JPS60231697A - ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、精神薬理学的性質を有するペプチド、これら
ペプチドの製造方法およびこれらペプチドを活性成分と
して含有する医薬製剤に関するものである。

さらに詳細には、本発明は、主としてバンプレシンおよ
びオキシトシンの断片と見做しうるペプチドに関するも
のである。

オキシトシンとバンプレシンとの両者は、そのホルモン
作用によりニューロペプチＦとして、すなわち特に記憶
過程に作用するペプチドとしても記載されるペプチドで
ある。

今回、オキシトシンおよびバンプレシンのアミノ酸配列
の１部のみを有し、記憶過程に対しずっと強力でより特
異的な影響を及ぼすが、もはやオキシトシンおよびパッ
プレシンのホルモン作用が存在しないようなペプチドが
見出された。

パップレシンまたはオキシトシンのいずれかから生ずる
この種のペプチドは既にオランダ特許出願第８２７０３
９４９号および第８２１０４８８１号明細書に記載され
ているが、これらは先行技術を構成しない。これらペプ
チドはオキシトシンおよびバンプレシンのアミノ酸配列
４〜８および４〜９ｔ−有するが、位置４におけるアミ
ノ酸残基はグルタミル残基でな（ピ・グルタミル残基で
あり、さらに位置６におけるアミノ酸はシスチン（Ｃｙ
ｔ）である。

オキシトシンの断片５〜９　（Ｃｙｔ’　）　構成る種
の記憶試験においてそれ程興味がなかったので、従来、
位置４におけるアミノ酸が記憶過程に対する前記作用に
本質的に寄与し、したがってこのアミノ酸を省きえない
ものと見られていた。

しかしながら驚くことに、今回、オキシトシンおよびバ
ンプレシンのアミノ酸配列５〜ｓ　（ｃｙｔ’）は、上
記の（より長い）断片と少なくとも同等の強力な影響を
記憶に対して及ぼすことが見出された。

したがって、本発明は一般式 ％式％ 〔式中、Ａはアミノ酸残基Ａｒｇ、　ＬｙｓまたはＬｅ
ｕを示し、かつ ＢはＨ−Ｌ−Ｃｙａ−ＯＨ’！たはＨ−Ｌ−Ａｓｘ−Ｌ
４ｙｓ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａ−ＯＨｆ示す〕 ・を有するペプチド、並びにその機能的誘導体に関する
ものである。

式Ｉによるペプチドおよびペプチド誘導体は、ペプチド
類につき慣用の方法で製造される。当該化合物の慣用の
製造方法は、均質相、或いはたとえばいわゆる同相のい
ずれかにおいて縮合により所要アミノ酸を結合させるこ
とである。

均質相におけ全縮合は、次のように行なうことができる
： （ａｌ　縮合剤の存在下における、遊離カルボキシル基
および他の保護反応基を有するアミノ酸もしくはペプチ
ドと、遊離アミノ基および他の保護反応基を有するアミ
ノ酸もしくはペプチドとの縮合、（ｂｌ　活性カルボキ
シル基および必要に応じ保護された他の反応基を有する
アミノ酸もしくはペプチドと、遊離アミノ基および必要
に応じ保護された他の反応基を有するアミノ酸もしくは
ペプチドとの縮合、（ｃｌ　遊離カルボキシル基および
他の保護反応基を有するアミノ酸もしくはペプチドと、
活性アミノ基および必要に応じ保護された他の反応基を
有するアミノ酸もしくはペプチドとの縮合。

特に、カルボキシル基の活性化は、カルボキシル基を酸
ハロゲン化物Ｊアジド、無水物、イミダゾリドまたは活
性化エステル、たとえばＮ−ヒドロキシ−スクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシ−ベンズトリアゾールまたはｐ−ニ
トロフェニルエステルに変換して行なうことができる。

