JPS62148476A - チアジアゾ−ル抗ウイルス剤 - Google Patents
チアジアゾ−ル抗ウイルス剤Info
- Publication number
- JPS62148476A JPS62148476A JP61298607A JP29860786A JPS62148476A JP S62148476 A JPS62148476 A JP S62148476A JP 61298607 A JP61298607 A JP 61298607A JP 29860786 A JP29860786 A JP 29860786A JP S62148476 A JPS62148476 A JP S62148476A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- hydrogen
- group
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
- A01N47/36—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< directly attached to at least one heterocyclic ring; Thio analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
- A01N47/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —N=CX2 groups, e.g. isothiourea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
- A01N47/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —N=CX2 groups, e.g. isothiourea
- A01N47/44—Guanidine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor
- A61L2/16—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor using chemical substances
- A61L2/18—Liquid substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2103/00—Materials or objects being the target of disinfection or sterilisation
- A61L2103/05—Living organisms or biological materials
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１またはそれ以上のウィルスにより起こる病気が流行し
つつあり、懸念が生じできている。性的に伝染するウィ
ルス性感染症および輸血を介しで伝染するウィルス性感
染症に対し、過去数年間にわたり研究努力が集中して熱
心（（行なわれて来た。
つつあり、懸念が生じできている。性的に伝染するウィ
ルス性感染症および輸血を介しで伝染するウィルス性感
染症に対し、過去数年間にわたり研究努力が集中して熱
心（（行なわれて来た。
ウィルスにより起こる。さほど重症でない病気には普通
のかぜがある。
のかぜがある。
真（／Ｉ：効果の有る抗ウィルス剤は開発されておらず
、多くの場合、用いつる治療は抗生物質のみであり、こ
れはウィルスを撃退するものではなく、むしろ弱まった
生物の身体に微生物が侵入するのを防ぐものである。通
常の軽い病気（例えばインフルエンザ、かぜ１種々のヘ
ルペスウィルスに起因する病気）を制御し、また、より
重大な病気（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ
）／ｊど）を撃退するのに有効な抗ウィルス剤の探究が
続けられている。
、多くの場合、用いつる治療は抗生物質のみであり、こ
れはウィルスを撃退するものではなく、むしろ弱まった
生物の身体に微生物が侵入するのを防ぐものである。通
常の軽い病気（例えばインフルエンザ、かぜ１種々のヘ
ルペスウィルスに起因する病気）を制御し、また、より
重大な病気（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ
）／ｊど）を撃退するのに有効な抗ウィルス剤の探究が
続けられている。
本発明はウィルス性感染症の治療に有効な２−アミノ−
１，３，４−チアジアゾール誘導体の発見に関するもの
である。チアジアゾール類は当業者ニおいて一般によく
知られでいる。そのいくつかは医学の分野にで使用され
ている。例えば、ナイフら（Ｎａ１ｋ ｅｔ ａｌ、
）は抗微生物活性を有するいくつかのチアジアゾリルチ
アゾリジノン類について記載している（ジャーナル・オ
ブ・インディアン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ、 Ｉ
ｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ。
１，３，４−チアジアゾール誘導体の発見に関するもの
である。チアジアゾール類は当業者ニおいて一般によく
知られでいる。そのいくつかは医学の分野にで使用され
ている。例えば、ナイフら（Ｎａ１ｋ ｅｔ ａｌ、
）は抗微生物活性を有するいくつかのチアジアゾリルチ
アゾリジノン類について記載している（ジャーナル・オ
ブ・インディアン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ、 Ｉ
ｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、 ）第ＬＸ＠％１９８３年り月、ｐｐ６７４−
６７８ ）。グランドら（Ｇｒａｎｔ ｅｔ ａｌ、
）は、ジャーナル・オプ・メ、ディカル・ケミストリイ
ー（Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、）第１５巻、１０号、
１９７２゜ｐｐ １０８２−１０８４ に２〒アミ
ノ−１，３，４−チアジアゾールのアミン置換誘導体の
ある物が、有用な抗高血圧薬であることを開示している
。アメリカ合衆国特許第３．７７２．３１６号には殺真
菌薬として有用であるといわれる１群のＮ−アセチル化
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール類の記載があ
る。ルツソら（Ｒｕ５ｓｏ ｅｔ ａｌ、 ）はファー
マコロジカル・ニド・サイエンス（Ｆａｒｍａｃｏ 、
Ｅｄ −３ｃｉ、）、第３０巻、１２号、１９７５、
ｐｐ１０３１−１０３８に、１，３．４−チアジアゾー
ルの一連のチオ尿素誘導体およびそれらの環化生成物を
記載しでいる。これらの化合物は抗微生物剤であると言
われている。マリノスキーら（２８１−２９１（１９８
１）に、抗ウィルス活性を有する２−アミノ−１，３，
４−チアジアゾールを記載している。
６７８ ）。グランドら（Ｇｒａｎｔ ｅｔ ａｌ、
）は、ジャーナル・オプ・メ、ディカル・ケミストリイ
ー（Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、）第１５巻、１０号、
１９７２゜ｐｐ １０８２−１０８４ に２〒アミ
ノ−１，３，４−チアジアゾールのアミン置換誘導体の
ある物が、有用な抗高血圧薬であることを開示している
。アメリカ合衆国特許第３．７７２．３１６号には殺真
菌薬として有用であるといわれる１群のＮ−アセチル化
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール類の記載があ
る。ルツソら（Ｒｕ５ｓｏ ｅｔ ａｌ、 ）はファー
マコロジカル・ニド・サイエンス（Ｆａｒｍａｃｏ 、
Ｅｄ −３ｃｉ、）、第３０巻、１２号、１９７５、
ｐｐ１０３１−１０３８に、１，３．４−チアジアゾー
ルの一連のチオ尿素誘導体およびそれらの環化生成物を
記載しでいる。これらの化合物は抗微生物剤であると言
われている。マリノスキーら（２８１−２９１（１９８
１）に、抗ウィルス活性を有する２−アミノ−１，３，
４−チアジアゾールを記載している。
本発明の１つの目的は、ウィルス性感染を予防し、治療
し、および制御する方法を提供することである。より詳
細には、本発明は式（■）：〔式中 Ｒ１は水素、Ｒ２
はシアンまたは式ニーＣ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ３で示され
る基であるか、まＲおよびＲ３′は水素または式ニーＣ
ＯＯＲ４で示換さイ１．Ｃ１−Ｃ１ｏ アルキル、Ｃ２
−Ｃｌ０アルケニル、 置換すしたＣ２−Ｃ１ｏアルケ
ニル、フェニルまたは置換されたフェニルを表わし、Ｒ
５は水素または式： −３−Ｒ６で示される基であり
Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキ
ルまたはピリジル−〇□−０４アルキルを表わす。〕で
示される化合物の抗ウイルス有効量を培養に加えること
から成る。培養中の哺乳動物細胞を保護するためのイン
ビトロにおける抗ウイルス法を提供するものである。
し、および制御する方法を提供することである。より詳
細には、本発明は式（■）：〔式中 Ｒ１は水素、Ｒ２
はシアンまたは式ニーＣ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ３で示され
る基であるか、まＲおよびＲ３′は水素または式ニーＣ
ＯＯＲ４で示換さイ１．Ｃ１−Ｃ１ｏ アルキル、Ｃ２
−Ｃｌ０アルケニル、 置換すしたＣ２−Ｃ１ｏアルケ
ニル、フェニルまたは置換されたフェニルを表わし、Ｒ
５は水素または式： −３−Ｒ６で示される基であり
Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキ
ルまたはピリジル−〇□−０４アルキルを表わす。〕で
示される化合物の抗ウイルス有効量を培養に加えること
から成る。培養中の哺乳動物細胞を保護するためのイン
ビトロにおける抗ウイルス法を提供するものである。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、ウィルス性感染症に
かかつでいる動物またはかかりやすい動物の治療に有効
である。式（ＩＩ）、 （ＩＩＦ）および（■）＝（Ｉ
Ｖ） 〔上記式中、Ｒは水素または式： −ＣＯＯＲ４で示さ
れる基 Ｒ５は水素または式：ＳＲ６で示される基であ
り、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルである〕で示される化合
物がこの目的知好ましい化合物である。
かかつでいる動物またはかかりやすい動物の治療に有効
である。式（ＩＩ）、 （ＩＩＦ）および（■）＝（Ｉ
Ｖ） 〔上記式中、Ｒは水素または式： −ＣＯＯＲ４で示さ
れる基 Ｒ５は水素または式：ＳＲ６で示される基であ
り、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルである〕で示される化合
物がこの目的知好ましい化合物である。
本発明は、また式（Ｖ）、 （ＶＩ）および（■）：（
Ｖ） （ＶＩ） （■）で示さ
れる一連の好ましい新規化合物を提供するものである。
Ｖ） （ＶＩ） （■）で示さ
れる一連の好ましい新規化合物を提供するものである。
式（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物は抗ウィルス
剤として特に有用である。式（■）で示される化合物は
イン・ビトロにおける活性が最大である。また前述の化
合物の医薬的に許容しうる塩を使用することも、また本
発明に含まれる。
剤として特に有用である。式（■）で示される化合物は
イン・ビトロにおける活性が最大である。また前述の化
合物の医薬的に許容しうる塩を使用することも、また本
発明に含まれる。
本発明に係る抗ウイルス法において使用されるいくつか
のチアジアゾール類は当業者に知られている化合物であ
る。本発明化合物は利用しつる化学的なプロセス（例え
ば、ナイフらおよびルツソら（前述）が記述したプロセ
ス）によりすべて合成することができる。
のチアジアゾール類は当業者に知られている化合物であ
る。本発明化合物は利用しつる化学的なプロセス（例え
ば、ナイフらおよびルツソら（前述）が記述したプロセ
ス）によりすべて合成することができる。
ルツソら（前述〕は２−チオウレイド−１，３，４−チ
