JPS62142145A - ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （目的） 本発明はレニン阻害作用を有し、経口吸収性及び水浴性
が良好な新規品ペプチド誘導体及びその薬理上許容し得
る塩に関するものである。

レーン阻害作用を有するペプチド誘導体としては、従来
、テトラペプチド、トリペプチド誘導体等が知られてい
る（％開昭５２−１５１１６６号等）。

本願発明者等は、ペプチド誘導体の合成及びソルニン阻
害活性について、長年に亘って鋭意研北な行った結果、
従来知られていない新規な構造を有するペプチド誘導体
が優れたレニン阻害活性を有し、かつ経口吸収性及び水
溶性が良好であること及び当該誘導体を合成するだめの
重要中間体となりうろことを見出して、本願発明を完成
させた。

（構成） 本願発明に係るペプチド誘導体は、式（１）を有する化
合物である。

を有するペプチド誘導体及びその薬理上許容し得る塩。

上記式中、 Ｒ１及びＲ２は同−又は異なって、式−Ｂ−Ｒ’基（式
中、Ｂは、直鎖状若しくは分校状の低級アルキレン基を
示し、Ｒ７はアリール基又はヘテロアリール基を示す。

）又は式−Ｅ−駅基　（式中、Ｅは１個の酸素原子で中
断されていてもよい低級アルキレン基を示し、Ｒ８は低
級アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、
アラルキルオキシ基又は窒素原子を含むヘテロシクリル
基を示す。）を示し、 Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０
のアルキル基　（該置換分は１個又は２個でもよく、そ
れらはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリクロ
ロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、アリールオキ
シ基、アラルキルオキシ基、低級脂肪族アシルオキシ基
、メルカプト基、低級脂肪族アシルアミノで置換されて
もよい低級アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキ
ルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスル
フィニル基、低級アル−キルスルホニル基、アリールス
ルホニル基、アミン基、モノ若しくはジー低級アルキル
アミノ基、了り−ルアミノ基、低級脂肪族アシルアミノ
基、了り−ルアシルアミノ基、低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、カ
ルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオ
キシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、モノ若しくはジー低級アルキルカルバモ
イル基、つレイド基、チオウレイド基、グアニジル基、
Ｃ３−０７シクロアルキル基、Ｃ５−ｃ８シクロＣ３−
Ｃ８シクロアルケニル基、　アリール基又はヘテロアリ
ール基を示し、 Ｒ４はイソプロピル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基
又はフェニル基を示し、 Ｒ５は、直鎖状又は分枝状のＣ４−Ｃ５のアルキル基を
示し、 Ｒ６は、スルホ低級アルキル基、アリール基、アラルキ
ル基、ヘテロアリール基（Ｎ−オキシドを含む）又はヘ
テロアリール（Ｎ−オキシドを含む）−低級アルキル基
（上記アラルキル基パ又はへテロアリール−低級アルキ
ル基の低級アルキル部分は、置換基を有してもよく、該
置換基は、アミン基、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノ基、グアニジノ基又はモノ若しくはジ低級アルキルグ
アニジノ基を示す。）を示す。

Ｂの直鎖又は分校状の低級アルキレン基は、ｃ、−０４
のアルキレン基を示し、例えば、メチレン、エチレン、
メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、ｎ−プロピルメチレン、２−エチルエチレン、
３−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレンをあ
げることができる。

Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ等のアリール基又は、アラルキル基、ア
リールオキシ基若しくはアリールチオ基等のアリール部
分は、置換されていてモヨいフェニル、インデニル又は
ナフチルを示す。その置換基としては、１個乃至３個存
在してもよく、Ｒ６については、例えは、アミノ基、モ
ノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、アミノ、モノ低級
アルキルアミノ若しくはジ低級アルキルアミノで置換さ
れた低級アルキル基、グアニジノ基、モノ若しくはジ低
級アルキルグアニジノ基、グアニジノ、モノ低級アルキ
ルグアニジノ着しくはジ低級アルキルグアニジノで置換
された低級アルキル基を示し、Ｒ３，Ｒ７，Ｒ８等につ
いては、例えば、低級アルキル基、弗素、塩素、臭素、
沃素のようなハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、トリフルオロメチル基、アミノ
基、シアノ基又はニトロ基を示す。又、ここで、低級ア
ルキル基又は低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基
等の低級アルキル部分としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、Ｓ−ブチル又はｔ−７’チルをあげることができ
る（以下同じ。）。

