JPS6214543B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアミノニトリルまたはその塩の化学的
接触加水分解によるα―アミノ酸の製法に係わ
る。 本発明は特にα―アミノニトリルまたはその
塩、あるいは場合によつてその前駆物質からラセ
ミ混合物の形でα―アミノ酸を得る製法に係わ
る。α―アミノ酸は工業的に極めて重要な意義を
持ち、人畜の医薬をはじめ、例えば低カロリー食
の栄養補足用とし食品にも利用され、石けんや化
粧品の組成などにも組込むことができる。 このα―アミノ酸は従来多くの場合“ブツシエ
レル・ベルク（Bucherer―Berg）”法と呼ばれる
製法で調製されている。この方法では中間物であ
るα―アミノニトリルに酸性炭酸アンモニウムを
作用させてヒダントインを形成し、次いでこれを
塩基性媒中で加水分解することによりα―アミノ
酸の塩を得る。出発物質であるアルデヒドの90％
までをα―アミノ酸に変換できると言う点でこの
方法はかなり有効であるが、下記の条件に照らし
て技術コストが高い。 ＊ 回収不能な余分の酸性炭酸アンモニウムを使
用する。 ＊ ２段階の加熱工程を必要とする。即ち、第１
段階としてヒダントイン形成のために、２時間
に亘つて約80乃至100℃の温度に加熱し、第２
段階として加水分解を進行させるため６時間に
亘つて約120乃至125℃の温度に加熱する。 ＊ この方法によつてα―アミノ酸１モルが合成
されるごとに経済性の極めて低いNa₂SO₄が1.5
モル形成される。 このような短所があるにも拘らず、この方法は
α―アミノニトリルを加水分解して先ずα―アミ
ノアミドに、次いでα―アミノ酸に変換する“ス
トレツカー（Strecker）”法に比較してはるかに
好ましい。即ち、ストレツカー法では出発物質で
あるアルデヒドからα―アミノ酸への変換に於い
て得られる収率が80％以下だからである。 上記の公知製法に対し、本発明が提供するα―
アミノ酸製法は水酸イオンの存在に於いて水溶液
の状態で、アセトン、メチルエチルケトン、ジエ
チルケトン、メチルイソプロピルケトン、エチル
イソプロピルケトン及びこれらのケトンの混合物
からなる群から選択された少くとも１種類のケト
ン誘導体をα―アミノニトリルまたはその塩の１
つと反応させることにより前記α―アミノニトリ
ルまたはその塩の化学的接触加水分解を行なう方
法であつて、前記水酸イオンがアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物または水酸化アン
モニウムの形で反応媒中に導入され、該水酸イオ
ンの濃度が出発物質であるα―アミノニトリルと
ほぼ等モル濃度となるように水性媒中に加える前
記水酸化物または水酸化アンモニウムの濃度を設
定することと、α―アミノ酸の塩が形成されたら
原料のα―アミノニトリルに対応する遊離α―ア
ミノ酸を単離することを特徴とするものである。 本発明の製法はまた水性媒中の水の最低濃度が
α―アミノニトリル１モルにつき水１モルである
ことを特徴とする。 本発明の製法は特に一般式 に相当するα―アミノニトリルを出発物質として
実施することができる。但し、基Ｒは１個の水素
原子、または１乃至12個の炭素原子あるいは１個
または複数個の例えば硫黄のようなヘテロ原子を
含む線形または分岐状炭化水素鎖を表わし、前記
基は場合により好ましくは鎖の末端に於いて例え
ばヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、フエニル、
ヒドロキシフエニル、カルボクサミド、インドリ
ル、イミナジル、グアニジルなどで１個または複
数個置換され、あるいは位置αに於いて窒素と共
に例えば窒素のような少くとも１個のヘテロ原子
