JP3844977B2

JP3844977B2 - スクアラミンの製造方法

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Publication number: JP3844977B2
Application number: JP2001139056A
Authority: JP
Inventors: 信夫池川; 征司武内; 豊中村; 一雄奥村
Original assignee: 日誠マリン工業株式会社
Priority date: 2001-05-09
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2006-11-15
Anticipated expiration: 2021-05-09
Also published as: JP2002332274A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、スクアラミンの製造方法に関し、詳しくは羊毛脂の一成分であるデスモステロールを用いてスクアラミンを合成する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗生物質スクアラミン(squalamine)は、従来の抗癌剤と異なり、血管新生を抑制する抗癌剤であり、副作用がほとんどないことから、近年、非常に興味が持たれている化学物質である。
【０００３】
例えば、これまでにサメの肝臓からスクアラミンを回収する方法が開示されている（ムーアら、ＵＳＰ５，１９２，７５６号公報、Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 90, 1354(1993)）。このスクアラミンの血管新生阻害作用はシルスによって発表されている（Cancer Research, 58, 2784(1998)）。しかしながらサメから得られる量は微量である。
【０００４】
そこでスクアラミンを化学的に合成する方法の開発が望まれた。一つの方法として、大豆から得られるスチグマステロール(stigmasterol)を出発原料としてスクアラミンを合成する例が開示されている（R. S. Jones, B. S. Selinsky, M. N. Rao, X. Zhang, W. A. Kinney, F. S. Tham, J. Org. Chem., 63, 3786(1998)）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、天然に存在するデスモステロールを出発原料にして３β−アセチル体、さらには３−ケト−７，２４（Ｒ）−ジオール体を得て、最終製品であるスクアラミンを合成する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明は、
（１）無水酢酸を用いてデスモステロールをアセチル化しデスモステロールのアセチル体（化合物１）を合成する工程、
（２）ＡＤ−ｍｉｘ−βを用いて前記アセチル体を酸化しデスモステロールの２４（Ｒ），２５−ジオール体（化合物２）を合成する工程、
（３）塩化ベンゾイルを用いて前記２４（Ｒ），２５−ジオール体からデスモステロールのモノベンゾイル体（化合物３）を合成する工程、
（４）オキシ塩化リンを用いて前記モノベンゾイル体からデスモステロールの２５−エキソメチレン体（化合物４）を合成する工程および、
（５）前記２５−エキソメチレン体を水素で還元して３β−アセチル体（化合物５）を合成する工程からなることとする。
【０００７】
さらに本発明は、
（６）Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと過酸化ベンゾイルを用いて前記３β−アセチル体を酸化して７−ケト体（化合物６）を合成する工程、
（７）酸化白金触媒を用いて前記７−ケト体を水素で還元して５α−ヒドロ−７β−ヒドロキシ体（化合物７）と５α−ヒドロ−７−ケト体（化合物８）を合成する工程、
（８）ピリジニウムクロロメートとセライトを用いて前記５α−ヒドロ−７β−ヒドロキシ体を５α−ヒドロ−７−ケト体に変換する工程、
（９）炭酸カリウムを用いて前記工程７または８の前記５α−ヒドロ−７−ケト体から３β−ヒドロキシ体（化合物９）を合成する工程、
（１０）Ｋ−Ｓelectride触媒を用いて前記３β−ヒドロキシ体から３β，７α−ジオール体（化合物１０）を合成する工程、
（１１）炭酸銀−セライト触媒を用いて前記３β，７α−ジオール体から３−ケト−７α−ヒドロキシ体（化合物１１）を合成する工程、および
（１２）水酸化カリウムの存在下、前記３−ケト−７α−ヒドロキシ体から３−ケト−７，２４（Ｒ）−ジオール体（化合物１２）を合成する工程からなることとする。
【０００８】
【発明の実施の形態】
デスモステロールからスクアラミン前駆体を合成するまでのルートの概略を以下に示す。
【０００９】
【化１】

