JPS6214532B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式 で示される１―置換エチル―２―メチル（１，
２，６，７，８，8a―ヘキサヒドロ）ナフタレン
誘導体に関するものである。 上記式中、Ｒはホルミル基を示す。すなわち本
発明は化合物 に関するものである。 前記式（）で示される化合物は、コレステロ
ール合成阻害作用、抗動脈硬化作用、抗高脂血作
用などを有する生理活性物質ML―236B（特開昭
50―155690）関連化合物、特にML―236C（特開
昭51―13686）を合成するための中間体として有
用である。または式 を合成するための中間体としても有用である。前
記式（）で示される化合物は３位のメチルおよ
び水酸基の配位により２つの異性体が存在し、こ
れら２つの異性体ともコレステロール合成阻害作
用を有し、高脂血症治療剤として有用である。 前記式（）および（）で示される化合物は
次の反応式により製造することができる。 上記反応式における出発物質(1)は新規物質であ
り、ペニシリウム属に属する(1)物質生産菌、例え
ばペニシリウム・チトリヌムSANK18767を培養
することにより、その培養物から分離することが
できる。なおペニシリウム・チトリヌム
SANK18767は通産省工業技術院微生物工業技術
研究所に寄託され、その寄託番号は微工研菌寄第
2609号である。 次に参考例として前記出発物質(1)の製造例を示
し、さらに本発明の実施例を示す。 参考例１ 出発物質(1)の製造例 グルコース２％、ペプトン（極東）0.1％、麦
芽エキス３％を含む培地3000を6000容培養タ
ンクにとり、ペニシリウム・チトリヌム
SANK18767を接種して温度28℃、通気量300／
分、撹拌190回転／分で90時間培養した。培養液
をフイルタープレスで濾過し、濾液2590を得
た。これを減圧下で濃縮して450とし、6N塩酸
でPH4.0としたのち、メチレンクロライド（1000
）で抽出する。メチレンクロライド層を水洗後
濃縮したのち、濃縮物をエタノールから粗ML―
236Bを晶出させ母液と分離する。 上記の操作を6000タンク培養４回について実
施し、得られた再結エタノール母液17について
下記の分離精製を実施した。 溶媒エタノールを減圧濃縮して粘稠物約２Kgを
得る。これをベンゼン30に溶解し、ｐ―トルエ
ンスルホン酸（１ｇ）を加え約５時間還流する。
反応液を３％炭酸カリウム液（10×３）で抽出
する。この炭酸カリウム液を1N―塩酸でPH3.0に
したのち酢酸エチル（10×３）で抽出したの
ち、この酢酸エチル層を飽和食塩水で水洗後、乾
燥濃縮すると黒色粘稠物質（600ｇ）を得る。こ
の黒色粘稠物質をシリカゲル（和光ゲル）３Kgを
用い、ベンゼン―酢酸エチル（１：1v／ｖ％）
の展開溶媒を使用してカラムクロマト分割を実施
し、フラクシヨン〜（各５）に分割する。
フラクシヨンを濃縮後ベンゼンより再結する
と、白色針状晶の本物質〔３―（1′，2′，4′a，
5′，6′，7′，8′，8′a―オクタハイドロ―2′―メ
チ
ル―5′―ヒドロキシナフチル）プロピオン酸〕
156ｇが得られた。 実施例 １ ３―（1′，2′，6′，7′，8′，8′a―ヘキサハイド
ロ―2′―メチルナフチルプロピルアルデヒド
（）の製造 １―１ 化合物(2)の合成 ３―（1′，2′，4′a，5′，6′，7′，8′，8′a―
オ
クタハイドロ―2′―メチル―5′―ヒドロキシナ
フチル）―プロピオン酸(1)10ｇをエチルエーテ
ル（100ml）に溶かし、この溶液にジアゾメタ
ン・エーテル溶液を加えてエステル化すると(2)
