放線菌から単離したことを報
告した。ペプスタチンとして知られているこのペ
プチドは、グロス（Gross）ら、サイエンス
（Science）175巻656頁（1971年）により、腎切除
したラツトに豚レニンを注射した後に生体内で血
圧を降下させることが発見された。しかし、ペプ
スタチンはその限られた溶解性及びレニンに加え
て他の各種酸性プロチアーゼの阻害のために実験
用薬剤としての広範な応用は見出されなかつた。
ヘプスタチンの構造を以下に示す： 今日まで、基質類似に基づく特異的レニン阻害
剤の調製へ多大な努力が向けられてきた。人間の
レニンの基質が最近になつて解明されるまで（テ
ウクスベリー（Tewksbury）ら、サーキユレー
シヨン（Circulation）、補遺巻、59頁、60頁及
び10月号132頁1979年）、従来基質類似性はそれま
でに知られていた豚レニンの基質に基づくもので
あつた。人及び豚レニンの基質は同一ではない
が、二種のレニンが非常に関連した活性を有して
いることにより豚レニンに基づく基質類似性は人
レニン阻害活性の予測の点で通常満足できるもの
であると考えられた。そして、豚レニンは人レニ
ンの基質を開裂しないが、一方、人レニンは豚レ
ニンの基質を開裂する。プールセンら（Poulsen
et al.，Biochim.Biophys.Acta452巻、533−537
頁（1976年）、スケツグら（Skegg.Jr.et al.，
Ｊ・Exp・Med.，106巻、439頁−453頁（1957
年））を参照。さらに豚レニンの阻害をする点で
きわめて活性の高い本発明のペプチドの人レニン
阻害活性が確かめられ、これにより人レニンと豚
レニンの間の容認されている相関にたいする証拠
がつけ加えられた。 例えば、豚レニンの基質類似性を用いて、ヒス
チジン−６からチロシン−13まで拡がつたオクタ
ペプチド配列はレニン基質の完全なテトラデカペ
プチドの動力学的諸係数と本質的に同じ係数を有
していることが示された。豚レニンの基質のオク
タペプチドのアミノ酸配列を以下に示す： レニンはLeu10とLeu11の間でこの基質を開裂す
る。 コクブら（Biochim.Pharmacal.，22巻、3217
−3223頁（1973年））は残基10から13までに見ら
れるテトラペプチドの多くの類似体を合成し、阻
害を調べたが、阻害定数は10-3Mの程度であつ
た。 レニンの基質のより大きいセグメントの類似体
も合成された：バートンら（Burton et al.，
Biochemistry，14巻、3892−3898頁（1975
年））、プールセンら（Poulsen et al，
Biochemistry、12巻、3877−3882頁（1973
年））。 生体内で有効な有用レニン阻害物質を得るため
に克服しなければならなかつた２つの大きな障害
は溶解性が欠如していること及び結合性の弱さ
（大きな阻害定数）であつた。溶解性を増大させ
る修飾からペプチドの阻害の性質が種々のアミノ
酸残基の疎水性に著しく依存していること及び脂
溶性アミノ酸を親水性で同等の立体性を有する残
基と置換することにより溶解性を増大性させると
反作用的に働くことがやがて確かめられた。溶解
性を増大させる他の解決策の成功の程度は限られ
たものであつた。レニンに対する結合性を増大さ
せるように設計する種々の修飾も行なわれたが、
しかし、ここでも成功の程度は限られた。レニン
の効果的阻害剤を調製するための過去の努力につ
いてのより詳細な記載はニーバー（Haber）とバ
ートン（Burton）、Fed.Proc.Fed.Am.Soc.Exp.
Biol.，38巻、2768−2773頁（1979年）を参照せ
よ。 最近、欧州特許公開（Publication）、第45665
号；ネイチヤ（Nature）、299巻、555頁（1982
年）；ハイパーテンジヨン（Hypertension）、４
巻、補遺第２巻、59頁（1981年）に記載された研
究によると、ハレツト（Hallett）、スツエルケ
（Szelke）及びジヨーンズ（Jones）はレニンに
よるLeu−Leuの切断部位を同等の立体性を有す
る残基で置換し、優秀な能力を有する化合物を得
た。 レニン阻害剤を工夫した以前の努力を記載して
いる他の記事は以上を参照せよ：マーシヤル
（Marahall）、Federation Proc.，35巻、2494−
2501頁（1976年）；バートン（Burton）ら、
Proc.Natl.Acad.Sci.USA，77巻、5476−5479頁
（1980年９月号）；スケタ（Suketa）ら、
Biochemistry，14巻、3188頁（1975年）；スウ
エールス（Swales）、Phamac.Ther.、７巻、173
−201頁（1979年）；コクブ（Kokubu）ら、
Nature、217巻、456−457頁（1968年２月３日
号）；マツシタ（Matsushita）ら、Ｊ・
Antibiotics、28巻、1016−1018頁（1975年12月
号）；ラザール（Lazar）ら、Biochem.Pharma.
、23巻、2776−2778頁（1974年）；ミラー
（Miller）ら、Biochem.Pharma.、21巻、2941−
2944頁（1972年）；ハーバー（Haber）、Clinical
Science、59巻、7s−19s頁（1980年）；リツチ
（Rich）ら、J.Org.Chem.、43巻、3624頁（1978
年）及びJ.Med.Chem.、23巻27頁（1980年）。 式： 〔式中、Ａは水素；
するものである。 レニンは腎臓で生産され分泌される、分子量約
40000の蛋白質分解酵素である。これは近糸球体
細胞により分泌され、血漿中の基質、アンギオテ
ンシノゲンに作用してデカペプチド、アンギオテ
ンシンに開裂させる。このアンギオテンシン
は強力な昇圧剤であるアンギオテンシンに変換
される。従つて、レニン−アンギオテンシン系は
正常な心臓血管系の恒常性及びある種の高血圧に
重要な役割を果たしている。 過去において、レニン−アンギオテンシン系を
調節するまたは操作する試みがアンギオテンシン
変換酵素の阻害剤を使用することにより成功を
収めた。この成功を考慮すると、究極的にアンギ
オテンシンの生産を制御する律速酵素、段階、
すなわち、レニンの基質に対する作用、の特異的
阻害剤が少なくとも同等の成功となるだろうと結
論することが妥当である。従つて、レニンの効果
的な阻害剤が化学療法剤としても研究用の道具と
しても長い間求められてきた。 長年にわたつて有用なレニン阻害剤の合成に事
実上興味が持たれてきた。以下に、これまでに研
究されてきたレニン阻害剤の主要なものについ
て、その阻害定数（Ki）と共に表により示す： 化合物 Ki（Ｍ） レニン抗体 おそらく 10-6 ペプスタチン 10-6−10-7 リン脂質類 10-3 基質類似体 テトラペプチド類 10-3 オクター〜トリデカペプチド類 10-5−10-6 J.Antibiot（東京）23巻、259−262頁（1970
年）において梅沢らはペプシン、カテプシンＤ、
レニンのようなアスパルチルプロテアーゼの阻害
剤であるペプチドを放線菌から単離したことを報
告した。ペプスタチンとして知られているこのペ
プチドは、グロス（Gross）ら、サイエンス
（Science）175巻656頁（1971年）により、腎切除
したラツトに豚レニンを注射した後に生体内で血
圧を降下させることが発見された。しかし、ペプ
スタチンはその限られた溶解性及びレニンに加え
て他の各種酸性プロチアーゼの阻害のために実験
用薬剤としての広範な応用は見出されなかつた。
ヘプスタチンの構造を以下に示す： 今日まで、基質類似に基づく特異的レニン阻害
剤の調製へ多大な努力が向けられてきた。人間の
レニンの基質が最近になつて解明されるまで（テ
ウクスベリー（Tewksbury）ら、サーキユレー
シヨン（Circulation）、補遺巻、59頁、60頁及
び10月号132頁1979年）、従来基質類似性はそれま
でに知られていた豚レニンの基質に基づくもので
あつた。人及び豚レニンの基質は同一ではない
が、二種のレニンが非常に関連した活性を有して
いることにより豚レニンに基づく基質類似性は人
レニン阻害活性の予測の点で通常満足できるもの
であると考えられた。そして、豚レニンは人レニ
ンの基質を開裂しないが、一方、人レニンは豚レ
ニンの基質を開裂する。プールセンら（Poulsen
et al.，Biochim.Biophys.Acta452巻、533−537
頁（1976年）、スケツグら（Skegg.Jr.et al.，
Ｊ・Exp・Med.，106巻、439頁−453頁（1957
年））を参照。さらに豚レニンの阻害をする点で
きわめて活性の高い本発明のペプチドの人レニン
阻害活性が確かめられ、これにより人レニンと豚
レニンの間の容認されている相関にたいする証拠
がつけ加えられた。 例えば、豚レニンの基質類似性を用いて、ヒス
チジン−６からチロシン−13まで拡がつたオクタ
ペプチド配列はレニン基質の完全なテトラデカペ
プチドの動力学的諸係数と本質的に同じ係数を有
していることが示された。豚レニンの基質のオク
タペプチドのアミノ酸配列を以下に示す： レニンはLeu10とLeu11の間でこの基質を開裂す
る。 コクブら（Biochim.Pharmacal.，22巻、3217
−3223頁（1973年））は残基10から13までに見ら
れるテトラペプチドの多くの類似体を合成し、阻
害を調べたが、阻害定数は10-3Mの程度であつ
た。 レニンの基質のより大きいセグメントの類似体
も合成された：バートンら（Burton et al.，
Biochemistry，14巻、3892−3898頁（1975
年））、プールセンら（Poulsen et al，
Biochemistry、12巻、3877−3882頁（1973
年））。 生体内で有効な有用レニン阻害物質を得るため
に克服しなければならなかつた２つの大きな障害
は溶解性が欠如していること及び結合性の弱さ
（大きな阻害定数）であつた。溶解性を増大させ
る修飾からペプチドの阻害の性質が種々のアミノ
酸残基の疎水性に著しく依存していること及び脂
溶性アミノ酸を親水性で同等の立体性を有する残
基と置換することにより溶解性を増大性させると
反作用的に働くことがやがて確かめられた。溶解
性を増大させる他の解決策の成功の程度は限られ
たものであつた。レニンに対する結合性を増大さ
せるように設計する種々の修飾も行なわれたが、
しかし、ここでも成功の程度は限られた。レニン
の効果的阻害剤を調製するための過去の努力につ
いてのより詳細な記載はニーバー（Haber）とバ
ートン（Burton）、Fed.Proc.Fed.Am.Soc.Exp.
Biol.，38巻、2768−2773頁（1979年）を参照せ
よ。 最近、欧州特許公開（Publication）、第45665
号；ネイチヤ（Nature）、299巻、555頁（1982
年）；ハイパーテンジヨン（Hypertension）、４
巻、補遺第２巻、59頁（1981年）に記載された研
究によると、ハレツト（Hallett）、スツエルケ
（Szelke）及びジヨーンズ（Jones）はレニンに
よるLeu−Leuの切断部位を同等の立体性を有す
る残基で置換し、優秀な能力を有する化合物を得
た。 レニン阻害剤を工夫した以前の努力を記載して
いる他の記事は以上を参照せよ：マーシヤル
（Marahall）、Federation Proc.，35巻、2494−
2501頁（1976年）；バートン（Burton）ら、
Proc.Natl.Acad.Sci.USA，77巻、5476−5479頁
（1980年９月号）；スケタ（Suketa）ら、
Biochemistry，14巻、3188頁（1975年）；スウ
エールス（Swales）、Phamac.Ther.、７巻、173
−201頁（1979年）；コクブ（Kokubu）ら、
Nature、217巻、456−457頁（1968年２月３日
号）；マツシタ（Matsushita）ら、Ｊ・
Antibiotics、28巻、1016−1018頁（1975年12月
号）；ラザール（Lazar）ら、Biochem.Pharma.