アジアゾール、すなわち式（府）で示される化合物を抗
微生物剤として開示しでいる。抗ウィルス活性について
は言及しでいない。
アジアゾール、すなわち式（府）で示される化合物を抗
微生物剤として開示しでいる。抗ウィルス活性について
は言及しでいない。
上記式（Ｉ）中のＲ２は次式ニ
ーＣ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ３
〔式中、Ｒ３はもう１つのアシル基（−ＣＯＯＲ４）で
あってもよい〕 で示されるアシル基を含んでいる。このＲ２の定義によ
り１本発明のＮ−アシルチオ尿素類が提供され、その多
くは治療方法に用いるのに好ましいものである。この様
なチオ尿索類は式（■）：〔式中、Ｒ４は前述の定義と
同じである〕で示されるものである。これらのチアジア
ゾールチオ尿素類の多くは当業者に知られでおり、例え
ば、殺微生物剤、殺菌剤、および除草剤に関する日本国
特許第７１７３５２６２号に、および殺真菌剤および殺
菌剤に関する日本国特許第７４／７２１８号に記載され
でいる。
あってもよい〕 で示されるアシル基を含んでいる。このＲ２の定義によ
り１本発明のＮ−アシルチオ尿素類が提供され、その多
くは治療方法に用いるのに好ましいものである。この様
なチオ尿索類は式（■）：〔式中、Ｒ４は前述の定義と
同じである〕で示されるものである。これらのチアジア
ゾールチオ尿素類の多くは当業者に知られでおり、例え
ば、殺微生物剤、殺菌剤、および除草剤に関する日本国
特許第７１７３５２６２号に、および殺真菌剤および殺
菌剤に関する日本国特許第７４／７２１８号に記載され
でいる。
前記の化合物の定義中 Ｒ４は「Ｃ□−ｃ１ｏア。
ルキシ」および「置換されたｃｌ−ｃ１ｏアルキル」を
含んでいる。これらの語句は直鎖状アルキルおよび分枝
鎖状アルキル（例えば、エチル、ｎ−ヘキシル、インデ
シル、６−ニチルヘプチルｆｌト）および任意に置換し
たアルキル（例えば、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、フェニルアルキルなど）を意味している。「ハロゲ
ン」はフッ素、塩素、臭素および沃素を含んでいる。Ｒ
４はさらＫＯ２−Ｃ１ｏアルケニルまたは置換されたア
ルケニル（例工ばアリル、４−ヘキセニ／Ｌ／、３−ク
ロロ−５−へブチニル、２−ヒドロキシ−４−インへブ
チニルなど〕であっでもよく、また置換されたフェニル
（例えばクロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチル
フェニル、シアノフェニル／ｊ＆）であってもよい。好
ましいＲ４基はＣ□−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６ア
ルケニルである。
含んでいる。これらの語句は直鎖状アルキルおよび分枝
鎖状アルキル（例えば、エチル、ｎ−ヘキシル、インデ
シル、６−ニチルヘプチルｆｌト）および任意に置換し
たアルキル（例えば、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、フェニルアルキルなど）を意味している。「ハロゲ
ン」はフッ素、塩素、臭素および沃素を含んでいる。Ｒ
４はさらＫＯ２−Ｃ１ｏアルケニルまたは置換されたア
ルケニル（例工ばアリル、４−ヘキセニ／Ｌ／、３−ク
ロロ−５−へブチニル、２−ヒドロキシ−４−インへブ
チニルなど〕であっでもよく、また置換されたフェニル
（例えばクロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチル
フェニル、シアノフェニル／ｊ＆）であってもよい。好
ましいＲ４基はＣ□−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６ア
ルケニルである。
前記の化合物の大部分は１本明細書中ではカルバミマイ
ドチオール酸（カルボチオ酸）誘導体として示されでお
り、１，３．４−チアジアゾール−２、６ 一イルチオ尿素を式、ＲＸ（式中 Ｒ６は前述の定義と
同じであり、Ｘは遊離基である）で示されるアルキル化
剤と反応させて製造することができる。適切な遊離基に
はＣＩ！、Ｂｒ、Ｉおよびスルホンエステル基（トシレ
ートおよびメシレ一トなど）がある。従って適切なアル
キル化剤には例えば、ハロゲン化アルキル（臭化メチル
など）または置換されたハロゲン化アルキル（臭化シア
ンメチルまたは沃化２−ピリジルメチルなど）がある。
ドチオール酸（カルボチオ酸）誘導体として示されでお
り、１，３．４−チアジアゾール−２、６ 一イルチオ尿素を式、ＲＸ（式中 Ｒ６は前述の定義と
同じであり、Ｘは遊離基である）で示されるアルキル化
剤と反応させて製造することができる。適切な遊離基に
はＣＩ！、Ｂｒ、Ｉおよびスルホンエステル基（トシレ
ートおよびメシレ一トなど）がある。従って適切なアル
キル化剤には例えば、ハロゲン化アルキル（臭化メチル
など）または置換されたハロゲン化アルキル（臭化シア
ンメチルまたは沃化２−ピリジルメチルなど）がある。
この反応は非反応性有限溶媒（ジメチルホルムアミドま
たはアセトニトリルなど）甲、塩基（炭酸ナトリウムな
ど）の存（＋０−ニおいで２−チアジアゾリルチオ尿素
およびアルキル化剤を約等モル量混合して行なうのが典
型的である。この反応は約り０℃〜約５０℃にで行った
場合、普通約１６時間以内で完了する。この反応溶媒は
所望により、減圧下に蒸発しで除去してもよい。溶媒（
エタノール、酢酸エチル、ヘキサンなど）からの結晶形
成、または固体担持体（シリカゲルなど）クロマトグラ
フィーを含む定型の方法により、得られた生成物を容易
に精製できる。
たはアセトニトリルなど）甲、塩基（炭酸ナトリウムな
ど）の存（＋０−ニおいで２−チアジアゾリルチオ尿素
およびアルキル化剤を約等モル量混合して行なうのが典
型的である。この反応は約り０℃〜約５０℃にで行った
場合、普通約１６時間以内で完了する。この反応溶媒は
所望により、減圧下に蒸発しで除去してもよい。溶媒（
エタノール、酢酸エチル、ヘキサンなど）からの結晶形
成、または固体担持体（シリカゲルなど）クロマトグラ
フィーを含む定型の方法により、得られた生成物を容易
に精製できる。
本発明により提供される特に好ましい化合物群には、１
，３．４−チアジアゾール−２−シアナミドおよびその
医薬的に許容される塩が含まれる。この化合物はカルバ
ミマイドチオール酸（カルボチオ酸）エステルを酸化剤
（メタ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化すｌ−ＩＪ
ウム、過酸化水素、オゾン、塩素など）と反応させて製
造することができる。
，３．４−チアジアゾール−２−シアナミドおよびその
医薬的に許容される塩が含まれる。この化合物はカルバ
ミマイドチオール酸（カルボチオ酸）エステルを酸化剤
（メタ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化すｌ−ＩＪ
ウム、過酸化水素、オゾン、塩素など）と反応させて製
造することができる。
本発明のもうひとつの目的は、保護された２−アミノ−
チアジアゾール誘導体、すなわち４−イミノ−３−フェ
ニルメチル−１，３，４−チアジアゾールを臭化シアン
と反応させ、その後ルイス酸（例えば塩化アルミニウム
）を用いて脱ベンジル化を行うことにより３位の保護基
を除去することにより、１．３．４−チアジアゾール−
２−シアナミドを製造する別法を提供することである。
チアジアゾール誘導体、すなわち４−イミノ−３−フェ
ニルメチル−１，３，４−チアジアゾールを臭化シアン
と反応させ、その後ルイス酸（例えば塩化アルミニウム
）を用いて脱ベンジル化を行うことにより３位の保護基
を除去することにより、１．３．４−チアジアゾール−
２−シアナミドを製造する別法を提供することである。
この脱ベンジル化は有機溶媒（塩化メチレン、トルエン
またはベンゼンなど）中にで行なう。ルイス酸は少なく
とも２当債使用するのが好ましく、４〜８当量使用する
のかより好ましい。温度は厳密ではない。例えば脱ベン
ジル化は０℃〜９０℃で行なうことができる。室温が好
ましい。
またはベンゼンなど）中にで行なう。ルイス酸は少なく
とも２当債使用するのが好ましく、４〜８当量使用する
のかより好ましい。温度は厳密ではない。例えば脱ベン
ジル化は０℃〜９０℃で行なうことができる。室温が好
ましい。
実施例８においで例示するように、カルバミマイドチオ
ール酸エステルをアンモニアと反応させる場合、シアナ
ミドも生成する。
ール酸エステルをアンモニアと反応させる場合、シアナ
ミドも生成する。
このシアナミドを有機塩基および無機塩基（酢酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムなど）と反応
させると医薬的に許容される塩が容易に形成される。
ウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムなど）と反応
させると医薬的に許容される塩が容易に形成される。
本発明の化合物はいくつかの互変異性体としで存在しつ
るが、それらのすべてが本発明の範囲内に含まれる。例
えば、好ましい化合物であるｌ、３゜４−チアジアゾー
ル−２−シアナミドは次式：で示される様に存在しうる
。本発明化合物の互変異性体のもうひとつの例は１次式
： により表わされる。本発明化合物の可能な互変異性体は
すべで本明細書中に含まれる。
るが、それらのすべてが本発明の範囲内に含まれる。例
えば、好ましい化合物であるｌ、３゜４−チアジアゾー
ル−２−シアナミドは次式：で示される様に存在しうる
。本発明化合物の互変異性体のもうひとつの例は１次式
： により表わされる。本発明化合物の可能な互変異性体は
すべで本明細書中に含まれる。
以下に記述する実施例は本発明に係る抗ウイルス方法に
おいて用いるためのチアジアゾール類の合成法を例示す
るものである。
おいて用いるためのチアジアゾール類の合成法を例示す
るものである。
製造例１ （（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ルアミノ）チオキンメチル〕カルバミン酸エチルエステ
ル アセトニトリル（２００ｍＮ）中の２−アミノ−１、３
，４−チアジアゾール（１９，２ｇ、 １９０ ｍＭ）
の攪拌溶液に、エトキシカルボニルインチオシアネート
（２５ｇ、１９０ｍＭ）を一度に加えた。
ルアミノ）チオキンメチル〕カルバミン酸エチルエステ
ル アセトニトリル（２００ｍＮ）中の２−アミノ−１、３
，４−チアジアゾール（１９，２ｇ、 １９０ ｍＭ）
の攪拌溶液に、エトキシカルボニルインチオシアネート
（２５ｇ、１９０ｍＭ）を一度に加えた。
この反応混合物を２４℃にｆｉ１６時間攪拌した。
得られた沈殿物を洲過しで集め、酢酸エチルで３回洗浄
し、乾燥して（（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ルアミノ）チオキソメチル〕カルバミン酸エチルエステ
ル（３５ｇ、収率８０％）を得た。
し、乾燥して（（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ルアミノ）チオキソメチル〕カルバミン酸エチルエステ
ル（３５ｇ、収率８０％）を得た。
元素分析値（Ｃ６ＨＢＮ４０２ｓ２）として理論値：
Ｃ，３１，０２：Ｈ，３，４７：Ｎ、２４．１２゜実測
値： Ｃ，３１，３２：Ｈ，３，２７：Ｎ、２４．４０
゜製造例２ １，３．４−チアジアゾール−２−イルチ
オ尿素。
Ｃ，３１，０２：Ｈ，３，４７：Ｎ、２４．１２゜実測
値： Ｃ，３１，３２：Ｈ，３，２７：Ｎ、２４．４０
゜製造例２ １，３．４−チアジアゾール−２−イルチ
オ尿素。
ＩＮ水酸化ナトリウム（１５０ｍ（り中の〔（１゜３．
４−チアジアゾール−２−イルアミノ）チオキソメチル
〕カルバミン酸、エチルエステル（製造例１で得たもの
）（Ｌｏｇ）の溶液を９０分間加熱還流した。この溶液
を冷却し、減圧下で蒸発し、濃縮した。沈殿した固体を
濾過しＣ集め、水（２０ｍＱ）に溶解した。この水溶液
にＩＮ塩酸（２００ｍｅ）を加えて酸性にした。濾過し
て生成物を集め。
４−チアジアゾール−２−イルアミノ）チオキソメチル
〕カルバミン酸、エチルエステル（製造例１で得たもの
）（Ｌｏｇ）の溶液を９０分間加熱還流した。この溶液
を冷却し、減圧下で蒸発し、濃縮した。沈殿した固体を
濾過しＣ集め、水（２０ｍＱ）に溶解した。この水溶液
にＩＮ塩酸（２００ｍｅ）を加えて酸性にした。濾過し
て生成物を集め。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドからの再結晶により１．
