JPS62142111A - 組織標的型製剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、水素添加リン脂質と多価アルコール脂肪酸エ
ステルの混合マトリックス中に薬物を含有する製剤組成
物に関するものであり、詳しくは、予め薬物を水素添加
リン脂質と多価アルコール脂肪酸エステルの混合物中に
溶解した後に乾燥することにより小球体を形成せしめ、
生体内臓器の酵素活性により特定臓器への組織標的性を
改善した、組織標的型製剤組成物に関するものである。

〔従来の技術〕

近年、薬物の生体内での代謝、吸収、排泄を調整し、薬
物を特定臓器に選択的に局在化させること、或いは薬物
放出の徐放化、持続化などを目的として、種々の投与剤
型の提案がなされている。

薬物のｍ織標的性を改善するために、プロドラッグによ
る投与、微粒化したエマルションや複合型エマルション
製剤、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、ポリカルボン酸、ポリ乳酸などの
高分子マイクロカプセル、抗体などを結合したリポソー
ムなどが提案されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、プロドラッグにより投与した場合、親化合物に
よらない副作用の発現がある。高分子物質を利用する方
法は、生体への適合性、生体内への吸収の点で問題があ
り、また薬物に対する高分子物質の使用量が多すぎるな
ど、製剤上不都合な点が多い。また、リポソームは薬物
のトラップ率が低く、リポソーム自身の安定性が悪いな
ど問題点が多い。

また、エマルションや複合エマルション製剤の場合、組
織標的性がエマルション粒径により影響される為、エマ
ルション粒径の均一化やエマルションの安定性など解決
すべき問題点が多くある。

従って、生体への適合性がよく、薬物のトラップ率の高
い、特定臓器への標的性に優れた製剤組成物の出現が望
まれている。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、この様な要望に答えるため、薬物量を多
く含有でき、特定の臓器標的性に優れ、しかも製造しや
すい製剤を開発すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明を
完成した。

即ち、水素添加リン脂質は生体適合性に優れており、水
で膨潤するが殆ど溶解せず、また多価アルコール脂肪酸
エステルは生体内臓器のリパーゼに接触すると急速に分
解されることに着目し、水素添加リン脂質と多価アルコ
ール脂肪酸エステルの混合液晶構造の中に一旦薬物を取
り込ませ、マトリックスを形成させた後、水層に分散さ
せることにより、生体内臓器の酵素活性、特にリパーゼ
活性を利用した新規な製剤組成物が得られることを見出
し、本発明に到ったものである。

本発明の製剤組成物は、水素添加リン脂質と多価アルコ
ール脂肪酸エステルを必須成分とする混合小球体中に薬
物を含有してなる生体内臓器の酵素活性を利用した組織
標的型製剤組成物である。

本発明の製剤組成物は、薬物をヘキサン、ヘプタン、ク
ロロホルムなどの有機溶媒中に透明に溶解し、これに卵
黄もしくは植物に由来するリン脂質の水素添加物及び多
価アルコール脂肪酸エステルを必要量溶解した後、溶媒
を完全に留去し、粗粒状物質を形成させ、これを保温し
た水層中に分散処理し、冷却後、遠心分離、凍結乾燥あ
るいは濾過して得られる。

本発明に係る水素添加リン脂質−多価アルコール脂肪酸
エステル小球体は、数１０ｐ〜数ｍｍの小球体であれば
、薬物は有機溶媒に溶解する必要はなく、薬物微粉末を
懸濁して使用しても差し支えない。

水素添加リン脂質の溶液中での濃度は、マトリックス形
成が可能であれば何％であってもよい。また薬物は製剤
組成物中に１〜２０重量％配合されるのが好ましい。

リン脂質は、動植物界に広く分布する物質であり、本発
明の水素添加リン脂質は、卵黄、大豆などより抽出した
リン脂質、又は中性脂質を含むリン脂質を原料として使
用し、これを常法により水素添加したものである。本発
明においては、水素添加リン脂質のヨウ素価は０〜６０
のものが好ましく、１種又は２種以上を組み合わせて使
用する。

本発明に利用できる多価アルコール脂肪酸エステルには
、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂
肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪
酸エステル、ポリ、　グリセリン脂肪酸エステルなどが
あり、グリセリン脂肪酸エステルとしては炭素数８〜２
２の飽和直鎖、飽和分岐脂肪酸あるいは不飽和脂肪酸の
グリセリンモノ、ジ、トリエステルあるいはそれらの２
種以上の混合物、プロピレングリコール脂肪酸エステル
としては炭素数８〜２２の飽和直鎖、飽和分岐脂肪酸あ
るいは不飽和脂肪酸のプロピレングリコールモノ、ジエ
ステルあるいはそれらの混合物、ソルビタン脂肪酸エス
テルとしては炭素数８〜２２の飽和直鎖、飽和分岐脂肪
酸あるいは不飽和脂肪酸のソルビタンあるいはソルビト
ールモノ、セスキ、ジ、トリエステルあるいはそれらの
２種以上の混合物、ショ糖脂肪酸エステルとしては炭素
数８〜２２の飽和直鎖、飽和分岐脂肪酸あるいは不飽和
脂肪酸のショ糖モノ、ジ、トリエステルあるいはそれら
の２種以上の混合物、ポリグリセリン脂肪酸エステルと
しては炭素数８〜２２の飽和直鎖、飽和分岐脂肪酸ある
いは不飽和脂肪酸のポリグリセリン（ジグリセリン〜デ
カグリセリン）のモノ、〜デカエステルあるいはそれら
の２種以上の混合物が挙げられる。