アミノ基は、これ全ホスファイト−アミドに変換して、
或いは「ホスホルアゾ」法を行って活性化することがで
きる。

上記縮合反応の最も一般的な方法はカルボジイミド法、
アジド法、混成無水物法および活性化エステル法であり
、イー・シュレッダ−（Ｅ、　５ｃｈｒ６ｄｅｒ　）お
よびケー・リュブケ（Ｋ、　Ｌｉ１ｂｋｅ　）、「ザ・
ペプチド」、第１巻（１９６５）、アカデミツク・プレ
ス社に記されている。

さらに、式Ｉによる化合物は「固相法」〔メリフィール
ド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）、ジャーナル・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、　）、第８５巻、第２１４９頁（１９６３
）］により製造することもできる。製造すべきペプチド
のアミノ酸の結合は、カルボキシル末端基を有する側か
ら始める・この反応には、反応基が存在するか或いはこ
れらの基を結合させうる固体キャリヤが必要である。こ
のキャリヤは、たとえば反応性クロルメチル基金層する
ベンゼンとジビニルベンゼンとの共重合体、またはヒド
ロキシメチルもしくはベンジルアミンによす反応性にし
た高分子キャリヤとすることができる。

たとえばクロルメチル基を有するキャリヤを使用する場
合、キャリヤに対する最初のα−アミノ−保護アミノ酸
の結合はエステル結合を介して生ずる。ＡがＬ−Ｌｅｕ
　ｋ示す式Ｉのペプチドの合成において、これは最初は
次の式により示される： 〔式中、Ｒはα−アミン保護基である〕。

基Ｒｉ除去した後、次のα−アミノ保護アミノ酸（この
場合、α−アミン基が保護されたプロリン）をたとえば
縮合反応により結合させることができ、このα−アミン
基から保護基全除去した後に次のアミン酸を結合させる
ことができる。多くの場合、相当過剰の各α−アミノー
保瞳アミノ＠を使用するのが望ましい。

所望のアミノ酸配列を合成した後、たとえばＨＦまたは
トリフルオロメタンスルホン酸によりペプチド全キャリ
ヤから遊離させる。また、低級アルコール、好ましくは
メタノールもしくはエタノールとのエステル交換により
ペプチドの低級アルキルエステルを直接生成させてペプ
チドをキャリヤカーら除去することもできる。

同様に、たとえばアンモニアによる遊離は、ペプチドＩ
のＣ−末端アミド誘導体を与える。

縮合反応に関与しない反応基は、たとえば加水分解また
は還元によシ容易に除去しうる基によって保護される。

カルボキシル基は、たとえばメタノール、エタノール、
ｔ−ブタノール、ベンジルアルコールｔたＬｉｐ−二ト
ロベンジルアルコールでのエステル化によシ効果的に保
護することができる。

アミン基を効果的に保護しうる基は一般に酸基、たとえ
ば脂肪族、芳香族もしくは複素環式カルボン酸から生ず
る酸基（たとえばアセチル、ベンゾイルもしくはピリジ
ンカルボキシル基）、または炭酸から生ずる酸基（たと
えばエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基）、またはスルホン酸から生ずる酸基
（たとえばＩ）−）ルエンスルホニル基）であるが、た
とえばベンジルおよびトリフェニルメチルなど置換もし
くは未置換のアリールもしくはアラルキル基、またはた
とえばオルト−ニトロ−フェニル−スルフェニルモジ＜
は２−ベンゾイル−１−メチルビニルのような他の基も
使用することができる。

リジンの６−アミノ基およびアルギニンのグア二９ン基
も保護すべきことが推奨される。この意味において慣用
の保護基は、リジンについてはｔ−ブトキシカルボニル
基またはトシル（Ｔｏｓ）基であシ、またアルギニンに
ついてはニトロ基、Ｍｂａ基、Ｔｏｓ基またはＰｍｓ基
である。

上記アミノ酸縮合にアミノ酸シスチンを使用しうるが、
好ましくはチオール基（−８Ｈ）がたとえばアセトアミ
ドメチルもしくはトリチルのような慣用のＳＨ−保護基
によシ保護されたアミノ酸システィンを最初に使用する
。完成した所望のアミノ酸配列（シスチニルの代シにシ
ステイニルを有する）が合成された後、ペプチド中に存
在するシステイニル基のチオール基を後に（必要に応じ
チオール保護基を分離除去した後）２番目のシスティン
分子のチオール基へ、或いは同じペプチドの２番目の分
子におけるチオール基へ公知方法で結合させる。