３．４−チアジアゾール−２−イルチオ尿素（５ｇ、ｍ
、ｐ、２５３℃）を得た。
３．４−チアジアゾール−２−イルチオ尿素（５ｇ、ｍ
、ｐ、２５３℃）を得た。
元素分析値（Ｃ３Ｈ４Ｎ４Ｓ２としＣ）理論値： Ｃ，
２２，４９： Ｈ，２，５２： Ｎ、３４．９７：Ｓ
、 ４０．０２ 。
２２，４９： Ｈ，２，５２： Ｎ、３４．９７：Ｓ
、 ４０．０２ 。
実測値： Ｃ，２２，７３： Ｈ，２，３３： Ｎ、３
４．７４：Ｓ、４０．２６゜ 実施例Ｉ Ｎ”−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルカルバミマイド力ルボチオ酸、メチルエステル １Ｎ水酸化ナトリウム（４５ｍＮ）、エタノール（１５
ｍｆｆｉ−）および沃化メチル（４ｍＱ）中の１．３．
４−チアジアゾール−２−イルチオ尿素（製造例２て害
だもの）（４，８ｇ）の混合物を４０℃にて１゜分間加
熱した。得られた混合物にＩＮ塩酸（５０ｍｆｆｉ）を
加えＣ酸性にした。この反応混合物を減圧下で蒸発し、
′ａ砺した。得られた沈ｉ１固体を一過しＣ集め、乾燥
してＮ１−１．３．４−チアジアゾール−２−イルカル
バミマイド力ルボチオ酸、メチルエステル（３，０２ｇ
、 ｍ、ｐ、 １１６−１１７℃）を得た。
４．７４：Ｓ、４０．２６゜ 実施例Ｉ Ｎ”−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルカルバミマイド力ルボチオ酸、メチルエステル １Ｎ水酸化ナトリウム（４５ｍＮ）、エタノール（１５
ｍｆｆｉ−）および沃化メチル（４ｍＱ）中の１．３．
４−チアジアゾール−２−イルチオ尿素（製造例２て害
だもの）（４，８ｇ）の混合物を４０℃にて１゜分間加
熱した。得られた混合物にＩＮ塩酸（５０ｍｆｆｉ）を
加えＣ酸性にした。この反応混合物を減圧下で蒸発し、
′ａ砺した。得られた沈ｉ１固体を一過しＣ集め、乾燥
してＮ１−１．３．４−チアジアゾール−２−イルカル
バミマイド力ルボチオ酸、メチルエステル（３，０２ｇ
、 ｍ、ｐ、 １１６−１１７℃）を得た。
Ｓ、３６．８０゜
Ｃ９
実測値： ２７．７８； Ｈ，３，５５： Ｎ、３１．
９２：・△ Ｓ、３６．５４゜ ’Ｈｎｍｒ（３００ＭＨｚ） （Ｄ ＤＭＳＯ／Ｍｅ４
Ｓｉ）δ２．４２（ｓ、３Ｈ，５−ＣＨ５）、８．９０
（ブロードＳ。
９２：・△ Ｓ、３６．５４゜ ’Ｈｎｍｒ（３００ＭＨｚ） （Ｄ ＤＭＳＯ／Ｍｅ４
Ｓｉ）δ２．４２（ｓ、３Ｈ，５−ＣＨ５）、８．９０
（ブロードＳ。
２Ｈ，ＮＨ２）９．０８（ｓ、ＩＨ，リングＨ）ＦＤ寅
量スペクトル、親イオン１７４゜実施例２ Ｎ”−１
，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバミマイド力
ルボチオ酸、エチルエステル 沃化エチル（１，６ｍρ、２０ｍＭ）および炭酸ナトリ
ウム（２，１２ｇ、２０ｍＭ）を含むＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０’ＯｍＱ）中の１．３．４−チアジ
アゾール−２−イルチオ尿素（３，２ｇ 、２０ｍＭ）
の溶液を２４℃にで２４時間攪拌した。得られた反応混
合物を一過し、減圧下で容媒を蒸発しＣその戸欣を濃縮
し、油を得た。この油を７５％酢酸エチル／ヘキサン（
Ｖ／Ｖ ）で溶離するウォーターズ・プレプ（Ｗａｔｅ
ｒｓ ｐｒｅｐ、 ） ５００カラムクロマトグラフイ
ーにかけた。適切な両分を集め、濃媚乾固して固体とし
、これをジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化し
てＮ” １．３．４−チアジアゾール−２−イルカルバ
ミマイド力ルボチオ酸（２，０８ｇ）と同定した。
量スペクトル、親イオン１７４゜実施例２ Ｎ”−１
，３，４−チアジアゾール−２−イルカルバミマイド力
ルボチオ酸、エチルエステル 沃化エチル（１，６ｍρ、２０ｍＭ）および炭酸ナトリ
ウム（２，１２ｇ、２０ｍＭ）を含むＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０’ＯｍＱ）中の１．３．４−チアジ
アゾール−２−イルチオ尿素（３，２ｇ 、２０ｍＭ）
の溶液を２４℃にで２４時間攪拌した。得られた反応混
合物を一過し、減圧下で容媒を蒸発しＣその戸欣を濃縮
し、油を得た。この油を７５％酢酸エチル／ヘキサン（
Ｖ／Ｖ ）で溶離するウォーターズ・プレプ（Ｗａｔｅ
ｒｓ ｐｒｅｐ、 ） ５００カラムクロマトグラフイ
ーにかけた。適切な両分を集め、濃媚乾固して固体とし
、これをジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化し
てＮ” １．３．４−チアジアゾール−２−イルカルバ
ミマイド力ルボチオ酸（２，０８ｇ）と同定した。
元素分析（Ｃ５Ｈ８Ｎ４Ｓ２として）
理論値： Ｃ，３１，９０： Ｈ，４，２８； Ｎ、２
９．７６：Ｓ、３４．０６゜ 実測値： Ｃ，３２，１８： Ｈ，４，１８： Ｎ、２
９．５９；Ｓ、３４．０８゜ ’Ｈｎｍｒ （３００ＭＨｚ）（Ｄ６ＤＭＳＯ／Ｍｅ４
Ｓｉ）δ１．０６（ｔ 、 ３Ｈ，ＣＨ３） 、 ３．
０２（Ｑ 、 ２Ｈ，ＣＨ２） 。
９．７６：Ｓ、３４．０６゜ 実測値： Ｃ，３２，１８： Ｈ，４，１８： Ｎ、２
９．５９；Ｓ、３４．０８゜ ’Ｈｎｍｒ （３００ＭＨｚ）（Ｄ６ＤＭＳＯ／Ｍｅ４
Ｓｉ）δ１．０６（ｔ 、 ３Ｈ，ＣＨ３） 、 ３．
０２（Ｑ 、 ２Ｈ，ＣＨ２） 。
８．８８（ブロードｓ 、２ Ｈ＊ ＮＨ２） 、９．
０８ （ｓ ＋ Ｉ Ｈ＊ リングＨ）。
０８ （ｓ ＋ Ｉ Ｈ＊ リングＨ）。
ｉｒ（ＫＢｒ）ｃｍ ” ： ３２５９．９，３０８９
．２，１６２４．２゜１５１０．４．１４１６．８．１
３７７．３，１３４７．４，１２４７．１゜１２０９．
５．７１８．５ ＦＤ質量スペクトル：１８８゜ 実施例３−５ 以下に示すチアジアゾリル力ルバミマイ
ド力ルボチオ酸エステル類は、実施例１および２に記載
の方法により、１，３．４−チアジアゾール−２−イル
チオ尿素をアルキルハロゲン化物と反応させて製造した
。
．２，１６２４．２゜１５１０．４．１４１６．８．１
３７７．３，１３４７．４，１２４７．１゜１２０９．
５．７１８．５ ＦＤ質量スペクトル：１８８゜ 実施例３−５ 以下に示すチアジアゾリル力ルバミマイ
ド力ルボチオ酸エステル類は、実施例１および２に記載
の方法により、１，３．４−チアジアゾール−２−イル
チオ尿素をアルキルハロゲン化物と反応させて製造した
。
Ｎ１−１．３．４−チアジアゾール−２−イルカルバミ
マイド力ルボチオ！、ｎ−ブチルエステル（収量１．６
８ｇ％ｍ、ｐ、４０℃） ”Ｈｎｍｒ （３００ＭＨｚ ） （Ｄ６ＤＭＳＯ／Ｍ
ｅ４Ｓ ｉ ）δ０．９０（ｔ、３Ｈ，ＣＨ３）、１．
３８（６重線、２Ｈ１−ＣＨ２−） 、 １．６０ （
５重線、 ２Ｈ、−ＣＨ２−） 。
マイド力ルボチオ！、ｎ−ブチルエステル（収量１．６
８ｇ％ｍ、ｐ、４０℃） ”Ｈｎｍｒ （３００ＭＨｚ ） （Ｄ６ＤＭＳＯ／Ｍ
ｅ４Ｓ ｉ ）δ０．９０（ｔ、３Ｈ，ＣＨ３）、１．
３８（６重線、２Ｈ１−ＣＨ２−） 、 １．６０ （
５重線、 ２Ｈ、−ＣＨ２−） 。
３．０４ （３重線、 ２Ｈ、−ＣＨ２） 、 ８．９
０ （ブロードＳ。
０ （ブロードＳ。
２Ｈ，ＮＨ２）、９．０９（ｓ、ＩＨ，リングＨ）。
ＦＤ質量スペクトル、２１６゜
Ｎ１−１．３．４− チアジアゾール−２−イルカルバ
ミマイド力ルボチオ酸、２−ピリジニルメチルエステル
、塩酸塩（収量３．７２ｇ） ＩＨｎｍｒ（３００ＭＨｚ）（Ｄ６ＤＭＳＯ／Ｍｅ４Ｓ
ｉ） δ４．６４（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）、７．８２（
ｔ、ＩＨ，ピリジン見）。
ミマイド力ルボチオ酸、２−ピリジニルメチルエステル
、塩酸塩（収量３．７２ｇ） ＩＨｎｍｒ（３００ＭＨｚ）（Ｄ６ＤＭＳＯ／Ｍｅ４Ｓ
ｉ） δ４．６４（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）、７．８２（
ｔ、ＩＨ，ピリジン見）。
７．９８（ｄ、ＬＨ，ピリジンＨ）、８．４０（ｔ 、
Ｈ，ピリジンＨ）、８．７９（ｄ、ＬＨ，ピリジンＨ）
、９．１１（ｓ、ＩＨ，リングＨ）。
Ｈ，ピリジンＨ）、８．７９（ｄ、ＬＨ，ピリジンＨ）
、９．１１（ｓ、ＩＨ，リングＨ）。
ＦＤ質量スペクトル、２５１゜
Ｎ１−１．３．４−チアジアゾール−２−イルカルハミ
マイド力ルボチオ酸、シアノメチルエステル（収量１．
０４ｇ） ＩＨｎｍｒ （３００ＭＨｚ ） （Ｄ６ＤＭＳＯ／Ｍ
ｅ４Ｓ ｉ ）４．１４（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）、９．０
９（ブロードｓ 、 ２Ｈ＊ＮＨ２）、９．１５（ｓ、
ＩＨ，リングＨ）。
マイド力ルボチオ酸、シアノメチルエステル（収量１．
０４ｇ） ＩＨｎｍｒ （３００ＭＨｚ ） （Ｄ６ＤＭＳＯ／Ｍ
ｅ４Ｓ ｉ ）４．１４（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２）、９．０
９（ブロードｓ 、 ２Ｈ＊ＮＨ２）、９．１５（ｓ、
ＩＨ，リングＨ）。
ＦＤ質量スペクトル １９９゜
製造例３ ［（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ルアミノ）チオキソメチル〕カルバミン酸、フェニルエ
ステル フェニルクロロホルメート（７，８ｇ、５０ｍＭ）を含
むアセトニトリル（１００ＩｎＱ）中のアンモニウムチ
オシアネート（３，８ｇ、５０ｍＭ）の（８液を２４℃
にて１時間攪拌した。アセトニトリル（７５ｍＱ）およ
び°プロピレンオキシド（２５ｍＱ）中の２−アミノ−
１，３，４−チアジアゾール塩酸塩（６，８８ｇ−５０
ｍＭ）の悪濁液中へ得られた反応〜 混合物を濾過した。この反応混合物を２４℃にて２時間
攪拌した後、濾過して、（（１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルアミノ）チオキソメチル〕カルバミン酸、
フェニルエステル（６，４２ｇ）と同定される固体沈殿
を得た。
ルアミノ）チオキソメチル〕カルバミン酸、フェニルエ
ステル フェニルクロロホルメート（７，８ｇ、５０ｍＭ）を含
むアセトニトリル（１００ＩｎＱ）中のアンモニウムチ
オシアネート（３，８ｇ、５０ｍＭ）の（８液を２４℃
にて１時間攪拌した。アセトニトリル（７５ｍＱ）およ
び°プロピレンオキシド（２５ｍＱ）中の２−アミノ−
１，３，４−チアジアゾール塩酸塩（６，８８ｇ−５０
ｍＭ）の悪濁液中へ得られた反応〜 混合物を濾過した。この反応混合物を２４℃にて２時間
攪拌した後、濾過して、（（１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルアミノ）チオキソメチル〕カルバミン酸、
フェニルエステル（６，４２ｇ）と同定される固体沈殿
を得た。
ＦＤ質量スペクトル２８００
製造例４−６ 製造例３に記載の通常の方法を用いて、
以下に示す製造物を合成した。
以下に示す製造物を合成した。
（（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）チ
オキソメチル〕カルバミン酸、ｎ−ヘキシルエステル 元素分析値（Ｃ１ｏＨ１６Ｎ４０２Ｓ２として）理論値
： Ｃ，４１，６５： Ｈ，５，５９： Ｎ、 １９．
４３ ：Ｓ 、 ２２．２４゜ 実測値： Ｃ，４１，６４： Ｈ，５，３１： Ｎ、
１９．２８ ：Ｓ、２２．４６゜ （（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）チ
オキソメチル〕カルバミン酸、メチルエステル ’ＦＤ質量スペクトル２１８゜ （（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）チ
オキソメチル〕カルバミン酸、ビニルエステル ＦＤ質量スペクトル２３０゜ 製造例７ 〔（メチルチオ）（１，３，４−チアジアゾール−２−
イルアミノ）メチル〕カルバミン酸、エチルエステル 沃化メチル（９，０ｇ、：、、４ｒ＋＋氾）およびメタ
ノール（１５ｍＱ）を含むＩＮ水酸化ナトリウム（４５
ｍｅ）中の（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル
アミノ）チオキソメチル〕カルバミン酸、エチルエステ
ル（製造例１に記載の如くに製造）（６，９６ｇ、３０
ｍＭ）の混合物を４０℃にて１０分間加熱した。得られ
た反応混合物を５℃に冷却し、濾過した。得られた濾過
ケーキを水で洗浄し、風乾して〔（メチルチオ）（１，
