JPS6213955B2

JPS6213955B2 -

Info

Publication number: JPS6213955B2
Application number: JP1251979A
Authority: JP
Inventors: Junichi Iwao; Masayuki Ooya; Tadashi Iso
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-02-06
Filing date: 1979-02-06
Publication date: 1987-03-30
Also published as: JPS55104275A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は下記一般式〔〕で表わされる含硫化
合物およびその塩類、ならびにこれらの化合物を
主成分とする血圧降下剤に関する。〔式中、R¹は６〜７個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基または置換フエニル基を示し、該置換
フエニル基の置換基はヒドロキシ基または低級ア
ルキルカルボニルオキシ基を示す。R²は高級ア
ルカノイル基、６〜７個の炭素原子を有するシク
ロアルカンカルボニル基、フエニル低級アルカノ
イル基のいずれかを示す。Ｚは１〜３個の炭素原
子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。
尚式〔〕に示されている化合物のR¹およびR²
における低級アルキル基または低級アルカノイル
基とは炭素原子１〜６を有する直鎖または分枝の
ものをいい、また高級アルカノイル基としては例
えばオクタン酸残基、リノール酸残基があげられ
る。以下同じ。〕本発明化合物〔〕は高血圧症状に有効な公知
のアンジオテンシン変換酵素阻害剤であるメルカ
プトアシルアミノ酸（例えば、（4R）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸、（2S）−１−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕プロリン等）のＳ−アシルおよびＳ−アルキ
ル誘導体であつて、人または動物に投与された時
に、酵素的およびまたは化学的加水分解を受け、
活性を発揮すべき部位において薬効の証明されて
いるメルカプルアシルアミノ酸を遊離するもので
ある。メルカプトアシルアミノ酸は分子中にスル
フヒドリル基を含むために、製剤中はたは経時的
に酸化等の反応を受けやすく、それゆえ活性の低
下、持続時間の短かさという問題を有している。
一方スルフヒドリル基をアシル基特にベンゾイル
基で保護することにより作用を持続させることが
でき、同時に親油性を増加させ、従つてその吸収
特性を改善することができる。しかしながら、従
来知られているＳ−ベンゾイル誘導体は吸収され
た後に生体中における加水分解反応あるいは代謝
により速やかに脱アシル化されるため望ましい程
度まで持続時間の延長を図ることができない。そ
こで本発明においては効果をできるだけ長く持続
させるという目的を達成するために、メルカプト
アシルアミノ酸のスルフヒドリン基を保護するア
シル基として、特定のアシル基を導入した。その
結果、Ｓ−ベンゾイル誘導体より更に持続時間を
延長することができ、スルフヒドリン基を保護す
るのに極めて適しているものである。また、本発
明化合物は不安定なスルフヒドリン基がアシルあ
るいはアルキル基で保護されているために、特に
酸化などによる力価の低下が起り難いという特長
を有し、その製剤は従来のメルカプトアシルアミ
ノ酸を成分とする血圧降下剤よりも安定で、製剤
化工程中あるいは経時的に分解して力価の低下、
異臭の発生等を示すことがない。本発明化合物〔〕は、例えば次のＡ、Ｂのよ
うな方法で合成される。 (A) 一般式 R²−Ｓ−Ｚ−CO−Ｙ〔〕〔式中、Ｙは水酸基またはハロゲン原子を示
す。以下同じ。〕で示される化合物と一般式〔式中、R³は前記R¹に示される基と同一の基を
示すが、そのうち式〔〕よりR¹を除いた基
においては、−CO−Ｚ−Ｓ−R²は−Ｈで置換
されたものを示す。〕で示される化合物から、
シヨツテンバウマン反応、混合酸無水物法等の
一般的方法により一般式〔〕で示される本発
明化合物を得ることができる。 (B) 一般式 R²−Ｙ〔〕で示される化合物と一般式〔式中、R⁴は前記R¹に示される基と同一の基を
示すが、そのうち式〔〕よりR¹を除いた基
においては、−CO−Ｚ−Ｓ−R²は−CO−Ｚ−
SHで置換されたものを示す。〕で示される化合
物から、シヨツテンバウマン反応、混合酸無水
物法等の一般的方法により一般式〔〕で示さ
れる本発明化合物を得ることができる。上記のＡ、Ｂの方法により合成した一般式
〔〕で示される本発明化合物は、必要に応じて
ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウ
ム、アンモニウム、ジエチルアミンやトリエタノ
ールアミンなどの医薬として慣用される塩とする
ことができる。尚本発明化合物〔〕は１個また
はそれ以上の不整炭素原子を有するので立体異性
体が存在する。これらはいずれも本発明化合物の
範囲に包含される。以下に実施例を示す。実施例１（4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
（Ｓ−オクタノイル−３−メルカプトプロパノ
イル）−４−チアゾリジンカルボン酸Ａおよび
（4R）−２−（２−オクタノイルオキシフエニ
ル）−３−（Ｓ−オクタノイル−３−メルカプト
プロパノイル）−４−チアゾリジンカルボン酸
Ｂの製造（4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
（３−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸3.1ｇおよび炭酸カリウム2.8ｇを水
50mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらオクタノイル
クロリド1.7ｇを滴下する。滴下終了後、氷冷下
１時間、さらに室温で１時間撹拌する。この反応
溶液を酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸で酸性にした
後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮
して油状物を得る。この油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトにより精製して標記化合物A1.7ｇ
（収率39％）およびB0.2ｇ（収率４％）を得る。