これら保護基は、当該基の性質に応じてたとえばトリフ
ルオロ酢酸またはメタンスルホン酸を用いて各種の慣用
法によシ開裂させることができる。

一般式■のペプチドの機能的誘導体は次のものを意味す
る二 １、当該ペプチドの塩、特に医薬上許容しうる酸付加塩
および金属塩、 ２．１〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、好
ましくは酢酸から誘導されるＮ−アシル誘導体、 ３、アミド或いはアルキル基が１〜６個の炭素原子を有
するモノ−アルキルもしくはジ−アルキル置換アミド、 ４．１〜１８個の炭素原子を有するアルコール、好まし
くは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから
誘導されるエステル。

酸付加塩は、ペゾチＰを所望の酸媒体から単離すること
によシ直接に得ることができ、或いは得られたペプチド
を次いでたとえばＨＣＬ、　ＨＢｒ　１燐酸、硫酸、酢
酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸またはポリグルタミ
ン酸などの酸との反応によシ酸付加塩まで変換すること
もできる。

金属塩、すなわちアルカリ金属塩は、ペプチドを所望の
金属塩基、たとえばＮａＯＨ＊　Ｎａ２ＣＯｓ、ＮａＨ
ＣＯｓなどと反応させて得られ、或いは「固相法」にお
いてアルカリ金属水酸化物で固体キャリヤからペプチド
を遊離させることによシ得られる。

特にＮ−末端アシル誘導体を意味するＮ−アシル誘導体
は、好ましくは既に所望のアシル基を与えたアミノ酸を
使用して製造される。このアシル基は、この場合、ペプ
チド合成における保護基としても作用する。このように
して所望のアシル誘導体が直接製造される。しかしなが
ら、ペプチド合成の後にペプチドを常法でアシル化して
所望のアシル基を導入することもできる。

好適Ｎ−アシル基はアセチル基である。

式Ｉのペプチドのエステルおよびアミドは、好ましくは
、均質縮合法によるペプチド合成において、既に所望の
エステル基もしくはアミド基を与えたアミノ酸を用いて
製造される。しかしながら、これらは、得られたペプチ
ドを後にエステル化し、或いはこれをアミドに変換して
製造することもでき、これらの反応は常法で行なわれる
。「同相法」において、エステルはペプチド−固相結合
体のエステル交換により得ることができ、またアミドは
アンモニアでの処理によシ得ることができる。

好ましくは、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、５ｅｅ−ブチル、ペンチルまたはヘ
キシルエステルのような、１〜６個の炭素原子を有する
アルカノールから誘導された低級脂肪族エステルを使用
する。

好適に使用されるアミドは未置換アミド、モノメチルア
ミド、ジメチルアミド、モノエチルアミドまたはジエチ
ルアミドである。

本発明によるペプチドは、上記したように、精神薬理作
用を有し、特に記憶過程に影響を及ばず。

この影響は顕著であυ、驚くことにたとえばオキシドシ
ンおよびバンプレシンのような公知ニューロペプチドよ
シも強力である。

ＡがＬ−Ｌ７ａもしくはＬ−人ｒｇを示す本発明ペプチ
ドは記憶の強化および回復を促進し、一般に記憶過程（
または精神活動）の刺戟が望ましいたとえば抑うつ症の
処置のような場合に使用することができるが、特にたと
えは老年（老令者）に起こりうるような学習過程および
記憶過程の障害の処置に使用することができる。

ＡがＬ−Ｌｅｕを示す本発明ペプチドは、記憶の強化お
よび回復を抑制する。一般に、これらのペプチドは、中
枢神経系、特に学習および記憶過程の抑制が望ましい場
合に使用すべきである。これらは一般に、たとえは鎮静
剤として、特に強迫神経症の治療に使用することができ
る。