、23巻、2776−2778頁（1974年）；ミラー
（Miller）ら、Biochem.Pharma.、21巻、2941−
2944頁（1972年）；ハーバー（Haber）、Clinical
Science、59巻、7s−19s頁（1980年）；リツチ
（Rich）ら、J.Org.Chem.、43巻、3624頁（1978
年）及びJ.Med.Chem.、23巻27頁（1980年）。 式： 〔式中、Ａは水素；
【式】又は
【式】（この式において、Ｘは−０
−、
【式】であり；R2 a及びR2 b
はＸが−０−の場合R2 aまたはR2 bのいずれか一方
のみが存在する以外同一でも異なるものでも良
く、水素；低級アルキルまたはＹ−（CH2）o−で
ありここでＹはフエニルであり；ｎは０〜５まで
である）であり；R1は４−イミダゾリルであ
り；R3はC3−６アルキル；C3−７シクロアルキ
ル；フエニルであり；R4は
のみが存在する以外同一でも異なるものでも良
く、水素；低級アルキルまたはＹ−（CH2）o−で
ありここでＹはフエニルであり；ｎは０〜５まで
である）であり；R1は４−イミダゾリルであ
り；R3はC3−６アルキル；C3−７シクロアルキ
ル；フエニルであり；R4は
【式】（この式
において、R2は水素；C1−４アルキル；フエニ
ルであり；R5は水素、C1−４アルキルである）
であり；Ｂは
ルであり；R5は水素、C1−４アルキルである）
であり；Ｂは
【式】または
【式】であり；Ｅは存在しない；
OR；またはNHRであり、但しＲは水素またはC1
−４アルキルである；Ａ及びＢ置換基に含まれる
不斉炭素がＳまたはＲの立体配置を有してもよい
が、それ以外の全ての不斉炭素原子はＳの立体配
置を有している〕を有しているレニン阻害ペプニ
ン及びその薬学的に許容される塩を与える。 Ｂ置換基における不斉炭素原子においてＳ及び
Ｒの両立体配置が本発明のペプチド類に含まれる
が、好適な立体配置は以下の記載中に示す。 上記の定義において“アルキル”という術語は
指示した炭素原子数を有する直鎖及び分岐鎖の炭
化水素基が含まれることを意図するものである。 “ハロ”という術語はフルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨードを意味する。 上記ヘテロ環置換基は、窒素、酸素、硫黄から
成る群から選択した１個から３個までのヘテロ原
子を含み且つ種々の飽和度を有する５−及び６−
員の芳香環；及び該芳香環のいずれかがベンゼン
環と縮環した２環性基を示す。窒素原子がヘテロ
原子であるヘテロシクリツク置換基が好適であ
り、その中でも窒素原子１個から成るものが好適
である。完全に飽和となつたヘテロシクリツク置
換基も好適である。故に、ピペリジンが好適なヘ
テロシクリツク置換基である。他の好適なヘテロ
シクリツク置換基はピリル、ピロリニル、ピロリ
ジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジ
ニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾ
リジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニ
ル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキ
サゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニ
ル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリ
ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニ
ル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チ
エニル、ベンゾチエニルである。 ヘテロ環置換基自身が置換される場合、アリー
ルC1−４アルキルが置敢基として好適である。 本発明の新規レニン阻害ペプチド類はまた次構
造式： Ａ−Ｆ−Sta−Ｇ−Ｂ−Ｅ （） に従い、共通のアミノ酸成分及びその非常に関連
した類似体により示すことができる。 Ａ、Ｂ、Ｅの成分は構造式の同一部分に対応
する。 構造式において、Staは異常アミノ酸スタチ
ン及びその非常に関連した類似体を示し、その存
在は本発明のレニン阻害ペプチド類の独特の特徴
を構成するものである。スタチンは４（Ｓ）−ア
ミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン酸に対し命名されたもので、次構造式により示
されるものである： 上記構造式に示すように、天然のスタチンに
おけるデルタ位の置換基は本来イソプロピルもし
くはロイシンの側鎖である。R3置換基を有する
構造式で示したように、イソプロピル基は炭素
６個までのより高級なアルキル基；、C3-7シクロ
アルキル又はフエニルにより置換することができ
る。フエニル置換基は特に好適である。天然のス
タチン構造のこれらの修飾は疎水性に基き全ペプ
チドの阻害活性のために必須であると考えられ
る。 構造式の他の共通アミノ酸成分は以下に示す
通りである： Ａは上記構造式中と同一の意味を有する； ＦはAla、Leu、Phe、Tyr、His、Lys、Orn、
Arg、Metである； ＧはAla、Leu、Phe、Tyr、Trp、Ser、Gly、
Val、Ile、Thrである； ＢおよびＥは上記構造式中と同一の意味を有
する。 上記共通アミノ酸の非常に関連した類似体、例
えば、Ala、Val、Leu、Ileに加えてα−アミノ酪
酸（Abu）のような脂肪族アミノ酸及びPheのフ
エニル誘導体は構造式及びその定義により示し
た本発明の新規阻害ペプチドの広範な記載に含ま
れると理解される。そして構造式におけるR3
置換基の定義により示した天然スタチンの誘導体
を含む構造式とその定義のペプチドは本発明の
好適なペプチド類を示す。 本発明の好適な阻害ペプチドを以下に示す： His−Sta−Leu−Phe−メチルエステル His−Sta−Phe−Phe−メチルエステル His−Sta−Ala−Phe−メチルエステル BOC1−His−Sta−Les−アミド POA2−His−Sta−Leu−Phe−メチルエステル POA−His−Sta−Leu−Phe−アミド POA−His−Sta−Phe−Phr−アミド ３−フエニルプロピオニル−His−Sta−Leu−
ベンジルアミド ２−メチル−３−フエニルプロピオニル−His
−Sta−Leu−ベンジルアミド ２−エチル−３−フエニルプロピオニル−His
−Sta−Leu−ベンジルアミド ２，３−ジフエニルプロピオニル−His−Sta
−Leu−ベンジルアミド ２−ベンジル−３−フエニルプロピオニル−
His−Sta−Leu−ベンジルアミド ２−フエネチル−３−フエニルピロピオニル−
His−Sta−Leu−ベンジルアミド ２−フエニルプロピル−３−フエニルプロピオ
ニル−His−Sta−Leu−ベンジルアミド ２−フエニルブチル−３−フエニルプロピオニ
ル−His−Sta−Leu−ベンジルアミド 10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテニルカルボニル−His−Sta−Leu−
ベンジルアミド BOC−His−AHPPA3−Leu−ベンジルアミド ３−フエニルプロピオニル−His−AHPPA−
Leu−ベンジルアミド POA−His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド ２−ベンジル−３−フエニルプロピオニル−
His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド POA−His−ACHPA4−Leu−Phe−アミド POA−His−ACHPA−Ile−ベンジルアミド POA−His−ACHPA−Ile−２−ピリジルメチ
ルアミド ２−フエニルプロピル−３−フエニルプロピオ
ニル−His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド。 本発明の特に好適な阻害ペプチド類は以下に示
す： POA−His−Sta−Leu−Phe−アミド POA−His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド ２−フエニルプロピル−３−フエニルプロピオ
ニル−His−Sta−Leu−ベンジルアミド ２−フエニルプロピル−３−フエニルプロピオ
ニル−His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド ２−ベンジル−３−フエニルプロピオニル−
His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド POA−His−ACHPA4−Leu−Phe−アミド POA−His−ACHPA−Ile−ベンジルアミド POA−His−ACHPA−Ile−２−ピリジルメチ
ルアミド ２−フエニルプロピル−３−フエニルプロピオ
ニル−His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド 1BOC＝ｔ−ブチルオキシカルボニル 2POA＝フエノキシアセチル 3AHPPA＝（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−５−フエニル−吉草酸 4ACHPA＝（3S，4S）−４−アミノ−５−シク
ロヘキシル−３−ヒドロキシ−吉草酸 本発明の阻害ペプチドは次図における豚レニン
が開裂するLeu10とLeu11を含めた豚レニン基質の
一部であるオクタペプチドと並べた構造式の基
質類似性によりよく評価することができる： 見るとわかるように、本発明の独得の面と重要
な特徴は内生的豚レニン基質内の２個のアミノ酸
配列：Leu10−Leu11を１個のスタチンアミノ酸成
分に置換したことにある。ただ１個のロイシンよ
りも両方のロイシンアミノ酸をスタチンに置換し
たことは１個のロイシン成分と比較してスタチン
のより大きな直線的大きさによる改善された基質
類似性を持たらすと考えられる。スタチンは直線
的な大きさでLeu−Leuに非常に接近したもので
あり、従つて、レニン酵素によく“適合”する。 本発明の阻害ペプチドはまた次図におけるレニ
ンが開裂するLeu10とVal11を含めた人レニン基質
の一部であるオクタペプチドと並べた構造式の
基質類似性によりよく評価することができる： 見るとわかるように、本発明の独得の面と重要
な特徴は内生的人レニン基質内の２個のアミノ酸
配列：Leu10−Val11を１個のスタチンアミノ酸成
分に置換したことにある。ただ１個のロイシンよ
りもロイシン及びバリン両アミノ酸をスタチンに
置換したことは１個のロイシン成分と比較してス
タチンのより大きな直線的大きさによる改善され
た基質類似性を持たらすと考えられる。スタチン
は直線的な大きさでLeu−Valに非常に近く、従
つて、人レニン酵素によく“適合”する。 内生基質において、12ValをLeuに且つ13Tyrを
Pheに置換することがまた得られるペプチドの阻
害活性を増強するために好適である。 構造式の化合物は無機及び有機の酸及び塩基
から導かれる塩の形でも使用することができる。
このような酸付加塩には以下のものが含まれる：
酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、シヨウノウ酸
塩、カンフアースルホン酸塩、シクロペンタンプ
ロピオン酸塩、ジクルコン酸塩、ドデシル硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコ
ヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘ
プタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、浮酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン
酸塩、シユウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、ペ
ルオキソ硫酸塩、３−フエニルプロピオン酸塩、
ピクリン酸塩、ピバール酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル
酸塩、ウンデカン酸。塩基塩はアンモニウム塩、
ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアル
カリ類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩及び
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩のような有機塩基
との塩、アルギニン、リジンなどのようなアミノ
酸との塩を含む。また、塩基性窒素含有基は、塩
化、臭化またはヨウ化メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルのような低級アルキルハライド；ジメ
チル、ジエチル、ジブチル、ジアミル硫酸のよう
なジアルキル硫酸；塩化、臭化またはヨウ化デシ
ル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルのような
長鎖ハライド；臭化ベンジル及びフエネチルのよ
うなアラアルキルハライドなどのような試薬によ
り四級化することができる。それにより水溶性ま
たは脂溶性または分散性生成物が得られる。 本発明の新規ペプチド類はレニン−関連高血圧
及びアルドステロン過多症の治療において優秀な
活性を有している。 これらの目的にために、本発明の化合物は従来
からの薬学的に許容される非毒性担体、補薬及び
賦形剤を含む単位投与形態で非経口的に、吸入噴
霧により、及び直腸から投与することができる。
ここで使用している非経口という術語は皮下注
射、静脈、筋肉、臀部注射もしくは注入技術を含
むものである。マウス、ラツト、馬、犬、猫など
のような温血動物の治療に加えて、本発明の化合
物は人間の治療においても有効である。 薬学的組成物は例えば滅菌注射用水性もしくは
油性懸濁物のような滅菌注射用製剤の形で与える
ことができる。この懸濁物は適当な分散剤または
湿潤剤と懸濁剤を用いて公知の技術に従つて調剤
することができる。滅菌注射用製剤はまた、例え
ば１，３−ブタンジオールの溶液のような、非経
口で許容される非毒性の希釈剤または溶剤による
滅菌注射用溶液または懸濁物の形で与えることが
できる。使用できる許容された賦形剤及び溶剤は
水、リンゲル液、生理食塩溶液である。さらに、
滅菌した不揮発性油が従来から溶剤または懸濁剤
として使用されている。この目的のために、合成
モノーまたはジグリセリド類を含むいずれの無刺
激性の不揮発性油でも使用することができる。さ
らに、オレイン酸のような脂肪酸類も注射用の調
剤に使用する。 本発明のペプチド類はまた薬剤の直腸投与用の
坐薬の形で投与することができる。これらの組成
物は、通常の温度で固体状態であり直腸の温度で
は液体状態となり従つて直腸で融解し薬剤を放出
する、適当な非刺激性賦形剤と薬剤を混合するこ
とにより調剤できる。該物質はココアバター及び
ポリエチレングリコール類である。 １日に２から35グラムの範囲の投与水準が上記
に示した症状の治療に有用である。例えば、レニ
ン−関連高血圧及びアルドステロン過多症は本化
合物を１日に体重１Kgあたり30ミリグラムから
0.5グラムまでを投与することにより効果的に治
療される。 単回投与形を調剤するために賦形剤と組み合せ
た活性成分の量は治療される患者及び投与の特定
の型に依存して変化する。 しかし、特定の患者における特別の投与濃度は
使用した特定の化合物の活性、年齢、体重、一般
的な健康、性別、食餌、投与の時間、投与経路、
排泄の割合、薬剤の組合せ、治療を施す特定の病
気の難度を含む種々の因子に依存することが理解
できる。 従つて、薬学的担体及び治療上有効量の構造
式： 〔式中、Ａ、R1、R3、R4、Ｂ、Ｄ、Ｅは上記
構造式において引用したものと同一の意味を有
し；Ａ及びＢ置換基に含まれるがＳまたはＲの立
体配置を有してもよいが、それ以外のすべての不
斉炭素原子は、Ｓの立体配置を有している〕を有
するペプチド及びその薬学的に許容される塩から
成る、レニン−関連高血圧及びアルドステロン過
多症の治療用薬学的組成物を製造することができ
る。 本発明の新規レニン阻害ペプチドは、また、特
定の患者における高血圧またはアルドステロン過
多症にレニンが原因となるまたは寄与している因
子として重要であることを立証する目的の診断法
として使用することができる。この目的のため
に、本発明の新規ペプチドは単回で体重１Kgあた
り0.1から10mgまでの投与をすることができる。 生体内で及び生体外での両方の方法が使用でき
る。生体内における方法では、本発明の新規ペプ
チドは、非経口投与も適当であるが好適には静脈
注射で、単回で且つ低血圧を起こす投与濃度で患
者に投与し、血圧の一時的な降下を得る。もしこ
の血圧降下が起きるならば、それは正常値以上の
レニン濃度レベルであることを示すものである。 生体外で使用する方法では、体液、好適には血
漿、と本発明の新規ペプチドを培養し除蛋白後、
腎切除したペントリニウム処理ラツトで生産され
るアンギオテンシンの量を測定することが含ま
れる。別の生体外での方法は本発明の新規ペプチ
ドを血漿もしくは他の体液と混合し、この混合物
を試験動物に注射することが含まれる。添加した
ペプチドが有る場合と無い場合の昇圧反応の差が
血漿中のレニン含量の尺度となる。 上記の方法における活性を示す正の対照として
ペプスタチンが使用される。この型の診断法にお
けるペプスタチンの使用の記載に関して、例え
ば、米国特許第3784686号及び第3873681号を参照
のこと。 本発明の新規ペプチド類は、よく知られた方法
に従つて、その構成アミノ酸からペプチドが製造
されるが、以下により詳細に記載する。異常アミ
ノ酸、スタチンはリツチ（Rich）ら、J.Org.
Chem.43巻、3624頁（1978年）により記載された
方法に従つて製造される。 一般的な製造法は以下の項で記載する： からまでと同定した３個から５個のアミノ
酸から成るペプチドは、アミノ酸（AA）が該
ペプチドのＣ−末端で置換基Ｂ−Ｄ−Ｅが結合し
ており、アミノ酸（AA）が該ペプチドのＮ−
末端で置換基Ａが結合している構造式のペプチ
ドで、この製造法は： (A) Ｃ−末端アミノ酸（AA ）の目的のエス
テルもしくはアミドを該ペプチドの次の隣接す
るアミノ酸（AA ）、但し、このアミノ酸
のアミノ基は保護基により保護してある、と縮
合剤存在下に処理せしめ、２個のアミノ酸
（AA及び）のジペプチドを形成する； (B) AAのアミノ基から保護基を除くことによ
り工程(A)で形成したジペプチドを脱保護する； (C) AA及びAAのジペプチドをAA（但
し、このアミノ酸のアミノ基は保護基により保
護している）を縮合剤存在下に処理せしめ、
AA、AA、AAのトリペプチドを形成す
る； (D) AAのアミノ基から保護基を除くことによ
り工程(C)で形成したトリペプチドを脱保護し、
Ａが水素である構造式のペプチドを得る； (E) AAをエステルとした、工程(D)により形成
したトリペプチドをヒドラジンと処理し対応す
るヒドラジドを得、このヒドラジドを酸性亜硝
酸と処理し対応するアシルアジドを得、このア
シルアジドを適当なアミン化合物と処理し構造
式のペプチドにおいて置換基がアミノ酸では
ない目的のＢ置換基を導入する； そして必要に応じ (F) 工程(E)で形成したトリペプチドを、Ｘ、Ｒ
２ ａ、Ｒ２ ｂが上記の定義に従いＷが酸ハライド、酸
無水物または他のカルボニル活性基である
−４アルキルである；Ａ及びＢ置換基に含まれる
不斉炭素がＳまたはＲの立体配置を有してもよい
が、それ以外の全ての不斉炭素原子はＳの立体配
置を有している〕を有しているレニン阻害ペプニ
ン及びその薬学的に許容される塩を与える。 Ｂ置換基における不斉炭素原子においてＳ及び
Ｒの両立体配置が本発明のペプチド類に含まれる
が、好適な立体配置は以下の記載中に示す。 上記の定義において“アルキル”という術語は
指示した炭素原子数を有する直鎖及び分岐鎖の炭
化水素基が含まれることを意図するものである。 “ハロ”という術語はフルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨードを意味する。 上記ヘテロ環置換基は、窒素、酸素、硫黄から
成る群から選択した１個から３個までのヘテロ原
子を含み且つ種々の飽和度を有する５−及び６−
員の芳香環；及び該芳香環のいずれかがベンゼン
環と縮環した２環性基を示す。窒素原子がヘテロ
原子であるヘテロシクリツク置換基が好適であ
り、その中でも窒素原子１個から成るものが好適
である。完全に飽和となつたヘテロシクリツク置
換基も好適である。故に、ピペリジンが好適なヘ
テロシクリツク置換基である。他の好適なヘテロ
シクリツク置換基はピリル、ピロリニル、ピロリ
ジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジ
ニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾ
リジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニ
ル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキ
サゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニ
ル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリ
ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニ
ル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チ
エニル、ベンゾチエニルである。 ヘテロ環置換基自身が置換される場合、アリー
ルC1−４アルキルが置敢基として好適である。 本発明の新規レニン阻害ペプチド類はまた次構
造式： Ａ−Ｆ−Sta−Ｇ−Ｂ−Ｅ （） に従い、共通のアミノ酸成分及びその非常に関連
した類似体により示すことができる。 Ａ、Ｂ、Ｅの成分は構造式の同一部分に対応
する。 構造式において、Staは異常アミノ酸スタチ
ン及びその非常に関連した類似体を示し、その存
在は本発明のレニン阻害ペプチド類の独特の特徴
を構成するものである。スタチンは４（Ｓ）−ア
ミノ−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン酸に対し命名されたもので、次構造式により示
されるものである： 上記構造式に示すように、天然のスタチンに
おけるデルタ位の置換基は本来イソプロピルもし
くはロイシンの側鎖である。R3置換基を有する
構造式で示したように、イソプロピル基は炭素
６個までのより高級なアルキル基；、C3-7シクロ
アルキル又はフエニルにより置換することができ
る。フエニル置換基は特に好適である。天然のス
タチン構造のこれらの修飾は疎水性に基き全ペプ
チドの阻害活性のために必須であると考えられ
る。 構造式の他の共通アミノ酸成分は以下に示す
通りである： Ａは上記構造式中と同一の意味を有する； ＦはAla、Leu、Phe、Tyr、His、Lys、Orn、
Arg、Metである； ＧはAla、Leu、Phe、Tyr、Trp、Ser、Gly、
Val、Ile、Thrである； ＢおよびＥは上記構造式中と同一の意味を有
する。 上記共通アミノ酸の非常に関連した類似体、例
えば、Ala、Val、Leu、Ileに加えてα−アミノ酪
酸（Abu）のような脂肪族アミノ酸及びPheのフ
エニル誘導体は構造式及びその定義により示し
た本発明の新規阻害ペプチドの広範な記載に含ま
れると理解される。そして構造式におけるR3
置換基の定義により示した天然スタチンの誘導体
を含む構造式とその定義のペプチドは本発明の