【００１０】
【化２】

【００１１】
羊毛を洗浄した際に羊毛脂が得られる。本発明のデスモステロールは、その羊毛脂の中に存在するステロール成分の一部である。即ち、そのステロール成分のうち、大部分はコレステロールであるが、残りの１５％前後はデスモステロールである。このデスモステロールが本発明の出発原料となる。
【００１２】
（１）無水酢酸を用いてデスモステロールをアセチル化しデスモステロールのアセチル体（化合物１）を合成する工程
先ず、ピリジン溶媒中で無水酢酸を用いて羊毛脂の一成分であるデスモステロールをアセチル化し、デスモステロールの３位の水酸基がアセチル基で保護されたアセチル体を合成する。アセチル化反応の温度は２５〜３０℃である。使用される無水酢酸とデスモステロールのモル比は４０：１〜５０：１である。
【００１３】
（２）ＡＤ−ｍｉｘ−βを用いて前記アセチル体を酸化しデスモステロールの２４（Ｒ），２５−ジオール体（化合物２）を合成する工程
ｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ₂Ｏ混合溶媒中で、前記アセチル体をＡＤ−ｍｉｘ−β触媒（米国、アルドリッチ社製）で酸化すると、前記アセチル体の側鎖の二重結合が開いてジオール体となる。この酸化反応はシャープレス(Sharpless)の触媒的不斉ジオール化であり、これにより２４（Ｒ），２５−ジオール体が得られる。酸化反応の温度は０〜３０℃である。ＡＤ−ｍｉｘ−βの添加量は、前記アセチル体１モルに対して、５７２１ｇである。
【００１４】
（３）塩化ベンゾイルを用いて前記２４（Ｒ），２５−ジオール体からデスモステロールのモノベンゾイル体（化合物３）を合成する工程
ピリジン溶媒中で塩化ベンゾイルを用いて前記ジオール体の２４（Ｒ）位の水酸基のみをベンゾイル化する。このようにしてモノベンゾイル体が得られる。このベンゾイル化反応の温度は０〜２５℃である。使用される塩化ベンゾイルと前記ジオール体のモル比は３．２：１である。
【００１５】
（４）オキシ塩化リンを用いて前記モノベンゾイル体からデスモステロールの２５−エキソメチレン体（化合物４）を合成する工程
ピリジン溶媒中でオキシ塩化リンを用いて前記モノベンゾイル体に環外二重結合の一種、即ち、エキソメチレン結合を形成して、２５−エキソメチレン体とする。このエキソメチレン結合を形成する反応の温度は０〜２５℃である。オキシ塩化リンの添加量は、前記モノベンゾイル体１モルに対して、６４４ｇである。
【００１６】
（５）前記２５−エキソメチレン体を水素で還元して３β−アセチル体（化合物５）を合成する工程
酢酸エチル溶媒中で、１０％パラジウム触媒の存在下、前記２５−エキソメチレン体を水素で還元して３β−アセチル体を合成する。前記３β−アセチル体を合成する反応温度は、２０〜２５℃である。１０％パラジウム触媒として担体が炭素である１０％Ｐｄ−Ｃが挙げられる。この触媒の代わりに白金系の触媒を用いてもよい。反応圧力は常圧（１０１ｋＰａ）である。
【００１７】
この３β−アセチル体（化合物５）を用いて目的とするスクアラミンを合成する反応をさらに述べる。
【００１８】
酢酸エチルとアセトンの混合溶媒中、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと過酸化ベンゾイルの存在下、前記３β−アセチル体（化合物５）を５０〜５５℃で空気により酸化すると、収率６４モル％で７−ケト体（化合物６）が得られる。Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと過酸化ベンゾイルの使用量は、前記３β−アセチル体１モルに対して、それぞれ１６３．１３ｇ及び０．２４ｇである。この反応液を減圧濃縮して黄色シラップ残渣を得る。得られた残渣は無水酢酸を含むピリジン溶媒に溶解させてシリカゲルカラムで精製する。
【００１９】
酢酸エチル溶媒中、白金触媒（ＰｔＯ₂）の存在下、２０〜２５℃でこの７−ケト体を水素により還元すると、５α−ヒドロ−７β−ヒドロキシ体（化合物７）と５α−ヒドロ−７−ケト体（化合物８）がそれぞれ２３モル％と６６モル％の収率で得られる。白金触媒の使用量は、前記７−ケト体１モルに対して、５４８９ｇである。
【００２０】
この５α―ヒドロ−７β−ヒドロキシ体は、塩化メチレン溶媒中、ＰＣＣ試薬（東京化成社製）により定量的に５α−ヒドロ−７−ケト体に変換される。変換のための温度は２０〜２５℃である。ＰＣＣ試薬の使用量は、前記５α―ヒドロ−７β−ヒドロキシ体１モルに対して、３２３．３３ｇである。
【００２１】
メタノールとクロロホルムの混合溶媒中、この５α−ヒドロ−７−ケト体を炭酸カリウムＫ₂ＣＯ₃で加水分解して３β―ヒドロキシ体（化合物９）が収率９４モル％で得られる。加水分解温度は２０〜２５℃である。炭酸カリウムの使用量は、前記５α−ヒドロ−７−ケト体１モルに対して、５５２．９２ｇである。
【００２２】
テトラヒドロフラン中、触媒（Ｋ-Selectride、アルドリッチ社製）を用いてこの３β―ヒドロキシ体（化合物９）を還元すると、３β，７α−ジオール体（化合物１０）が収率７７モル％で得られる。還元温度は−２０℃である。前記テトラヒドロフランの使用量は、前記３β−ヒドロキシ体（化合物９）１モルに対して、２２００ｍｌである。
【００２３】
つぎにトルエン溶媒中、この３β，７α−ジオール体（化合物１０）をセライトに担持した炭酸銀Ａｇ₂ＣＯ₃触媒で酸化すると、３位の水酸基が酸化された３−ケト−７α−ヒドロキシ体（化合物１１）が得られる。酸化反応温度は１２０〜１３０℃である。炭酸銀触媒の使用量は、３β，７α−ジオール体１モルに対して、５１０．８８７ｇである。
【００２４】
この化合物７をエチレングリコール溶媒中、ＫＯＨの存在下、加熱して加水分解すると、２４位に水酸基を持つ３−ケト−７，２４（Ｒ）−ジオール体（化合物１２）が収率８０モル％で得られる。加水分解温度は１４０〜１５０℃である。エチレングリコール溶媒中のＫＯＨの濃度は０．１５〜０．２０モル／ｌである。
【００２５】
この３−ケト−７，２４（Ｒ）−ジオール体（化合物１２）は、公知の方法に従って、ピリジン溶媒中、三酸化イオン・ピリジン錯体により硫酸エステル（化合物１３）となる（キィニィらの方法、W. A. Kinney, X. Zhang, J. I. Williams, S. Johnston, R. S. Michalak, M. Deshpande, L. Dostal, and J. P. N. Rosazza, Org. Lett., 2, 2921(2000)）。
【００２６】
一方、アジドスペルミジン(Azido Spermidine)の公知の合成反応により、ジアミン化合物からスペルミジンのアジド体を合成する。合成反応を以下に記載する。この方法はA. L. Weis, T. Bakos, L. Alferiev, X. Zhang, B. Shao, W. A. Kinney, Tetrahedron Lett., 40, 4863(1999)に開示されている。
【００２７】
前記硫酸エステル（化合物１３）をスペルミジンのアジド体と反応させ、イミンとし、つぎに低温下シアノボロヒドリドで還元する。さらにこの反応液を白金触媒またはラネー−ニッケルで水素化することによりスクアラミンが得られる。
【００２８】
【化３】