好適である式Ｉのペプチドは、Ａｓｘがアスパラギニル
を示すものである。

本発明によるペプチドは経口的、経直腸的、非経口的、
舌下または鼻孔内の経路で投与することができる。非経
口および鼻孔内投与は、ペプチドの吸収が最も大きいよ
うな場合に特に好適である。

この目的で、好ましくはペプチドを、非経口もしくは鼻
孔内投与に適した医薬上許容しうる助剤と混合して溶液
、懸濁液（必要に応じマイクロカプセル化による）、乳
液およびスプレーを形成する。

適する助剤または賦形剤と混合して、当該ペプチドを経
口投与に適した形態、たとえば丸剤、錠剤および被覆錠
として使用するとともできる。さらに、当該ペプチドは
生薬として投与するとともできる。

本発明によるペプチドまたはペプチド誘導体は、非経口
もしくは鼻孔内投与では好ましくは１日につき体重ＩＫ
９Ｍｊ７１ｇ〜５μｓの投与量で使用される。人間への
投与に推奨される投与量は１日１〜１００μｇである。

経口および経直腸投与については、一般に投与量は１０
〜１００倍多い。

実施例に関し、次のことに注意すべきである：■、光学
配置が示されていない場合は、Ｌ−型を意味する。

■、保護基または活性化基については次の記号を使用す
る： Ｓｃｍ　＝　Ｓ−カルボメトキシスルフェニルｔＢｕ　
＝　ｔ−ブチル ＢｏＣ＝　ｔ−ブトキシカルボニル Ｍｂｓ　＝　４−メトキシベンゼンスルホニルＰｍｓ　
＝　ＡンタメチルベンゼンスルホニルＭｅ　＝メチル Ｔｒｔ　＝　）　リ　チ　ル ■、使用する溶剤または試薬については次の記号を使用
する： ＥｔＯＨ−エタノール ＢｕＯＨＦ　ブタノール ｐｙ　＝ピリジン ＨＯＡｃ　＝酢　酸 ｔ−ＢｕＯＨ二　ｔ−ブタノール ＭｅＯＨ＝　メタノール ＤＭＦ　＝　ジメチルホルムアミｒ ＴＨＦ　＝＝　テトラヒドロフラン ＤＣＣ＝　ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＵ　＝
　ジシクロヘキシル尿素 ＴＦＡ　ニ　トリフルオロ酢酸 Ｔｏ＝）ルエン ＨＯＢｔ　＝　Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール■、
アミノ酸基については次の記号を使用する：Ｌｙｓ　＝
　リ　５り　ル Ａｒｇ　−アルギニル Ｐｒｏ　＝　ゾロリル Ｃｙｓ　−システイニル ＡＳＸ　−アスパルチルもしくはアスパラギニルＡｓｐ
　＝　アスパルチル Ａｓｎ　−アス／Ｑラギニル Ｃｙｔ　−シスチニル しｅｕ　−ロイシル 実施例１　′ １、　Ｂｏａ−Ａｓｎ−Ｃｙａ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａ
ｒｇ（Ｍｂｓ）−０ｔＢｕ３．００　、Ｐ　（３，５６
ミリモル）のＨ−Ｃｙａ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（
Ｍｂｓ）−０ｔＢｕとｏ、ｓｓ　ｉ　（３，５ｓミリモ
ル）のＢｏｃ−Ａａｎ−ＯＨとを３０＋＃）ＤＭＦＫ溶
解し、−２０ｃまで冷却した。この温度で０．５８．９
　（４，２７ミリモル）のＨＯＢｔと０．８１．９　（
３，９２ミＩＪ　モル、）　０ＤＣＣとを加え、混合物
を１時間攪拌した。その後、これをＯＣにてさらに１時
間および室温で１晩攪拌し、その後生成したＤＣＵを戸
別した。Ｐ液を蒸発させ、残留物を３＝２の塩化メチレ
ン／２〜ブタノール混液１００−に溶解した。その後、
この溶液を順次に３０−の５チＮａＨＣＯｓで３回、３
’　Ｏｍｌ　ノ５　％　ＫＨ８Ｏ＜で３回、３０ｍ１ｔ
Ｄ３０　％ＮａＣｊ！溶液で３回抽出した。有機層をＮ
　ａｆｉ　ｓＱ４で脱水し、エーテルを添加して・ペプ
チドを沈殿させた。