を定量的に得ることが出来る。 核磁気共鳴スペクトル（δppm，CCl₄）：0.84
（二重線、メチル）、3.20（多重線、

【式】）、 3.66（エステル）、5.67（二重・二重線、
オレフインプロトン）、6.0（二重線、オレ
フインプロトン） １―２ 化合物(3)の合成 ３―（1′，2′，4′a，5′，6′，7′，8′，8′a―
オ
クタハイドロ―2′―メチル―5′―ヒドロキシナ
フチル）―メチルプロピオネート(2)0.6ｇ
（0.024mole）に撹拌下、塩化チオニル0.34ｇ
（0.004mole）を加え、85℃，１時間加熱する。
反応後氷水中にあけ、ベンゼン抽出し、抽出液
を飽和食塩水で洗滌したのち芒硝で乾燥後溶媒
を溜去すると薄黄色油状のクロル体(3)0.5ｇが
得られる。収率76.9％ 核磁気共鳴スペクトル（δppm，CCl₄）：0.87
（二重線、メチル）、３，53（一重線、エス
テル）、4.26（多重線、

【式】）、 5.66（二重・二重線、オレフインプロト
ン）、5.25（二重線、オレフインプロト
ン） １―３ 化合物(4)の合成 ３―（1′，2′，4′a，5′，6′，7′，8′，8′a―
オ
クタハイドロ―2′―メチル―5′―クロルナフチ
ル）―メチルプロピオネート(3)0.33ｇ
（0.001mole）を無水テトラヒドロフラン（20
ml）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン
（0.12ml）を加え、室温、撹拌下にトリフルオ
ロスルホン酸銀0.68ｇを加えた後、50℃に２時
間加熱する。反応液をPH6.8のリン酸緩衝液に
注ぎ、ベンゼンで抽出する。ベンゼン層を飽和
食塩水で洗滌後、芒硝で乾燥し、シリカゲルカ
ラムを通過後濃縮すると黄色油状の脱クロル体
(4)0.2ｇが得られた。収率76.9％ 質量分析スペクトル：ｍ／e234（C₁₅H₂₂O₂） 紫外吸収スペクトル：λエタノール_ｎａｘ231，238，
246mμ 核磁気共鳴スペクトル（δppm，CCl₄）：0.85
（二重線、メチル）、3.52（一重線、エステ
ル）、5.66（二重・二重線、オレフインプ
ロトン）、5.76（二重線、オレフインプロ
トン）、5.37（多重線、オレフインプロト
ン） １―４ 化合物(5)の合成 三口フラスコに水素化リチウムアルミニウ
ム・ハイドライド1.14ｇ（0.03mole）をエチル
エーテル（30ml）と共に入れ、これに３―
（1′，2′，6′，7′，8′，8′a―ヘキサハイドロ―
2′―メチルナフチル）―メチルプロピオネート
(4)2.3ｇ（0.01mole）を無水エチルエーテル
（30ml）に溶かした溶液を加えて、室温、撹拌
下２時間反応させる。反応後、氷冷下、酢酸エ
チルで未反応のリチウムアルミニウムハイドラ
イドを分解したのち、氷水を加える。反応液を
塩酸酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗滌後、芒硝上乾燥
し、溶媒を溜去する。残溜物をシリカゲルカラ
ムを用いて精製し目的とするアルコール(5)2.0
ｇを得る。収率90％ 質量分析スペクトル：ｍ／e206（C₁₄H₂₂O） 核磁気共鳴スペクトル（δppm，CCl₄）：0.85
（二重線、メチル）、3.57（多重線、ＣＨ _２
―OH）、3.62（ＯＨ）、5.62（二重・二重
線、オレフインプロトン）、5.86（二重
線、オレフインプロトン）、5.43（多重
線、オレフインプロトン） １―５ 化合物（）の合成 ピリジニウム・クロルクロメート4.6ｇ
（0.02mole）のメチレンクロライド溶液（50