好適なペプチド類を示す。 本発明の好適な阻害ペプチドを以下に示す： His−Sta−Leu−Phe−メチルエステル His−Sta−Phe−Phe−メチルエステル His−Sta−Ala−Phe−メチルエステル BOC1−His−Sta−Les−アミド POA2−His−Sta−Leu−Phe−メチルエステル POA−His−Sta−Leu−Phe−アミド POA−His−Sta−Phe−Phr−アミド ３−フエニルプロピオニル−His−Sta−Leu−
ベンジルアミド ２−メチル−３−フエニルプロピオニル−His
−Sta−Leu−ベンジルアミド ２−エチル−３−フエニルプロピオニル−His
−Sta−Leu−ベンジルアミド ２，３−ジフエニルプロピオニル−His−Sta
−Leu−ベンジルアミド ２−ベンジル−３−フエニルプロピオニル−
His−Sta−Leu−ベンジルアミド ２−フエネチル−３−フエニルピロピオニル−
His−Sta−Leu−ベンジルアミド ２−フエニルプロピル−３−フエニルプロピオ
ニル−His−Sta−Leu−ベンジルアミド ２−フエニルブチル−３−フエニルプロピオニ
ル−His−Sta−Leu−ベンジルアミド 10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテニルカルボニル−His−Sta−Leu−
ベンジルアミド BOC−His−AHPPA3−Leu−ベンジルアミド ３−フエニルプロピオニル−His−AHPPA−
Leu−ベンジルアミド POA−His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド ２−ベンジル−３−フエニルプロピオニル−
His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド POA−His−ACHPA4−Leu−Phe−アミド POA−His−ACHPA−Ile−ベンジルアミド POA−His−ACHPA−Ile−２−ピリジルメチ
ルアミド ２−フエニルプロピル−３−フエニルプロピオ
ニル−His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド。 本発明の特に好適な阻害ペプチド類は以下に示
す： POA−His−Sta−Leu−Phe−アミド POA−His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド ２−フエニルプロピル−３−フエニルプロピオ
ニル−His−Sta−Leu−ベンジルアミド ２−フエニルプロピル−３−フエニルプロピオ
ニル−His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド ２−ベンジル−３−フエニルプロピオニル−
His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド POA−His−ACHPA4−Leu−Phe−アミド POA−His−ACHPA−Ile−ベンジルアミド POA−His−ACHPA−Ile−２−ピリジルメチ
ルアミド ２−フエニルプロピル−３−フエニルプロピオ
ニル−His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド 1BOC＝ｔ−ブチルオキシカルボニル 2POA＝フエノキシアセチル 3AHPPA＝（3S，4S）−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ−５−フエニル−吉草酸 4ACHPA＝（3S，4S）−４−アミノ−５−シク
ロヘキシル−３−ヒドロキシ−吉草酸 本発明の阻害ペプチドは次図における豚レニン
が開裂するLeu10とLeu11を含めた豚レニン基質の
一部であるオクタペプチドと並べた構造式の基
質類似性によりよく評価することができる： 見るとわかるように、本発明の独得の面と重要
な特徴は内生的豚レニン基質内の２個のアミノ酸
配列：Leu10−Leu11を１個のスタチンアミノ酸成
分に置換したことにある。ただ１個のロイシンよ
りも両方のロイシンアミノ酸をスタチンに置換し
たことは１個のロイシン成分と比較してスタチン
のより大きな直線的大きさによる改善された基質
類似性を持たらすと考えられる。スタチンは直線
的な大きさでLeu−Leuに非常に接近したもので
あり、従つて、レニン酵素によく“適合”する。 本発明の阻害ペプチドはまた次図におけるレニ
ンが開裂するLeu10とVal11を含めた人レニン基質
の一部であるオクタペプチドと並べた構造式の
基質類似性によりよく評価することができる： 見るとわかるように、本発明の独得の面と重要
な特徴は内生的人レニン基質内の２個のアミノ酸
配列：Leu10−Val11を１個のスタチンアミノ酸成
分に置換したことにある。ただ１個のロイシンよ
りもロイシン及びバリン両アミノ酸をスタチンに
置換したことは１個のロイシン成分と比較してス
タチンのより大きな直線的大きさによる改善され
た基質類似性を持たらすと考えられる。スタチン
は直線的な大きさでLeu−Valに非常に近く、従
つて、人レニン酵素によく“適合”する。 内生基質において、12ValをLeuに且つ13Tyrを
Pheに置換することがまた得られるペプチドの阻
害活性を増強するために好適である。 構造式の化合物は無機及び有機の酸及び塩基
から導かれる塩の形でも使用することができる。
このような酸付加塩には以下のものが含まれる：
酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、シヨウノウ酸
塩、カンフアースルホン酸塩、シクロペンタンプ
ロピオン酸塩、ジクルコン酸塩、ドデシル硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコ
ヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘ
プタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、浮酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン
酸塩、シユウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、ペ
ルオキソ硫酸塩、３−フエニルプロピオン酸塩、
ピクリン酸塩、ピバール酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル
酸塩、ウンデカン酸。塩基塩はアンモニウム塩、
ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアル
カリ類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩及び
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩のような有機塩基
との塩、アルギニン、リジンなどのようなアミノ
酸との塩を含む。また、塩基性窒素含有基は、塩
化、臭化またはヨウ化メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルのような低級アルキルハライド；ジメ
チル、ジエチル、ジブチル、ジアミル硫酸のよう
なジアルキル硫酸；塩化、臭化またはヨウ化デシ
ル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルのような
長鎖ハライド；臭化ベンジル及びフエネチルのよ
うなアラアルキルハライドなどのような試薬によ
り四級化することができる。それにより水溶性ま
たは脂溶性または分散性生成物が得られる。 本発明の新規ペプチド類はレニン−関連高血圧
及びアルドステロン過多症の治療において優秀な
活性を有している。 これらの目的にために、本発明の化合物は従来
からの薬学的に許容される非毒性担体、補薬及び
賦形剤を含む単位投与形態で非経口的に、吸入噴
霧により、及び直腸から投与することができる。
ここで使用している非経口という術語は皮下注
射、静脈、筋肉、臀部注射もしくは注入技術を含
むものである。マウス、ラツト、馬、犬、猫など
のような温血動物の治療に加えて、本発明の化合
物は人間の治療においても有効である。 薬学的組成物は例えば滅菌注射用水性もしくは
油性懸濁物のような滅菌注射用製剤の形で与える
ことができる。この懸濁物は適当な分散剤または
湿潤剤と懸濁剤を用いて公知の技術に従つて調剤
することができる。滅菌注射用製剤はまた、例え
ば１，３−ブタンジオールの溶液のような、非経
口で許容される非毒性の希釈剤または溶剤による
滅菌注射用溶液または懸濁物の形で与えることが
できる。使用できる許容された賦形剤及び溶剤は
水、リンゲル液、生理食塩溶液である。さらに、
滅菌した不揮発性油が従来から溶剤または懸濁剤
として使用されている。この目的のために、合成
モノーまたはジグリセリド類を含むいずれの無刺
激性の不揮発性油でも使用することができる。さ
らに、オレイン酸のような脂肪酸類も注射用の調
剤に使用する。 本発明のペプチド類はまた薬剤の直腸投与用の
坐薬の形で投与することができる。これらの組成
物は、通常の温度で固体状態であり直腸の温度で
は液体状態となり従つて直腸で融解し薬剤を放出
する、適当な非刺激性賦形剤と薬剤を混合するこ
とにより調剤できる。該物質はココアバター及び
ポリエチレングリコール類である。 １日に２から35グラムの範囲の投与水準が上記
に示した症状の治療に有用である。例えば、レニ
ン−関連高血圧及びアルドステロン過多症は本化
合物を１日に体重１Kgあたり30ミリグラムから
0.5グラムまでを投与することにより効果的に治
療される。 単回投与形を調剤するために賦形剤と組み合せ
た活性成分の量は治療される患者及び投与の特定
の型に依存して変化する。 しかし、特定の患者における特別の投与濃度は
使用した特定の化合物の活性、年齢、体重、一般
的な健康、性別、食餌、投与の時間、投与経路、
排泄の割合、薬剤の組合せ、治療を施す特定の病
気の難度を含む種々の因子に依存することが理解
できる。 従つて、薬学的担体及び治療上有効量の構造
式： 〔式中、Ａ、R1、R3、R4、Ｂ、Ｄ、Ｅは上記
構造式において引用したものと同一の意味を有
し；Ａ及びＢ置換基に含まれるがＳまたはＲの立
体配置を有してもよいが、それ以外のすべての不
斉炭素原子は、Ｓの立体配置を有している〕を有
するペプチド及びその薬学的に許容される塩から
成る、レニン−関連高血圧及びアルドステロン過
多症の治療用薬学的組成物を製造することができ
る。 本発明の新規レニン阻害ペプチドは、また、特
定の患者における高血圧またはアルドステロン過
多症にレニンが原因となるまたは寄与している因
子として重要であることを立証する目的の診断法
として使用することができる。この目的のため
に、本発明の新規ペプチドは単回で体重１Kgあた
り0.1から10mgまでの投与をすることができる。 生体内で及び生体外での両方の方法が使用でき
る。生体内における方法では、本発明の新規ペプ
チドは、非経口投与も適当であるが好適には静脈
注射で、単回で且つ低血圧を起こす投与濃度で患
者に投与し、血圧の一時的な降下を得る。もしこ
の血圧降下が起きるならば、それは正常値以上の
レニン濃度レベルであることを示すものである。 生体外で使用する方法では、体液、好適には血
漿、と本発明の新規ペプチドを培養し除蛋白後、
腎切除したペントリニウム処理ラツトで生産され
るアンギオテンシンの量を測定することが含ま
れる。別の生体外での方法は本発明の新規ペプチ
ドを血漿もしくは他の体液と混合し、この混合物
を試験動物に注射することが含まれる。添加した
ペプチドが有る場合と無い場合の昇圧反応の差が
血漿中のレニン含量の尺度となる。 上記の方法における活性を示す正の対照として
ペプスタチンが使用される。この型の診断法にお
けるペプスタチンの使用の記載に関して、例え
ば、米国特許第3784686号及び第3873681号を参照
のこと。 本発明の新規ペプチド類は、よく知られた方法
に従つて、その構成アミノ酸からペプチドが製造
されるが、以下により詳細に記載する。異常アミ
ノ酸、スタチンはリツチ（Rich）ら、J.Org.