３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）メチル〕カ
ルバミン酸、エチルエステル（４，７２ｇ）を得た。
オキソメチル〕カルバミン酸、ｎ−ヘキシルエステル 元素分析値（Ｃ１ｏＨ１６Ｎ４０２Ｓ２として）理論値
： Ｃ，４１，６５： Ｈ，５，５９： Ｎ、 １９．
４３ ：Ｓ 、 ２２．２４゜ 実測値： Ｃ，４１，６４： Ｈ，５，３１： Ｎ、
１９．２８ ：Ｓ、２２．４６゜ （（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）チ
オキソメチル〕カルバミン酸、メチルエステル ’ＦＤ質量スペクトル２１８゜ （（１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）チ
オキソメチル〕カルバミン酸、ビニルエステル ＦＤ質量スペクトル２３０゜ 製造例７ 〔（メチルチオ）（１，３，４−チアジアゾール−２−
イルアミノ）メチル〕カルバミン酸、エチルエステル 沃化メチル（９，０ｇ、：、、４ｒ＋＋氾）およびメタ
ノール（１５ｍＱ）を含むＩＮ水酸化ナトリウム（４５
ｍｅ）中の（（１，３，４−チアジアゾール−２−イル
アミノ）チオキソメチル〕カルバミン酸、エチルエステ
ル（製造例１に記載の如くに製造）（６，９６ｇ、３０
ｍＭ）の混合物を４０℃にて１０分間加熱した。得られ
た反応混合物を５℃に冷却し、濾過した。得られた濾過
ケーキを水で洗浄し、風乾して〔（メチルチオ）（１，
３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）メチル〕カ
ルバミン酸、エチルエステル（４，７２ｇ）を得た。
元素分析値（Ｃ７Ｈ１ＯＮ４０２Ｓ２として）理論値：
Ｃ，３４，１３： Ｈ，４，０９： Ｎ、２２．７５
：Ｓ、２６．０４゜ 実測値： Ｃ，３４，４１：Ｈ，３，８４： Ｎ、２２
．９１ ：Ｓ、２５．９４゜ 製造例８ 〔（エチルチオ）（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルアミノ）メチル〕カルバミン酸、エチル
エステル 製造例７に記載の方法を用いて（（１，３，４−チアジ
アゾール−２−イルアミノ）チオキソメチル〕カルバミ
ン酸（６，９６ｇ）を沃化エチル（４＋Ｊりと反応させ
て〔（エチルチオ）（１，３，４−チアジアゾール−２
−イルアミノ）メチル〕カルバミン酸、エチルエステル
（１，８３ｇ ） ヲ得７’、：。
Ｃ，３４，１３： Ｈ，４，０９： Ｎ、２２．７５
：Ｓ、２６．０４゜ 実測値： Ｃ，３４，４１：Ｈ，３，８４： Ｎ、２２
．９１ ：Ｓ、２５．９４゜ 製造例８ 〔（エチルチオ）（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルアミノ）メチル〕カルバミン酸、エチル
エステル 製造例７に記載の方法を用いて（（１，３，４−チアジ
アゾール−２−イルアミノ）チオキソメチル〕カルバミ
ン酸（６，９６ｇ）を沃化エチル（４＋Ｊりと反応させ
て〔（エチルチオ）（１，３，４−チアジアゾール−２
−イルアミノ）メチル〕カルバミン酸、エチルエステル
（１，８３ｇ ） ヲ得７’、：。
５−ＣＨ２−ＣＨ５
ＦＤ質量スペクトル２６０つ
実施例６ １，３．４−チアジアゾール−２−シアナミ
ド メタ−クロロ過安息香酸（４ｇ１純度８５％に基づいて
２０ｍＭ当！ｉ）を含むジクロロメタン（２００ｍｆｆ
ｉ）中のＮ１−１．３．４−チアジアゾール−２−イル
カルバミマイド力ルボチオ酸、メチルエステル（実施例
１に記載の如くに製造）（３，４８ｇ、２０ｍＭ）の溶
液を２４℃にて２時間攪拌した。この混合物を濾過した
後、沈殿を水（４０ｍｌりと共に２時！＋５攪拌した。
ド メタ−クロロ過安息香酸（４ｇ１純度８５％に基づいて
２０ｍＭ当！ｉ）を含むジクロロメタン（２００ｍｆｆ
ｉ）中のＮ１−１．３．４−チアジアゾール−２−イル
カルバミマイド力ルボチオ酸、メチルエステル（実施例
１に記載の如くに製造）（３，４８ｇ、２０ｍＭ）の溶
液を２４℃にて２時間攪拌した。この混合物を濾過した
後、沈殿を水（４０ｍｌりと共に２時！＋５攪拌した。
得られた固体を濾過して集め、乾燥′し、１．３．４−
チアジアゾール−２−シアナミド（１，７ｇ）を得た。
チアジアゾール−２−シアナミド（１，７ｇ）を得た。
實計スペクトル、１２６
元素分析値（Ｃ３Ｈ２Ｎ４Ｓとして）
理論値： Ｃ，２８，５７： Ｈ，１，６０： Ｎ、４
４．４２：Ｓ、２５．４２゜ 実測値： Ｃ，２８，９５： Ｈ，１，８０： Ｎ、４
３．６０：Ｓ、２４．８７゜ 実施例？ １，３．４−チアジアゾール−２−シアナ
ミドナトリウム塩 ＩＮ水酸化ナトリウム（１０，５ｍＱ）中の１．３．４
−チアジアゾール−２−シアナミド（１，３８ｇ）の溶
液にエタノール（１００ｍ（りを加えた。この混合物を
濾過し、を液から溶媒を除去して油を得た。この油をメ
タノール（２０ｍｌ）およびイソプロピルアルコール（
１００ｍＱ）から、徐々にメタノールを減圧下で蒸発し
て除去して結晶化し、１゜３．４−チアジアゾール−２
−シアナミドのナトリウム塩（９８０■）を得た。
４．４２：Ｓ、２５．４２゜ 実測値： Ｃ，２８，９５： Ｈ，１，８０： Ｎ、４
３．６０：Ｓ、２４．８７゜ 実施例？ １，３．４−チアジアゾール−２−シアナ
ミドナトリウム塩 ＩＮ水酸化ナトリウム（１０，５ｍＱ）中の１．３．４
−チアジアゾール−２−シアナミド（１，３８ｇ）の溶
液にエタノール（１００ｍ（りを加えた。この混合物を
濾過し、を液から溶媒を除去して油を得た。この油をメ
タノール（２０ｍｌ）およびイソプロピルアルコール（
１００ｍＱ）から、徐々にメタノールを減圧下で蒸発し
て除去して結晶化し、１゜３．４−チアジアゾール−２
−シアナミドのナトリウム塩（９８０■）を得た。
元素分析値（Ｃ３ＨＮ４ＳＮａとして）理論値： Ｃ，
２４，３３： Ｈ，０，６８； Ｎ、３７．８３：Ｓ、
２１．６５゜ 実測値： Ｃ，２４，５９： Ｈ，０，８７： Ｎ、３
８．０６：Ｓ、２１．９０゜ ニシン アンモニア（５０ｍρ）およびエタノール（１００ｍＱ
）中のＮ’−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカ
ルバミドカルボチオ酸、メチルエステル（実施例１で得
た）（５，０ｇ）の混合物をボンベ中で１４０℃にて１
４時間加熱した。シリカゲルプレート上のＴＬＣ（６６
％ＣＨＣｌ３．２６％ＭｅＯＨ１８％ＨＯＡｃ ）
は２つの新しいスポットを示し。
２４，３３： Ｈ，０，６８； Ｎ、３７．８３：Ｓ、
２１．６５゜ 実測値： Ｃ，２４，５９： Ｈ，０，８７： Ｎ、３
８．０６：Ｓ、２１．９０゜ ニシン アンモニア（５０ｍρ）およびエタノール（１００ｍＱ
）中のＮ’−１，３，４−チアジアゾール−２−イルカ
ルバミドカルボチオ酸、メチルエステル（実施例１で得
た）（５，０ｇ）の混合物をボンベ中で１４０℃にて１
４時間加熱した。シリカゲルプレート上のＴＬＣ（６６
％ＣＨＣｌ３．２６％ＭｅＯＨ１８％ＨＯＡｃ ）
は２つの新しいスポットを示し。
その内の１つは１．３．４−チアジアゾール−２−シア
ナミド（実施例６）と同じ位置であった。溶媒を蒸発し
て除去し、得られた粗製物をＩ ＮＨＣｌ （２００ｍ
ρ）で攪拌し、濾過して不溶性のシアナミドを除去した
。このＨ（Ｊ溶液を蒸発乾固して、得られた残溜物を、
逆相ＨＰＬＣを用い、９０％Ｍ ｅ ＯＨ／Ｈ２０を用
いて溶離することにより精製し。
ナミド（実施例６）と同じ位置であった。溶媒を蒸発し
て除去し、得られた粗製物をＩ ＮＨＣｌ （２００ｍ
ρ）で攪拌し、濾過して不溶性のシアナミドを除去した
。このＨ（Ｊ溶液を蒸発乾固して、得られた残溜物を、
逆相ＨＰＬＣを用い、９０％Ｍ ｅ ＯＨ／Ｈ２０を用
いて溶離することにより精製し。
１、３．４−チアジアゾール−２−グアニジン（１，５
ｇ）を得た。
ｇ）を得た。
”Ｈｎｍｒ（３００ＭＨｚ）（Ｄ６ＤＭＳＯ／Ｍｅ４Ｓ
ｉ ）ａ８．３７（ブロードｓ、４Ｈ，ＮＨ２）、９．
２７ （ｓ、ＩＨ。
ｉ ）ａ８．３７（ブロードｓ、４Ｈ，ＮＨ２）、９．
２７ （ｓ、ＩＨ。
リングＨ）。
ＦＤ質量スペクトル：１４４゜
実施例９ １，３．４−チアジアゾール−２−シアナミ
ド Ａ、 ２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールのベ
ンジル化 ２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（１０１ｇ）
、ｎ−プロパツール（６５０ｍｆｆｉ）および臭化ベン
ジル（１４０ｍＱ）の混合物を２ｊのフラスコ中で加熱
した。反応混合物の温度が８８℃に達した時、２−アミ
ノ−１，３，４−チアジアゾールのすべてが溶液となっ
た。この溶液は９８℃にて還流し始め、フラスコを加熱
炉から取り除いて、水槽に入れて還流を制御した。ｎ−
プロパツール（２５０ｍＱ、）を追加し、混合物の流動
性を保持し、必要に応じて加熱して８６℃の温度を保ち
ながら、この混合物を２時間攪拌した。その後この混合
物を３０℃に冷却した。生成物である４−イミノ−３−
（フェニルメチル）−１，３，４−チアジアゾール臭化
水素酸塩を集め、ｎ−プロパツールでゆすぎ、風乾した
（収量１９０ｇ（７０％）、ｍ、ｐ、 ２００−２０２
℃）。
ド Ａ、 ２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールのベ
ンジル化 ２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（１０１ｇ）
、ｎ−プロパツール（６５０ｍｆｆｉ）および臭化ベン
ジル（１４０ｍＱ）の混合物を２ｊのフラスコ中で加熱
した。反応混合物の温度が８８℃に達した時、２−アミ
ノ−１，３，４−チアジアゾールのすべてが溶液となっ
た。この溶液は９８℃にて還流し始め、フラスコを加熱
炉から取り除いて、水槽に入れて還流を制御した。ｎ−
プロパツール（２５０ｍＱ、）を追加し、混合物の流動
性を保持し、必要に応じて加熱して８６℃の温度を保ち
ながら、この混合物を２時間攪拌した。その後この混合
物を３０℃に冷却した。生成物である４−イミノ−３−
（フェニルメチル）−１，３，４−チアジアゾール臭化
水素酸塩を集め、ｎ−プロパツールでゆすぎ、風乾した
（収量１９０ｇ（７０％）、ｍ、ｐ、 ２００−２０２
℃）。
Ｂ、臭化シアンとの反応
４−イミノ−３−フェニルメチル−シ３．４−チアジア
ゾール臭化水素酸塩（１４６ｇ）、水（１ｊ）、および
酢酸エチル（１１）の攪拌混合物に水酸化す） ＩＪウ
ム水溶液（５０重量％、４４ｍＱ）を加え、チアジアゾ
ール出発物質を溶解した。その後、水層を分離し捨てた
。残った酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム（８４ｇ
）を含む水（ＳＯＯｍｆｆｉ）を加えた。この溶液に、
酢酸エチル（１５０ｍＱ）中の臭化シアン（５６，３ｇ
）の溶液を２５分間かけて満願した。得られた混合物を
、さらに３０分間攪拌した。その後、その水層を分離し
て捨てた。残った酢酸エチル溶液を水（２００ｍＱ）で
洗浄した。飽和塩溶液を加え１層の分離を速くし、その
後水層を分離して捨てた。酢酸エチル溶液を濃縮して最
初の体積の約１／３ にした後、トルエン（１００ｍρ
）を加えた。この混合物を濃１稲して元の体積の約１／
３ に濃縮し、新しいトルエン（１００ｍＮ）を加えた
。この５縮操作を数回繰り返シ、所望の（３−フェニル
メチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イ
リデン）シアナミドを沈殿として得、これを沖過して単
離し、トルエンを用いて洗浄し、乾燥した（収ｆｆｔ５
７．７ｇ（５０゜６％））。
ゾール臭化水素酸塩（１４６ｇ）、水（１ｊ）、および
酢酸エチル（１１）の攪拌混合物に水酸化す） ＩＪウ
ム水溶液（５０重量％、４４ｍＱ）を加え、チアジアゾ
ール出発物質を溶解した。その後、水層を分離し捨てた
。残った酢酸エチル溶液に、重炭酸ナトリウム（８４ｇ
）を含む水（ＳＯＯｍｆｆｉ）を加えた。この溶液に、
酢酸エチル（１５０ｍＱ）中の臭化シアン（５６，３ｇ
）の溶液を２５分間かけて満願した。得られた混合物を
、さらに３０分間攪拌した。その後、その水層を分離し
て捨てた。残った酢酸エチル溶液を水（２００ｍＱ）で
洗浄した。飽和塩溶液を加え１層の分離を速くし、その
後水層を分離して捨てた。酢酸エチル溶液を濃縮して最
初の体積の約１／３ にした後、トルエン（１００ｍρ
）を加えた。この混合物を濃１稲して元の体積の約１／
３ に濃縮し、新しいトルエン（１００ｍＮ）を加えた
。この５縮操作を数回繰り返シ、所望の（３−フェニル