ml）に３―（1′，2′，6′，7′，8′，8′a―ヘキサ
ハイドロ―2′―メチルナフチル）―プロピルア
ルコール(5)2.2ｇ（0.01mole）のメチレンクロ
ライド溶液（10ml）を室温、撹拌下に加え、30
分間反応させる。反応液を氷水中に注ぎ、塩酸
酸性（PH3.0）としてメチレンクロライドで抽
出する。メチレンクロライド層を飽和食塩水で
洗滌後、芒硝乾燥したのち溶媒を溜去する。残
溜物をシリカゲルカラムで精製し、油状の本発
明の化合物（）1.4ｇを得る。収率64.2％ 質量分析スペクトル：ｍ／e204（C₁₄H₂₀O） 赤外部吸収スペクトル：第１図に示す。 核磁気共鳴スペクトル（δppm，CCl₄）：第２
図に示す。 0.85（二重線、メチル）、5.65（二重、二
重線、オレフインプロトン）、5.83（二重
線、オレフインプロトン）、5.37（多重
線、オレフインプロトン）、9.78（三重
線、アルデヒド） 参考例 ２ ７―（1′，2′，6′，7′，8′，8′a―ヘキサハイド
ロ―2′―メチル）―３―メチル―３―ハイドロ
オキシヘプタン―５―オリド（）の製造 ２―１ 化合物(6)の合成 ジイソプロピルアミン（6.0ｇ、0.065mol）
の無水エーテル（100ml）溶液を−10〜０℃、
撹拌下にｎ―ブチルリチウム（1.5Mmol／mlヘ
キサン溶液40ml、0.06mol）を加える。30分
後、ジメチルイミノシクロヘキサン（7.5ｇ、
0.06mol）の無水エーテル溶液を加え、更に30
分間撹拌する。反応液を−70℃に冷却したのち
実施例１で合成した３―（1′，2′，6′，7′，
8′，8′a―ヘキサハイドロ―2′―メチルナフチル
プロピルアルデヒド（）（10ｇ，0.05mol）の
無水エーテル溶液を加え、１時間撹拌する。反
応液を氷水中に注ぎ、エーテル抽出し、飽和食
塩水洗滌、芒硝乾燥して溶媒を溜去する。残溜
物をシリカゲルクロマトで精製して化合物(6)
（3.2ｇ）が油状で得られる。油状物をｎ―ヘキ
サンで結晶化し、エーテルより再結すると白色
結晶として得ることが出来る。 元素分析値 C₁₉H₂₆O₆として 計算値 Ｃ：77.82，Ｈ：9.99 実測値 Ｃ：77.84，Ｈ：10.11 融点：70.2〜70.3℃ 質量分析スペクトル：ｍ／e262 核磁気共鳴スペクトル（δppm，CCl₄）：0.93
（二重線、メチル）、2.12（一重線、メチ
ル）、2.48（二重線、メチレン）、3.92（多
重線、メチン）、5.69（二重・二重線、オ
レフインプロトン）、5.87（二重線、オレ
フインプロトン）、5.43（多重線、オレフ
インプロトン） ２―２ 化合物(7)の合成 乾燥窒素気流下、粒状亜鉛（0.12ｇ）と無水
テトラヒドロフラン（10ml）を室温下、撹拌し
これにジエチルアルミニウムクロライド（4.04
ml，0.002mol）を加え10分間撹拌する。化合物
(6)のアセテート（0.29ｇ，0.0014mol）とブロ
ム酢酸エチル（0.23ｇ，0.0014mol）を無水テ
トラヒドロフラン（５ml）に溶かした溶液を加
え、室温２時間、40℃４時間撹拌したのち室温
下24時間放置する。反応液に水を加え、塩酸酸
性にしてエーテル抽出し、エーテル層を飽和食
塩水洗滌し、芒硝乾燥後溶媒を溜去し、残溜物
を薄層シリカゲル板上で分離精製して化合物(7)
の２種の異性体をそれぞれ0.2ｇと0.1ｇ油状物
質として得る。 質量分析スペクトル：ｍ／e392（C₂₃H₃₆O₅） 核磁気共鳴スペクトル（δppm，CCl₄）：0.87
（二重線、メチル）、1.97（一重線、メチ
ル）、1.27（三重線、メチル）、4.17（四重