を含む飽和複素環基を形成し、前記複素環基が例
えばヒドロキシ基またはその塩の１つによつて置
換可能である。 本発明のその他の特徴及び利点は以下の詳細な
説明から明らかになるであろう。 ケトン誘導体及び少量の水酸イオン（例えばα
―アミノニトリル１モルにつき水酸化物0.1乃至
0.3モル）を含む水溶液にα―アミノニトリルま
たはその塩の１つ、例えば塩酸塩を添加すること
により、周囲温度に於いてさえ、極めて迅速に且
つ定量的に出発物質のα―アミノニトリルに対応
するα―アミノアミドが得られる。反応媒中にα
―アミノアミドが形成された後、得られた溶液中
の水酸化物濃度を原料ニトリルの濃度とほぼ等し
いかこれよりもやや高くなるまで高めると、出発
物質のニトリルに対応するα―アミノ酸の塩、例
えばアルカリ塩が得られる。本発明の化学的接触
加水分解のこの第２段階を容易にするためには、
反応媒を例えば約１時間に亘り約80℃の温度に加
熱することが好ましい。 本発明の製法では形成される中間体であるα―
アミノアミドを分離することなく唯１つのプロセ
スでα―アミノ酸の合成が行われる。即ち、水酸
イオンが出発物質であるα―アミノニトリルとほ
ぼ等モル濃度となるように水酸化物を水性反応媒
へ１度に添加する。こうして出発物質のニトリル
に対応するα―アミノ酸の例えばアルカリ塩が直
接得られる。 次に例えば硫酸によつて反応媒を中和してか
ら、結晶化など公知の方法で遊離α―アミノ酸を
分離すればよい。遊離α―アミノ酸の収率は出発
物質のニトリルに対してほぼ定量的である。尚、
本発明の製法ではラセミ混合物の形でα―アミノ
酸が得られ、公知の方法によつて光学異性体に分
離できることは言うまでもない。この場合、遊離
アミノ酸１モルにつき0.5モルのNa₂SO₄が形成さ
れる。 α―アミノアミドを加水分解してα―アミノ酸
に変換する反応を助長促進するための加熱工程に
於いて、触媒用のケトン誘導体を蒸溜し、回収し
て再使用することができる。またこの反応工程に
於いて１モルのアンモニアが形成され、これも新
しいα―アミノニトリル分子の生成に再利用でき
る。 本発明製法の実施に際してはアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水酸化物あるいは水酸化ア
ンモニウムの形で水酸イオンOH^-を反応媒に添
加する。 α―アミノニトリル加水分解の触媒として利用
できるケトン誘導体としては、反応媒中での可溶
度と揮発性に鑑み、原則として低分子量ケトンが
好適であり、例えばアセトン、メチルエチルケト
ン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケト
ン、エチルイソプロピルケトン、及びこれらのケ
トンの混合物を挙げることができる。尚、可溶性
を欠く場合には含水アルコール溶液を利用する
か、ケトン誘導体の分子に親水性官能基を添加す
ることによつてこれを補償すればよい。 種々の実験結果に照らして、アルデヒドは触媒
として活性であるが塩基性反応媒中で重合傾向を
呈するのでケトンよりも不利である。また、ケト
ン誘導体が濃度に関係なく触媒機能を示すことも
確認されている。例えばアセトンは濃度が0.1モ
ル／に達するとα―アミノ―γ―メチルメルカ
ブトプロピオニトリルを定量的に変換する。本発
明の製法ではケトン誘導体を出発物質のα―アミ
ノニトリル１モルに対して0.1乃至２モル、好ま
しくは0.1乃至１モルの割合で反応媒へ導入す
る。尚、溶け難いα―アミノニトリルの場合、ケ
トン濃度を高くすれば加水分解反応を促進すると
同時に可溶性を高めることができる。このような
場合に、含水アルコール溶液中で反応を進行させ
るのも有利な方法である。 本発明製法の他の実施態様では化学的に接触加