メチル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イ
リデン）シアナミドを沈殿として得、これを沖過して単
離し、トルエンを用いて洗浄し、乾燥した（収ｆｆｔ５
７．７ｇ（５０゜６％））。
Ｃ・ 脱ベンジル化
微粉末の塩化アルミニウム（７，４ｇ、６当量）ヲ塩化
メチレン（５０ｍＱ）中の（３−フェニルメチル−１，
３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）シア
ナミド（２，０ｇ）の混合物に加えた。
メチレン（５０ｍＱ）中の（３−フェニルメチル−１，
３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）シア
ナミド（２，０ｇ）の混合物に加えた。
この混合物を２時間攪拌し、ＴＨＦ（５０ｍＱ）を加え
た。その後、混合物を冷水（５０ｍＱ）中に注ぎ入れ、
１０分間攪拌し、沖過して不溶物を除去した。その後、
塩化ナトリウム（約５ｇ）を、この混合物に加えて層の
分離を助長し、ＴＨＦ層を分離した。さらに塩（２ｇ）
を水層に加え、ＴＨＦ（２Ｓｒｄづつ）を用いて２回抽
出した。このＴＨＦ層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して固体を得た。塩化メチレン（２５ｍＱ）を
この固体に加えた後、固体を集め、乾燥し、１，３．４
−チアジアゾール−２−シアナミド（０，９１ｇ、収率
７８９キ）を得た。これはＨＰＬＣによると純度９６．
７％を示した（ ｍ、ｐ、 １５５ｄ ）。
た。その後、混合物を冷水（５０ｍＱ）中に注ぎ入れ、
１０分間攪拌し、沖過して不溶物を除去した。その後、
塩化ナトリウム（約５ｇ）を、この混合物に加えて層の
分離を助長し、ＴＨＦ層を分離した。さらに塩（２ｇ）
を水層に加え、ＴＨＦ（２Ｓｒｄづつ）を用いて２回抽
出した。このＴＨＦ層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して固体を得た。塩化メチレン（２５ｍＱ）を
この固体に加えた後、固体を集め、乾燥し、１，３．４
−チアジアゾール−２−シアナミド（０，９１ｇ、収率
７８９キ）を得た。これはＨＰＬＣによると純度９６．
７％を示した（ ｍ、ｐ、 １５５ｄ ）。
本発明はまた１式（１）：
〔式中、Ｒは水素、Ｒ２は−ＣＮ 基であるか。
またはＲ１およびＲ２は一緒になって次式：％式％）
（上記式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１
−Ｃ４アルキル、またはピリジル−Ｃ１−Ｃ４アルキル
を表わす） で示される基を形成していてもよい〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を
製造する方法を提供するものであって、その製造方法は
。
−Ｃ４アルキル、またはピリジル−Ｃ１−Ｃ４アルキル
を表わす） で示される基を形成していてもよい〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を
製造する方法を提供するものであって、その製造方法は
。
ａ） １，３．４−チアジアゾール−２−イルチオ尿
素を式： 〔式中、Ｒ６は前述の定義と同じであり、Ｘは遊離基で
ある〕 で示されるアルキル化剤と反応させて、Ｒ１およびＲ２
が一緒になって式： ％式％（６） 〔式中、Ｒ６は前述の定義′と同じである〕で示される
基を形成する場合の式（Ｉ）で示される化合物を製造す
るか、 ｂ） ＲおよびＲ２が一緒］（なって、式：％式％（６
） 〔式中、Ｒは前述の定義と同じである〕で示される基を
形成する場合の式（１）で示される化合物を酸化剤と反
応させて、Ｒ１が水素、Ｒ２が−ＣＮ基である場合の式
（Ｉ）で示される化合物を製造するか、 ｃ）Ｒ１およびＲ２が一緒になって１式：％式％（６） 〔式中、Ｒ６は前述の定義と同じである〕て示される基
を形成する場合の式（Ｉ）で示される化合物をアンモニ
アと反応させて Ｒ１が水素。
素を式： 〔式中、Ｒ６は前述の定義と同じであり、Ｘは遊離基で
ある〕 で示されるアルキル化剤と反応させて、Ｒ１およびＲ２
が一緒になって式： ％式％（６） 〔式中、Ｒ６は前述の定義′と同じである〕で示される
基を形成する場合の式（Ｉ）で示される化合物を製造す
るか、 ｂ） ＲおよびＲ２が一緒］（なって、式：％式％（６
） 〔式中、Ｒは前述の定義と同じである〕で示される基を
形成する場合の式（１）で示される化合物を酸化剤と反
応させて、Ｒ１が水素、Ｒ２が−ＣＮ基である場合の式
（Ｉ）で示される化合物を製造するか、 ｃ）Ｒ１およびＲ２が一緒になって１式：％式％（６） 〔式中、Ｒ６は前述の定義と同じである〕て示される基
を形成する場合の式（Ｉ）で示される化合物をアンモニ
アと反応させて Ｒ１が水素。
Ｒ２が−ＣＮ基である場合の式（Ｉ）で示される化″
１ 合物、およびＲおよびＲ２か一緒になって＝Ｃ（ＮＨ２
）２ 基を形成する場合の式（Ｉ）で示される化合物を
製造し、これらの２つの化合物を分離するか。
１ 合物、およびＲおよびＲ２か一緒になって＝Ｃ（ＮＨ２
）２ 基を形成する場合の式（Ｉ）で示される化合物を
製造し、これらの２つの化合物を分離するか。
ｄ）（３−フェニルメチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２（３Ｈ）−イリデン）シアナミドを脱ベンジル化
して１．３．４−チアジアゾール−２−シアナミドを製
造するか、または ｅ）Ｒ１が水素、Ｒ２が一〇Ｎ基である場合の式（Ｉ）
で示される化合物を適当な有機塩基または無機塩基と反
応させて、医薬的に許容しうる塩を製造することを特徴
とするものである。
ル−２（３Ｈ）−イリデン）シアナミドを脱ベンジル化
して１．３．４−チアジアゾール−２−シアナミドを製
造するか、または ｅ）Ｒ１が水素、Ｒ２が一〇Ｎ基である場合の式（Ｉ）
で示される化合物を適当な有機塩基または無機塩基と反
応させて、医薬的に許容しうる塩を製造することを特徴
とするものである。
上記のチアジアゾール類は標準的な試験において、抗ウ
ィルス活性を有することが立証され、それ故、広範囲の
ウィルスに起因する病気を治療し。
ィルス活性を有することが立証され、それ故、広範囲の
ウィルスに起因する病気を治療し。
または予防する目的で使用することができる。上記のチ
アジアゾール類が活性を有するウィルスの例としては、
試験を行ったインフルエンザのＡおよびＢ株のすべてが
あり、例えば、Ａ−アン・ア ゛ルバー（Ａｎｎ Ａｒ
ｂｏｒ ） 、 Ａ−ホンコン（ＨｏｎｇＫｏｎｇ
） 、 Ｂ−グレート・レイクス（ＱｒｅａｔＬａｋｅ
ｓ ） 、 Ｂ−タイワン（Ｔａｉｗａｎ ）、Ｂ−シ
ンガポール（Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ ） ＩＩＡ−ブラジ
ル（Ｂｒａｚｉｌ ） 、Ａ−テキサス（Ｔｅｘａｓ
）、 Ａ−ツクシナ（Ｆｕｋｕｓｈｉｎａ ） 、
Ｂ−メリーランド（Ｍａｒｙｌａｎｄ ） ｆ’！どの
インフルエンザ株が含まれる。
アジアゾール類が活性を有するウィルスの例としては、
試験を行ったインフルエンザのＡおよびＢ株のすべてが
あり、例えば、Ａ−アン・ア ゛ルバー（Ａｎｎ Ａｒ
ｂｏｒ ） 、 Ａ−ホンコン（ＨｏｎｇＫｏｎｇ
） 、 Ｂ−グレート・レイクス（ＱｒｅａｔＬａｋｅ
ｓ ） 、 Ｂ−タイワン（Ｔａｉｗａｎ ）、Ｂ−シ
ンガポール（Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ ） ＩＩＡ−ブラジ
ル（Ｂｒａｚｉｌ ） 、Ａ−テキサス（Ｔｅｘａｓ
）、 Ａ−ツクシナ（Ｆｕｋｕｓｈｉｎａ ） 、
Ｂ−メリーランド（Ｍａｒｙｌａｎｄ ） ｆ’！どの
インフルエンザ株が含まれる。
本発明により制御し得るウィルスにはその他、パライン
フルエンザ（Ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ ） 、呼吸
シンシチアルウイルス（Ｒｅ５ｐｉｒａｔｏｒｙ ５ｙ
ｎｃｙｔｉａｌＶｉｒｕｓｅｓ ） 、種々のヘルペス
（Ｈｅｒｐｅｓ ） Ｉおよび■株、エコー（Ｅｃｈｏ
）およびワタシニア（Ｖａｃｃｉｎｉａ ）ウィルス、
麻疹、セムリキー・フォーレスト（Ｓｅｍ１ｉｋｉ Ｆ
ｏｒｅｓｔ ） 、また後天性免疫不全症候群の原因と
なるウィルスがある。
フルエンザ（Ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ ） 、呼吸
シンシチアルウイルス（Ｒｅ５ｐｉｒａｔｏｒｙ ５ｙ
ｎｃｙｔｉａｌＶｉｒｕｓｅｓ ） 、種々のヘルペス
（Ｈｅｒｐｅｓ ） Ｉおよび■株、エコー（Ｅｃｈｏ
）およびワタシニア（Ｖａｃｃｉｎｉａ ）ウィルス、
麻疹、セムリキー・フォーレスト（Ｓｅｍ１ｉｋｉ Ｆ
ｏｒｅｓｔ ） 、また後天性免疫不全症候群の原因と
なるウィルスがある。
本発明に係るチアジアゾール抗ウィルス剤はイン・ビト
ロおよびイン・ビボの両方において、抗ウィルス活性を
示す。インフルエンザＡアン・アルパー株に対するイン
・ビボでの活性が特によく説明されている。
ロおよびイン・ビボの両方において、抗ウィルス活性を
示す。インフルエンザＡアン・アルパー株に対するイン
・ビボでの活性が特によく説明されている。
一連のイン・ビボの試験において、ＣＤ−１マウス１８
匹を１群とし、インフルエンザＡアン・アルパー株の予
め定めた量を与えた。チアジアゾールも予め定めた用量
、投与し、媒質のみを投与した群を対照とした。
匹を１群とし、インフルエンザＡアン・アルパー株の予
め定めた量を与えた。チアジアゾールも予め定めた用量
、投与し、媒質のみを投与した群を対照とした。
試験は１０日間継続して行った。各日における各群の死
亡動物数を記録した。最終日の１００日目おいて生存し
ている動物を生存動物とみなした。
亡動物数を記録した。最終日の１００日目おいて生存し
ている動物を生存動物とみなした。
その後、「生存指数」法を用いてデータ〜を分析した。
この分析は以下に示すように行った。
対照群のデーターより、各（Ｘ）日に対する生存指数値
（Ｓｒ、日） を、対照群が最初に死亡した日（典型
的にはＸ＝４日）から１００日目で、求める。最初に死
亡した日に対する生存指数値を０と定義する。その他の
日に対する生存指数値は式：％式％） 対照動物の総数 を用いて１００日目で計算する。
（Ｓｒ、日） を、対照群が最初に死亡した日（典型
的にはＸ＝４日）から１００日目で、求める。最初に死
亡した日に対する生存指数値を０と定義する。その他の
日に対する生存指数値は式：％式％） 対照動物の総数 を用いて１００日目で計算する。
例えば、対照動物が最初に死亡した日が４日目であり、
５日目に１８匹の対照動物中、４匹が死亡した場合には
、５Ｉ４Ｂ ＝ ０ であり、従ってである。また式
： を用いて生存動物に対する生存指数値、ｒＳ、Ｉ。
５日目に１８匹の対照動物中、４匹が死亡した場合には
、５Ｉ４Ｂ ＝ ０ であり、従ってである。また式
： を用いて生存動物に対する生存指数値、ｒＳ、Ｉ。
生存動物」を対照動物のデーターがら計算する。
その後、計算した指数値の結果を組にして用いて、以下
に示す方法により対照群および各実験動物群の両方に対
しての平均生存値を求める。対照群して対する平均生存
値、ｒｓＩ対照Ｊ は各Ｓ１．ｘＢの値に、対応する
（Ｘ）日において死亡した対照動物の数を乗じ、Ｓ■生
存動物値に生存動物数を乗じ。
に示す方法により対照群および各実験動物群の両方に対
しての平均生存値を求める。対照群して対する平均生存
値、ｒｓＩ対照Ｊ は各Ｓ１．ｘＢの値に、対応する
（Ｘ）日において死亡した対照動物の数を乗じ、Ｓ■生
存動物値に生存動物数を乗じ。
これらの結果を合計し、得られた合計を対照動物の総数
で除して計算する。実験動物に対する平均の生存値、ｒ
Ｓ Ｉ 実験Ｊは各５ＩＸａ の値に、対応する（Ｘ
）日において死亡した実験動物数を乗じ。
で除して計算する。実験動物に対する平均の生存値、ｒ
Ｓ Ｉ 実験Ｊは各５ＩＸａ の値に、対応する（Ｘ
）日において死亡した実験動物数を乗じ。
ＳＩ生存動物 に生存実験動物数を乗じ、これらの結果
を合計し、得られた合計を実験動物の総数で除して計算
する。
を合計し、得られた合計を実験動物の総数で除して計算
する。
次に以下に示す式：
〔式中、Ｐは上限百分率であるＪ
を計算して、対照群との比較を行う。
この式を用いる場合、実験動物の平均生存値が対照動物
の平均生存値と単に等しいならば、 ｐ＝。
の平均生存値と単に等しいならば、 ｐ＝。
％となる。実験動物（処置群〕の平均生存値が生存動物
の生存指数値と等しい場合には、ｐ ＝ ｉｏ。
の生存指数値と等しい場合には、ｐ ＝ ｉｏ。
