JPH09500908A

JPH09500908A - ジヒドロピラゾロピロール類

Info

Publication number: JPH09500908A
Application number: JP7518930A
Authority: JP
Inventors: アレン，ジェイ．ドゥプランティエー，
Original assignee: ファイザー・インク．
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1994-11-18
Publication date: 1997-01-28
Anticipated expiration: 2015-01-17
Also published as: FI950156A7; DE69410121T2; ATE165830T1; CA2181175C; DE69410121D1; EP0738270A1; US5596013A; JP3000674B2; ES2115985T3; DK0738270T3; FI950156A0; US5508300A; FI950156L; EP0738270B1; WO1995019362A1; CA2181175A1

Abstract

(57)【要約】式（式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、明細書において定義した意味である）の化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩は、ＰＤＥIV型及び腫瘍壊死因子生成の阻害剤である。従って、これらは、炎症性の疾患、ショック等の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】ジヒドロピラゾロピロール類本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型の選択的阻害剤、又は腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）生成選択的阻害剤であり、そして従って、炎症性及びその他の疾患；及びＡＩＤＳ、敗血症性ショック、並びにＴＮＦ生成に関与する他の疾患のそれぞれの治療に有用である、一連のジヒドロピラリゾピロール類に関する。また、本発明は、哺乳類（特にヒト）における前記の疾患の治療に前記化合物を使用する方法、及び前記化合物を含む医薬組成物に関する。サイクリックアデノシンリン酸（ＡＭＰ）が細胞内セカンドメッセンジャーである［Ｅ．Ｗ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ及びＴ．Ｗ．Ｒａｌｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１２，２６５，１９６０］ことが認識されて以来、ホスホジエステラーゼを阻害することが、調節の標的、すなわち、疾患過程の範囲における治療的処理の標的となっていた。また、最近では、ＰＤＥの明確な分類が認識され［Ｊ．Ａ．Ｂｅａｖｏら．，ＴｉＰＳ，１１，１５０，１９９０］、それらの選択的阻害が薬物療法の改良をもたらした［Ｃ．Ｄ．Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｍ．Ｓ．ｈａｈｉｄ，ＴｉＰＳ，１２，１９，１９９１］。また、特に、ＰＤＥIV型の阻害が、炎症性メディエーターの放出の阻害［Ｍ．Ｗ．Ｖｅｒｇｈｅｓｅら，Ｊ．Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＣａｒｄｉｏｌ．，１２（Ｓｕｐｐｌ．II），Ｓ６１，１９８９］、及び気道平滑筋の弛緩［Ｔ．Ｊ．Ｔｏｒｐｈｙ，ＤｉｒｅｃｔｉｏｎｓｆｏｒＮｅｗＡｎｔｉ−ＡｓｔｈｍａＤｒｕｇｓ内，Ｓ．Ｒ．Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ及びＣ．Ｇ．Ａ．Ｐｅｒｓｓｏｎ編，１９８８，３７，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ］を導くことができることが認識された。従って、ＰＤＥIV型を阻害するが他のＰＤＥタイプに対しては弱い活性を有する化合物は、心臓血管効果又は抗血小板物質効果を引き起こすことなく、炎症性メディエーターの放出及び気道平滑筋の弛緩を阻害するであろう。ＴＮＦが、多くの感染性、及び自己免疫性疾患に関与していることが認められている［Ｗ．Ｆｒｉｅｒｓ，ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ，２８５，１９９，１９９１］。更に、ＴＮＦが、敗血症及び敗血症性ショックにおいて見られる炎症反応の主要なメディエーターであることが示されている［Ｃ．Ｅ．Ｓｐｏｏｎｅｒら，Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｍｍｕｎｏｌｏｇｙａｎｄｌｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ．，６２，Ｓ１１，１９９２］。