JPS6214560B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は新規化合物３β―ヒドロキシ―７―オ
キソ―24―ヒドロキシ―Δ５―コレンに関し、こ
の化合物は利胆剤として有用なウルソデオキシコ
ール酸（３α、７β―ジヒドロキシコラン酸）及
び胆石溶解剤として有用なケノデオキシコール酸
（３α、７α―ジヒドロキシコラン酸）の合成用
原料として有用である。

従来技術 利胆剤として有用なウルソデオキシコール酸や
年々増加する胆石症患者の治療に有用な胆石溶解
剤としての需要が増大しているケノデオキシコー
ル酸は、従来、牛の胆汁中にグリシン又はタウリ
ンと結合した形で存在するコール酸を原料として
製造されている。しかしながら、かかる天然原料
はその入手が困難であり、しかも牛の胆汁からコ
ール酸１Kgを入手するのには牛300〜400頭も必要
とするのでその価格もコール酸の需要増と共に次
第に上昇してきている。

かかる現状に鑑み、またコール酸を出発物質と
してケノデオキシコール酸又はウルソデオキシコ
ール酸を製造するのはその工程数も多く効率的に
も問題があるので、別の出発原料からウルソデオ
キシコール酸やケノデオキシコール酸を合成する
研究が進められている。

発明の目的 従つて、本発明は羊毛脂などに含まれるコレス
テロールを原料とし、ウルソデオキシコール酸又
はケノデオキシコール酸の合成に有用な中間体を
提供することを目的とする。

発明の構成 本発明に従えば、 式 の３β―ヒドロキシ―７―オキソ―24―ヒドロキ
シ―Δ５―コレンが提供される。

発明の構成及び効果の具体的説明 本発明に従えば、前述の如く、ウルソデオキシ
コール酸及びケノデオキシコール酸製造用中間体
として使用することができる新規化合物３β―ヒ
ドロキシ―７―オキソ―24―ヒドロキシ―Δ５―
コレンが提供され、この化合物Ｖは羊毛脂などに
含まれるコレステロールから以下のような合成
経路で合成することができ、そして合成された３
β―ヒドロキシ―７―オキソ―24―ヒドロキシ―
Δ５―コレンＶはウルソデオキシコール酸又は
ケノデオキシコール酸の製造に使用することが
できる。

以下、上記合成反応経路に従つて本発明に係る
３β―ヒドロキシ―７―オキソ―24―ヒドロキシ
―Δ５―コレンの製造方法について説明する。

前述の如く、原料化合物としては一般に工業的
に容易に得られる羊毛脂や魚油の不ケン化物を再
結晶して得られるコレステロール（式の化合
物）を使用するが、その基本骨格がコレステロー
ルと類似の化合物、例えば、Δ５―コレステノン
などのコレスタン系化合物を用いることもでき
る。

先ず、原料化合物コレステロールを工程Ａに
おいて常法に従つてアセチル化してコレステロー
ルの３位のヒドロキシ基をアセチル化してヒドロ
キシ基を保護する。アセチル化はこのようなヒド
ロキシ基をアセチル化する任意の方法によること
ができ、例えば無水酢酸／ピリジンを用いて実施
することができる。

工程Ａで得られる式の３β―アセトキシコレ
ステロールは工程Ｂで酸化して５位の２重結合を
開裂せしめることなくステロイドのアリル位を酸
化して７―オキソ体を生成せしめる。ステロイド
のアリル位を２重結合の開裂やOH基の生成を伴
うことなく酸化することは比較的困難であるが、
例えば化合物を反応に好都合な適当な沸点を有
し、クロム酸酸化に耐える溶媒、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ｎ―ペンタン、ｎ―ヘ
キサン、ｎ―ヘプタン、ｎ―オクタン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素や塩化メチレン、２塩化エ
タンなどのハロゲン化炭化水素溶媒中で室温以
上、好ましくは50〜120℃でクロム酸とピリジン
やピラゾール等の複素環式化合物（これらはその
複素環に１又は２以上のアルキル基が結合してい
ても良い。）との錯体、例えば、ピリジニウムク
ロロクロメート、ピリジニウムジクロロクロメー
ト、３，５―ジメチルピラゾール―クロム酸錯体
などの酸化剤を用いて、好ましくはこれらの酸化
剤をアルミナ、シリカなどの担体に担持分散せし
めたものを用いて適当時間酸化することによつて
所望化合物を製造することができる。なお、Ｎ
―クロロコハク酸イミド、次亜塩素酸塩などの他
の公知のアリル酸化剤を使用することもできる。