％とζる。
その後、得られた上限百分率を以下に示すように相対的
活性指標ＲＡに割り当てる。
活性指標ＲＡに割り当てる。
２０％またはそれ以下＝ｉ （ボーダーライン）２０−
４０％ ＝２（わずかに活性がある）４０− ６
０％ ＝３（中程度の活性）６０− ８０％
＝４（良好な活性）８０−１００％ ＝５（非常
に良好な活性）本発明の代表的化合物に対するＲＡ値を
以下の表１に示す。
４０％ ＝２（わずかに活性がある）４０− ６
０％ ＝３（中程度の活性）６０− ８０％
＝４（良好な活性）８０−１００％ ＝５（非常
に良好な活性）本発明の代表的化合物に対するＲＡ値を
以下の表１に示す。
表 １
ＣＨ２ＣＨ３４，５
Ｈ３５
フェニル ５
ｎ−ヘキシル ５
ビニル ４
表１ （続き）
Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３Ｈ’ ５
Ｓ−ＣＨ３Ｈ５
Ｓ −ＣＨａ −Ｃ−０ＣＨ２ＣＨ３５ｊ
Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３−Ｃ−ＯＣＨ２ＣＨ３５Ｓ−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３Ｈ５ Ｓ−ＣＨ２−ＣミＮ Ｈ２，５ Ｓ−ＣＨ２−２−、ピリジル Ｈ２，５本発明化合物
はまた。広範囲の種類のインフルエンザ株に対して良好
なイン・ビボの活性を有することかマウスのインフルエ
ンザ検定においテ示された。飼料中に混入して、種々の
インフルエンザＡおよびＢ株に感染したマウスに経口投
与した場合、製造例２に記載の化合物は広範な投与量に
わたり活性を有す″ることがわかった（表２）。各試験
群に対して、１０日後に生き残った動物数をこの表に示
す。
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３Ｈ５ Ｓ−ＣＨ２−ＣミＮ Ｈ２，５ Ｓ−ＣＨ２−２−、ピリジル Ｈ２，５本発明化合物
はまた。広範囲の種類のインフルエンザ株に対して良好
なイン・ビボの活性を有することかマウスのインフルエ
ンザ検定においテ示された。飼料中に混入して、種々の
インフルエンザＡおよびＢ株に感染したマウスに経口投
与した場合、製造例２に記載の化合物は広範な投与量に
わたり活性を有す″ることがわかった（表２）。各試験
群に対して、１０日後に生き残った動物数をこの表に示
す。
表 ２
Ｂ−グレート・レイク ３／３６ １１／１８ １６
／ｉ８ １７／／ＩＳ色−タイワン １／３
６ ４／１８１５／ｉ８ １８／１８Ｂ−／ロー５＞ト
１３１５０ − − １９７２０Ｂ−ホンコン
４１５０ − −ＩＱ／２ＯＡ−アン・
アルバー ０１５０ − − ２０７２ＯＡ
−テキサス ８／３６５／／１８８／１８１
２／／１８Ａ −７’ ５ ’； ル１０／２８ ５
／１５ ５／１６ １２／１８注＝（−）はこの投与量
レベルにおいて評価を行なわなかったことを意味してい
る。
／ｉ８ １７／／ＩＳ色−タイワン １／３
６ ４／１８１５／ｉ８ １８／１８Ｂ−／ロー５＞ト
１３１５０ − − １９７２０Ｂ−ホンコン
４１５０ − −ＩＱ／２ＯＡ−アン・
アルバー ０１５０ − − ２０７２ＯＡ
−テキサス ８／３６５／／１８８／１８１
２／／１８Ａ −７’ ５ ’； ル１０／２８ ５
／１５ ５／１６ １２／１８注＝（−）はこの投与量
レベルにおいて評価を行なわなかったことを意味してい
る。
プラク−減少実験により、イン・ビトロ系における組織
培養でのウィルス増殖阻害が走者的て評価できる。
培養でのウィルス増殖阻害が走者的て評価できる。
この試験では、不活性化胎児性ウシ血清（ＦＢＳ）（５
％）、ペニシリン（３００単位／ｍｆｆ１）およびスト
レプトマイシン（３００μｇ／ｍρ）を含む培地１９９
を入れた２５ｄフアルコン・フラスコ中、３７℃にて感
受性ＭＤＣＫ細胞を培養した。融合性の単一層を形成し
た時、生育培地を除去し、各フラスコに適当に希釈した
ウィルス（０，３ｍｆｆ１）を加えた。室温にて１時間
吸着させた後、感染した細胞のシート上に寒天（１％）
および培地１９９（２ｘ）、ＦＢＳ（２％１）、ペニシ
リンおよびストレプトマイシンを等しい割合づつかぶせ
１種々の部を寒天培地混合物を用いて所望の濃度に希釈
した。対照のフラスコが最適なプラクの大きさく２−１
２−１Ｏを示すまでフラスコをインキュベートした。ホ
ルマリン（１０％）および酢酸ナトリウム（２％）を含
む溶液を各フラスコに加えてウィルスを不活性化し、細
胞シートをプラスチック表面に固定した。クリスタル・
バイオレットを用いて周囲の細胞領域を染色した後、プ
ラクを計測した。各濃度に対して２つのフラスコがら得
た結果を平均し、対照のフラスコと比較した。１０〜９
０％阻害の結果を示したものをすべてプロットして、プ
ラク形成が５０％阻害される値（１５０）を求めた。３
種のインフルエンザ株の結果を表３に示す。
％）、ペニシリン（３００単位／ｍｆｆ１）およびスト
レプトマイシン（３００μｇ／ｍρ）を含む培地１９９
を入れた２５ｄフアルコン・フラスコ中、３７℃にて感
受性ＭＤＣＫ細胞を培養した。融合性の単一層を形成し
た時、生育培地を除去し、各フラスコに適当に希釈した
ウィルス（０，３ｍｆｆ１）を加えた。室温にて１時間
吸着させた後、感染した細胞のシート上に寒天（１％）
および培地１９９（２ｘ）、ＦＢＳ（２％１）、ペニシ
リンおよびストレプトマイシンを等しい割合づつかぶせ
１種々の部を寒天培地混合物を用いて所望の濃度に希釈
した。対照のフラスコが最適なプラクの大きさく２−１
２−１Ｏを示すまでフラスコをインキュベートした。ホ
ルマリン（１０％）および酢酸ナトリウム（２％）を含
む溶液を各フラスコに加えてウィルスを不活性化し、細
胞シートをプラスチック表面に固定した。クリスタル・
バイオレットを用いて周囲の細胞領域を染色した後、プ
ラクを計測した。各濃度に対して２つのフラスコがら得
た結果を平均し、対照のフラスコと比較した。１０〜９
０％阻害の結果を示したものをすべてプロットして、プ
ラク形成が５０％阻害される値（１５０）を求めた。３
種のインフルエンザ株の結果を表３に示す。
表 ３
インフルエンザウィルスに対するイン・ビトロの活性１
５ｏ（ＭＣＧ／ＭＬ ） 製造例２ ３．５ ３．
０実施例１ １８．６
１８．０実施例２９．８ ９
．５実施例３ ２１．３
２５．０実施例６ ０．８５ 実施例７ ０．５８ ０．７０
０．３２実施例８ ０．０４
０．３イン・ビトロでの使用に関しては１本発
明に係る化合物を組織培養に加え、培養物中のウィルス
の生育を抑制することができる。イン・ビボでの使用に
関しては、ウィルスに感染しているまたは感染しやすい
哺乳類に１本発明に係る化合物を非経口的に、局所的に
、経口的に、または吸入により、または鼻腔内経路のい
ずれかによって投与することが、本発明に係る化合物を
使用するのに好ましい方法である。非経口的投与に関し
て、腹腔内投与の場合は、界面活性剤、具体的にはエマ
ルホア（ｅｍｕｌｐｈｏｒ ） （ポリヒドロキシル化
した脂肪酸）を２％含む水に本発明に係る化合物を溶解
または懸濁してもよい。もちろん経口投与が好ましい。
５ｏ（ＭＣＧ／ＭＬ ） 製造例２ ３．５ ３．
０実施例１ １８．６
１８．０実施例２９．８ ９
．５実施例３ ２１．３
２５．０実施例６ ０．８５ 実施例７ ０．５８ ０．７０
０．３２実施例８ ０．０４
０．３イン・ビトロでの使用に関しては１本発
明に係る化合物を組織培養に加え、培養物中のウィルス
の生育を抑制することができる。イン・ビボでの使用に
関しては、ウィルスに感染しているまたは感染しやすい
哺乳類に１本発明に係る化合物を非経口的に、局所的に
、経口的に、または吸入により、または鼻腔内経路のい
ずれかによって投与することが、本発明に係る化合物を
使用するのに好ましい方法である。非経口的投与に関し
て、腹腔内投与の場合は、界面活性剤、具体的にはエマ
ルホア（ｅｍｕｌｐｈｏｒ ） （ポリヒドロキシル化
した脂肪酸）を２％含む水に本発明に係る化合物を溶解
または懸濁してもよい。もちろん経口投与が好ましい。
経口投与に用いるためには１本明細書中に記載の化合物
を１またはそれ以上の標準的な医薬的に許容し得る希釈
媒質（例えば、でん粉、蔗糖、ラクトース、炭酸カルシ
ウムなどうと混合し、得られた混合物を空の入れ予成の
ゼラチンカプセルに充填して、１個のカプセルが、存在
が予想される又は存在するインフルエンザまたは他のウ
ィルスの生育を抑制する効果を有する量の本発明化合物
を含有する様にする。換Ｅすると本発明に係る化合物は
予防用に用いることもでき、また、治療薬として用いる
こともできる。別法では本発明に係る薬を、でん粉を含
む種々の賦形剤、潤滑剤。
を１またはそれ以上の標準的な医薬的に許容し得る希釈
媒質（例えば、でん粉、蔗糖、ラクトース、炭酸カルシ
ウムなどうと混合し、得られた混合物を空の入れ予成の
ゼラチンカプセルに充填して、１個のカプセルが、存在
が予想される又は存在するインフルエンザまたは他のウ
ィルスの生育を抑制する効果を有する量の本発明化合物
を含有する様にする。換Ｅすると本発明に係る化合物は
予防用に用いることもでき、また、治療薬として用いる
こともできる。別法では本発明に係る薬を、でん粉を含
む種々の賦形剤、潤滑剤。
湿潤剤など（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム
などうと混合してもよく、得られた混合物を打錠して、
１個の錠剤が、インフルエンザまたは他のウィルスの攻
撃を阻止または治療する効果を有する量の本発明化合物
を含有する様にすることもできる。この様な錠剤は、本
発明の薬を子供に投与する場合に半分または１／４の投
与量を得るために刻みを入れておいてもよい。また１本
発明に係る化合物は溶成または懸濁剤として投与しても
よい。
などうと混合してもよく、得られた混合物を打錠して、
１個の錠剤が、インフルエンザまたは他のウィルスの攻
撃を阻止または治療する効果を有する量の本発明化合物
を含有する様にすることもできる。この様な錠剤は、本
発明の薬を子供に投与する場合に半分または１／４の投
与量を得るために刻みを入れておいてもよい。また１本
発明に係る化合物は溶成または懸濁剤として投与しても
よい。
本発明の抗ウイルス法を実施するには、チアジアゾール
の抗ウィルス剤を抗ウイルス効果を有する量、治療すべ
き表面に適用するかまたは、ウィルス感染にかかつてい
る動物または感染しゃすい動物に投与すればよい。投与
（例えば、経口１局所または、非経口投与）を都合よく
行うためには。
の抗ウィルス剤を抗ウイルス効果を有する量、治療すべ
き表面に適用するかまたは、ウィルス感染にかかつてい
る動物または感染しゃすい動物に投与すればよい。投与
（例えば、経口１局所または、非経口投与）を都合よく
行うためには。
本発明に係る化合物を医薬的に許容しうる希釈剤を用い
て製剤化するのが理想的であろう。本発明化合物は、治
療と同様に予防を目的として用いることもできる。本発
明に係る製剤は活性を有するチアジアゾール抗ウィルス
剤を普通、約１〜約９５重情％含有する。
て製剤化するのが理想的であろう。本発明化合物は、治
療と同様に予防を目的として用いることもできる。本発
明に係る製剤は活性を有するチアジアゾール抗ウィルス
剤を普通、約１〜約９５重情％含有する。
経口投与の場合、本発明化合物を一般的な希釈剤および
賦形剤（例えば、蔗糖、でん扮、微結晶性セルロース、
アラビアゴムなど）ヲ用いて製剤化し、錠剤または火剤
に成形し、またはゼラチンカプセル内に封入するか、ま
たは液剤、エリキシル剤、トローチなどに製剤化する。
賦形剤（例えば、蔗糖、でん扮、微結晶性セルロース、
アラビアゴムなど）ヲ用いて製剤化し、錠剤または火剤
に成形し、またはゼラチンカプセル内に封入するか、ま
たは液剤、エリキシル剤、トローチなどに製剤化する。
局所投与の場合には、チアジアゾール抗ウィルス剤を、
軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ ） 、 軟膏（５ａｌｖ
ｅｓ ） 、 クリーム。
軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ ） 、 軟膏（５ａｌｖ
ｅｓ ） 、 クリーム。
チンキ、ローション、パッチ剤などに容易に製剤化でき
る賦形剤（例えば、蜜ロウ、ラノリン、油など）と混合
する。
る賦形剤（例えば、蜜ロウ、ラノリン、油など）と混合
する。
重度のウィルス感染の場合には、本発明に係る抗ウイル
スチアジアゾール類を静脈内投与用または筋肉内投与用
に製剤化する。このような製剤は活性を有する薬剤を約
１〜約５０％含んでいる。