【００２９】
【実施例】
先ず無水酢酸を用いてピリジン溶媒中でデスモステロールを２５℃、１２時間の条件でアセチル化してデスモステロールのアセチル体（化合物１）を得た。
【００３０】
【化４】

【００３１】
アセチル体（化合物１）（１０．２ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）を室温でｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合溶媒中に溶解させ、この液にＡＤ−ｍｉｘ−β触媒（３５．５ｇ）、メタンスルホンアミド（１０ｇ、１０５．１ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。６日間放置してから、反応系内を０℃にして亜硫酸ナトリウム（４００ｇ、３．１７４ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。つづいてこの反応液をエーテル（１，０００ｍｌ×４回）で抽出した。得られたエーテル溶液を１Ｍ水酸化カリウム水溶液（１，０００ｍｌ×２回）、飽和食塩水（１，０００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール中で再結晶させ、その結晶を含むスラリーをろ過して、白色粉末結晶（２４（Ｒ），２５−ジオール体、２４（Ｒ），２５−ジヒドロキシコレステリル−３β−アセテート）（化合物２）（１０１．２９ｇ、９２％）を得た。
【００３２】
この２４（Ｒ），２５−ジオール体（化合物２）の分析値は以下のとおりであった。
［α］_D ²⁶ −３６°（ｃ０．０１ in ＣＨＣｌ₃）
ｍ．ｐ１５８−１５９℃（文献値ｍｐ１６４−１６５℃）
¹ＨＮＭＲ５．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ, １Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９３−０．８９（ｍ，２５Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ）；
¹³ＣＮＭＲ１７０．６，１３９．７，１２２．６，７８．８，７７．２，７４．０，７３．２，５６．６，５６．０，５０．０，４２．３，３９．７，３８．１，３７．０，３６．６，３５．６，３２．８，３１．９，２８．３，２８．１，２７．８，２６．６，２４．３，２３．２，２１．５，２１．０，１９．３，１８．６，１１．９；

【００３３】
【化５】

【００３４】
前記ジオール体（化合物２）（１１．６００ｇ、２５．３４０ｍｍｏｌ）をピリジン（３５ｍｌ）に溶解させ氷冷した。次に、塩化ベンゾイル（９．３４３ｍｌ、８１．０８６ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。次に一晩放置してから、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えしばらく攪拌した。１Ｍ塩酸水溶液（１５ｍｌ×２回）、飽和重曹水（１５ｍｌ×２回）、飽和食塩水（１５ｍｌ×２回）でこの反応液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮し、黄色シラップ残渣を得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１ｖ／ｖ）を展開溶媒とするシリカゲルカラムで前記黄色シラップ残渣を精製し、無色シラップ（モノベンゾイル体）（化合物３）（１４．３００ｇ、９３％）を得た。
【００３５】
このモノベンゾイル体（化合物３）の分析値は以下のとおりであった。
［α］_D ²⁶ −２２．２°（ｃ１．０８ in ＣＨＣｌ₃）
syrup
ＩＲ３４７５，２９４１，１７１８，１４５１ｃｍ^-1
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ＝０．６６（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３ＨＪ＝６．８Ｈｚ），１．００（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ，Ａｃ´ｓＣＨ₃），０．８９−２．１６（ｍ，２４Ｈ），２．３０−２．３２（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３Ｈ），５．０４−５．０７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２４Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ， olefin−ＨＪ＝５．１Ｈｚ），７．４３−７．５９（ｍ，３Ｈ，Ｂｚ´ｓ３Ｈ），８．０５−８．０７（ｍ，２Ｈ，Ｂｚ´s ２Ｈ）
【００３６】
【化６】