水分解される水性反応混合物中でα―アミノニト
リルが合成される。従つて当初下記成分を含む水
溶液または含水アルコール溶液中で調整されるα
―アミノニトリルからα―アミノ酸を合成するこ
とができる。 ａ シアンヒドリン及びアンモニア；または ｂ アルデヒド、シアン化水素酸及びアンモニ
ア；または ｃ アルデヒド、例えばシアン化アルカリのよう
なシアン化物、アンモニア及びアンモニウム
塩。 この実施態様では前述の条件下で先ずα―アミ
ノニトリルが形成され、次にこれが対応のα―ア
ミノ酸に変換されることが実験結果で明らかにな
つている。 初期溶液の組成が上記ａ、ｂ及びｃ項のいずれ
に属するにしてもα―アミノニトリル形成の仕組
みと熱力学的様相は公知である。雑誌“アンフオ
ルマシオン・シミー（Information Chimie：化
学情報）”（1976年）第158号第199頁乃至第207頁
に掲載されたア・コメイラ等（A.Commeyras et
Coll）の論文に報告されている実験結果から、平
衡に達すると出発物質であるアルデヒドまたはシ
アンヒドリンのα―アミノニトリルへの変換率は
出発物質であるアルデヒドまたはシアンヒドリン
の濃度に対する塩基の形を取るアンモニア濃度の
比に応じて増大し、この場合のアンモニア濃度は
11以上のPH値に相当する。 例えばアセトアルデヒドの場合、アルデヒドと
HCNまたはCH^-のモル比が最初から等しく、反
応温度が35℃なら、α―アミノプロピオニトリル
への変換率は下に掲げる表に示すようにモル／
で表わされるアルデヒド初期濃度及び同じくモ
ル／で表わされるNH₃初期濃度に従つて変化す
る。

【表】 理論的にはアルデヒドをα―アミノニトリルに
定量変換できるから、α―アミノニトリル形成の
最適条件は経済的最適条件にほかならない。 種々の実験に照らして、アルデヒドとシアン化
物とが等モルの系に含まれるシアン化物に比較し
てHCNまたはCH^-濃度を１乃至10％高くすれば
得られるα―アミノニトリル溶液を安定させ得る
ことは明白である。 上述のように調製し且つ最良条件にしたα―ア
ミノニトリル溶液に、ケトン誘導体、主として先
に挙げたケトンのうち特に前記アルカリ水酸化物
と共にケトンをα―アミノニトリル濃度と等しい
かまたはこれよりもやや（５乃至10％）高い濃度
で添加し、得られた水性反応媒を好ましくは加熱
すると、α―アミノニトリルがほぼ定量的に対応
のα―アミノ酸に変換される。既に述べたよう
に、例えば硫酸などで中和させると遊離のα―ア
ミノ酸が得られ、これは公知の方法で回収され
る。この時反応媒中に形成される硫酸ソーダのモ
ル数はα―アミノ酸のモル数の半分よりやや高
い。この段階でアンモニアも形成され、回収して
再利用できる。この段階ではまた加水分解反応の
触媒として作用するケトンが蒸溜されるから、こ
れも回収して再利用できる。 本発明ではα―アミノニトリルを対応のα―ア
ミノ酸に変換する接触変換の第１段階に於いて反
応中間体が形成される。この中間体はイミノアミ
ドの構造を呈し、以下これを中間体“Ｙ”と呼称
する。この中間体“Ｙ”の存在によつて、反応媒
に導入されたケトン誘導体が正しく触媒機能を果
していることを確認できる。 即ち、塩基性溶液中でのα―アミノイソブチロ
ニトリルの化学的接触加水分解の場合、下記の所
見が得られた。 ａ 塩基性水溶液に於いて反応物（α―アミノイ
ソブチロニトリル／アセトン）の濃度が約１モ
ル／の場合、29℃に於ける加水分解反応の正
常な第１段階進行中にアセトン（δ＝0.98）、
アミド（δ＝0.07）及びニトリル（δ＝0.25）
とは明らかに異なる相対強度２―１―１の３つ
のδ値、即ち、δ＝0.17、δ＝0.63及びδ＝
0.76を有する化合物“Ｙ”の中間関与をN.M.