Chem.43巻、3624頁（1978年）により記載された
方法に従つて製造される。 一般的な製造法は以下の項で記載する： からまでと同定した３個から５個のアミノ
酸から成るペプチドは、アミノ酸（AA）が該
ペプチドのＣ−末端で置換基Ｂ−Ｄ−Ｅが結合し
ており、アミノ酸（AA）が該ペプチドのＮ−
末端で置換基Ａが結合している構造式のペプチ
ドで、この製造法は： (A) Ｃ−末端アミノ酸（AA ）の目的のエス
テルもしくはアミドを該ペプチドの次の隣接す
るアミノ酸（AA ）、但し、このアミノ酸
のアミノ基は保護基により保護してある、と縮
合剤存在下に処理せしめ、２個のアミノ酸
（AA及び）のジペプチドを形成する； (B) AAのアミノ基から保護基を除くことによ
り工程(A)で形成したジペプチドを脱保護する； (C) AA及びAAのジペプチドをAA（但
し、このアミノ酸のアミノ基は保護基により保
護している）を縮合剤存在下に処理せしめ、
AA、AA、AAのトリペプチドを形成す
る； (D) AAのアミノ基から保護基を除くことによ
り工程(C)で形成したトリペプチドを脱保護し、
Ａが水素である構造式のペプチドを得る； (E) AAをエステルとした、工程(D)により形成
したトリペプチドをヒドラジンと処理し対応す
るヒドラジドを得、このヒドラジドを酸性亜硝
酸と処理し対応するアシルアジドを得、このア
シルアジドを適当なアミン化合物と処理し構造
式のペプチドにおいて置換基がアミノ酸では
ない目的のＢ置換基を導入する； そして必要に応じ (F) 工程(E)で形成したトリペプチドを、Ｘ、Ｒ
２ ａ、Ｒ２ ｂが上記の定義に従いＷが酸ハライド、酸
無水物または他のカルボニル活性基である
【式】と処理し、Ａが水素以外の構
造式のペプチドを得る；また必要に応じて
(G) AAからAAまでまたはAAまでのクア
ドリペプチドまたはペンタペプチドを保護した
AAから保護したAAまでを用いて工程(C)
の方法をくり返すことにより形成する； (H) 工程(H)で形成したクアドリペプチドからペン
タペプチドまでを脱保護することによりＡが水
素である構造式のペプチドを得る； 任意に (I) 工程(H)で形成したクアドリペプチドからペン
タペプチドまでを、Ｘ、Ｒ２ ａ、Ｒ２ ｂが上記の定義
に従いＷが酸ハライド、酸無水物または他のカ
ルボニル活性基である
ドリペプチドまたはペンタペプチドを保護した
AAから保護したAAまでを用いて工程(C)
の方法をくり返すことにより形成する； (H) 工程(H)で形成したクアドリペプチドからペン
タペプチドまでを脱保護することによりＡが水
素である構造式のペプチドを得る； 任意に (I) 工程(H)で形成したクアドリペプチドからペン
タペプチドまでを、Ｘ、Ｒ２ ａ、Ｒ２ ｂが上記の定義
に従いＷが酸ハライド、酸無水物または他のカ
ルボニル活性基である
【式】と処理
し、Ａが水素以外の構造式のペプチドを得る；
から成り、 該製造法は、また、必要ならば構成アミノ酸
AAからAAまでの側鎖置換基を保護し最終
工程として脱保護することから成る；該製造法は
また上記工程のいずれの組合せからでもよく、そ
れにより構造式のペプチドを製造するためにア
ミノ酸からまで及び置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅが
希望の順序で組立てられる；該製造法はまた固相
逐次合成で上記工程を構成することができ、それ
によれば最初の工程で選択したアミノ酸のアミノ
基は保護した後カルボキシル基は合成樹脂基質に
結合させ、保護基を除去した後上記の次に続く工
程を行ない、該合成樹脂基質に結合させたままペ
プチドを組立て、該合成樹脂基質から構造式の
ペプチドを以下の工程で脱離する：(a)強酸による
開裂でＥ＝OHを得る、(b)C1−４アルカノールと
のエステル交換により、Ｅ＝Ｏ−C1−４アルキ
ル（加水分解を行なうとＥ＝OHを得る）、(c)Ｒ
が水素またはC1−４アルキルであるNH2Rによる
アンモノリシス；該脱離工程はまた固相逐次合成
を実施しない処理法でも任意で行なうことがで
き、同一のＥ置換基を得る最終工程を与える；上
記ペプチドのエステルを形成するためにエステル
交換により該合成樹脂基質から構造式のペプチ
ドを脱離させた後、任意で該エステルを上記工程
(E)に記載した方法に従つて処理を行なうと構造式
のペプチド中目的のＢ置換基を有するものを得
る；側鎖保護基の除去は該合成樹脂基質から構造
式のペプチドを脱離する前でも後でも行ないう
る。 上記工程(E)で記載したように目的のＢ置換基を
有する構造式のペプチドの製法は、Ｂ＝ベンジ
ルアミドの特定の場合について次のように説明で
きる（図中、PEPは構造式のペプチドの残りの
部分を示す）： スタチンのフエニル類似体、（3S，4S）−４−
アミノ−３−ヒドロキシ−５−フエニル吉草酸
（AHPPA）はリツチ（Rich）ら、J.Med.Chem.
、23巻、27−33頁（1980年）により記載された方
法に従つて合成できる。 スタチンの他の類似体は簡単な方法で合成でき
る。例えば、スタチンのシクロヘキシルアラニン
類似体、（3S，4S）−４−アミノ−５−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシ吉草酸（ACHPA）は上
記直前の項で記載した方法で調製したBOC−
AHPPAの接触還元（アルミナ担体上H2／Rhもし
くは他の適当な触媒を用いる）により合成でき
る。別法として、これ及び同様なスタチンの類似
体はスタチンに関する合成法に従つてBOC−Leu
出発物質を目的の側鎖を含むアミノ酸と交換する
ことにより合成できる。そして、BOC−ACHPA
はまたBOC−Ｌ−シクロヘキシルアラニンを出
発物質として合成でき、この出発物質自身は例え
ば、BOC−AHPPAに関して記したと同じ方法に
従い、BOC−Pheの接触還元により合成できる。 本発明の新規阻害ペプチドは固相逐次合成技術
を用いて合成する。 以下の記載において、いくつかの略号をアミノ
酸成分、ある種の好適な保護基、試薬、及び溶媒
について用いる。該略号の意味は以下表に示
す。
から成り、 該製造法は、また、必要ならば構成アミノ酸
AAからAAまでの側鎖置換基を保護し最終
工程として脱保護することから成る；該製造法は
また上記工程のいずれの組合せからでもよく、そ
れにより構造式のペプチドを製造するためにア
ミノ酸からまで及び置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅが
希望の順序で組立てられる；該製造法はまた固相
逐次合成で上記工程を構成することができ、それ
によれば最初の工程で選択したアミノ酸のアミノ
基は保護した後カルボキシル基は合成樹脂基質に
結合させ、保護基を除去した後上記の次に続く工
程を行ない、該合成樹脂基質に結合させたままペ
プチドを組立て、該合成樹脂基質から構造式の
ペプチドを以下の工程で脱離する：(a)強酸による
開裂でＥ＝OHを得る、(b)C1−４アルカノールと
のエステル交換により、Ｅ＝Ｏ−C1−４アルキ
ル（加水分解を行なうとＥ＝OHを得る）、(c)Ｒ
が水素またはC1−４アルキルであるNH2Rによる
アンモノリシス；該脱離工程はまた固相逐次合成
を実施しない処理法でも任意で行なうことがで
き、同一のＥ置換基を得る最終工程を与える；上
記ペプチドのエステルを形成するためにエステル
交換により該合成樹脂基質から構造式のペプチ
ドを脱離させた後、任意で該エステルを上記工程
(E)に記載した方法に従つて処理を行なうと構造式
のペプチド中目的のＢ置換基を有するものを得
る；側鎖保護基の除去は該合成樹脂基質から構造
式のペプチドを脱離する前でも後でも行ないう
る。 上記工程(E)で記載したように目的のＢ置換基を
有する構造式のペプチドの製法は、Ｂ＝ベンジ
ルアミドの特定の場合について次のように説明で
きる（図中、PEPは構造式のペプチドの残りの
部分を示す）： スタチンのフエニル類似体、（3S，4S）−４−
アミノ−３−ヒドロキシ−５−フエニル吉草酸
（AHPPA）はリツチ（Rich）ら、J.Med.Chem.
、23巻、27−33頁（1980年）により記載された方
法に従つて合成できる。 スタチンの他の類似体は簡単な方法で合成でき
る。例えば、スタチンのシクロヘキシルアラニン
類似体、（3S，4S）−４−アミノ−５−シクロヘ
キシル−３−ヒドロキシ吉草酸（ACHPA）は上
記直前の項で記載した方法で調製したBOC−
AHPPAの接触還元（アルミナ担体上H2／Rhもし
くは他の適当な触媒を用いる）により合成でき
る。別法として、これ及び同様なスタチンの類似
体はスタチンに関する合成法に従つてBOC−Leu
出発物質を目的の側鎖を含むアミノ酸と交換する
ことにより合成できる。そして、BOC−ACHPA
はまたBOC−Ｌ−シクロヘキシルアラニンを出
発物質として合成でき、この出発物質自身は例え
ば、BOC−AHPPAに関して記したと同じ方法に
従い、BOC−Pheの接触還元により合成できる。 本発明の新規阻害ペプチドは固相逐次合成技術
を用いて合成する。 以下の記載において、いくつかの略号をアミノ
酸成分、ある種の好適な保護基、試薬、及び溶媒
について用いる。該略号の意味は以下表に示
す。
【表】
【表】
固相技術による本発明のペプチドの合成はクロ
ロメチル化した樹脂上で逐次法により行なう。樹
脂はスチレンと１−２％ジビニルベンゼンの共重
合により調製した合成樹脂の細かいビーズ（直径
20−70ミクロン）からできている。樹脂上のベン
ゼン環はクロロメチルエーテル及び塩化第２スズ
を用いたフリーデルクラフト反応でクロロメチル
化する。フリーデルクラフト反応は樹脂が樹脂１
ｇあたり0.5から５ミリモルの塩素を含むまで継
続する。 線状ペプチドのＣ−末端アミノ酸に選択したア
ミノ酸はそのアミノ保護誘導体に変換する。選択
したＣ−末端アミノ酸のカルボキシル基は例えば
クロロメチル化ポリスチレン−ジビニルベンゼン
樹脂上に存在する樹脂結合塩化ベンジルのカルボ
ン酸エステルのように、不溶性重合樹脂担体上に
共有結合させる。アミノ保護基を除去した後、次
配列のアミノ酸のアミノ保護体をジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのような縮合剤と同時に加え
る。アミノ酸反応成分はONpエステル、アミノ
酸アジドなどのようなカルボキシル基活性化アミ
ノ酸の形で用いる。脱保護及び続くアミノ酸の添
加を目的の線状ペプチドが形成されるまで行な
う。 保護基の選択は、一部は特定の縮合条件によ
り、一部は反応に含まれるアミノ酸及びペプチド
成分により指示される。 通常使用されるアミノ保護基は当業界でよく知
られているもの、例えば、ベンジルオキシ−カル
ボニル（カルボベンゾキシ）、ｐ−メトキシカル
ボベンゾキシ、ｐ−ニトロカルボベンゾキシ、ｔ
−ブチルオキシカルボニルなどのようなウレタン
保護基である。アミノ酸のカルボキシル末端で反
応を行なう際の該アミノ酸のアミノ基の保護には
ｔ−ブチルオキシカルボニル（BOC）を使用す
るのが好適である。BOC保護基はその縮合反応
を行なつた後、次工程の前に、酸の比較的穏和な
作用（例、酢酸エチル中トルフルオロ酢酸もしく