【００３７】
モノベンゾイル体（化合物３）（７．８００ｇ、１３．８０８ｍｍｏｌ）をピリジン（１３０ｍｌ）に溶解させ氷冷した。その後オキシ塩化リン（５．２００ｍｌ、５５．２３２ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。次に一晩放置してから、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を加えしばらく攪拌した。１Ｍ塩酸水溶液（１５ｍｌ×２回）、飽和重曹水（１５ｍｌ×２回）、飽和食塩水（１５ｍｌ×２回）でこの反応液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。得られた白色粗結晶をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒中で再結晶させ、その結晶を含むスラリーをろ過して白色粉末結晶（２５−エキソメチレン体）（化合物４）（６．５００ｇ、８６％）を得た。
【００３８】
この２５−エキソメチレン体（化合物４）の分析値は以下のとおりであった。
［α］_D ²⁶ −５３．０°（ｃ１．００ in ＣＨＣｌ₃）
ｍ．ｐ１３７−１４３℃
ＩＲ３４３４，２９３６，２８７１，１７３３，１７０８，１６５４，１６０２，１４５３ｃｍ^-1
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ＝０．６６（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，３ＨＪ＝６．３Ｈｚ），１．００（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ，Ａｃ´ｓＣＨ₃），０．９０−２．０２（ｍ，２４Ｈ），２．３０−２．３３（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３Ｈ），４．９０ and ５．０２（ｓｘ２，１Ｈｘ２， vinyl−Ｈｘ２），５．３５−５．３９（ｍ，２Ｈ， olefin−Ｈ and Ｃ−２４Ｈ），７．４２（ｔ、２H, Ｂｚ´ｓＪ＝７．８Ｈｚ），７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｂｚ´ｓＪ＝６．８Ｈｚ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｂｚ´ｓＪ＝８．３Ｈｚ）
【００３９】
【化７】

【００４０】
２５−エキソメチレン体（化合物４）（３．７００ｇ、６．７６６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させ、室温で触媒として１０％Ｐｄ−Ｃ（３７０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で攪拌した。３時間の攪拌を行い、触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、無色シラップを得た。ヘキサンと酢酸エチル（８：１ｖ／ｖ）の混合溶媒を展開溶媒とするシリカゲルカラムで前記無色シラップを精製し、白色粉末結晶３β−アセチル体（化合物５）（２．４００ｇ、６４％）を得た。
【００４１】
この３β−アセチル体（化合物５）の分析値は以下のとおりであった。
［α］_D ²⁶ −３０．０°（ｃ１．０２ in ＣＨＣｌ₃）
ｍ．ｐ１１４−１２１℃
ＩＲ３４４４，３０６８，２９３４，２８７２，１７３５，１７０８，１６０１，１５８４，１４６７，１４５２ｃｍ^-1
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ＝０．６６（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３ＨＪ＝６．８Ｈｚ），０．９６（ｄ，３ＨＪ＝６．８Ｈｚ），０．９８（ｄ，３ＨＪ＝６．８Ｈｚ），１．０１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ，Ａｃ´ｓＣＨ₃），０．９３−２．０４（ｍ，２４Ｈ），２．３０−２．３２（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．６１（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３Ｈ），４．９５−４．９９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２４Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｂｚ´s Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｂｚ´s Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｂｚ´s Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【００４２】
【化８】

【００４３】
３β−アセチル体（化合物５）（３．０００ｇ、５．４６６ｍｍｏｌ）を酢酸エチルとアセトンの混合溶媒（１：１ｖ／ｖ）（３００ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（８９３ｍｇ、５．５７５ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６０℃に温度を調節した。この溶液に過酸化ベンゾイル（３００ｍｇ）を加えて、空気を４８時間吹き込みつづけた。つづいてこの反応液を濃縮し、得られた黄色シラップ残渣に四塩化炭素（２００ｍｌ）を加えて懸濁状態で攪拌した。１０分間攪拌してからその懸濁液をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮液をピリジン（５０ｍｌ）に溶かして氷冷した。氷冷下、さらに無水酢酸（５ｍｌ）を加え、攪拌した。次に一晩放置してから、この反応液を減圧濃縮し、赤褐色シラップを得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（４：１ｖ／ｖ）を展開溶媒とするシリカゲルカラムで前記赤褐色シラップを精製し、得られた精製品をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、白色粉末結晶として７−ケト体（化合物６）（１．９６３ｇ、６４％）を得た。
【００４４】
この７−ケト体（化合物６）の分析値は以下のとおりであった。
［α］_D ²⁶ −８６．２°（ｃ１．０４ in ＣＨＣｌ₃）
ｍ．ｐ１３７−１４０℃
ＩＲ３４５６，２９６０，２８６６，１７３６，１７０９，１６６５，１６３２，１６０５，１５８７，１４５４ｃｍ^-1
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ＝０．６６（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３ＨＪ＝６．３Ｈｚ），０．９７（ｄ，３ＨＪ＝６．３Ｈｚ），０．９７（ｄ，３ＨＪ＝６．３Ｈｚ），１．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ，Ａｃ´ｓＣＨ₃），０．９３−２．５６（ｍ，２４Ｈ），４．６８−４．７４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３Ｈ），４．９５−４．９９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２４Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｂｚ´s Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｂｚ´s Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｂｚ´ｓＪ＝７．３Ｈｚ）
【００４５】
【化９】