次に、工程Ｂで合成した化合物は工程Ｃでコ
レステロールの24位を酸化切断してトリフルオロ
アセチルオキシ化して式の３β―アセトキシ―
７―オキソ―24―トリフルオロアセチルオキシ―
Δ５―コレンに転化する。この反応は３位のアセ
トキシ基、５位の２重結合及び７位の＞Ｃ＝Ｏを
攻撃することなく24位を酸化切断することが必要
であるが、本発明者等はかかる反応を濃硫酸の存
在下にトリフルオロ酢酸無水物又はCF₃COOH、
CF₃COOM（Ｍ：アルカリ金属）などと、過酸化
水素を用いて反応させることにより良好に進行さ
せることができることを見出した。尚、この反応
は硫酸の存在下に行うことが肝要であつて、硫酸
が存在しないと目的とするコレステロールの24位
の酸化切断反応は殆んど進行しない。反応は適当
な溶媒の存在下で行つても良いが、通常は上記ト
リフルオロ酢酸無水物等を原料化合物に対して大
過剰に用いて溶媒を兼ねることが好ましい。この
場合、トリフルオロ酢酸無水物や濃硫酸、過酸化
水素等の使用量については、必ずしも厳密な制限
はないが、一般に原料化合物１ｍmolに対しトリ
フルオロ酢酸無水物は少くとも１ml以上、また硫
酸、過酸化水素はそれぞれトリフルオロ酢酸無水
物１mlに対し、98％H₂SO₄として0.1〜0.3ml、30
％H₂O₂として0.05〜0.2ml程度が用いられる。但
し、これは飽迄も１つの目安であり、必要に応じ
て適宜加減することが望ましい。反応温度及び時
間についても必ずしも制限はないが、通常は10℃
以下、反応混合物の凝固点以上の温度で適当時
間、例えば３〜５時間程度反応させる。このよう
にして生成する式（）の化合物３β―アセトキ
シ―７―オキソ―24―トリフルオロアセチルオキ
シ―Δ５―コレンは文献等に記載のない新規化合
物である。

工程Ｃで合成した化合物は工程Ｄで加アルコ
ール分解又は加水分解することによつて本発明に
係る式の３β―ヒドロキシ―７―オキソ―24―
ヒドロキシ―Δ５―コレンとすることができる。
この工程は、例えば低級アルコール、水又は水性
溶媒中においてアルカリ、例えばアルカリ金属、
アルカリ土類金属又はアンモニアの水酸化物、炭
酸塩、重炭酸塩、具体的には、NaOH、KOH、
Ca（OH）₂、NH₄OH、Na₂CO₃、K₂CO₃、
CaCO₃、NaHCO₃、KHCO₃等を用いて室温又は
反応液の沸点で実施することができる。このよう
にして生成する式（）の化合物３β―ヒドロキ
シ―７―オキソ―24―ヒドロキシ―Δ５―コレン
も文献等に記載のない新規化合物である。

このようにして合成した化合物は、先ず常法
に従つて白金、パラジウム、ニツケル触媒などの
存在下に５位の２重結合を水素添加して３β―ヒ
ドロキシ―７―オキソ―24―ヒドロキシコランと
し次にこの３β―ヒドロキシ―７―オキソ―24―
ヒドロキシコランを、例えば一般的なクロム酸酸
化により24位のヒドロキシメチル及び３位のヒド
ロキシを酸化して３，７―ジオキソコラン酸と
し、次いでこれをラネ―ニツケル触媒の存在下に
３位のみ選択的に水素添加して３α―ヒドロキシ
―７―オキソコラン酸とし、更にこの３α―ヒド
ロキシ―７―オキソコラン酸を、例えば、第２級
ブタノール、イソプロパノールなどのアルコール
溶媒中で金属ナトリウム、金属カリウム、金属リ
チウムなどのアルカリ金属を用いて還元（又は水
素化）することによりウルソデオキシコール酸
（）を合成することができる。なお、この還元
は液体アンモニアとアルカリ金属を用いるいわゆ
るバーチ還元その他の還元方法によることもでき
る。

また、上記３α―ヒドロキシ―７―オキソコラ
ン酸をパラジウム、白金、ニツケル触媒などの存
在下に水素還元すれば、ケノデオキシコール酸
（）を合成することができる。これらの方法は
いずれも公知であり、文献特許等に種々記載され
ている。