Ｒ３，Ｒ６，Ｒ７等のへテロアリール基又はヘテロアリ
ール−低級アルキル基のヘテロアリール部分は、フェニ
ル環と縮環してもよく、酸素、硫黄又は／及び窒素原子
を含む５乃至６員環状芳香族基を示し、例えは、フリル
、チェニル、オキサシリル、チアゾリル、ピリジル、ベ
ンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンツ
チアゾリル、ペンツイミダゾリル、キノリル又はイソキ
ノリルをあげることができ、又環上には置換基を有して
もよく、置換基としては、Ｒ６については、例えば前記
Ｂ６におけるアリール基の置換基と同様の基を示し、Ｒ
５，Ｒ７等については、例えは、低級アルキル基、ハロ
ゲン原子又は低級アルコキシ基をあげることができる。

又、Ｒ６については、ピリジン−Ｎ−オキシド、キノリ
ン−Ｎ−オキシドのよ５なＮ−オキシド結合を有するヘ
テロアリール基をも示す。

１個の酸素原子で中断されていてもよい低級アルキレン
基は、　ｃｌ−ｃＡのアルキレン基を示し、例えは、前
記Ｂにおけるー、゛− ｃ、−ｃ４アルキレン、式−ＣＨ２−０−ＣＨ２＋、　
−ｃ）Ｉ２ｃ）Ｉ２−Ｏ−ＣＨ２＋、　−ＣＨ２−０−
ｃＨ２ｃＨ２＋、　−ＣＨ２ＣＨ２−０−ｃ）Ｉ２ｃｌ
（２−基をあげることができる。

Ｒ６，８８等のアラルキル基又はアラルキルオキシ基の
アラルキル部分は、アリール基で置換された低級アルキ
ル基を示し、例えは、ベンジル、フェネチル基、４−フ
ェニルブチル基ヲアげることができる。

Ｒ８の窒素原子を含むヘテロシクリル基は、窒素原子を
１個又は２個含み、酸素又は硫黄原子を含んでもよい５
乃至６員環状基を示し、例えば、ピペリジル、ピペリジ
ノ、ピＣＩ　ＩＪジル、ピロリジノ、モルホリニル、モ
ルホリノ、オキサゾリジニル、オキサシリジノ、チアシ
リジノ、ル、チアシリジノ、イミダゾリジノ、ピペラジ
ニル、ピペラジノをあげることができ、又、環上には置
換基を有してもよく、置換基としては、例、ｔば、低級
−アルキル、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキ
シ、置換されていてもよいフェニル（ｋ換基は前記アリ
ール基の置換基と同一の基を示す。）、ヘテロアリール
参、アラルキルカルボキシ、低級アルコキシカルボニル
、ピリジル基又はシンナモイル（当該フェニル環上の置
換基は前記アリール基の置換基と同一の基を示す。）を
あげることができる。

Ｒ３のＣｌ−Ｃ１０のアルキル基は、例えは、　前記の
Ｃ１−ｃ４のアルキル基の他に、　ｎ−ペアｆル、１−
メチルブチル、インペンチル、２−メチルブチル、Ｓ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、Ｓ−ヘキシル、１．３−ジメ
チルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−へブチル、
ｎ−オクチル、１．５−ジメチルヘキシル、ｎ−ノニル
、ｎ−ｆシルをあげることができる。

Ｒ３の低級脂肪族アシルアミノ基等のアシル部分は、Ｃ
１−ＣＡのアシル基であり、例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルをあげるこ
とができる。

Ｒ３における又はＲ４のｃ３−　ｃ７の　シクロアルキ
ル基は、例えは、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基を示す
。

Ｒ３におけるＣ５−　Ｃ８のシクロアルケニル基は、例
工ば、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘ
プテニル、シクロオクテニルをあけることができる。