【００４６】
７−ケト体（化合物６）（２．５２２ｇ、４．５９４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させ、室温で触媒として酸化白金（１２６ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で攪拌した。３時間の攪拌後、触媒をろ別し、得られたろ液を減圧濃縮し、無色シラップを得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１ｖ／ｖ）を展開溶媒とするシリカゲルカラムで前記無色シラップを精製し、無色シラップ（化合物７）（５α−ヒドロ−７β−ヒドロキシ体、５８５ｍｇ、２３％）と無色シラップ（化合物８）（５α−ヒドロ−７−ケト体、１．６５９３ｇ、６６％）を得た。
【００４７】
無色シラップ（化合物７）の分析値は以下のとおりであった。
［α］_D ²⁶ ＋２９．６°（ｃ１．０４ in ＣＨＣｌ₃）
syrup
ＩＲ３４５２，２９４７，２８６９，１７１８，１６０３，１４７０，１４５２ｃｍ^-1
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ＝０．６６（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３ＨＪ＝６．４Ｈｚ），０．９６（ｄ，３ＨＪ＝６．３Ｈｚ），０．９７（ｄ，３ＨＪ＝６．８Ｈｚ），２．０２（ｓ，３Ｈ，Ａｃ´ｓＣＨ₃），０．９１−２．３５（ｍ，２８Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ，Ｃ−７Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２４Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｂｚ´s Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｂｚ´s Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｂｚ´ｓＪ＝７．３Ｈｚ）
無色シラップ（化合物７）（５α−ヒドロ−７β−ヒドロキシ体、１５０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶かし、ピリジニウムクロロメート（ＰＣＣｒｅａｇｅｎｔ）（８７．７１３ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）とセライト（１５０ｍｇ）を加え、室温で攪拌した。次に一晩放置してから、ろ過し、さらに減圧濃縮し褐色シラップ残渣を得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１ｖ／ｖ）を展開溶媒とするシリカゲルカラムで前記褐色シラップ残渣を精製し、無色シラップ（化合物８）（５α−ヒドロ−７−ケト体、１３７ｍｇ、９２％）を得た。
【００４８】
無色シラップ（化合物８）の分析値は以下のとおりであった。
［α］_D ²⁶ −２８．５°（ｃ０．９６ in ＣＨＣｌ₃）
syrup
ＩＲ３４１７，２９５０，２８７３，１７３７，１７１３，１６０３，１４５１ｃｍ^-1
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ＝０．６３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３ＨＪ＝６．８Ｈｚ），０．９６（ｄ，３ＨＪ＝６．４Ｈｚ），０．９７（ｄ，３ＨＪ＝６．４Ｈｚ），１．０８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ，Ａｃ´ｓＣＨ₃），０．８７−２．３５（ｍ，２４Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２４Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｂｚ´s Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｂｚ´s Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｂｚ´ｓＪ＝７．３Ｈｚ）
【００４９】
【化１０】

【００５０】
無色シラップ体（化合物８）（５α−ヒドロ−７−ケト体、４２４ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（１：１ｖ／ｖ）（１００ｍｌ）に溶解させ、室温で炭酸カリウム（４２４ｍｇ）を加え攪拌した。次に一晩放置してから、水（５０ｍｌ）を加え、１０分間攪拌した。得られたクロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮し、無色シラップを得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１ｖ／ｖ）を展開溶媒とするシリカゲルカラムで前記無色シラップ残渣を精製し、無色シラップとしてアルコール体（化合物９）（３β−ヒドロキシ体、３６７ｍｇ、９４％）を得た。
【００５１】
この３β−ヒドロキシ体（化合物９）の分析値は以下のとおりであった。
［α］_D ²⁶ −２８．４°（ｃ１．０３ in ＣＨＣｌ₃）
syrup
ＩＲ３４１６，２９４２，２８７１，１７１３，１６０２，１４５１ｃｍ^-1
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ＝０．６３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３ＨＪ＝６．８Ｈｚ），０．９６（ｄ，３ＨＪ＝６．８Ｈｚ），０．９７（ｄ，３ＨＪ＝６．３Ｈｚ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．９０−２．１７（ｍ，２４Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２４Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｂｚ´ｓＪ＝７．３Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｂｚ´s Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｂｚ´ｓＪ＝６．８Ｈｚ）
【００５２】
【化１１】