本発明の実施に当たっては油性成分を有機溶媒溶液に配
合し得る。かかる油性成分としては流動パラフィン、ス
クワラン、α−オレフィンオリゴマー、流動ポリイソブ
チレン、ワセリン、パラフィンワックスなどの炭化水素
、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、
イソステアリン酸イソステアリル、ロウなどの高級脂肪
酸エステルが好ましい。その他、動植物油脂、高級アル
コール、高級脂肪酸など、通常、医薬品、化粧品、食品
などで一般に使用される油性成分はどんなものでも使用
することができる。

本発明で使用される薬物には、アクチノマイシンＤ１塩
酸アクラルビシン、硫酸プレオマイシン、クロモマイシ
ンＡ３、マイトマイシンＣ１塩酸ニムスチン、カルボコ
ン、カル雪フール、テガフル、フルオロウラシル等の抗
腫瘍剤、オロチン酸、肝臓加水分解物、チオクト酸、チ
オクト酸アミド、プロトポルフィリンナトリウム、ジイ
ソプロピルアミンジクロロアセテートなどの肝臓疾患用
剤、塩酸クロルブレナリン、塩酸ツロブテロール、塩酸
メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、臭化水
素酸デキストロメトルファン、硫酸サルブタモールなど
の肺疾患用剤などが挙げられる。

さらに、本発明製剤組成物には、一般に医薬品に使用さ
れる基剤あるいは添加剤を使用することができる。

〔発明の効果〕

本発明の製剤組成物は、生体成分の一種であるリン脂質
の水素添加物と多価アルコール脂肪酸エステルを使用し
ているため、生体との適合性に優れており、薬物の吸収
性にも優れている。

また、体内を循環する本発明による小球体がリパーゼ活
性の高い臓器に達すると、含有する多価アルコール脂肪
酸エステルが急速に分解され、含有する薬物をその部位
で放出し、極めて優れたターゲツティング効果を表す。

特に、肺及び肝臓に対するターゲツティングが顕著であ
る。

また、水素添加リン脂質のヨウ素価や多価アルコール脂
肪酸エステルの融点を調節することにより、小球体の融
点や弾力性を調節することができる。

更に、小球体製造時の水分散工程における攪拌方法を変
えることにより、小球体の粒径を任意に調節することが
できる。例えば超音波処理した場合には、直径０．５〜
３−のマイクロスフイアが生成し、２００〜３００ｒｐ
ｍで攪拌した場合には放声〜数ｍｍの比較的大きな小球
体が得られる。

また、水素添加リン脂質の組成や薬物と水素添加リン脂
質及び多価アルコール脂肪酸エステルの配合比を変えた
り、水分散時の水温やグリセリン、カルボキシメチルセ
ルロースなどの水溶性成分の添加等により小球体の均一
性、粒径分布、薬物放出性や薬物安定性などをコントロ
ールすることができる。

さらに、広い範囲の薬物を選択することができるため、
経口剤、注射剤、坐剤などの広い範囲の製剤に通用が可
能である。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１ フルオロウラシル０．５ｇとトリラウリン５ｇをクロロ
ホルム２０ｎ＋　１中に６５”Ｃで溶解した後、水素添
加大豆レシチン（ヨウ素価７、レジノールＳ５−１ｏ）
５を加えて均一に溶解混合した。次いで減圧下でクロロ
ホルムを完全に除去し粉末化し、この粉末を約８０℃の
温水１００ｍ１中に分散し、１０分間超音波処理した。

冷却後、遠心分離することにより小球体を沈殿させ、濾
過後乾燥し、約Ｌｏｇの小球体粉末を得た。この小球体
の平均粒径は約３００ｎｍであった。

実施例２ スダン（Ｓｕｄａｎ）　　ＩＩＩ　０．２ｇと硬化ヤシ
油５ｇ及び水素添加大豆レシチン５ｇをクロロホルム５
０ｍ１中に６０°Ｃで溶解混合した。以下、実施例１と
同様に操作して小球体を得た。この小球体の粒径は１〜
５声であった。Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（体重２００
〜３００ｇ）を用いて、−上記小球体の臓器への貯留性
を調べた。対照として静注用脂肪乳剤にスダン■を溶解
して使用した。

結果を表１に示す。

表１：投与１時間後のラット臓器中へのスダン■の貯留
性（投与量に対する割合％） 表１から明らかなように、本小球体の場合、脂肪乳剤に
比べて肝臓への貯留が顕著に認められ、肝疾患用架のタ
ーゲツティングに優れた効果を持つものと期待できる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 水素添加リン脂質と多価アルコール脂肪酸エステルを必
   須成分とする混合小球体中に薬物を含有してなる生体内
   臓器の酵素活性を利用した組織標的型製剤組成物。