Ｒ５のｃｌ−０５のアルキルは、例えば、前記のｃｌ−
Ｃ，のアルキル基の他に、ｎ−ペンチル、イソペンチル
基をあげることができる。

几６の好適な基としては、置換基を有するアリール、ア
ラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−低級アル
キル基であり、さらに好適には置換されたフェニル、ベ
ンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル基をあ
げることができる。

又、化合物（Ｉ）　において、”　ｊ　ＩＬ２１　Ｒ’
　ＩＲ５及びＲ６の好適な基は、例えば次の通りである
。

Ｒ，Ｒ。

ＣＨ３０ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２
、Ｃｌ４０÷ＣｌＩ２す、〇七Ｈ２す２゜ｃＨ，ＣＯ２
−ｏ＋ｃＨ２＋２ｏ（ｃＨ２＋２　。

■−〇千〇ｉＩ２＋２　＋　　　Ｃｊ＋ｏ＋ｃｎ２＋２
　　＋　　■−ｓ＋ｃＨ２す２　。

０ｍ１ｎ２０（−ＣＨ２＋２０（Ｃ）１２＋２　ｔ＊　
　　　ｃｌ（３’ Ｒ３： Ｒ２ ＣＨ，、−ＣＨ２ＣＨ３、づヒＣ３Ｈ７，−１−Ｃ３Ｈ
７゜ｎ　Ｃ４Ｈｑ　、　　’１−Ｃ４Ｈ９，−＆−Ｃ４
Ｈ９，−ｆ！−Ｃ５Ｈ１１。

ｉ　Ｃ３Ｈ１１、１−ｃ６１４１ｔ、、　　−トＣ７Ｈ
１５、−ｒＦ−Ｃ６Ｈ１７。

１べ９Ｈ１９ラ　１べ１０Ｈ２１。

−Ｃ８２Ｆ　、　　　−ＣＨ２Ｃ１、−ＣＨ２ＣＨ（Ｊ
２　。

−ａ）１２ｃｃ７１３　　。

−ＣＨ２０ＣＨ５、−ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ５，−ＣＨ２
０−”−Ｃ４Ｈ９゜−ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ５、−ＣＨ２
ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ４。

−ＣＨ２０−■　　。

−ＣＨ２ＳＨ２−ｃＨ２ＣＨ２８Ｈ９−ＣＨ２−８−ｃ
Ｈ２ＮＨＣＯＣＨ３゜・−ＣＨ２−ＣＨ２−８−ＣＨ３
゜ −ＣＨ２−ＣＨ２−８−ＣＨ２ＣＨ５，−（０（２９−
，５−ＣＨ３，４ＣＨ２÷４Ｓ戒Ｈ５。

↑ −Ｃ）１２ＣＨ２−８−Ｃ）１３　　。

−ｃＨ２ＣＨ２Ｓｏ２ｃＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−８０？
■　。

−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，÷ＣＨ２＋３
ＮＨ２゜−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ。

−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３ｔ　　　ＣＨ２ＣＯ２”Ｃ４Ｈｑ
　　。

−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２−Ｃ４Ｈ６。

−ａＨ２ｃｏ２＝＠　　　　、　　−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ
２−＋■　。

Ｃｆ（２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２。

Ｓ 柾 −ＣＨ２ＮＨ−〇−ＮＨ２。

Ｒ５： １へ３Ｈ７、ｔ−ｃ、Ｒ７、−ｒ？−Ｃ４Ｈ９，ｊ−Ｃ
４Ｈ２゜−ビ４Ｈ９曹　１べ５Ｈ１１＊　　　ｊイ５Ｈ
１１Ｒ６ニ ーＣＨ２ＣＨ２５０３Ｈ 化合物（Ｉ）において、不斉炭素に基づく光学昆性体が
存在する場合には、光学活性体及びラセミ体を含むが、
好適には　式 本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理上許
容し得る塩にすることができる。そのような塩としてし
；例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、シ
ュウ酸塩、マレイン酸塩。

コハク酸塩、クエン酸塩のような有機酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩のようなスルホン酸塩等の酸付加塩あるいはナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
のようなアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、
ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基塩をあげる
ことができる。