R.スペクトルで観察することができる。 ｂ 90％のエタノールを含み且つカリが存在する
含水アルコール溶液の場合、α―アミノイソブ
チロニトリル／アセトン反応系がα―アミノイ
ソブチルアミドに変換される過程に於いてU.
V.スペクトルで最大波長が200nm以下である広
い帯を特徴とする中間化合物が形成される。こ
の帯はアミドやアセトンの帯とは異なる。この
中間体“Ｙ”の発生に伴なつて等モルのα―ア
ミノイソブチルアミド及びアセトンが形成され
ることも確認された。 ｃ 無水反応媒中でナトリウムエチレートの存在
に於いて上記ａ項に記載の実験を実施すると、
先にUVスペクトルで観察された生成物を安定
させるだけでなく、これを結晶状態で反応媒か
ら分離することができる。この化合物を水溶液
としたところ、ａに述べたのと全く同じ中間体
“Ｙ”のN.M.R.スペクトルを呈し、中性反応媒
中でも等モルのアセトン及びα―アミノイソブ
チルアミドを定量的に形成する（反応は周囲温
度で５秒後に完結）。この化合物は数日間に亘
つてピリジン中で還流される事によつて、塩基
性水溶液中の還流によつては極めて緩漫にしか
加水分解されない化合物である２，２，４，４
―テトラメチル―４―イミダゾリジノンに定量
的に変換される事が観察された。 以上三つの所見から、水溶液だけでなく無水反
応媒に於いてもアセトンがα―アミノイソブチロ
ニトリルに作用して上記中間体“Ｙ”と同化合物
を形成することは明白である。アセトンをα―ア
ミノプロピオニトリルに作用させた場合にも同様
な所見が得られた。 ニトリルがアミドに変換する接触加水分解反応
を反応式で示せば下記の通りである。 即ち、反応中間体“Ｙ”に相当するイミノアミ
ドが存在すること、並びに公知プロセスよりもは
るかにすぐれたプロセスでα―アミノイソブチロ
ニトリルの加水分解が行われ、その際にイオン
OH^-が三重結合Ｃ≡Ｎに作用することからアセ
トンが触媒として関与していることは明らかであ
る。 この自触反応に於いてα―アミノニトリルの分
解から生成したアセトンがα―アミノニトリルに
作用し、いつたんはα―イソプロピリデンアミノ
イソブチルアミド（“Ｙ”）に変換した後、最終的
には対応のα―アミノアミドに変換する。 次いでケトン化合物のほかに充分な量の水酸化
物を反応媒に導入し、溶液を中和すれば、ラセミ
混合物の形で下記のα―アミノ酸が得られる：グ
リセリン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロ
イシン、フエニルアラニン、セリン、スレオニ
ン、リジン、δヒドロキシリジン、アルギニン、
アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、
グルタミン、システイン、シスチン、メチオニ
ン、チロシン、チロキシン、プロリン、ヒドロキ
シプロリン、トリプトフアン、ヒスチジン。 以下本発明をいくつかの実施例に従つて説明す
る。但し、これらの実施例によつて本発明が制限
されるものではない。 α―アミノニトリルを原料とするα―アミノ酸
の製造 実施例１：α―アミノプロピオニトリルの塩酸塩
を出発物質とするアラニンの合成 α―アミノプロピオニトリルの塩酸塩0.53ｇ
（５×10^-3モル）を水５mlに溶かした溶液にアセ
トン0.3ｇ（５×10^-3モル）及び10Nの苛性ソーダ
溶液１mlを添加し、１時間に亘つて65℃に加熱し
た後、ナトリウム塩を得た。H₂SO₄でPH７まで中
和し、アラニン0.43ｇを得た。収率96.6％。 実施例２：α―アミノ―γ―メチルメルカブトブ
チロニトリルの塩酸塩を原料とするメチオニン
の製造。 α―アミノ―γ―メチルメルカプトブチロニト
リルの塩酸塩1.6ｇ（約10^-2モル）を水10mlに溶
かした溶液にアセトン0.6ｇ（10^-2モル）を、次
いで10NのNaOH2mlを添加し、１時間に亘つて75
℃に加熱した後、実施例１のように中和した。