は塩化水素）により容易に除去される。 Thr及びSerのOH基はBzl基により保護し、
Lysのε−アミノ基はINOC基または２−クロロ
ベンジルオキシカルボニル（２−Cl−CBZ）基に
より保護する。てずれの基もBOC保護基除去の
際使用するTFAにより冒されない。ペプチドが
形成された後、２−Cl−CBZ及びBzlのような保
護基はHFの処理または接触還元により除去する
ことができる。 ペプチドが固相樹脂上に形成された後、当業界
でよく知られた種々の方法により樹脂から脱離す
ることができる。例えば、ペプチドは樹脂からヒ
ドラジンで、メタノール中アンモニアで、または
メタノールと適当な塩基により開裂することがで
きる。 固相技術を用いた本発明の新規阻害ペプチドの
製造は以下の実施例で説明されるが、これは本発
明の限界を意図するものではない。 実施例 １ フエノキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル−（3S，
4S）−AHPPA−Ｌ−ロイシルベンジルアミド 表現のペプチドはエリクソン（Erickson）と
メリフイールド（Merritield）、Proteins、第３
版、第２巻、257−527頁（1976年）により記載さ
れたように標準的な固相合成法に従つて、即、ベ
ツクマン（Beckman）モデル990Bペプチド合成
装置を用い付属プログラムに従つて操作を行なう
ことにより合成された。 Ａ フエノキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル−
（3S，4S）−AHPPA−Ｌ−ロイシル−Ｏ−樹脂 出発重合体は２％架橋ポリスチレン−ジビニル
ベンゼン（２ミリモル、2.00ｇ）をBOC−Leuで
エステル化した。Sta及びHis−DNPのＮ〓−
BOC誘導体を等量の１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物の存在下ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを用いて結合させた。Staはリツチ
（Rich）ら、J.Org.Chem.、43巻、3624頁（1978
年）に従つて調製した。Staを除き、60分の縮合
に続き120分の再縮合（各回、BOC−アミノ酸2.5
当量）を使用した。これらの縮合時間はこの配列
における完全な縮合を与えること（カイザー
（Kaiser）の方法により判定）が既に証明されて
いる。使用したStaの量を保持するため、Ｎ〓−
BOC−AHPPA1.08当量（CH2Cl2／DMF1：１、
20ml）を用いて72時間最初の縮合を行なうと完全
な反応の約95％であつた。さらにＮ〓−BOC−
AHPPA0.12当量と等量のDCCIを撹拌している懸
濁液中に添加すると18時間後に完全な縮合を得
た。Ｎ−末端フエノキシアセチル基は5.0当量の
フエノキシ酢酸及び2.5当量のDCCIから反応系内
で生じた対称酸無水物により60分で縮合した。こ
れは2.5当量のフエノキシ酢酸、HBT、DCCIを
用いて120分の再縮合を行なつた。His上のDNP
保護基は最終プログラムにおいてDMF中10％チ
オフエノールの処理25分を２回行ない除去した。
最終の樹脂−ペプチド（2.9ｇ）は乾燥し脱水メ
タノール40mlに懸濁した。
ロメチル化した樹脂上で逐次法により行なう。樹
脂はスチレンと１−２％ジビニルベンゼンの共重
合により調製した合成樹脂の細かいビーズ（直径
20−70ミクロン）からできている。樹脂上のベン
ゼン環はクロロメチルエーテル及び塩化第２スズ
を用いたフリーデルクラフト反応でクロロメチル
化する。フリーデルクラフト反応は樹脂が樹脂１
ｇあたり0.5から５ミリモルの塩素を含むまで継
続する。 線状ペプチドのＣ−末端アミノ酸に選択したア
ミノ酸はそのアミノ保護誘導体に変換する。選択
したＣ−末端アミノ酸のカルボキシル基は例えば
クロロメチル化ポリスチレン−ジビニルベンゼン
樹脂上に存在する樹脂結合塩化ベンジルのカルボ
ン酸エステルのように、不溶性重合樹脂担体上に
共有結合させる。アミノ保護基を除去した後、次
配列のアミノ酸のアミノ保護体をジシクロヘキシ
ルカルボジイミドのような縮合剤と同時に加え
る。アミノ酸反応成分はONpエステル、アミノ
酸アジドなどのようなカルボキシル基活性化アミ
ノ酸の形で用いる。脱保護及び続くアミノ酸の添
加を目的の線状ペプチドが形成されるまで行な
う。 保護基の選択は、一部は特定の縮合条件によ
り、一部は反応に含まれるアミノ酸及びペプチド
成分により指示される。 通常使用されるアミノ保護基は当業界でよく知
られているもの、例えば、ベンジルオキシ−カル
ボニル（カルボベンゾキシ）、ｐ−メトキシカル
ボベンゾキシ、ｐ−ニトロカルボベンゾキシ、ｔ
−ブチルオキシカルボニルなどのようなウレタン
保護基である。アミノ酸のカルボキシル末端で反
応を行なう際の該アミノ酸のアミノ基の保護には
ｔ−ブチルオキシカルボニル（BOC）を使用す
るのが好適である。BOC保護基はその縮合反応
を行なつた後、次工程の前に、酸の比較的穏和な
作用（例、酢酸エチル中トルフルオロ酢酸もしく
は塩化水素）により容易に除去される。 Thr及びSerのOH基はBzl基により保護し、
Lysのε−アミノ基はINOC基または２−クロロ
ベンジルオキシカルボニル（２−Cl−CBZ）基に
より保護する。てずれの基もBOC保護基除去の
際使用するTFAにより冒されない。ペプチドが
形成された後、２−Cl−CBZ及びBzlのような保
護基はHFの処理または接触還元により除去する
ことができる。 ペプチドが固相樹脂上に形成された後、当業界
でよく知られた種々の方法により樹脂から脱離す
ることができる。例えば、ペプチドは樹脂からヒ
ドラジンで、メタノール中アンモニアで、または
メタノールと適当な塩基により開裂することがで
きる。 固相技術を用いた本発明の新規阻害ペプチドの
製造は以下の実施例で説明されるが、これは本発
明の限界を意図するものではない。 実施例 １ フエノキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル−（3S，
4S）−AHPPA−Ｌ−ロイシルベンジルアミド 表現のペプチドはエリクソン（Erickson）と
メリフイールド（Merritield）、Proteins、第３
版、第２巻、257−527頁（1976年）により記載さ
れたように標準的な固相合成法に従つて、即、ベ
ツクマン（Beckman）モデル990Bペプチド合成
装置を用い付属プログラムに従つて操作を行なう
ことにより合成された。 Ａ フエノキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル−
（3S，4S）−AHPPA−Ｌ−ロイシル−Ｏ−樹脂 出発重合体は２％架橋ポリスチレン−ジビニル
ベンゼン（２ミリモル、2.00ｇ）をBOC−Leuで
エステル化した。Sta及びHis−DNPのＮ〓−
BOC誘導体を等量の１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物の存在下ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを用いて結合させた。Staはリツチ
（Rich）ら、J.Org.Chem.、43巻、3624頁（1978
年）に従つて調製した。Staを除き、60分の縮合
に続き120分の再縮合（各回、BOC−アミノ酸2.5
当量）を使用した。これらの縮合時間はこの配列
における完全な縮合を与えること（カイザー
（Kaiser）の方法により判定）が既に証明されて
いる。使用したStaの量を保持するため、Ｎ〓−
BOC−AHPPA1.08当量（CH2Cl2／DMF1：１、
20ml）を用いて72時間最初の縮合を行なうと完全
な反応の約95％であつた。さらにＮ〓−BOC−
AHPPA0.12当量と等量のDCCIを撹拌している懸
濁液中に添加すると18時間後に完全な縮合を得
た。Ｎ−末端フエノキシアセチル基は5.0当量の
フエノキシ酢酸及び2.5当量のDCCIから反応系内
で生じた対称酸無水物により60分で縮合した。こ
れは2.5当量のフエノキシ酢酸、HBT、DCCIを
用いて120分の再縮合を行なつた。His上のDNP
保護基は最終プログラムにおいてDMF中10％チ
オフエノールの処理25分を２回行ない除去した。
最終の樹脂−ペプチド（2.9ｇ）は乾燥し脱水メ
タノール40mlに懸濁した。
【表】
【表】
上記工程Ａで調製した懸濁液にジイソプロピル
エチルアミン10mlを加え、乾燥窒素雰囲気下18時
間反応混合物を撹拌した。反応混合物を過し、
黄色の溶液を減圧濃縮すると粗製メチルエステル
1.4ｇを得た。この粗生成物を塩化メチレン50ml
に溶解し水で洗浄する。塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで脱水し蒸発すると黄色粉末1.0ｇ
を得る。この物質を、クロロホルム／メタノー
ル／水／酢酸−120：10：1.6：0.4を充填および
溶出の溶剤とするシリカゲルカラム（160ｇ、
0.04−0.063mm）によるクロマトグラフに付し
た。純粋なメチルエステルは適当な分画を濃縮、
塩化メチレン３ml／石油エーテル50mlから沈殿さ
せることにより得た。収量は0.77ｇであつた。 Ｃ フエノキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル−
（3S，4S）−AHPPA−Ｌ−ロイシンヒドラジド 上記工程Ｂで調製したエステルの一部（0.44
ｇ）を脱水メタノール及び無水ヒドラジン１：１
の混合物２mlに溶解することによりヒドラジドに
変換した。数分後、30℃で溶液を濃縮乾固し、粗
製ヒドラジドをｎ−ブタノール15mlに溶解し、少
量の塩化ナトリウムを含む等量の水で５回洗浄し
た。ｎ−ブタノール層を濃縮し、ヒドラジドを塩
化メチレン／石油エーテルから沈殿させる。収量
は薄層クロマトグラフイー（シリカゲル）による
単一物質として0.40ｇであつた。 この物質は高速液体クロマトグラフイーにより
純度を決定したところ99％以上であつた。 Ｄ フエノキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル−
（3S，4S）−AHPPA−Ｌ−ロイシルベンジルア
ミド 上記工程Ｃで調製したヒドラジドは酸性亜硝酸
によりその対応するアシルアジドに変換でき、広
範な種々のアミンと結合することができる。ヒド
ラジド0.04ｇ（0.10ミリモル）を脱水、脱気した
ジメチルホルムアミド0.5mlに溶解し、窒素雰囲
気下−30℃に冷却した。この冷却液に脱水テトラ
ヒドロフランに溶解した新しく調製した7.1N塩
酸1.1ミリモルを加えた。この酸性溶液に10分間
にわたつて亜硝酸イソアミル15μを加えた。約
１時間後、ジイソプロピルエチルアミン1.1ミリ
モルを加え、PHをさらに塩基を加え７に調整する
（PH６−８の試験紙を用いる）。このアシルアジド
溶液に２当量（0.2ミリモル）のベンジルアミン
を加え、反応混合物を−20℃で18時間保持した。
反応溶液を濃縮し、得られた黄色油状物をエーテ
ルでこねた。残つた固体をｎ−ブタノール10mlに