又、化合物（Ｉ）において、好適には １）Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個が式−Ｂ　−Ｒ７基
でちる化合物、 ２）Ｒ３が置換されていてもよい低級アルキル基（該置
換分は、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アル
キルスルホニル基、カルバモイル基、置換されていても
よいフェニル基又はヘテロアリール基でちる。）である
化合物、 ３）Ｒ４がイソプロピル基である化合物、４）Ｒ５がイ
ソプロピル基、イソブチル基、ｓ　−ブチル基である化
合物、 ル基（該置換分は、アミン基、アミノメチル基又はアミ
ノエチル基を示す。）である化合物、 ６ン　Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個が式−Ｂ−Ｒ７基
であり、Ｒ５が置換されていてもよい低級アルキル基（
該置換分は、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低
級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級
アルキルスルホニル基、カルバモイル基、ｔｉｔ換され
ていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基である。

）であり　Ｒ４がイソプロピル基であり、Ｒ５がイソプ
ロピル基、インブチル基又はｅ−ブチル基であり、Ｒ６
がスルホエチル基、置換されたフェニル基、ベンジル基
、７エネテル基又はピリジルメチル基（該置換分は、ア
ミン基、アミノメチル基又はアミノエチル基を示す。）
である化合物、 ７）Ｒ１及びＲ２が同−又は異なって、式−Ｂ−Ｒ７を
有する基である化合物。

８）Ｒ６が正級アルキル基又は低級アルコキシ。

低級アルキルチオ、カルバモイル、置換されてもよいフ
ェニル、イミダゾリル若しくは置換されてもよいチアゾ
リルで置換されたｄｌ−ｃ２のアルキル基である化合物
。

９）Ｒ１及びＲ２が同−又は異なって、式−Ｂ−Ｒｖを
有する基であり、　Ｒ３が低級アルキル基又は１級アル
コキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、　ｉ−ａす
れてもよいフェニル、イミダゾリル若しくは直換されて
もよいチアゾリルで置換されたａｌ−Ｑ２のアルキル基
であり、Ｒ４がイソプロピル基であり　Ｒ５がイソブチ
ル基又はＳ−ブチル基でおり、Ｒ６がアミノメチル若し
くはアミノエチルで置換されたベンジル基又はフェネチ
ル基である化合物、１０）Ｒ１及びＲ２が共にナフチル
メチル基である化合物。

ｉｔ）　　Ｒ３がｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメ
チル、置換されていてもよいベンシル基、メチルチオエ
チル、カルバモイルメチル基又はカルバモイルエチル基
である化金物、 さらに、化合物（Ｉ）において、好適には、以下の表１
−表３に例示する化合物をあげることができる。

表１ しｎ５ 前記一般式（１）を有する本発明の化合物は、常法に従
って製造することができる。

例えば、目的化合物は、一般式 ％式％ （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、前述し九ものと同意義
を示す。） を有するカルボン及びその反応性誘導体と一般式 （式中、　Ｒ４及びＲ５は前述したものと同意義を示し
、Ｒｂ２は、アミノ基、モノ置換アミノ基が保護されて
いる他、Ｒ６と同意義を示す。）を有するアミン化合物
を用いて、ペプチド合成法における常法２例えばアジド
法、活性エステル法、混合酸無水物法、カルボジイミド
法又はは酸化還元系による縮合法によってペプチド誘導
体を製造し、　Ｒ／　Ｋ含まれるアミノ基等の採機を除
去することによって製造することができる。

又、一般式 （式中、　　Ｒ５，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６／は前述したも
のと同意義を示す。） を有するアミン化合物と一般式 （式中、　　Ｈｔ及びＲ２は前述したものと同意義を示
す。） を有するカルボン酸又はその反応性誘導体を用いて、上
記ペプチド合成法に従って、ペプチド誘導体を製造し、
Ｒｂ２に含まれるアミノ基等■保護基を除去することに
よって目的化合物（１）を製造することもできる。

上記ペプチド合成法において、 アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体をヒドラジン
と、不活性溶剤（例えば、ジメチルホルムアミド）中、
室温付近で反応させることによって製造されるアミノ酸
ヒドラジドを亜硝酸化合物と反応させ、アジド化合物に
変換した後、アミン化合物と処理することにより行われ
る。