以上説明したように、本発明に従つた３β―ヒ
ドロキシ―７―オキソ―24―ヒドロキシ―Δ５―
コレンは羊毛脂などから比較的多量にかつ廉価で
入手できるコレステロールを出発原料として合成
することができ、ウルソデオキシコール酸又はケ
ノデオキシコール酸の製造用中間体として使用す
ることができる。

以下、本発明の実施例を説明するが本発明の範
囲をこれらの実施例に限定するものでないことは
言うまでもない。なお、以下の実施例において、
「％」は特にことわらない限り「重量％」を示
す。

例 １ ３β―アセトキシ―７―オキソコレステロール
（前記式の化合物）の合成 羊毛脂から常法に従つて採取精製したコレステ
ロール（前記式の化合物）100ｇをピリジン300
ml中に溶解し、これに無水酢酸62ｇを加えて温度
40℃でアセチル化し、３位がアセチル化された３
α―アセトキシコレステロール（前記式の化合
物）103ｇを得た（融点：107〜110℃）。

上の得た式の３β―アセトキシコレステロー
ル4.0ｇ及びピリジンクロロクロメート12.9ｇを
ベンゼン60ml中に添加し、これを64時間還流し
た。還流終了後、反応液を冷却し、反応生成物を
シリカゲルカラム（ヘキサン：エーテル＝10：
１）で分取し、原料0.82ｇ及び目的生成物
1.95ｇ（収率59.4％）を得た。

得られた生成物の物性は以下の通りであつ
た。

融点：158〜161℃ IR（ヌジヨール）：1730、1670（１／cm） NMR（CDCl₃）：メチル：0.70（ｓ）、0.93
（ｓ）、1.23（ｓ）、2.05（ｓ）、 ３β―1H：4.67（bs；1H） ６―1H：5.68（ｓ；1H） MS：442（親ピーク発現せず） 382−（−Ac）、269、174 例 ２ ３β―アセトキシ―７―オキソ―24―トリフル
オロアセチルオキシ―Δ５―コレン（前記式
の化合物）の合成 例１で合成した式の３β―アセトキシ―７―
オキソコレステロール300mgを、無水トリフルオ
ロ酢酸〔（CF₃CO）₂O〕５ml、濃硫酸2.1ml及び30
％過酸化水素溶液0.5mlの混液中に氷冷下撹拌し
乍ら10分間で滴下し、氷冷下３時間撹拌し、冷却
下にトリエチルアミン10.5mlを添加し、撹拌し乍
ら室温に戻した。得られた反応液を減圧下に室温
で低沸物を留去し、二塩化メタンに溶解した。二
塩化メタン溶液を塩化ナトリウム溶液で充分に洗
滌し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
て粗生成物270mgを得た。

この粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン：
エーテル＝１：５）で分取し、原料21mg及び目的
生成物93mg（収率28.7％）を得た。得られた化
合物の物性は以下に示す通りであつた。

融点：105〜107℃ IR（ヌジヨール）：1790、1730、1670（１／
cm） NMR（CDCl₃）：メチル：0.70（ｓ）、1.23
（ｓ）、2.03（ｓ） 24―2H：4.30（2H、Triplet、Ｊ＝６） ６―1H：5.63（ｓ；1H） MS：512（親ピーク発現せず）452、269、
187、164 例 ３ ３β―ヒドロキシ―７―オキソ―24―ヒドロキ
シ―Δ５―コレン（前記式の化合物）の合成 例２で合成した式の３β―アセトキシ―７―
オキソ―24―トリフルオロアセチルオキシ―Δ５
―コレン粗生成物270mg及び炭酸カリ１ｇをメタ
ノール60ml中に加え、室温で30分間撹拌した。得
られた反応液から不溶物を濾別後、濾液中のメタ
ノール溶媒を留去し、残渣を溶媒（二塩化メタ
ン）で抽出し、抽出物をシリカゲルカラム（ヘキ
サン：エーテル＝１：５）にかけて粗生成物
67.9mg収率：28.7％（原料基準）を分取した。

この生成物をメタノールから再結晶して精製
し、目的化合物の物性を測定した。結果は以下
の通りである。

融点：208〜210℃ IR（フイルム）：3350、1660、1620（１／
cm） NMR（D₆DMSO）：5.53（1H；ｓ） MS：374⁺、356、341 High―Massデータ： C₂₄H₃₈O₃ （計算値）374.2819 （実測値）374.2819 C₂₄H₃₆O₂ （計算値）356.2721 （実測値）356.2721 C₂₃H₃₃O₂ （計算値）341.2483 （実測値）341.2483

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の３β―ヒドロキシ―７―オキソ―24―ヒドロキ
   シ―Δ５―コレン。