【表】実施例２（4R）−３−〔（2S）−Ｓ−シクロヘキサンカルボ
ニル−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−２−シクロヘキシル−４−チアゾリジン
カルボン酸の製造（4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−４−
チアゾリジンカルボン酸3.2ｇおよび炭酸カリウ
ム2.8ｇを水40mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら
シクロヘキサンカルボニルクロリド1.8ｇを滴下
し、実施例２と同様に操作して標記化合物3.4ｇ
（収率80％）を得る。〔α〕^２５ _Ｄ−114.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（CHCl₃、cm^-1） 1728、1680、1640、1418、
973 実施例３（4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
（Ｓ−フエニルアセチル−３−メルカプトプロ
パノイル）−４−チアゾリジンカルボン酸の製
造（4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
（３−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸3.1ｇおよび炭酸ナトリウム2.1ｇを
水40mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらフエニル酢
酸クロリド2.0ｇを滴下し、実施例２と同様に操
作して標記化合物3.7ｇ（収率85％）を得る。融点 57〜59℃ 〔α〕^２５ _Ｄ＋120.9゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（CHCl₃、cm^-1） 1724、1680、1650、1602、
1403 実施例４（4R）−２−（２−アセトキシフエニル）−３−
（Ｓ−フエニルアセチル−３−メルカプトプロ
パノイル）−４−チアゾリジンカルボン酸の製
造窒素雰囲気下、50％水素化ナトリウム0.6ｇの
無水Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド15ml懸濁液
に、実施例８で得られた（4R）−２−（２−ヒド
ロキシフエニル）−３−（Ｓ−フエニルアセチル−
３−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸2.2ｇの無水Ｎ・Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液20mlを滴下し、室温で30分間撹拌す
る。これに塩化アセチル0.6ｇを滴下し、さらに
室温で３時間撹拌後、酢酸0.5mlを加え減圧濃縮
する。濃縮液に炭酸カリウム水溶液とエーテルを
加え、水層円を分取し、濃塩酸で酸性にした後酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトにより
精製して標記化合物1.5ｇ（収率63％）を得る。〔α〕^２５ _Ｄ＋72.0゜（ｃ＝0.8、メタノール） IR（neat、cm^-1） 1763、1727、1653、1637、
1605、1400、1198

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式〔〕で表わされる化合物および
その塩類。式中、R¹は６〜７個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基または置換フエニル基を示し、該置
換フエニル基の置換基はヒドロキシ基または低級
アルキルカルボニルオキシ基を示す。R²は高級
アルカノイル基、６〜７個の炭素原子を有するシ
クロアルカンカルボニル基、フエニル低級アルカ
ノイル基のいずれかを示す。Ｚは１〜３個の炭素
原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示
す。