使用される亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナトリ
ウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イノアミ
ルのような亜硝酸アルキルをあげることができる。

反応は、好適には不活性溶剤中で行われ、使用される溶
剤としては１例えばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシドｆＡｓ”−メチルピロリドンのよう
なビ゛ロリドン類ヲあげることができる。又１本方法の
２つの工程は、通常１つの反応液中で行われ１反応温度
は、前段が一５０℃乃至０℃であり、後段が１０時間乃
至１５日間である。

活性エステル法は、アミノ酸を活性エステル化剤と反応
させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反応
させることによって行われる。

両反応は、好適には、不活性溶剤中で行われ使用される
溶剤としては２例えば、メチレンクロリド、クロロホル
ムのようなノ１０ゲン化剤化水素類、エーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類をあげるこ
とができる。

使用される活性エステル化剤としては１例えば、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボキシイミドのよ５なＮ−ヒドロキシ化合物をあげ
ることができ。

活性エステル化反応は、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾールのような縮合剤の存在下
に好適に行われる。

反応温度は、活性エステル化反応では、−１０℃乃至１
０℃であり、活性エステル化合物とアミンとの反応では
室温付近であり、反応に要する時間は両反応ともに３０
分間乃至１０時間である。

混合酸無水物法し了、アミノ酸の混合酸無水物を製造し
た後、アミンと反応させることにより行われる。

混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶剤（例えば、
前記のアミド類、エーテル類）中、クロル炭酸エチル、
クロル炭酸インブチルのような炭酸低級アルキルハライ
ド又はジエチルシアンリン酸のようなジ低級アルキル　
シアノリン酸とアミノ酸を反応させることＶＣ，、Ｃり
達成される。

反応は、好適には、トリエチルアミン％　Ｎ−メチルモ
ルホリンのような有機アミンの存在下に行われ５反応温
度は、−１０℃乃至１０℃であり、反応に要する時間は
３０分間乃至５時間である。

混合酸無水物とアミンの反応は、好適には不活性溶剤（
例えば、前記のアミド類、エーテル類）中、前記の有機
アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温であ
り１反応に要する時間は１時間乃至２４時間でおる。

縮合法は、アミノ酸とアミンをジシクロへキシルカルボ
ジイミド、カルボニルジイミダゾールのような縮合剤の
存在下、直接反応することＫよって行われる。本反応は
前記の活性エステルを製造する反応と同様に行われる。

以上の各方法を行う際、必要に応じて、アミノ酸のアミ
ノ基の保護、脱保護を行うことができる。

Ｒ６／に含まれるアミノ基等又はアミノ酸に含まれるア
ミノ基の保り基としては、アミノ酸の化学の分野で使用
される保護基なら特に制限されないか１例えば、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基。

ｔ−ブチルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチ
ルオキシカルボニル基などアシル基をあげることができ
る。

アミノ基等の保護化は、不活性溶剤中（例えばベンゼン
中）相当する化合物にアシルハライド（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニルクロリド等）またはジアルキルジカ
ーボネイト（例えばジー七−プチルジカーボネイト）を
０℃乃至３０℃で、２時間乃至５時間反応させることに
よって達成される。

保纏基の除去反応は、アミン基等の保護基の種類によっ
て異なる。

例えば、保護基が、ベンジルオキシカルボニル基のよう
なアラルキルオキシカルボニル基の場合には、相当する
化合物を、接触還元触媒の存在下（例えばパラジウム−
炭素）、不活性溶剤中、常圧乃至３気圧の水素と室温付
近で、３時間乃至１０時間反応させることによって達成
される。保護基がｔ−ブトキシカルボニル基である場合
には、相当する化合物を、酸（例えば塩酸−ジオキサン
）と０℃乃至３０℃で、２０分間乃至１時間反応させる
ことによって達成される。

又、所望により、Ｒ６に含まれるアミン基をグアニジノ
基に変換することもできる。

アミノ基のグアニジノ基への変換レコ、不活性溶媒（例
えばジメチルホルムアミド）中％　１−グアニル−３，
５−ジメチルピラゾール硝酸塩をトリエチルアミン等の
塩基の存在下、１０℃乃至２５℃で１日乃至７日間反応
させることによって達成される〔例えば　Ｒ，Ａ、Ｂ、
Ｂａｎｎａｒｄ　ｅｔ。