収量３．２５１！、Ｒ’ｆは８：２のＴｏ　：　ＥｔＯ
Ｈ混液において０．２２である。〔α］、：　＝−１，
９°（ｃ−１、ＤＭＦ　）。

２、Ｂｏａ−Ａａｎ−Ｃｙｓ（Ｓｃｍ）−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ（Ｍｂａ）−０ｔＢｕ３．００．９　（２，８４ミリ
モル）のＢｏａ−Ａｍｎ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ（Ｍｂａ）−ＯｔＢｕ（１）を１０−のメタノー
ルと５０−の塩化メチレンとの混液に溶解した。０４−
のＳ　ｃｔｒｒ　−塩化物を攪拌しながら加え、５分後
にエーテルにより物質を沈殿させた。沈殿物を戸別し、
次いでエーテルで洗浄して乾燥させた。

収ｆｉ２．５６１１．Ｃα〕％＝−，６６，９°（ｃ＝
１、ＤＭＦ　）。

Ｒｆ＝０．１７（８：　２のＴｏ　：　ＥｔＯＨ混液中
）。

エタノール２０〇−中の２．４０１！（１，４７ミリモ
ル）の上記２で得られたペプチドを、１０−のメタノー
ル中に６５０グ（３，７１ミリモル）のＨ−Ｃｙｓ−Ｏ
Ｈ・ＨＣノ・Ｈ２Ｏを含有するフラスコ中へ窒素下かつ
攪拌下に導入した。次いで、混合物をさらに４０分間攪
拌した。この溶液を蒸発させ、エーテルによりペプチド
を沈殿させた。生成した沈殿物を次いで戸別して乾燥さ
せた。収量２．４８　Ｊｉ’　ｏ成因で、ペプチドを２
−ブタノール／塩化メチレンの２＝３混液に溶解し、溶
液を水で抽出した。有機層中のペプチドを沈殿させ、沈
殿物を戸別して乾燥させた。収量８５０〜。

Ｒｆは７０：３０：５の塩化メチレン：メタノール：水
の混液において０５２である。

４、　Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ Ｈ−Ａｓｎ−ＣｙＩｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ８５０■
（０，８８ミＩＪモル）の上記３で得られたペプチドを
１５−のＴＦＡと２．２　ｍ　（３５，２ミリモル）の
ＭＳＡと０．２　ｍｌのチオアニンールとの混合物に溶
解し、この溶液を５時間攪拌した。反応混合物をエーテ
ル中に注ぎ入れ、生成した沈殿物を戸別してエーテルで
洗浄した。その後、沈殿物を１：１のｔ−ブタノール／
水混液に溶解し、酢酸型のイオン交換体による交換忙か
け、そして凍結乾燥した。収量６３９岬。次いで、この
物質ヲ、シリカゲルカラムにより溶出剤としてブタノー
ル／酢酸／水（２：１：１）を使用して精製した。収量
ａ１５１１ｖ。

〔α用＝−１３６．３°（ｃ＝Ｑ、２５．１０チＨＯＡ
ｃ　）。

２．５０　ｊ　（２，８６ミリモル）のＴｒｔ−Ｃｙｓ
　（Ｔｒｔ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯｔＢｕを２５−の酢
酸に溶解した後、２．５　ｄの水を加えた。次いで、混
合物を１時間攪拌した後、１０−の水を加え、生成した
沈殿物を戸別した。次いで、残留した溶液を蒸発させ、
残留物を酢酸エチルに溶解し、その後この溶液を５０−
の５　Ｓ　ＮａＨＣＯｓｌｉ液で３回、飽和ＮａＣ／！
溶液で３回洗浄した。有機層を脱水し、次いで蒸発させ
た。残留物を２５ｔｄのＤＭＦに溶解した後、６５５　
Ｗ　（２，８６ミリモル）のＢｏａ　−Ａｓｎ　−ＯＨ
を加えた。混合物を一１５Ｃ′まで冷却し、その後４６
４■（３，４３ミリモル）のＨＯＢｔと６５１■（３，
１５ミリモル）のＤＣＣとを順次加えた。この混合物を
しばらく攪拌した後、さらに−２５Ｃまで冷却し、その
後ＤＣＵを戸別し、溶液を蒸発させた。残留物を５０１
ｎｔの酢酸エチルに溶解し、２５１ｎｔの５％ＮａＨＣ
Ｏ３溶液で３回、２５−の５％ＫＨＳ　０４溶液で３回
、２５−の飽和ＮａＣノ溶液で３回洗浄した。次いで、
有機層をＮａｔＳＯ４で脱水して蒸発させた。残留物を
エーテル中に溶解した後、ペプチドが晶出した。次いで
これら結晶を戸別して乾燥させた。