スチアジアゾール類を静脈内投与用または筋肉内投与用
に製剤化する。このような製剤は活性を有する薬剤を約
１〜約５０％含んでいる。
静脈内注入用には本発明化合物を一般的な希釈剤（例え
ば等偏食塩水またはデキストロース溶液）中に溶解する
。静脈内注射または筋肉内注射を容易にするために、多
価脂肪族アルコール（例えばプロピレングリコールまた
はポリエチレングリコールなど）に溶解してもよい。
ば等偏食塩水またはデキストロース溶液）中に溶解する
。静脈内注射または筋肉内注射を容易にするために、多
価脂肪族アルコール（例えばプロピレングリコールまた
はポリエチレングリコールなど）に溶解してもよい。
一般的な有機酸および無機酸および塩基（例えば、塩酸
、コハク酸、水酸化ナトリウムなど）と反応させるのに
充分な酸性または塩基性を有する本発明化合物から、医
薬的に許容しうる塩を製造してもよい。医薬的に許容し
うる塩は、塩に誘導する前の化合物と比べて通常、溶解
性が上昇し。
、コハク酸、水酸化ナトリウムなど）と反応させるのに
充分な酸性または塩基性を有する本発明化合物から、医
薬的に許容しうる塩を製造してもよい。医薬的に許容し
うる塩は、塩に誘導する前の化合物と比べて通常、溶解
性が上昇し。
それ故、液剤または乳剤に製剤化するのがより容易であ
る。
る。
上記のチアジアゾール抗ウィルス剤は広い範囲の投与量
にわたり活性を有している。投与すべき具体的な用量は
、治療または予防すべきウィルス感染の種類１重篤度、
投与経路および担当医師が判断する関連事情を考慮して
決定されるが、普通の投与量範囲は約、１〜約１００
ｍＷ／に９ であり。
にわたり活性を有している。投与すべき具体的な用量は
、治療または予防すべきウィルス感染の種類１重篤度、
投与経路および担当医師が判断する関連事情を考慮して
決定されるが、普通の投与量範囲は約、１〜約１００
ｍＷ／に９ であり。
より典型的には、約、５〜約２５ｍ９７に？である。
本発明の好ましい治療法は１本発明に係るチアジアゾー
ル化合物をインフルエンザウィルスに感染しゃすい哺乳
類（焉、マウス、豚およびヒトを含む）に投与すること
である。ヒトに関しては。
ル化合物をインフルエンザウィルスに感染しゃすい哺乳
類（焉、マウス、豚およびヒトを含む）に投与すること
である。ヒトに関しては。
危急な「流感」の流行の徴候がある場合に、特に。
老人、幼い子供、看護婦、医師およびその他の病院職員
または公衆衛生の職員に本発明化合物を予防の目的で投
与する。また、本発明化合物は「流感」にかかつている
人に接していることが知られている誰にでも投与してよ
い。本発明化合物は。
または公衆衛生の職員に本発明化合物を予防の目的で投
与する。また、本発明化合物は「流感」にかかつている
人に接していることが知られている誰にでも投与してよ
い。本発明化合物は。
インフルエンザウィルスＡおよびＢ株の両方に対して活
性があるので、ウィルスがインフルエンザウィルスＡ株
またはＢ株のいずれであるかを予め決定することす＜、
患者に本発明化合物を予防のため、または治療のための
どちらの目的ででも投与してよいことは、本発明の治療
方法において特に有利ζ点である。
性があるので、ウィルスがインフルエンザウィルスＡ株
またはＢ株のいずれであるかを予め決定することす＜、
患者に本発明化合物を予防のため、または治療のための
どちらの目的ででも投与してよいことは、本発明の治療
方法において特に有利ζ点である。
式（Ｉ）で示される化合物を用いた代表的な製剤のいく
つかを以下に示す実施例において例示する。
つかを以下に示す実施例において例示する。
実施例１０
錠剤の調製法
製造例１に記載の化合物 １００”Ｉ９゜
ラクトース ２００η。
ラクトース ２００η。
コーンスターチ ３００〜。
コーンスターチ・パスタ ５０〜。
ステアリン酸カルシウム ５ｍｇ。
リン酸二カルシウム ４５η。
活性成分、コーンスターチ、ラクトースおよびリン酸二
カルシウムを均一に混合する。コーンスターチパスタを
１０％のパスタ水溶液として調製し、得られた混合物に
混合し均一化する。この混合物をステアリン酸カルシウ
ムと混合した後、打錠して錠剤を得る。
カルシウムを均一に混合する。コーンスターチパスタを
１０％のパスタ水溶液として調製し、得られた混合物に
混合し均一化する。この混合物をステアリン酸カルシウ
ムと混合した後、打錠して錠剤を得る。
実施例１１
坐剤の調製法
実施例１に記載の化合物 ｓｏｏ ｒｑ。
チオブロモ油 １５００〜。
上記成分を約６０℃の温度にて均一に混合した後、先細
の型の内で冷却する。
の型の内で冷却する。
実施例１２
経口用懸濁剤の調製法
実施例８に記載の化合物 ５００〜。
７ ／ｌｚｌタビル溶液（７０ＸＮ、 Ｆ、 ）
４０ ”？。
４０ ”？。
安息香酸ナトリウム １５０■。
ラクトース １ｏｍｙ。
チェリー香料 ５０η。
エタノール １００ｍｆｆ１
゜上記成分を混合し、シロップ１ｍＱが活性成分を５＃
ｖ含有する様にする。得られたシロップを約５〜約２０
ｍｆｆ１．毎日投与すると、ヒトがインフルエンザなど
のウィルス性感性にかかるのを予防できる。
゜上記成分を混合し、シロップ１ｍＱが活性成分を５＃
ｖ含有する様にする。得られたシロップを約５〜約２０
ｍｆｆ１．毎日投与すると、ヒトがインフルエンザなど
のウィルス性感性にかかるのを予防できる。
実施例１３
経鼻用製剤
重量％
実施例８に記載の化合物 １．０アンタロ
クス（非イオン性ポリオキ シエチレート化固定油、ＧＡＦ コーポレーション）
３８５ エタノール １０．０クレオ
ン１１ （トリクロロモノフル オロメタン） ２５．０フレオ
ン１２（ジクロロジフルオロ メタン） ２５．０メジト
ール ０．５活性成分を約７
０−８０℃においてアンタロクス（Ａｎｔａｒｏｘ ）
に加え、溶液となるまでこの混合物を攪拌する。得
られた溶液を冷却し、エタノールとメジ韮−ルの混合物
を用いて希釈する。得られた溶液を − −エアゾル容器 中に入れ、０℃に冷却し、フレオンプロペラントを加え
、エアゾル容器をバルブで密閉する。
クス（非イオン性ポリオキ シエチレート化固定油、ＧＡＦ コーポレーション）
３８５ エタノール １０．０クレオ
ン１１ （トリクロロモノフル オロメタン） ２５．０フレオ
ン１２（ジクロロジフルオロ メタン） ２５．０メジト
ール ０．５活性成分を約７
０−８０℃においてアンタロクス（Ａｎｔａｒｏｘ ）
に加え、溶液となるまでこの混合物を攪拌する。得
られた溶液を冷却し、エタノールとメジ韮−ルの混合物
を用いて希釈する。得られた溶液を − −エアゾル容器 中に入れ、０℃に冷却し、フレオンプロペラントを加え
、エアゾル容器をバルブで密閉する。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンノずニ
ー
ー
Claims (11)
- （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素、Ｒ＾２はシアノまたは式：−Ｃ
（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ＾３で示される基であるか、または
Ｒ＾１およびＲ＾２は一緒になつて式：＝Ｃ（ＮＨ＿２
）＿２または＝Ｃ（Ｒ＾５）（ＮＨＲ＾３＾′）を表わ
す。ただし、Ｒ＾３は式：−ＣＯＯＲ＾４、Ｒ＾３＾′
は水素または式：−ＣＯＯＲ＾４で示される基であり、
Ｒ＾４はＣ＿１−Ｃ＿１＿０アルキル、置換されたＣ＿
１−Ｃ＿１＿０アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿０アルケニ
ル、置換されたＣ＿２−Ｃ＿１＿０アルケニル、フェニ
ルまたは置換されたフェニルを表わし、Ｒ＾５は水素ま
たは式：−Ｓ−Ｒ＾６で示される基であり、Ｒ＾６はＣ
＿１−Ｃ＿４アルキル、シアノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
ルまたはピリジル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルを表わす。 〕 で示される化合物の抗ウィルス有効量を培養に加えるこ
とから成る、培養中の哺乳動物細胞を保護するためのイ
ン・ビトロにおける抗ウィルス法。 - （２）Ｒ＾１が水素であり、Ｒ＾２がシアノまたは式：
−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ＾で示される基であるか、また
はＲ＾１およびＲ＾２が一緒になつて式：＝Ｃ（Ｒ＾５
）（ＮＨＲ＾３＾′）を表わし、Ｒ＾３およびＲ＾３＾
′が水素または式：−ＣＯＯＲ＾４で示される基であり
、Ｒ＾４がＣ＿１−Ｃ＿１＿０アルキル、置換されたＣ
＿１−Ｃ＿１＿０アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿０アルケ
ニル、置換されたＣ＿２−Ｃ＿１＿０アルケニル、フェ
ニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ＾５が水素ま
たは式：−Ｓ−Ｒ＾６で示される基であり、Ｒ＾６がＣ
＿１−Ｃ＿４アルキル、シアノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
ルまたはピリジル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルである第１
項に記載の式（ I ）で示される化合物の抗ウィルス有
効量を培養に加えることから成る、培養中の哺乳動物細
胞を保護するためのイン・ビトロにおける抗ウィルス法
。 - （３）Ｒ＾１が水素であり、Ｒ＾２がシアノまたは式：
−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ＾３で示される基であるか、ま
たはＲ＾１およびＲ＾２が一緒になつて式：＝Ｃ（Ｒ＾
５）（ＮＨＲ＾３＾′）を表わし、Ｒ＾３および＾Ｒ＾
３＾′が水素または式：−ＣＯＯＲ＾４で示される基で
あり、Ｒ＾４がＣ＿１−Ｃ＿１＿０アルキル、置換され
たＣ＿１−Ｃ＿１＿０アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿０ア
ルケニル、置換されたＣ＿２−Ｃ＿１＿０アルケニル、
フェニルまたは置換されたフェニルであり、Ｒ＾５が水
素または式：−Ｓ−Ｒ＾６で示される基であり、Ｒ＾６
がＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、シアノ−＿Ｃ１−Ｃ＿４ア
ルキルまたはピリジル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルである
第１項に記載の式（ I ）で示される化合物を有効成分
として含有する医療用抗ウィルス剤組成物。 - （４）Ｒ＾１が水素であり、Ｒ＾２が−ＣＮ基であるか
、またはＲ＾１およびＲ＾２が一緒になつて式：−Ｃ（
ＮＨ＿２）（ＳＲ＾６）または−Ｃ（ＮＨ＿２）＿２で
示される基を表わし、Ｒ＾６がＣ＿１−Ｃ＿６アルキル
、シアノ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはピリジル−Ｃ
＿１−Ｃ＿４アルキルである第１項に記載の式（ I ）
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - （５）Ｒ＾１が水素、Ｒ＾２が−ＣＮ基である場合の第
４項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - （６）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になつて＝Ｃ（ＮＨ＿
２）＿２基を形成する場合の第４項に記載の化合物。 - （７）Ｒ＾１が水素でありＲ＾２が−ＣＮ基であるか、
またはＲ＾１およびＲ＾２が一緒になつて式：＝Ｃ（Ｎ
Ｈ＿２）（ＳＲ＾６）（式中Ｒ＾６は前記と同意義）で
示される基を形成する場合の第４項に記載の化合物を有
効成分として含有する医薬製剤。 - （８）ａ）１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ
尿素を式： Ｒ＾６Ｘ 〔式中、Ｒ＾６は前述の定義と同じであり、Ｘは遊離基
である〕 で示されるアルキル化剤と反応させて、Ｒ＾１およびＲ
＾２が一緒になつて式： ＝Ｃ（ＮＨ＿２）（ＳＲ＾６） 〔式中、Ｒ＾６は前述の定義と同じである〕で示される
基を形成する場合の式（ I ）で示される化合物を製造
するか、 ｂ）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になつて、式：＝Ｃ（Ｎ