N.N.R.法により直接溶液中でメチオニンを量定
した結果、94％の収率が得られた。 シアンヒドリンを原料とするα―アミノ酸の製
造。 実施例３：ラクトニトリルを原料とするアラニン
の製造。 10NのNH₄OHを溶媒とするNH₄Clの0.1モル溶
液５mlにラクトニトリル0.355ｇ（５×10^-3モ
ル）を添加し、栓をしたフラスコ中で30分間に亘
り40℃に加熱した後、アセトン0.3ｇ（５×10^-3
モル）及び10N NaOH0.65mlを添加し、１時間に
亘り75℃に加熱した。得られたナトリウム塩を硫
酸でPH７まで中和した。自動分析装置でアラニン
を定量したところ、収率は92％であつた。実験条
件及び平衡状態に於ける理論上の収率は94％であ
る。 実験例４：α―ヒドロキシ―γ―メチルメルカプ
トブチロニトリルを原料とするメチオニンの製
造。 10NのNH₄OHを溶媒とするNH₄Cl0.2モル及び
KCN0.1モルの溶液５mlにα―ヒドロキシ―γ―
メチルメルカプトブチロニトリル0.65ｇ（５×
10^-3モル）を添加し、栓をしたフラスコ中で１時
間半に亘り磁気撹拌しながら40℃に加熱した。次
いでアセトン0.3ｇ（５×10^-3モル）及び10Nの
NaOH0.65mlを加え、撹拌しながら、但し栓を除
いた状態で１時間半に亘り80℃に加熱した。
H₂SO₄によりPH７まで中和した後、N.N.R法によ
りメチオニンを定量した結果、収率は95％と判明
した。 実施例５：α―ヒドロキシ―β―フエニルプロピ
オニトリルを原料とするフエニルアラニンの製
造。 実施例４と同じ手順で10NのNH₄OHを溶媒と
するNH₄Cl0.2モル及びKCN0.1モルの溶液２mlに
α―ヒドロキシ―β―フエニルプロピオニトリル
0.14ｇ（約10^-3モル）を添加し、さらにアセトン
0.06ｇ及び10NのNH₄OH0.11mlを添加して中和さ
せた後、α―アミノ酸を定量した。フエニルアラ
ニン収率は85％であつた。 シアン化アルカリ、アルデヒド及びアンモニア
を原料とするα―アミノ酸の製造 実施例 ６ 10NのNH₄OHを溶媒とするNH₄Cl1.2モル及び
KCN1.1モルの溶液10mlにアセトアルデヒド0.422
ｇ（約10^-2モル）を添加し、栓をしたフラスコ中
で30分間に亘り40℃に維持した。次いでアセトン
0.6ｇ（10^-2モル）及び10NのNaOH1.2mlを添加
し、栓を除いた状態で30分間75℃に加熱してから
得られたナトリウム塩を硫酸でPH７まで中和し
た。アミノ酸分析装置でアラニンを定量した結果
90％の収率であることが判明した。 実施例 ７ 10NのNH₄OHを溶媒とするNH₄Cl0.65モル及び
KCN0.55モルの溶液５mlにβ―メチルメルカプ
トプロピオアルデヒド0.254ｇ（約2.5×10^-3モ
ル）を添加し、栓をした状態で１時間半に亘り磁
気撹拌しながら40℃に加熱した。次いでアセトン
0.12ｇ及び10NのNaOH0.32mlを添加し、栓を除
いた状態で１時間に亘り80℃に加熱した。中和後
N.N.R.法でメチオニンを定量した結果、収率は
95％であつた。 シアンヒドリンを原料として含水アルコール反
応媒中で行うα―アミノ酸の製造 実施例 ８ 20％アンモニア水５ml及びエタノール１mlにシ
アン化カリ0.065ｇ（10^-3モル）及び塩化アンモ
ニウム0.080ｇ（1.5×10^-3モル）を、さらにβ―
メチルメルカプトプロピオンアルデヒドのシアン
ヒドリン1.31ｇ（10^-2モル）を溶かし、この混合
物を栓を施した状態で30分間45℃に維持し、アセ
トン0.15ml（２×10^-3モル）及び10Nソーダ1.1ml
を添加した後さらに20分間同じ状態に維持した。
容器の栓を除いて１時間に亘り80℃に加熱し、得
られたナトリウム塩を中和してから、反応媒中で
N.N.R.法によりメチオニンを定量した結果、導
入されたシアンヒドリンに対し88％の収率である