本発明は、式［式中、Ｘは、酸素原子、又は水素原子２個であり；Ｒ¹は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基、フェニル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロアルキル基であり、ここで、アルキル基、フェニル基、又はアルケニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若しくはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン原子３個以下で置換されていることができ；Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して、水素原子；炭素数１〜１４のアルキル基；（炭素数１〜７の）アルコキシ−（炭素数１〜７の）アルキル基；炭素数２〜１４のアルケニル基；−（ＣＨ₂）_n−（炭素数３〜５の）シクロアルキル（ｎは０、１、又は２である）；ヘテロ原子として、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁵（Ｒ⁵は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基である）のうちの一つを含む、（ＣＨ₂）_n−（炭素数４〜７の）複素環式環基（ｎは、０、１又は２である）；又は式（式中、ａは１〜４の整数であり；ｂ及びｃは０又は１であり；Ｒ⁶は、水素原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷ Ｒ⁸、又はＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁹であり、ここで、Ｒ⁹は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そして、Ｙは、（炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基１個若しくは２個で置換されていることができる）炭素数２〜６のアルケニレン基又は炭素数１〜５のアルキレン基であり；ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、又は複素環式環基のそれぞれは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、及びハロゲン原子からなる群から選んだ置換基Ｒ¹⁰１〜１４個で置換されていることができる）で表される基からなる群から選んだ基であり、そして、Ｒ⁴は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、フェニル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロアルキル基であり、ここで、アルキル基又はフェニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若しくはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン原子３個以下で置換されていることができる］で表される化合物、並びに薬剤学的に許容することのできるその塩に関する。本発明のより特定の化合物は、Ｘが酸素原子である化合物、Ｒ¹が炭素数１〜７のアルキル基である化合物、Ｒ⁴が水素原子である化合物、Ｒ³が炭素数１〜６のアルキル基、（ハロゲン原子１個若しくは２個で置換されている）フェニル基、シクロペンチル基、又はメチレンシクロプロピル基である化合物、及びＲ²が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は（炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、若しくはカルボキシル基により置換されていることのできる）フェニル基である化合物である。また、本発明の更に特定の化合物は、Ｘが酸素原子であり；Ｒ¹が炭素数１〜７のアルキル基であり；Ｒ⁴が水素原子であり；Ｒ³が炭素数１〜６のアルキル基、（ハロゲン原子１若しくは２個で置換された）フェニル基、シクロペンチル基、又はメチレンシクロプロピル基であり；そして、Ｒ²が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は（炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、若しくはカルボキシル基で置換されていることのできる）フェニル基である化合物である。更に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の薬剤学的有効量、及び薬学的に許容される担体を含む、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）生成を阻害する医薬組成物に関する。更に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の有効量を、患者に投与することによる、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成を阻害する方法に関する。更に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の抗炎症量を、哺乳類へ投与することによる、哺乳類における炎症症状の治療方法に関する。本発明において、炎症症状には、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、及び皮膚炎が含まれる。更に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の薬剤学的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、及びＴＮＦ生成が関与する他の疾患の治療用の医薬組成物に関する。更に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩の有効量を患者へ投与することによる、炎症症状、又はＡＩＤＳ、敗血症性ショック、及びＴＮＦ生成が関与する他の疾患を治療又は予防する方法に関する。本明細書において、用語「ハロゲン」には、塩素原子、フッ素原子、及び臭素原子が含まれる。