【００５３】
アルコール体（化合物９）（３β−ヒドロキシ体、１．２４９ｇ、２．４５４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶かし、アルゴン雰囲気下、−２０℃においてＫ−Selectride（５．４００ｍｌ、５．４００ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下３時間後、この反応液を氷冷した。氷冷下、３０％過酸化水素水を反応液の発泡がなくなるまで加えた。つぎにこの反応液をトルエン（３０ｍｌ×３回）で抽出した。得られた抽質を１ＭＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ×２回）、飽和重曹水（２０ｍｌ×２回）、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色シラップを得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：３ｖ／ｖ）を展開溶媒とするシリカゲルカラムで前記黄色シラップを精製し、精製品をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒中で再結晶し、白色粉末結晶であるジオール体（化合物１０）（３β，７α−ジオール体、６９０ｍｇ、７７％）を得た。
【００５４】
この３β，７α−ジオール体（化合物１０）の分析値は以下のとおりであった。
［α］_D ²⁶ ＋５．３°（ｃ０．９９ in ＣＨＣｌ₃）
ｍ．ｐ９７−１０１℃
ＩＲ３３９６，２９３２，２８６９，２３６１，１７１８，１６０３，１５８６，１４５１ｃｍ^-1
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ＝０．６２（ｓ，３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３ＨＪ＝６．３Ｈｚ），０．９６（ｄ，３ＨＪ＝６．８Ｈｚ），０．９７（ｄ，３ＨＪ＝６．３Ｈｚ），０．９１−１．９８（ｍ，２８Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｃ−７Ｈ），４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２４Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｂｚ´ｓＪ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｂｚ´s Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｂｚ´ｓＪ＝７．３Ｈｚ）
【００５５】
【化１２】

【００５６】
ジオール体（化合物１０）（３β，７α−ジオール体、４９５ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶かし、この溶液に炭酸銀−セライト（４９５ｍｇ）を加え、加熱還流した。８時間の加熱還流後、ろ過し、さらに減圧濃縮し赤褐色シラップ残渣を得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１ｖ／ｖ）を展開溶媒とするシリカゲルカラムで前記赤褐色シラップ残渣を精製し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒中で再結晶し、白色粉末結晶である３−ケト体（化合物１１）（３−ケト−７α−ヒドロキシ体、４９０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
【００５７】
この３−ケト−７α−ヒドロキシ体（化合物１１）の分析値は以下のとおりであった。
［α］_D ²⁶ ＋２０．６°（ｃ１．０３ in ＣＨＣｌ₃）
ｍ．ｐ１５２−１５４℃
ＩＲ３４３３，２９３８，２８６０，２３６１，１７１６，１６０１，１４５１ｃｍ^-1
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ＝０．６７（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３ＨＪ＝６．３Ｈｚ），０．９６（ｄ，３ＨＪ＝６．８Ｈｚ），０．９７（ｄ，３ＨＪ＝６．８Ｈｚ），０．９９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，２７Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｃ−７Ｈ），４．９４−４．９９（ｍ，１Ｈ，Ｃ−２４Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ，Ｂｚ´ｓＪ＝７．８Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｂｚ´s Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｂｚ´ｓＪ＝７．３Ｈｚ）
【００５８】
【化１３】

【００５９】
３−ケト体（化合物１１）（３−ケト−７α−ヒドロキシ体、４００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１００ｍｌ）に溶かし、水酸化カリウム（２６５ｍｇ、４．７１６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で加熱攪拌した。３時間の加熱攪拌後、水（５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（３０ｍｌ×３回）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、淡黄色シラップ残渣を得た。ヘキサンと酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）の混合溶媒を展開溶媒とするシリカゲルカラムで前記淡黄色シラップ残渣を精製し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒中で再結晶し、白色粉末結晶であるジオール体（化合物１２）（３−ケト−７，２４（Ｒ）−ジオール体、２５４ｍｇ、８０％）を得た。
【００６０】
この３−ケト−７，２４（Ｒ）−ジオール体（化合物１２）の分析値は以下のとおりであった。
ｍ．ｐ１５１−１５３℃
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ＝０．７１（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｍ，９Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．１−２．５（ｍ，２９Ｈ），３．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００６１】
【化１４】

【００６２】
さらにピリジン溶媒中で三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いて２５℃、４時間の条件下でジオール体（化合物１２）（３−ケト−７，２４（Ｒ）−ジオール体）を硫酸エステル（化合物１３）に変えた。
【００６３】
この硫酸エステル（化合物１３）の分析値は以下のとおりであった。
ｍ．ｐ１５３−１５８℃
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ＝０．６３（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｄ，３ＨＪ＝７Ｈｚ），０．８１（ｄ，３ＨＪ＝７Ｈｚ），０．８６（ｄ，３ＨＪ＝７Ｈｚ），０．９４（ｓ，３Ｈ），１．０−２．５（ｍ，２７Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒｑ，１ＨＪ＝５Ｈｚ），４．１６（ｍ，１Ｈ）
【００６４】
【化１５】

【００６５】
一方、１，３−ジアミノプロパン（５ｇ、６７．４５０ｍｍｏｌ）を水（５０ｍｌ）に溶かした後、これに４−クロロブタノール（２．４９ｍｌ、２４．９５６ｍｍｏｌ）を加え、１４０〜１５０℃で２４時間加熱還流を行った。つづいてこの反応液を減圧蒸留（２７Ｐａ（０．２ｍｍＨｇ）、ｂｐ：８７〜９０℃）してアミノ体（化合物１４）（１．６０９ｇ、４８％）を得た。
【００６６】
【化１６】