ａｌ、　Ｏａｎ、Ｊ、Ｑｈθｍ、３６．１５４１　（１
９５８）’）。

〔効果〕

本発明の前記一般式（Ｉ）を有するペプチド類のヒトの
レニンに対する阻害作用試験の結果を以下に示す。なお
、試験方法は国府らの方法（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
、　５．１９１〜１９７（１９８３）：）に準じて、ヒ
トレニンとレニン阻害剤を混和した後、ヒツジ・レニン
基質を加えることによつて実施した 供試化金物　　　ヒトレニンに対する阻害度帳）（ＩＸ
ＩＯＭ） 実施例１の化合物　　　　ｓ８．２％ 本発明の目的化合物（１）は、上記の試験例で示したよ
うにヒトのレニンに対して優れた阻害作用を表わした。

又、化合物（１）！２．マーモセットを用いた経口投与
によりすぐれた効果を示すとともに水に対する溶解性も
良好であった。従ってレニン−アンジオテンシン系に基
〈高血圧症の診断薬及び治療剤、特に経口用として有用
である。その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤
、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与ばかり
でまく注射剤、坐剤などによる非経口投与もをあげるこ
とができる。その使用量は使用目的、症状１年令などに
よって異なるが１例えば１日約０．０１η乃至１ｏｏｖ
４／ｋｇ体重であり、１回またを：数回に分けて投与す
ることができる。

次に実施例をあげ本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１゜ 塩− （ａ）Ｎ−Ｃビス（１−ナフチルメチル）アセチル）　
−Ｌ−ヒスチジル−スタチン　ヒドラジド　Ｎ−ｔ−ブ
チロキシカルボニル−スタチン　エチルエステルＬｏ　
ｔ　（ｓ、　ａミリモル）を４規定塩ＷＲ／ジオキサン
溶液ＺＱｄ中、室温で２０分間処理してｔ−ブチロキシ
カルボニル基を除去した。反応液を減圧上濃縮、乾固し
、残渣をジメチルホルムアミド１０ａＪＩＣ溶解した後
、水冷下、トリエチルアミンα６７り（［６ミリモル）
で中和し九。これに　、ｄｔ−ブチロキシカルボニルア
ミノ−Ｎ１ｍ−λ４−ジニトロフェニルーＬ−ヒスチジ
ン・イソプロパツールｚ１ｓＦ（＆６ミリモ）、Ｎ−ヒ
ドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイ
ミド１．１８ｆ（６，８ミリモル）およびジシクロヘキ
シカルボジイミド１．４８？（（７，２ミリモル）とか
ら展進した活性エステルの塩化メチレン溶液（４０ｍｇ
）を加え、室温で８時間攪拌した。析出したジシク目へ
キシルウレアをｒ去し、ｒ液を減圧濃縮した。残渣に１
０％クエン酸水溶液を加え、析出した油状物を酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和重曹水および飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。油状残置にジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン
（１：１）を加えて固化させ、溶媒をデカントして除い
た。固状残渣にジエチルエーテルを加えてつきくだき、
Ｐ取した。得られた黄色粉末３．４１ｉＦ　（５，６ミ
リモル）のＮ−ｔ−ブチロキシカルボニル基を４規足塩
酸／ジオキサン溶液２０ｄで処理して除去し、減圧濃縮
、乾固した。残渣をジメチルホルムアミド２０ｍに溶か
し、これにビス（１−ナフチルメチル）酢酸１．９　？
　（５，６ミリモル）と９０％シアノリン酸ジエチル０
．９６Ｆ（５，６ミリモル）を加え、氷冷した。トリエ
チルアミン１．１３ｆ（１１，２ミリモル）を加え、室
温で３時間攪拌した。反応液に３倍量の酢酸エチルを加
え％１規定塩酸、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残直にジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン（１ｓｔ）
を加えると固化した。これをつきくだいてＰ取し黄色粉
末３．８４９を得た。次にこの化合物全量（４，４ミリ
モル）をメタノール４０ａＬｌに溶かし、２−メルカプ
トエタノール３．４４ｒ（４４ミリモル）を加え、さら
に飽和重曹水を加えてｐＨを８に調整した後、室温で２
．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え
て析出してくる油状物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗し、さらに飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。浴媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン
：メタノール；酢酸＝９５：５：３で溶出した後、塩化
メチレン−ニーメタノール＝ｔ　Ｏ：　１で溶出した）
で精製し、淡黄色粉末２．１２ｆを得た。これをジメチ
ルホルムアミド１０ａ／に溶かし、ヒドラジン水和物３
．２９　（３２ミリモル）を加えて室温で２日間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、析出した沈
殿を沢取し、水、ジエチルエーテルで洗って、淡黄色粉
末としてＮ−〔ビス（１−ナフチルメチル）アセチル−
Ｌ−ヒスチジル−スタチン　ヒドラジド１．０６　Ｆを
得た。