特に断らない限り、本明細書において、アルキル基、アルコキシ基、及びアルケニル基は、直鎖状であることができるか、あるいは炭素原子３個以上を含んでいる場合には、直鎖状若しくは分枝状であることができる。本明細書において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴は、特に断らない限り、式（Ｉ）に関連して定義した意味である。式（Ｉ）で表される本発明化合物は、反応工程式（１）で示すようにして製造することができる。式Ｒ²ＮＨ₂で表される化合物、Ｒ⁴Ｃ（Ｏ）Ｈで表される化合物、及びアルコール中の高濃度塩化水素を用いて、式（II）で表される２，４−ジオキソアルカン酸エチルをマンニッヒ反応の条件下におくことにより、相当するＮ−（Ｒ²） −２，５−ジヒドロピロール化合物（III）に変換する。混合物を２〜約６時間、好ましくは約３時間加熱還流する。式（III）で表される化合物を、塩化ヒドラジン（式：Ｒ³ＨＮＮＨ₂・ＨＣｌ）及び炭素数１〜６のナトリウムアルコキシドと無水の極性プロトン性溶媒中で反応させることにより、４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４，−ｃ］ピロール化合物（IV）に変換する。好ましいナトリウムアルコキシドは、ナトリウムメトキシドであり、好ましい無水極性溶媒は、無水エタノールである。反応混合物を約９〜約２０時間、好ましくは約１６時間加熱還流する。式（IV）で表される化合物を、無極性の非プロトン性溶媒、好ましくはエーテルの中で、還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムと反応させることにより、化合物（IV）を相当する式（Ｖ）で表される化合物に変換する。溶媒の大半を蒸留により除去し、そして得られた混合物を、高沸点無極性非プロトン性溶媒、好ましくはトルエンで希釈する。この反応物を約１２時間〜約２４時間、好ましくは２４時間加熱還流する。また、Ｒ⁴が水素原子である式（IV）の化合物は、反応工程式（２）に示す方法により製造することもできる。無極性の非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリル中の塩化ジメチルメチレンアンモニウムを用いたマンニッヒ反応の条件下に、化合物（II）をおく。この混合物を約−４０℃に冷やし、アンモニアガスで約５分間処理し、約１時間かけて、約５℃までゆっくりと加温し、そして高濃度の水酸化アンモニウムで処理する。こうして形成した化合物（VI）を、化合物（III）から化合物（IV）への変換に関して前記で記載したように、反応させる。こうして形成した式（VII）で表される化合物を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させることにより、化合物（IV）に変換する。通常、この反応は還流させながら約３０分〜約１時間、好ましくは約４５分間行う。次に、この混合物を周囲温度まで冷やし、周囲温度で、適当なＲ²−ハライドで処理する。この混合物を、還流させながら約１時間〜２４時間、好ましくは約１６時間撹拌する。本発明化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩には、これに限定されるわけではないが、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ₃、Ｈ₂ＳＯ₄、Ｈ₃ＰＯ₄、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ、Ｐ−ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₃Ｈ、ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈ、グルコン酸、酒石酸、マレイン酸、及びコハク酸により形成される塩が含まれる。式（Ｉ）（式中、Ｒ⁶はＣＯ₂Ｒ⁷であり、そしてＲ⁷は水素原子である）で表される本発明化合物の薬剤学的に許容することのできるカチオン塩には、これに限定されるわけではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩（メグルミン塩）、エタノールアミン塩、及びジエタノールアミン塩が含まれる。炎症性疾患の治療又は予防処理におけるヒトへの投与には、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩（活性化合物）の経口投与量は、通常、平均的成人患者（７０ｋｇ）に対して、１日当たり０．１〜１００ｍｇの範囲である。したがって、個々の錠剤又はカプセルは、典型的成人患者用には、適当な薬剤学的に許容することのできるビヒクル又は担体中に、活性化合物０．１〜５０ｍｇを含有する。静脈内投与の投与量は、典型的には、必要とされる単回投与当たり０．１〜１０ｍｇの範囲内である。鼻腔内又は吸入投与には、投与量は、通常、０．１〜１％（重量／容量）溶液として調剤される。実際には、個々の患者に対して最も適当な実際の投与量を医師が決定することになり、それは、特定の患者の年齢、体重、及び応答によって変動する。前記の投与量は平均的な場合の例示であり、当然のことながら、個々の場合では、より高い、あるいはより低い投与量範囲が好ましいことがあり得る。これらのすべての投与量は、本発明の範囲内である。ＴＮＦ阻害のためのヒトへの投与には、経口、非経口、及び経皮を含む種々の通常の経路を用いることができる。通常、活性化合物を、１日当たり、処置する対象者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜２５ｍg、好ましくは約０．３〜５ｍｇの投与量で、経口又は非経口に投与することができる。しかしながら、処置対象者の健康状態によって、当然いくらかの変化が起きることがある。どんな場合にも、投与に関して責任を有する者が、個々の対象者への適当な投与量を決定することになる。