線、メチレン）、2.47（二重線，メチレ
ン）、5.00（多重線、メチン）、5.71（二
重・二重線、オレフインプロトン）、5.86
（二重線、オレフインプロトン）、5.44（多
重線、オレフインプロトン） ２―３ 化合物（）の合成 化合物(7)の異性体のおのおのをメタノール中
0.1N水酸化カリウムで加水分解して得られる
ハイドロオキシカルボン酸中間体をエーテル、
希塩酸の二層系でラクトン化させると本発明の
化合物（）のそれぞれの異性体が得られる。 これら２つの異性体はそれぞれ次の特性を有す
る。 ○イ 質量分析：ｍ／e304（C₁₉IH₃₆O₃） 赤外部吸収スペクトル：第３図に示す。 核磁気共鳴スペクトル（δppm，CCl₄）：第４
図に示す。 0.89（二重線、メチル）、1.32（一重線、
メチル）、2.49（多重線、メチレンプロト
ン）、3.73（幅広い一重線、水酸基）、4.24
（多重線、メチレンプロトン）、5.74（二
重・二重線、オレフインプロトン）、5.87
（二重線、オレフインプロトン）、5.45（多
重線、オレフインプロトン） ○ロ 質量分析：ｍ／e304（C₁₉H₃₆O₃） 赤外部吸収スペクトル：第５図に示す。 核磁気共鳴スペクトル（δppm、CCl₄）：第６
図に示す。 0.86（二重線、メチル）、1.32（一重線、
メチル）、2.50（幅広い一重線、メチレン
プロトン）、3.72（幅広い一重線、水酸
基）、4.20（多重線、メチレンプロトン）、
5.70（二重・二重線、オレフインプロト
ン）、5.84（二重線、オレフインプロト
ン）、5.42（多重線、オレフインプロト
ン） 本発明の化合物（）はコレステロール合成阻
外作用を有するが、この作用をジヤーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.
Chem）248巻、8408頁（1973年）記載の方法に
準じて測定した。即ち、マウスＬ細胞（929）を
用いて¹⁴C―酢酸から¹⁴C―ステロールが合成され
る量を測定することにより、各化合物のコレステ
ロール阻害活性を求めた。阻害活性はステロール
合成を50％阻害するモル濃度〔₅₀（Ｍ）〕で表
わす。結果を表１に示す。 表１ コレステロール合成阻害活性
₅₀（Ｍ） 化合物（）○イ ７×10^-5 化合物（）○ロ 13×10^-5 クロフイブレート（対照） ８×10^-5 表１に示される如く本発明の化合物（）はい
ずれもコレステロール合成阻害活性を有し、抗脂
血症治療剤、動脈硬化症治療剤として有用であ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は３―（1′，2′，6′，7′，8′，8′a―ヘ
キ
サハイドロ―2′―メチルナフチル）プロピルアル
デヒドの赤外部吸収スペクトルを示し、第２図は
同物質の核磁共鳴吸収スペクトルを示す。第３図
は７―（1′，2′，6′，7′，8′，8′a―ヘキサハイ
ド
ロ―2′―メチル）―３―メチル―３―ハイドロオ
キシ―５―オリド○イの赤外部吸収スペクトルを示
し、第４図は同物質の核磁気共鳴吸収スペクトル
を示す。第５図は７―（1′，2′，6′，7′，8′，8′
a
―ヘキサハイドロ―2′―メチル）―３―メチル―
３―ハイドロオキシ―５―オリド○ロの赤外部吸収
スペクトルを示し、第６図は同物質の核磁気共鳴
吸収スペクトルを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒはホルミル基を示す。）で示される
   １―置換エチル―２―メチル（１，２，６，７，
   ８，8a―ヘキサヒドロ）ナフタレン誘導体。