融点　１２９−１３１℃ 〔α］Ｄ−５４．７’（０＝（Ｌ３．メタノール）元素
分析値　Ｃｊ５８Ｈ４４Ｎ６０４ 計算値：　０．７０．３５；Ｈ，ａ、ｓ４；Ｎ、　１１
９５実測値：　０．７０．１２；Ｈ，？、０２；Ｎ、　
１λ７４（１））　　Ｌ−ロイシル−（ｍ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチル）ベンジルアミドＮα
−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｌ−ロイシンＮ−ヒドロ
キシスクシンイミド３．２Ｅｌ（１０ミリモル）をｍ−
キシリレンジアミン２０．４ｆ（１５０ミリモル）のジ
メチルホルムアミド５０ｄ溶液に加え、室温で３時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え
、析出した油状物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト、リウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、油状の残＆をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン
：メタノール＝Ｓ：ｔ）で精製した。

得られた油状物をジメチルホルムアミドに溶かし、トリ
エチルアミン１．０ＩＰ（１０ミリモル）を加え、水冷
下ベンジルオキシカルボニルクロライド１．７１Ｐ（１
０ミリモルンを滴加した。３時間攪拌した後、反応液を
減圧濃縮飽和重曹水および飽和食塩水の順に洗浄し。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し友。油
状の残渣を４規定塩酸／ジオキサン溶液３０ａｇで処理
してｔ−ブチロキシカルボニル基を除去し、減圧濃縮、
乾固した。残渣に飽和重曹水を加えろと無色沈殿が析出
した。これをｒ取し、水で十分洗い、無色粉末とし”（
Ｌ−ロイシル−（ｍ　−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノメチル）−ベンジルアミド２５１を得た。

融点　？５−７７℃ 〔α）　Ｄ　＋　ｌ　３°　（Ｃ＝０．３．メタノール
）元素分析値　０２２Ｈ２８１Ｎ５０５ 計算値：　０．６ｇ、９０；Ｈ，７，６２；Ｎ、　１０
．９６実測値：　０．６Ｂ、７１　；Ｈ，７，８５；Ｎ
、　１０．７４（Ｃ）Ｎ−（ビス（１−ナフチルメチル
）アセチル〕−Ｌ−ヒスチジルースタチルーＬ−ロイシ
ル−（ｍ−アミノメチル）ベンジルアミド・２塩酸塩 実施例１（ａ）で合成したＮ−〔ビス（１−ナフチルメ
チル）アセチル］−Ｌ−ヒスチジル−スタチン　ヒドラ
ジド３２０■（０，５ミリ＋ニル）をジメチルホルムア
ミド３ゴにとかしドライアイス−アセトンで冷やしなが
ら４．０規定塩化水素／ジオキサン０．４２ｄを加え、
−６０℃に冷却する。これに亜硝酸インアミル０．１ｄ
を加えた後５反応液度を一２０℃に上げ、１５分間攪拌
し、ヒドラジドが消失したことを確認後、Ｎ−メチルモ
ルホリンＱ、　１７　ｔを加えて中和し、実施例１（ｂ
）で合成したし一ロイシルー（ｍ　−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノメチル）ベンジルアミド０．１９　
ｆ（０，５ミリモル）をジメチルホルムアミド３Ｉ！Ｌ
ＩＶｃとかして加え、４℃で２１時間かくはんした後、
反応液に倍量の酢酸エチルを加えて抽出し、５％重曹水
、水、飽和食塩水で酢酸エチル層を洗浄し、無水硫酸ナ
トＩＪウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶剤
；塩化メチレン；メタノール＝２５：１）で精製して得
られたものに二一テルを加えてつきくだいて、淡黄色結
晶２１６ηを得た。この結晶を５１１Ｌｌのメタノール
にとかし１規定塩酸０．４　ｄ　Ｋ懸濁させた１０％パ
ラジウム−炭素触媒２０■を加え、水素ガスを通じなが
ら室温で４時間反応させた。触媒をｆ去−１ｒ液を減圧
下濃縮し、さらにベンゼンを加えて共沸させて水を除い
た。得られた残渣に酢酸エチルとエーテルの混合溶剤（
１：１）を加えて結晶化させ、標記化合物。