収量１．６４１９０融点１２７〜１２８Ｃ０［α赴＝−
１８，１゜（ｃ＝１、ＤＭＦ）。

２、Ｂｏａ　Ａａｎ−Ｃｙｓ（Ｓｗ）−Ｐｒｏ−Ｌｓｕ
−ＯｔＢｕｌ、５０．９　（１，７８ミリモル）の上記
１で得られたペプチドを１０ｍ１．の塩化メチレンに溶
解した後、０．３ｔｄのＳｔＭ−塩化物を加えた。混合
物を５分間攪拌した後、生成した沈殿物を炉別し、エー
テルで洗浄して乾燥させた。収量０．９５．９０〔α〕
冒−１０３，８°（Ｃ＝１、ＤＭＦ）。融点１２３Ｃ（
分解）０ ５００■（０，７１ミＩＪモル）の上記２で得られたペ
プチドを１０−のトリフルオロエタノール中に溶解した
後、１７！のメタノール中の２４９キ（１，４２ミリモ
ル）のシスティン・Ｈ２０−ＨＣノをこの溶液に加えた
。４時間攪拌した後、溶液を蒸発させ、残留物をエーテ
ルと共に攪拌した。

収量６００１１９０ Ｈ−Ｃｙａ−ＯＨ ４，１ Ｈ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−（）Ｈ６００
η（０，７１ミリ七ル）の上記３で得られたペプチドを
１０−の９（ｌ濃度ＴＦＡに溶解し、この溶液を室温で
４５分間攪拌した。混合物をエーテル中に注ぎ込み、生
成した沈殿物を炉別し、エーテルで洗浄して乾燥させた
。この沈殿物を水ＶＣ溶解し、酢酸型のイオン交換体で
のイオン交換にかけ、次いで凍結乾燥した。この凍結乾
燥した物質を、向流分配（分配系：　ＢｕＯＨ／　）］
ＯＡｃ　／水（、ｉ：１：５））により精製した。

このように得られた物質をさらにシリカゲルカラムで精
製した。

収量２０（ｌｖ。Ｒｆ　＝　０．１８　（ＢｕＯＨ／　
Ｐｙ　／　ＨＯＡｃ／水（８：３：１：４））。

実施例３ Ｈ−Ｃｙｓ−ＯＨ Ｈ−Ａａｎ−Ｃｙａ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ＯＨを実施例１
に対応する方実施例４ ５００　Ｗ　（０，５８ミリモル）のＢｏＣ−Ａｓｎ−
Ｃｙｓ　（Ｔｒｔ）−Ｐｒ。

−Ｌｅｕ−ＯｔＢｕ　（実施例２．１）を１２７−の沃
素の０．００５Ｍ溶液に溶解し、混合物を１時間攪拌し
た。その後、充分量のＩＮチオ硫酸ナトリウムを加えて
褐赤色を消失させた。０．７−のｌＮＮａＯＨと１５０
−の水とを加えると沈殿物が生じ、これを戸別した。