ことが判明した。 エタノール量を半減させ、アセトンの再添加量
を0.15mlではなく0.75ml（10^-2モル）とすれば、
その他の条件は上記と同じでも導入されたシアン
ヒドリンに対する収率は92％となる。 余剰のアセトン及びアンモニアが蒸発した後の
メチオニンの最終濃度は約２モル／であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 水酸イオンの存在に於いて水溶液の状態で、
   アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケト
   ン、メチルイソプロピルケトン、エチルイソプロ
   ピルケトン及びこれらのケトンの混合物からなる
   群から選択した少くとも１種類のケトン誘導体を
   α―アミノニトリルまたはその塩の１つと反応さ
   せることにより前記α―アミノニトリルまたはそ
   の塩の化学的接触加水分解を行なう方法であつ
   て、前記水酸イオンがアルカリ金属またはアルカ
   リ土類金属の水酸化物または水酸化アンモニウム
   の形で反応媒中に導入され、該水酸イオンの濃度
   が出発物質のα―アミノニトリルとほぼ等モル濃
   度となるように水性媒に加える前記水酸化物また
   は水酸化アンモニウムの濃度を設定することと、
   α―アミノ酸の塩が形成されたら原料のα―アミ
   ノニトリルに対応する遊離α―アミノ酸を単離す
   ることとを特徴とするα―アミノ酸の製法。 ２ ケトン誘導体をα―アミノニトリル１モルに
   対して0.1乃至２モル、好ましくは0.1モル乃至１
   モルの割合で水性反応媒中へ導入することを特徴
   とする特許請求の範囲第１項に記載の製法。 ３ 水性反応媒の水の最低比率がα―アミノニト
   リル１モルにつき水１モルであることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項または第２項に記載の製
   法。 ４ α―アミノ酸の塩を形成し易くするため水性
   反応媒を約80℃の温度に加熱することを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれか１
   項に記載の製法。 ５ 基Ｒが１個の水素原子、または１乃至12個の
   炭素原子あるいは１個または複数個の例えば硫黄
   のようなヘテロ原子を含む線形または分岐状炭化
   水素鎖を表わし、前記基Ｒが場合により好ましく
   は鎖の末端に於いて例えばヒドロキシ、アミノ、
   カルボキシル、フエニル、ヒドロキシフエニル、
   カルボクサミド、インドリル、イミナジル、グア
   ニジルなどで１個または複数個置換され、あるい
   はＲが位置αに於いて窒素と共に例えば窒素のよ
   うな少くとも１個のヘテロ原子を含む飽和複素環
   基を形成し、前記複素環基が例えばヒドロキシ基
   またはその塩の１つによつて置換可能であるとし
   て、一般式 に相当するα―アミノニトリルの化学的接触加水
   分解が行われることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項乃至第４項のいずれか１項に記載の製法。 ６ α―アミノニトリルの塩が塩酸塩であること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第５項の
   いずれか１項に記載の製法。 ７ 水溶液がエタノールのようなアルコールをも
   含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至
   第６項のいずれか１項に記載の製法。 ８ ケトン誘導体が少くとも２つの混合物からな
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第
   ７項のいずれか１項に記載の製法。