【００６７】
アミノ体（化合物１４）（１．６０９ｇ、１１．００６ｍｍｏｌ）をエタノールに溶かした後、室温で二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５．２８ｇ、２４．２１３ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。次に４８時間放置してから、反応液を減圧濃縮し、淡黄色シラップを得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１：１ｖ／ｖ）を展開溶媒とするシリカゲルカラムで前記淡黄色シラップを精製し、無色シラップ（Ｂｏｃ体）（化合物１５）（３．８１２ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
【００６８】
このＢｏｃ体（化合物１５）の分析値は以下のとおりであった。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ＝１．４３−１．６７（ｍ，７Ｈ），１．４４ and １．４６（ｓｘ２、９Ｈｘ２，Ｂｏｃ´ｓＢｕ^tｘ２），３．０９−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００６９】
【化１７】

【００７０】
Ｂｏｃ体（化合物１５）（１．６７１ｇ、４．８２５ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶かした。この溶液を氷冷し、氷冷下、メタンスルホニルクロライド（０．４１１ｍｌ、５．３０７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。次に一晩放置してから、この反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、５分間攪拌した。さらに１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍｌ×２回）、飽和重曹水（１０ｍｌ×２回）、飽和食塩水（１０ｍｌ×２回）でこの反応液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧濃縮し黄色シラップ残渣を得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２：１ｖ／ｖ）を展開溶媒とするシリカゲルカラムで前記黄色シラップ残渣を精製し、無色シラップ（メシル体）（化合物１６）（１．６８６ｇ、８２％）を得た。
【００７１】
このメシル体の分析値は以下のとおりであった。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ＝１．４４−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．４４ and １．４６（ｓｘ２、９Ｈｘ２，Ｂｏｃ´ｓＢｕ^tｘ２），３．０１（ｓ，３Ｈ，Ｍｓ´ｓＣＨ₃），２．９８−３．２１（ｍ，６Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００７２】
【化１８】

【００７３】
メシル体（化合物１６）（１．６８６ｇ、３．９７３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶かした後、室温でアジ化ナトリウム（１．２９１ｇ、１９．８６４ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。次に一晩放置してから、この反応液をろ過した。得られたろ液に水（２０ｍｌ）を加えた。酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）でこのろ液を抽出し、つぎに得られた抽出液を飽和食塩水（１０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに減圧濃縮し黄色シラップ残渣を得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（３：１ｖ／ｖ）を展開溶媒とするシリカゲルカラムで前記黄色シラップ残渣を精製し、無色シラップ（アジド体）（化合物１７）（１．２０４ｇ、９２％）を得た。
【００７４】
このアジド体の分析値は以下のとおりであった。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ＝１．４１−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．４４ and １．４７（ｓｘ２、９Ｈｘ２，Ｂｏｃ´ｓＢｕ^tｘ２），３．１０−３．３１（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００７５】
【化１９】

【００７６】
アジド体（化合物１７）（１４９ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）に室温で４ＭＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）を加え攪拌した。１６時間放置してから、この反応液を減圧濃縮し、得られた塩酸塩をメタノール（１０ｍｌ）に溶かして、室温でナトリウムメチラート（４４ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、しばらく攪拌した。さらに硫酸エステル（化合物１３）（２４−Ｏ−硫酸エステル、１０８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。次に２４時間放置してから、反応液を−７８℃に冷却し、ナトリウムボロハイドライド（２３ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。３．５時間の攪拌後、反応液を室温に戻してろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（１０ｍｌ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸でｐＨを１〜２に調整した。つぎに酸化白金（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下でこの反応液を攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応終了を確認してから、この反応液をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相−ＨＰＬＣで精製し、スクアラミン（１２５ｍｇ、６９％）を得た。
【００７７】
前記塩酸塩の分析値は以下のとおりであった。
¹ＨＮＨＭ（ＣＤ₃ＯＤ） δ＝３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）；
¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ＝５２．０，４８．８，４６．０，３８．１，２７．１，２５．５，２４．８
また、スクアラミンの分析値は以下のとおりであった。
¹ＨＮＨＭ（ＣＤ₃ＯＤ） δ＝０．６７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ），０．９０−０．９４（ｍ，９Ｈ），１．０−２．１（ｍ，３３Ｈ），２．９−３．２（ｍ，９Ｈ），３．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１２（ｂｒｑ，１Ｈ）；
¹³ＣＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ＝１１．７，１２．６１８．３，１８．６１９．６，２２．３，２４．３，２４．６，２４．７，２５．７，２６．１，２８．３，２９．５，３２．１，３２．２，３２．７，３７．０，３７．５，３７．８，３８．０，３８．７，４０．１，４１．２，４３．０，４３．９，４６．０，４６．８，５１．８，５７．７，５９．２，６８．４，８６．７
【００７８】
【化２０】