溶解し、水で２回、５％炭酸水素ナトリウムで１
回、塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。ブタノ
ール層を濃縮し、塩化メチレン10mlに溶解し、生
成物をエーテル50mlで沈殿させた。収量は薄層ク
ロマトクラフイーで単一スポツトを示す物質で60
mgあつた。生成物は高速液体クロマトグラフイー
により決定したところ、純度90.7％であり、満足
できるアミノ酸分析の結果であつた：His1.00、
Phe1.01、Leu1.01。300MHz1H−NMRスペクトル
は目的の構造と一致するものであつた。 実施例 ２−27 上記実施例１に記載した標準的な固相合成方法
に従い、本発明の他の阻害ペプチド類が合成され
た。合成したペプチド類は次表に示した。記載し
た各ペプチドについての満足すべきアミノ酸分析
値がスピンコ（Spinco）の方法により得られ
た。
エチルアミン10mlを加え、乾燥窒素雰囲気下18時
間反応混合物を撹拌した。反応混合物を過し、
黄色の溶液を減圧濃縮すると粗製メチルエステル
1.4ｇを得た。この粗生成物を塩化メチレン50ml
に溶解し水で洗浄する。塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで脱水し蒸発すると黄色粉末1.0ｇ
を得る。この物質を、クロロホルム／メタノー
ル／水／酢酸−120：10：1.6：0.4を充填および
溶出の溶剤とするシリカゲルカラム（160ｇ、
0.04−0.063mm）によるクロマトグラフに付し
た。純粋なメチルエステルは適当な分画を濃縮、
塩化メチレン３ml／石油エーテル50mlから沈殿さ
せることにより得た。収量は0.77ｇであつた。 Ｃ フエノキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル−
（3S，4S）−AHPPA−Ｌ−ロイシンヒドラジド 上記工程Ｂで調製したエステルの一部（0.44
ｇ）を脱水メタノール及び無水ヒドラジン１：１
の混合物２mlに溶解することによりヒドラジドに
変換した。数分後、30℃で溶液を濃縮乾固し、粗
製ヒドラジドをｎ−ブタノール15mlに溶解し、少
量の塩化ナトリウムを含む等量の水で５回洗浄し
た。ｎ−ブタノール層を濃縮し、ヒドラジドを塩
化メチレン／石油エーテルから沈殿させる。収量
は薄層クロマトグラフイー（シリカゲル）による
単一物質として0.40ｇであつた。 この物質は高速液体クロマトグラフイーにより
純度を決定したところ99％以上であつた。 Ｄ フエノキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル−
（3S，4S）−AHPPA−Ｌ−ロイシルベンジルア
ミド 上記工程Ｃで調製したヒドラジドは酸性亜硝酸
によりその対応するアシルアジドに変換でき、広
範な種々のアミンと結合することができる。ヒド
ラジド0.04ｇ（0.10ミリモル）を脱水、脱気した
ジメチルホルムアミド0.5mlに溶解し、窒素雰囲
気下−30℃に冷却した。この冷却液に脱水テトラ
ヒドロフランに溶解した新しく調製した7.1N塩
酸1.1ミリモルを加えた。この酸性溶液に10分間
にわたつて亜硝酸イソアミル15μを加えた。約
１時間後、ジイソプロピルエチルアミン1.1ミリ
モルを加え、PHをさらに塩基を加え７に調整する
（PH６−８の試験紙を用いる）。このアシルアジド
溶液に２当量（0.2ミリモル）のベンジルアミン
を加え、反応混合物を−20℃で18時間保持した。
反応溶液を濃縮し、得られた黄色油状物をエーテ
ルでこねた。残つた固体をｎ−ブタノール10mlに
溶解し、水で２回、５％炭酸水素ナトリウムで１
回、塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。ブタノ
ール層を濃縮し、塩化メチレン10mlに溶解し、生
成物をエーテル50mlで沈殿させた。収量は薄層ク
ロマトクラフイーで単一スポツトを示す物質で60
mgあつた。生成物は高速液体クロマトグラフイー
により決定したところ、純度90.7％であり、満足
できるアミノ酸分析の結果であつた：His1.00、
Phe1.01、Leu1.01。300MHz1H−NMRスペクトル
は目的の構造と一致するものであつた。 実施例 ２−27 上記実施例１に記載した標準的な固相合成方法
に従い、本発明の他の阻害ペプチド類が合成され
た。合成したペプチド類は次表に示した。記載し
た各ペプチドについての満足すべきアミノ酸分析
値がスピンコ（Spinco）の方法により得られ
た。
【表】
【表】
【表】
上記で製造したペプチド類について、種々の分
析法を実施し、ペプチド生成物の構造を確認する
ことができた。以下の表は使用した方法を示し、
実際の結果をまとめたものである。
析法を実施し、ペプチド生成物の構造を確認する
ことができた。以下の表は使用した方法を示し、
実際の結果をまとめたものである。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
上記表のTLC及びHPLC中夫々Ａ−Ｊ及びＡ−
Ｃは以下の溶媒系を示す。 TLC（溶量比で記載） Ａ＝80：10：１、CHCl3：メタノール：濃NH3 Ｂ＝80：20：２：１、CHCl3：メタノール：酢
酸：水 Ｃ＝80：20：２、CHCl3：メタノール：濃NH3 Ｄ＝96：６：１、CH2Cl2：メタノール：濃
NH3 Ｅ＝80：10：１、エチルアセテート：ピリジ
ン：水 Ｆ＝90：９：１：１、CHCl3：メタノール：酢
酸：水 Ｇ＝90：10：１：１、CHCl3：メタノール：酢
酸：水 Ｈ＝90：７：0.7：0.7、CHCl3：メタノール：
酢酸：水 Ｉ＝100：10：１、CHCl3：メタノール：濃
NH3 Ｊ＝80：20：２、CHCl3：メタノール：水 HPLC Ａ＝ウオーターズC18カラム、25×0.4cm、バツ
フアー：有機テトラメチルアンモニウムフオスフ
エート、7mM、pH3.2：CH3CN、％バツフアー
又は勾配として記載（以下を参照※） Ｂ＝デユポンODCカラム、25×１cm、バツフ
アー：有機テトラメチルアンモニウムフオスフエ
ート、7mM、pH3.2：CH3CN、％バツフアー又
は勾配として記載（以下を参照※） Ｃ＝ウオーターズC18カラム、25×0.4cm、バツ
フアー：有機H3PO4（１ml／リツター）：
CH3CN（以下を参照※） ※ 勾配は30分で95％−５％バツフアーで行な
われた。 （尚、各分析法については、前記参照） 実施例 28 豚レニンの阻害 測定は本発明のペプチド類の阻害能力を決定す
るために実施した。測定は豚腎臓レニンの阻害で
行ない、PHを7.3で使用する以外リツチ（Rich）
ら、J.Med.Chem.、23巻、27頁（1980年）により
記載された方法に従つた。以下の表に示した測定
の結果は、I50値で表現したが、これはレニン活
性の50％を阻害するために必要なペプチド阻害剤
の濃度を表わすものである。このI50値は４種の
阻害濃度から得られる値をプロツトすることによ
り典型的に得られる。ペプスタチンを活性を示す
正の対照として用いた。
Ｃは以下の溶媒系を示す。 TLC（溶量比で記載） Ａ＝80：10：１、CHCl3：メタノール：濃NH3 Ｂ＝80：20：２：１、CHCl3：メタノール：酢
酸：水 Ｃ＝80：20：２、CHCl3：メタノール：濃NH3 Ｄ＝96：６：１、CH2Cl2：メタノール：濃
NH3 Ｅ＝80：10：１、エチルアセテート：ピリジ
ン：水 Ｆ＝90：９：１：１、CHCl3：メタノール：酢
酸：水 Ｇ＝90：10：１：１、CHCl3：メタノール：酢
酸：水 Ｈ＝90：７：0.7：0.7、CHCl3：メタノール：
酢酸：水 Ｉ＝100：10：１、CHCl3：メタノール：濃
NH3 Ｊ＝80：20：２、CHCl3：メタノール：水 HPLC Ａ＝ウオーターズC18カラム、25×0.4cm、バツ
フアー：有機テトラメチルアンモニウムフオスフ
エート、7mM、pH3.2：CH3CN、％バツフアー
又は勾配として記載（以下を参照※） Ｂ＝デユポンODCカラム、25×１cm、バツフ
アー：有機テトラメチルアンモニウムフオスフエ
ート、7mM、pH3.2：CH3CN、％バツフアー又
は勾配として記載（以下を参照※） Ｃ＝ウオーターズC18カラム、25×0.4cm、バツ
フアー：有機H3PO4（１ml／リツター）：
CH3CN（以下を参照※） ※ 勾配は30分で95％−５％バツフアーで行な
われた。 （尚、各分析法については、前記参照） 実施例 28 豚レニンの阻害 測定は本発明のペプチド類の阻害能力を決定す
るために実施した。測定は豚腎臓レニンの阻害で
行ない、PHを7.3で使用する以外リツチ（Rich）
ら、J.Med.Chem.、23巻、27頁（1980年）により
記載された方法に従つた。以下の表に示した測定
の結果は、I50値で表現したが、これはレニン活
性の50％を阻害するために必要なペプチド阻害剤
の濃度を表わすものである。このI50値は４種の
阻害濃度から得られる値をプロツトすることによ
り典型的に得られる。ペプスタチンを活性を示す
正の対照として用いた。
【表】
ミド
【表】
ンジルアミド
実施例 29 人レニンの阻害 測定は本発明のペプチド類の阻害能力を決定す
るために実施した。測定はデー・アール・バング
ハム（D.R.Bangham）、アイ・ロバートソン（I.
Robertson）、ジエー・アイ・エス・ロビンソン
（J.I.S.Robinson）、シー・ジエー・ロビンソン
（C.J.Robinson）、エム・トリー（M.Tree）、
Clinical Science and Molecular Medicine、48
巻（補遺２）、136S−159S頁（1975年）に記載さ
れたように精製し、さらにエム・ポー（M.
Poe）、ジエー・ケー・ウー（J.K.Wu）、ジエ
ー・アール・フローランス（J.R.Florance）、ジ
エー・エー・ラドキー（J.A.RadKey）、シー・デ
イー・ベンネツト（C.D.Bennett）、ケー・ホー
グステーン（K.Hoagsteen）、J.Biol.Chem.、
（1982年、印刷中）に記載されたペプスタチン−
アミノヘキシル−セフアラース（Sepharase）に
よるアフイニイテイ・クロマトグラフイーにより
精製した人腎臓レニンの阻害を行なうものであ
る。測定はまた上記ポー（Poe）らの方法に従つ
ても行なえる。結果はＫI値で表示するが、これ
は阻害した酵素−阻害剤の複合体の解離定数を示
すものである。このＫI値は上記のようにして得
た。ペプスタチンは活性を示す正の対照として用
いた。結果は以下の表に記す。
実施例 29 人レニンの阻害 測定は本発明のペプチド類の阻害能力を決定す
るために実施した。測定はデー・アール・バング
ハム（D.R.Bangham）、アイ・ロバートソン（I.
Robertson）、ジエー・アイ・エス・ロビンソン
（J.I.S.Robinson）、シー・ジエー・ロビンソン
（C.J.Robinson）、エム・トリー（M.Tree）、
Clinical Science and Molecular Medicine、48
巻（補遺２）、136S−159S頁（1975年）に記載さ
れたように精製し、さらにエム・ポー（M.