残留物を塩化メチレンに溶解した後、これを再びエーテ
ル／ヘキサン（１：１）によって沈殿させ、炉別して乾
煉させた。

収量３１０■。

Ｒｆ　＝　０．７０　（塩化メチレン：ＭｅＯＨ：水（
７０：３０：５）、Ｓ　ｉ　０２上）。

２、（Ｈ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＨ）２
３００■（０２４ミリそル）の上記１で得られたペプチ
ドを１０−の９０％ＴＦＡ溶液に溶解し、この溶液を１
時間攪拌した。これをエーテル中に注ぎ入れ、生成した
沈殿物を炉別した。この沈殿物を水に再び溶解した後、
溶液を酢酸型のイオン交換体で処理した。その後、溶液
をさらにシリカゲルカラムにてＢｕＯＨ：　Ｐｙ　：　
ＨＯＡｃ　：水（８：３：１：４）を溶出剤として使用
することＫより精製した。

収量１０５キ。

Ｒｆ　（上記溶剤（溶出剤）において）＝０．１８、Ｓ
　ｉ　ｏｘ上。

実施例５ 実施例１．１で得られたペプチドを実施例４．１に記載
した方法で沃素により処理し、その後実施例１．４に記
載したと同じ方法でペプチド（Ｈ−Ａｓｎ−Ａｙｓ−Ｐ
ｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ）ｇを得た。

Ｒｆ　（ＢｕＯＨ：　ＨＯＡｃ　：水（１：２：１））
＝０．２０゜Ｓ　ｉ　Ｏ１上。

対応する方法で次のものを製造した二 （Ｈ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ＯＨ）２、（
Ｈ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　）２お
よび（Ｈ−Ａｓｎ−Ｃｙａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｎ％　）
２０出願人　ア７ン゛′　・ニス・つ°に−代理人ｆＰ
環七川　口　義　雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１１　一般式　。 Ｈ−Ｌ−人＠ｘ−Ｌ−Ｃｙ＠−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａ−Ｏ
   Ｈ÷〔式中、ＡはＡｒｇ％　Ｌｙｓｉたはｌｅｕ　ｆ示
   し、Ｒは基Ｈ−Ｌ−１！ｙｓ−ＯＨ’？たはＨ−Ｌ−Ａ
   ＩＩＸ−Ｌ−ａｙａ、−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａ−ＯＨを示
   す〕分有するペプチドまたはその機能的誘導体。 （２１式 ％式％ （式中、ＨｌはＨ−Ｌ−Ｃｙａ−ＯＲまたは基壁 Ｈ−Ｌ−Ａｍｘ−Ｌ−ＣｙＩｌ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｌｅ
   ｕ−ＯＨｆ示す〕 を有する特許請求の範囲第１項に記載のペプチドまたは
   その機能的誘導体。 （３）式 ％式％） 〔式中、Ｒ２は基Ｈ−Ｌ−Ｃｙａ−ＯＨまたは基警 Ｈ−Ｌ−Ａｓｘ−Ｌ−Ｃｙｉ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ
   　（もしくはＬ−Ｌｙｓ　）−ＯＨ金示す〕 分有する特許請求の範囲第１項に記載のペプチドまたは
   その機能的誘導体。 （４）医薬投与に適するキャリヤと混合した特許請求の
   範囲第１項に記載のはプチドを含有する医薬層剤。 （５）　同族ペプチドの製造忙慣用である方法に従って
   製造すること全特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
   のペプチドの製造方法。 （６）一般式 ％式％ 〔式中、Ｒは上記の意味を有し、 Ｂは水素、Ｎ−アシル（１〜６Ｃ）成分また；悼Ｎ−保
   護基を示し、 Ｑはヒドロキシ、アシルオキシ（１〜１８Ｃ）、適宜ア
   ルキル置換されたアミド基、〇−保護基または固相キャ
   リヤを示し、 ムｌは人と同じ、意味を有するが、さらにε−保護リジ
   ル基またはグアニジン−保護アルギニル基を示すことも
   でき、ただしＱが固相キャリヤを示さない場合には少な
   くとも１個の保護基が存在せねばならない（Ｂ、Ｑまた
   はＡ１のいずれかに）〕 のペプチドに存在する保護基および／または固相キャリ
   ヤを除去し、次いで得られたペプチドを塩に変換しうろ
   ことを特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の方法。