【００７９】
【発明の効果】
本発明によれば、天然に存在するデスモステロール、具体的には羊毛脂の中に含まれるデスモステロールからスクアラミンが得られる。

Claims

（１）無水酢酸を用いて下記構造式

に示すデスモステロールをアセチル化し下記構造式（１）

に示す化合物を合成する工程、
（２）不斉ジオール化に用いる酸化反応触媒を用いて前記構造式（１）の化合物を酸化し下記構造式（２）

に示す化合物を合成する工程、
（３）塩化ベンゾイルを用いて前記構造式（２）に示す化合物から下記構造式（３）

に示す化合物を合成する工程、
（４）オキシ塩化リンを用いて前記構造式（３）に示す化合物から下記構造式（４）

に示す化合物を合成する工程、
（５）前記構造式（４）に示す化合物を水素で還元して下記構造式（５）

に示す化合物を合成する工程、
（６）Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと過酸化ベンゾイルを用いて前記構造式（５）に示す化合物を酸化して下記構造式（６）

に示す化合物を合成する工程、
（７）酸化白金触媒を用いて前記構造式（６）に示す化合物を水素で還元して下記構造式（７）

に示す化合物と下記構造式（８）

に示す化合物を合成する工程、
（８）ピリジニウムクロロメートとセライトを用いて前記構造式（７）に示す化合物を前記構造式（８）に示す化合物に変換する工程、
（９）炭酸カリウムを用いて前記構造式（８）に示す化合物から下記構造式（９）

に示す化合物を合成する工程、
（１０）Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ触媒を用いて前記構造式（９）に示す化合物から下記構造式（１０）

に示す化合物を合成する工程、
（１１）炭酸銀−セライト触媒を用いて前記構造式（１０）に示す化合物から下記構造式（１１）

に示す化合物を合成する工程、及び
（１２）水酸化カリウムの存在下、前記構造式（１１）に示す化合物から下記構造式（１２）

に示す化合物を合成する工程
からなることを特徴とするスクアラミンの製造方法。
前記デスモステロールが羊毛脂の一成分である請求項１に記載のスクアラミンの製造方法。
前記アセチル化がピリジン溶媒中で行われる請求項１又は２に記載のスクアラミンの製造方法。
前記酸化がｔ−ＢｕＯＨと水の混合溶媒中で行われる請求項１乃至３のいずれか一項に記載のスクアラミンの製造方法。
前記構造式（３）に示す化合物の合成がピリジン溶媒中で行われる請求項１乃至４のいずれか一項に記載のスクアラミンの製造方法。
前記構造式（４）に示す化合物の合成がピリジン溶媒中で行われる請求項１乃至５のいずれか一項に記載のスクアラミンの製造方法。
前記の工程（５）における還元が酢酸エチル溶媒中で行われる請求項１乃至６のいずれか一項に記載のスクアラミンの製造方法。
（６）Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと過酸化ベンゾイルを用いて下記構造式（５）

に示す化合物を酸化して下記構造式（６）

に示す化合物を合成する工程、
（７）酸化白金触媒を用いて前記構造式（６）に示す化合物を水素で還元して下記構造式（７）

に示す化合物と下記構造式（８）

に示す化合物を合成する工程、
（８）ピリジニウムクロロメートとセライトを用いて前記構造式（７）に示す化合物を前記構造式（８）に示す化合物に変換する工程、
（９）炭酸カリウムを用いて前記構造式（８）に示す化合物から下記構造式（９）

に示す化合物を合成する工程、
（１０）Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ触媒を用いて前記構造式（９）に示す化合物から下記構造式（１０）

に示す化合物を合成する工程、
（１１）炭酸銀−セライト触媒を用いて前記構造式（１０）に示す化合物から下記構造式（１１）

に示す化合物を合成する工程、及び
（１２）水酸化カリウムの存在下、前記構造式（１１）に示す化合物から下記構造式（１２）

に示す化合物を合成する工程
からなることを特徴とするスクアラミンの製造方法。
前記構造式（６）に示す化合物の合成が酢酸エチルとアセトンの混合溶媒中で行われる請求項８に記載のスクアラミンの製造方法。
前記構造式（６）に示す化合物の水素による還元が酢酸エチル中で行われる請求項８又は９に記載のスクアラミンの製造方法。
前記構造式（７）に示す化合物の前記構造式（８）に示す化合物への変換が塩化メチレン溶媒中で行われる請求項８乃至１０のいずれか一項に記載のスクアラミンの製造方法。
前記構造式（９）に示す化合物の合成がメタノールとクロロホルムの混合溶媒中で行われる請求項８乃至１１のいずれか一項に記載のスクアラミンの製造方法。
前記構造式（１０）に示す化合物の合成がテトラヒドロフラン中で行われる請求項８乃至１２のいずれか一項に記載のスクアラミンの製造方法。
前記構造式（１１）に示す化合物の合成がトルエン溶媒中で行われる請求項８乃至１３のいずれか一項に記載のスクアラミンの製造方法。
前記構造式（１２）の合成がエチレングリコール溶媒中で行われる請求項８乃至１４のいずれか一項に記載のスクアラミンの製造方法。