Poe）、ジエー・ケー・ウー（J.K.Wu）、ジエ
ー・アール・フローランス（J.R.Florance）、ジ
エー・エー・ラドキー（J.A.RadKey）、シー・デ
イー・ベンネツト（C.D.Bennett）、ケー・ホー
グステーン（K.Hoagsteen）、J.Biol.Chem.、
（1982年、印刷中）に記載されたペプスタチン−
アミノヘキシル−セフアラース（Sepharase）に
よるアフイニイテイ・クロマトグラフイーにより
精製した人腎臓レニンの阻害を行なうものであ
る。測定はまた上記ポー（Poe）らの方法に従つ
ても行なえる。結果はＫI値で表示するが、これ
は阻害した酵素−阻害剤の複合体の解離定数を示
すものである。このＫI値は上記のようにして得
た。ペプスタチンは活性を示す正の対照として用
いた。結果は以下の表に記す。
【表】
【表】
ミド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 構造式： 〔式中、Ａは水素；【式】又は 【式】（この式において、Ｘは−Ｏ −、【式】【式】であり；R2 a及びR2 b はＸが−Ｏ−の場合R2 aまたはR2 bのいずれか一方
のみが存在する以外同一でも異なるものでも良
く、水素；低級アルキルまたはＹ−（CH2）o−で
ありここでＹはフエニルであり；ｎは０〜５まで
である）であり；R1は４−イミダゾリルであ
り；R3はC3−６アルキル；C3−７シクロアルキ
ル；フエニルであり；【式】（この式に おいて、R2は水素；C1−４アルキル；フエニル
であり；R5は水素、C1−４アルキルである）で
あり；Ｂは【式】【式】または 【式】であり；Ｅは存在しない； OR；またはNHRであり、但しＲは水素またはC1
−４アルキルである；Ａ及びＢ置換基に含まれる
不斉炭素がＳまたはＲの立体配置を有してもよい
が、それ以外の全ての不斉炭素原子は、Ｓの立体
配置を有している〕を有しているペプチドまたは
その薬学的に許容される塩。 ２ ペプチドが下記のものから成る群から選択し
たものである特許請求の範囲第１項記載のペプチ
ドまたはその薬学的に許容される塩： His−Sta−Leu−Phe−メチルエステル His−Sta−Phe−Phe−メチルエステル His−Sta−Ala−Phe−メチルエステル BOC−His−Sta−Leu−Phe−アミド POA−His−Sta−Leu−Phe−メチルエステル POA−His−Sta−Leu−Phe−アミド POA−His−Sta−Phe−Phe−アミド ３−フエニルプロピオニル−His−Sta−Leu−
ベンジルアミド ２−メチル−３−フエニルプロピオニル−His
−Sta−Leu−ベンジルアミド ２−エチル−３−フエニルプロピオニル−His
−Sta−Leu−ベンジルアミド ２，３−ジフエニルプロピオニル−His−Sta
−Leu−ベンジルアミド ２−ベンジル−３−フエニルプロピオニル−
His−Sta−Leu−ベンジルアミド ２−フエネチル−３−フエニルプロピオニル−
His−Sta−Leu−ベンジルアミド ２−フエニルプロピル−３−フエニルプロピオ
ニル−His−Sta−Leu−ベンジルアミド ２−フエニルブチル−３−フエニルプロピオニ
ル−His−Sta−Leu−ベンジルアミド 10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕
シクロへプテニルカルボニル−His−Sta−Leu−
ベンジルアミド BOC−His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド ３−フエニルプロピオニル−His−AHPPA−
Leu−ベンジルアミド ２−ベンジル−３−フエニルプロピオニル−
His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド POA−His−ACHPA−Leu−Phe−アミド POA−His−ACHPA−Ile−ベンジルアミド POA−His−ACHPA−Ile−２−ピリジルメチ
ルアミド ２−フエニルプロピル−３−フエニルプロピオ
ニル−His−AHPPA−Leu−ベンジルアミド。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45325082A | 1982-12-27 | 1982-12-27 | |
| US453250 | 1982-12-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59155345A JPS59155345A (ja) | 1984-09-04 |
| JPS6213360B2 true JPS6213360B2 (ja) | 1987-03-25 |
Family
ID=23799784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58245015A Granted JPS59155345A (ja) | 1982-12-27 | 1983-12-27 | レニン阻害トリペプチド |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0114993B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59155345A (ja) |
| DE (1) | DE3381565D1 (ja) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK110285A (da) * | 1984-03-12 | 1985-09-13 | Pfizer | Polypeptider og polypeptidderivater indeholdende statin eller derivater deraf og farmaceutiske praeparater |
| US4636491A (en) * | 1984-03-27 | 1987-01-13 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory peptides having improved solubility |
| US4880781A (en) * | 1984-08-06 | 1989-11-14 | The Upjohn Company | Renin inhibitory peptides containing an N-alkyl-histidine moiety |
| EP0181110A3 (en) * | 1984-10-22 | 1988-05-11 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Histidine derivatives as renin inhibitors |
| EP0190891A3 (en) * | 1985-01-31 | 1988-04-20 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel amino acid derivatives |
| FR2577225B1 (fr) * | 1985-02-12 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Derives peptidiques inhibiteurs de la renine et des proteases acides |
| CA1286846C (en) * | 1985-02-12 | 1991-07-23 | Catherine Cazaubon | Peptide derivatives which inhibit renin and acid proteases |
| FR2577931B1 (fr) * | 1985-02-26 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Derives aminodiols peptidiques inhibiteurs de la renine et des proteases acides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPS61236770A (ja) * | 1985-04-15 | 1986-10-22 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノ酸誘導体 |
| US4882420A (en) * | 1985-04-19 | 1989-11-21 | The Upjohn Company | Dihalo-statine substituted renin inhibitors |
| WO1986006379A1 (en) | 1985-04-19 | 1986-11-06 | The Upjohn Company | Dihalo-statine substituted renin inhibitors |
| EP0206807A3 (en) * | 1985-06-28 | 1988-01-20 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel amino acid derivatives |
| JPS6256458A (ja) * | 1985-09-04 | 1987-03-12 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノ酸誘導体 |
| US4853463A (en) * | 1985-09-04 | 1989-08-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivatives |
| US4749781A (en) * | 1985-11-12 | 1988-06-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminocarbonyl renin inhibitors |
| WO1987002986A1 (en) * | 1985-11-15 | 1987-05-21 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing s-aryl-d- or l- or dl-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties |
| US4894437A (en) * | 1985-11-15 | 1990-01-16 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties |
| US4757050A (en) * | 1985-12-23 | 1988-07-12 | E. R. Squibb Sons, Inc. | Ureido renin inhibitors |
| US4705846A (en) * | 1986-03-27 | 1987-11-10 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting peptides having a gamma lactam pseudo dipeptide insert |
| DE3638425A1 (de) * | 1986-11-11 | 1988-05-19 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| JPS6322081A (ja) * | 1986-07-11 | 1988-01-29 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノ酸誘導体 |
| US4895834A (en) * | 1986-12-15 | 1990-01-23 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors III |
| NZ222755A (en) * | 1986-12-23 | 1989-11-28 | Warner Lambert Co | Renin inhibiting acyl peptide derivatives containing two to four amino acid residues, and pharmaceutical compositions |
| US5614522A (en) * | 1990-11-19 | 1997-03-25 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| US5510487A (en) * | 1990-11-19 | 1996-04-23 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| US5482947A (en) | 1990-11-19 | 1996-01-09 | Talley; John J. | Retroviral protease inhibitors |
| US5475027A (en) * | 1990-11-19 | 1995-12-12 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| US5648511A (en) * | 1990-11-19 | 1997-07-15 | G.D. Searle & Co. | Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors |
| US5583238A (en) * | 1990-11-19 | 1996-12-10 | G. D. Searle & Co. | Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors |
| US5475013A (en) * | 1990-11-19 | 1995-12-12 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| EP0641325B1 (en) * | 1992-05-21 | 2001-03-07 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| US5760076A (en) * | 1992-08-25 | 1998-06-02 | G.D Searle & Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| DE122007000045I2 (de) | 1992-08-25 | 2011-07-21 | Gd Searle Llc Gd Searle Llc | Darunavir oder pharmazeutisch vertragliche Salze, Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als InhibiEster oder Prodrugs davon. toren retroviraler Proteasen. |
| US6743929B1 (en) | 1992-08-25 | 2004-06-01 | G. D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5968942A (en) | 1992-08-25 | 1999-10-19 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| ATE161828T1 (de) * | 1992-08-25 | 1998-01-15 | Searle & Co | Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonami e verwendbar als retrovirale protease-inhibitoren |
| US7141609B2 (en) | 1992-08-25 | 2006-11-28 | G.D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US6022994A (en) * | 1992-08-25 | 2000-02-08 | G. D. Searle &. Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| CA2142998C (en) * | 1992-08-25 | 2008-01-29 | Michael L. Vazquez | N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US6046190A (en) * | 1992-08-25 | 2000-04-04 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| AU5547094A (en) | 1992-10-30 | 1994-05-24 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| US5756498A (en) * | 1992-10-30 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| US6337398B1 (en) | 1992-10-30 | 2002-01-08 | G.D. Searle & Co. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| AU5665194A (en) * | 1992-10-30 | 1994-05-24 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors |
| US5578606A (en) | 1992-10-30 | 1996-11-26 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| US5514801A (en) | 1992-12-29 | 1996-05-07 | Monsanto Company | Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors |
| US5750648A (en) * | 1993-08-20 | 1998-05-12 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors and combinations thereof |
| US5602119A (en) * | 1993-10-29 | 1997-02-11 | Vazquez; Michael L. | Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors |
| US6133444A (en) * | 1993-12-22 | 2000-10-17 | Perseptive Biosystems, Inc. | Synthons for the synthesis and deprotection of peptide nucleic acids under mild conditions |
| DE69637380T2 (de) | 1995-01-20 | 2009-09-17 | G.D. Searle Llc, Chicago | Bis-sulfonamid-hydroxyethylamino-derivate als inhibitoren retroviraler proteasen |
| US6140505A (en) | 1995-03-10 | 2000-10-31 | G. D. Searle & Co. | Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides |
| US5756533A (en) * | 1995-03-10 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6407134B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-06-18 | G. D. Searle & Co. | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6150556A (en) * | 1995-03-10 | 2000-11-21 | G. D. Dearle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6667307B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-12-23 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6861539B1 (en) | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5776971A (en) * | 1995-03-10 | 1998-07-07 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5985870A (en) * | 1995-03-10 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6143788A (en) * | 1995-03-10 | 2000-11-07 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethlamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6169085B1 (en) | 1995-03-10 | 2001-01-02 | G. D. Searle & Company | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US7339078B2 (en) | 1995-03-10 | 2008-03-04 | G.D. Searle Llc | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| CN1149223C (zh) * | 1995-03-10 | 2004-05-12 | G·D·瑟尔公司 | 杂环羰基氨基酸羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂 |
| US5705500A (en) * | 1995-03-10 | 1998-01-06 | G.D. Searle & Co. | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| EP1188766A1 (en) | 1995-03-10 | 2002-03-20 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US5753660A (en) * | 1995-11-15 | 1998-05-19 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| EP1095022A1 (en) | 1998-07-08 | 2001-05-02 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4384994A (en) * | 1981-10-08 | 1983-05-24 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory peptides |
| CA1245217A (en) * | 1981-12-10 | 1988-11-22 | Joshua S. Boger | Renin inhibitory peptides having phe su13 xx deletion |
| FR2531951A1 (fr) * | 1982-08-17 | 1984-02-24 | Sanofi Sa | Derives peptidiques inhibiteurs de proteases acides, procede pour leur preparation et medicaments qui en contiennent |
-
1983
- 1983-12-14 EP EP83112565A patent/EP0114993B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-14 DE DE8383112565T patent/DE3381565D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-27 JP JP58245015A patent/JPS59155345A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0114993A3 (en) | 1986-02-05 |
| EP0114993A2 (en) | 1984-08-08 |
| DE3381565D1 (de) | 1990-06-21 |
| JPS59155345A (ja) | 1984-09-04 |
| EP0114993B1 (en) | 1990-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0114993B1 (en) | Renin inhibitory tripeptides | |
| EP0081783B2 (en) | Renin inhibitory peptides having phe 13 deletion | |
| EP0077028B1 (en) | Renin inhibitory peptides | |
| US4477441A (en) | Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle | |
| US4485099A (en) | Renin inhibitors containing a C-terminal amide cycle | |
| US4479941A (en) | Renin inhibitory peptides having PHE13 delection | |
| US4478826A (en) | Renin inhibitory peptides | |
| EP0045665B1 (en) | Enzyme inhibitors | |
| US4470971A (en) | Renin inhibitory peptides having His13 | |
| EP0077029B1 (en) | Renin inhibitory peptides | |
| AU606312B2 (en) | Peptide derivatives which inhibit renin and acid proteases | |
| EP0118223A1 (en) | Enzyme inhibitors | |
| JPS60222452A (ja) | ペプチド等量体を含むレニン阻害剤 | |
| US4477440A (en) | Renin inhibitors containing an n-terminal disulfide cycle | |
| EP0156321A2 (en) | Renin inhibitory peptides having improved solubility | |
| US4668663A (en) | Renin inhibitors containing homophe8 | |
| IE59400B1 (en) | Peptide amino-alcohol derivatives containing a tetra-substituted carbon atom, inhibitors of renin and of acid preteases, preparation process and pharmaceutical compositions. | |
| JPS61191698A (ja) | 新規な環状ヘキサペプチドｌｈｒｈ拮抗剤 | |
| US4665052A (en) | Renin inhibitors containing homophe8 and a C-terminal amide cycle | |
| US4609641A (en) | Renin-inhibitory peptide analogs | |
| US4709010A (en) | Peptides useful for inhibition of renin | |
| US4209442A (en) | Angiotensin II analogs and process for the preparation thereof | |
| JPH0672153B2 (ja) | ペプチド | |
| EP0273893A2 (en) | Novel compounds | |
| JPS6110597A (ja) | ペプチドアイソスタ−を含有するｃ−末端アミド環状レニン阻害剤 |