Ｈ＿２）（ＳＲ＾６） 〔式中、Ｒ＾６は前述の定義と同じである〕で示される
基を形成する場合の式（ I ）で示される化合物を酸化
剤と反応させて、Ｒ＾１が水素、Ｒ＾２が−ＣＮ基であ
る場合の式（ I ）で示される化合物を製造するか、 ｃ）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になつて、式：＝Ｃ（Ｎ
Ｈ＿２）（ＳＲ＾６） 〔式中、Ｒ＾６は前述の定義と同じである］で示される
基を形成する場合の式（ I ）で示される化合物をアン
モニアと反応させて、Ｒ＾１が水素、Ｒ＾２が−ＣＮ基
である場合の式（ I ）で示される化合物、およびＲ＾
１およびＲ＾２が一緒になつて＝Ｃ（ＮＨ＿２）２基を
形成する場合の式（ I ）で示される化合物を製造し、
これらの２つの化合物を分離するか、または ｄ）Ｒ＾１が水素、Ｒ＾２が−ＣＮ基である場合の式（
I ）で示される化合物を適当な有機塩基または無機塩
基と反応させて、医薬的に許容しうる塩を製造すること
を特徴とする、Ｒ＾１が水素、Ｒ＾２が−ＣＮ基である
か、またはＲ＾１およびＲ＾２が一緒になつて式：＝Ｃ
（ＮＨ＿２）（ＳＲ＾６）または＝Ｃ（ＮＨ＿２）＿２
（式中、Ｒ＾６はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、シアノ−Ｃ
＿１−Ｃ＿４アルキル、またはピリジル−Ｃ＿１−Ｃ＿
４アルキルである）で示される基を形成する場合の第１
項に記載の式（ I ）で示される化合物、またはその医
薬的に許容される塩を製造する方法。 - （９）（３−フェニルメチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２（３Ｈ）−イリデン）シアナミドを脱ベンジル
化することを特徴とする１，３，４−チアジアゾール−
２−シアナミドの製造方法。 - （１０）１，３，４−チアジアゾールをルイス酸を用い
て脱ベンジル化する第９項に記載の方法。 - （１１）ルイス酸が塩化アルミニウムである第１０項に
記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80966985A | 1985-12-16 | 1985-12-16 | |
| US809669 | 1985-12-16 | ||
| CA000525305A CA1307222C (en) | 1985-12-16 | 1986-12-15 | Thiadiazole antiviral agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62148476A true JPS62148476A (ja) | 1987-07-02 |
Family
ID=25671180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61298607A Pending JPS62148476A (ja) | 1985-12-16 | 1986-12-15 | チアジアゾ−ル抗ウイルス剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0229501B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62148476A (ja) |
| AU (1) | AU596819B2 (ja) |
| CA (1) | CA1307222C (ja) |
| CY (1) | CY1620A (ja) |
| ES (1) | ES2019294B3 (ja) |
| SU (3) | SU1678206A3 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4835168A (en) * | 1985-12-16 | 1989-05-30 | Eli Lilly And Company | Thiadiazole antiviral agents |
| US5093324A (en) * | 1989-04-14 | 1992-03-03 | Eli Lilly And Company | Thiadiazole antiviral agents |
| US5453433A (en) * | 1994-05-13 | 1995-09-26 | Sterling Winthrop Inc. | Thiadiazoles and antipicornaviral compositions |
| CA2320167A1 (en) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Steven R. Turner | 1,3,4-thiadiazoles useful for the treatment of cmv infections |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1923939A1 (de) * | 1968-05-13 | 1969-11-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fungicide |
| US4152442A (en) * | 1975-06-05 | 1979-05-01 | Lilly Industries Limited | Certain acylamino-oxa (or thia) diazoles in treatment of hypersensitivity conditions |
| FR2479644A1 (fr) * | 1980-04-04 | 1981-10-09 | Nodet Gougis | Semoir a ejecteur pneumatique de graines, notamment pour cultures legumieres |
| EP0088484A1 (en) * | 1982-02-04 | 1983-09-14 | Fbc Limited | Herbicidal thiadiazolyl N-aminoureas |
-
1986
- 1986-12-15 EP EP86309740A patent/EP0229501B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 SU SU864028736A patent/SU1678206A3/ru active
- 1986-12-15 JP JP61298607A patent/JPS62148476A/ja active Pending
- 1986-12-15 ES ES86309740T patent/ES2019294B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 AU AU66521/86A patent/AU596819B2/en not_active Ceased
- 1986-12-15 CA CA000525305A patent/CA1307222C/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-29 SU SU884355945A patent/SU1641191A3/ru active
- 1988-06-30 SU SU884356010A patent/SU1616519A3/ru active
-
1992
- 1992-07-10 CY CY1620A patent/CY1620A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU596819B2 (en) | 1990-05-17 |
| SU1641191A3 (ru) | 1991-04-07 |
| CA1307222C (en) | 1992-09-08 |
| SU1678206A3 (ru) | 1991-09-15 |
| EP0229501B1 (en) | 1990-12-27 |
| EP0229501A1 (en) | 1987-07-22 |
| CY1620A (en) | 1992-07-10 |
| SU1616519A3 (ru) | 1990-12-23 |
| ES2019294B3 (es) | 1991-06-16 |
| AU6652186A (en) | 1987-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4835168A (en) | Thiadiazole antiviral agents | |
| FI95033C (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0079545B1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH09500908A (ja) | ジヒドロピラゾロピロール類 | |
| JPH04503212A (ja) | ５―リポキシゲナーゼ阻止剤としての４―ヒドロキシチアゾール | |
| WO1989003818A1 (en) | Novel fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
| IL29569A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and their production | |
| AU2005226359A1 (en) | 9-substituted 8-oxoadenine compound | |
| EP1142885B1 (en) | 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| NZ188770A (en) | Thiazolinylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPS62148476A (ja) | チアジアゾ−ル抗ウイルス剤 | |
| FR2493702A1 (fr) | Compositions antivirales contenant des derives d'acide aminosulfonylhalogenobenzoique | |
| GB1569393A (en) | Purine derivates | |
| US4873223A (en) | Zinc salt of fructose-1,6-diphosphate | |
| JPH06501690A (ja) | 抗ウイルス薬としてのチアゾロイソインドリノン誘導体の使用 | |
| KR890004197B1 (ko) | 티아디아졸 항비루스제 | |
| JPH07116188B2 (ja) | 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
| KR900001885B1 (ko) | 5-클로로-s-트리아졸로[4, 3-a]피리딘-7-카복실산 및 그의 제조방법 | |
| US5093324A (en) | Thiadiazole antiviral agents | |
| US4423053A (en) | Derivatives of 2-amino-5-(o-sulphamidophenyl)-1,3,4-thiadiazol as antiviral agents and a process for the preparation thereof | |
| JPH03115267A (ja) | プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤 | |
| US4288454A (en) | Antiviral 1-adamantyl-3-(phenylsulfonyl)thioureas | |
| KR900001188B1 (ko) | 치환된 페닐알킬(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알킬-티올 및-티오카바메이트의 제조방법 | |
| JPH03503050A (ja) | 抗レトロウイルス剤としてのピリミジンおよびプリン１，２‐ブタジエン‐４‐オール | |
| EP0008696B1 (en) | Basically substituted urea compounds, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing the same |