１５８■を淡黄色結晶として得た。

融点　１６８−１７２℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有するペプチド誘導体及びその薬理上許容し得る塩。 上記式中、 Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なつて、式−Ｂ−Ｒ＾７
   基（式中、Ｂは、直鎖状若しくは分枝状の 低級アルキレン基を示し、Ｒ＾７はアリール基又はヘテ
   ロアリール基を示す。）又は式 −Ｅ−Ｒ＾８基（式中、Ｅは１個の酸素原子で中断され
   ていてもよい低級アルキレン基を 示し、Ｒ＾８は低級アルコキシ基、アリールオキシ基、
   アリールチオ基、アラルキルオ キシ基又は窒素原子を含むヘテロシクリル 基を示す。）を示し、 Ｒ＾３は、水素原子、置換されていてもよいＣ＿１−Ｃ
   ＿１＿０のアルキル基（該置換分は１個又は２個でもよ
   く、それらはハロゲン原子、ト リフルオロメチル基、トリクロロメチル基、水酸基、低
   級アルコキシ基、アリールオキ シ基、アラルキルオキシ基、低級脂肪族ア シルオキシ基、メルカプト基、低級脂肪族 アシルアミノで置換されてもよい低級アル キルチオ基、アリールチオ基、アラルキル チオ基、低級アルキルスルフィニル基、ア リールスルフィニル基、低級アルキルスル ホニル基、アリールスルホニル基、アミノ 基、モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ 基、アリールアミノ基、低級脂肪族アシル アミノ基、アリールアシルアミノ基、低級 アルコキシカルボニルアミノ基、アラルキ ルオキシカルボニルアミノ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボニル基、アリー ルオキシカルボニル基、アラルキルオキシ カルボニル基、カルバモイル基、モノ若し くはジ−低級アルキルカルバモイル基、ウ レイド基、チオウレイド基、グアニジル基、Ｃ＿３−Ｃ
   ＿７シクロアルキル基、Ｃ＿５−Ｃ＿８シクロアルケニ
   ル基、アリール基又はヘテロアリ ールを示す。）、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル基、Ｃ
   ＿５−Ｃ＿８シクロアルケニル基、アリール基又はヘテ
   ロアリール基を示し、 Ｒ＾４はイソプロピル基、Ｃ＿３−Ｃ＿７のシクロアル
   キル基又はフエニル基を示し、 Ｒ＾５は、直鎖状又は分枝状のＣ＿１−Ｃ＿５のアルキ
   ル基を示し、 Ｒ＾６は、スルホ低級アルキル基、アリール基、アラル
   キル基、ヘテロアリール基（Ｎ−オ キシドを含む）又はヘテロアリール（Ｎ− オキシドを含む）−低級アルキル基（上記 アラルキル基又はヘテロアリール−低級ア ルキル基のアルキル部分は、置換基を有し てもよく、該置換基は、アミノ基、モノ若 しくはジ低級アルキルアミノ基、グアニジ ノ基又はモノ若しくはジ低級アルキルグア ニジノ基を示す。）を示す。