ヒトに用いる場合には、本発明の活性化合物を単独で投与することができるが、一般的には、意図する投与経路及び標準的薬剤学的プラクティスに沿って選んだ薬剤学的希釈剤又は担体との混合物として投与する。例えば、賦形剤（例えば、でんぷん又はラクトース）を含む錠剤の形状で、あるいは単独又は賦形剤との混合物のいずれかである卵形体（ｏｖａｌｅｓ）又はカプセルで、あるいは香料又は着色剤を含む懸濁液又はエリキシル剤の形状で、前記化合物を経口投与することができる。前記化合物を非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）に注射することができる。非経口投与には、他の物質（例えば、溶液を等張にするのに充分な塩又はグルコース）を含むことができる滅菌水溶液の形状で、前記化合物を用いるのが最適である。更に、皮膚の炎症性症状を治療する場合には、前記活性化合物を、標準的薬剤学的プラクティスに従い、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、及び軟膏により、経皮的に投与することができる。式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩における、ＰＤＥIV型の阻害力は、以下のアッセイにより測定することができる。トリス／フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）／スクロースバッファー（ｐＨ７．４）５０ｍｌ中に、ヒト肺組織３０〜４０ｇを入れ、テクマールティッシュマイザー［ＴｅｋｍａｒＴｉｓｓｕｍｉｚｅｒ（登録商標）；テクマール社，オハイオ州４５２４９，シンシナティー，ケンパーロード７１４３］を使用して最大速度で３０秒間ホモジナイズする。ホモジネートを４℃で４８，０００×ｇで７０分間遠心する。上清を０．２２μｍフィルターで２回濾過し、トリス／ＰＭＳＦバッファー（ｐＨ７．４）で予め平衡化したＭｏｎｏ−ＱＦＰＬＣカラム（ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジー，ニュージャージー州０８８５４，ピスカタウェー，センテニアルアベニュー８００）にかける。流速１ｍｌ／分を用いてカラムにサンプルをかけ、続いて、流速２ｍｌ／分で次の洗浄及び溶出を行なう。トリス／ＰＭＳＦバッファー（ｐＨ７．４）中の段階的に増加するＮａＣｌ勾配を用いて、サンプルを溶出する。８ｍｌ画分を集める。［³ Ｈ］ｃＡＭＰ加水分解及びその加水分解物を阻害する公知のＰＤＥ_IV阻害剤［例えば、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）］の能力によって測定される、ＰＤＥ_IV比活性に関して、画分をアッセイする。適当な画分をプールし、エチレングリコール（２ｍｌエチレングリコール／酵素調製品５ｍｌ）で希釈し、使用するまで−２０ ℃で保管する。ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）中に濃度１０ｍＭで化合物を溶解し、水で１：２５に希釈する（４００μＭ化合物，４％ＤＭＳＯ）。更に、４％ＤＭＳＯで連続的に希釈することにより、所望の濃度にする。アッセイチューブの中のＤＭＳＯ最終濃度は、１％である。それぞれ２本ずつ、ガラスチューブ（１２× ７５ｍｍ）に以下のものを順番に加える（濃度はすべて、アッセイチューブ中の最終濃度である）。ｉ）化合物又はＤＭＳＯ（１％，対照及びブランク用）２５μｌ ii）トリスバッファー（ｐＨ７．５）２５μｌ iii）［³Ｈ］ｃＡＭＰ（１μＭ） iv）ＰＤＥIV型酵素２５μｌ（ブランク用には、酵素を沸騰水の中で５分間予備インキュベートする）反応チューブを振り、水浴（３７℃）中に２０分間置き、チューブを沸騰水の中に４分間置くことにより反応を止めた。洗浄バッファー［０．１Ｍ４−（２− ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）／０．１ＭＮａＣｌ，ｐＨ８．５］０．５ｍｌを、氷浴上で各チューブに加える。各チューブの内容物を、洗浄バッファーで予め平衡化したＡＦＦ−Ｇｅ１６０１カラム（バイオラッドラボラトリーズ，ニューヨーク州１１７４７，メルビル，マーカスドライブ８５Ａ，私書箱１２２９）（ボロネートアフニティーゲル、ベッド容積１ｍｌ）に詰める。［³Ｈ］ｃＡＭＰを洗浄バッファー６ｍｌで２回洗浄し、続いて、０．２５Ｍ酢酸４ｍｌで［³Ｈ］５’ＡＭＰを溶出する。渦撹拌の後、適当なバイアル中のシンチレーション流体３ｍｌに溶出物１ｍｌを加え、渦撹拌し、［³Ｈ］をカウントする。［³Ｈ］５’ＡＭＰへの［³Ｈ］ｃＡＭＰの特異的加水分解の５０％を阻害する化合物の濃度としてＩＣ₅₀を定義する。ＴＨＦ生成を阻害し、その結果として、ＴＮＦ生成が関与する疾患を治療する有効性を示す、前記化合物（Ｉ）又は薬剤学的に許容することのできるその塩の能力は、以下のイン・ビトロアッセイにより示される。ボランティアのヒトからの末梢血１００ｍｌを、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）中に集める。単核細胞をフィコール／ハイパーク法により単離し、不完全なＨＢＳＳで３回洗浄する。細胞を前加熱ＲＰＭＩ［５％ＦＣＳ、グルタミン、ペン／ステップ（ｐｅｎ／ｓｔｅｐ）、及びナイスタチンを含む］中で、最終濃度である１ｍｌ当たり細胞１×１０⁶個になるように再懸濁する。単核細胞を、２４穴プレートに１．０ｍｌ当たり細胞１×１０⁶個が入るように植える。この細胞を、３７℃（二酸化炭素５％）においてインキュベートし、２時間プレートに付着させ、その後、付着しなかった細胞を緩やかに洗浄することによって除去する。次に、それぞれ３〜４種の濃度の供試化合物１０μｌを細胞に加え、そして１時間インキュベートする。ＬＰＳ１０μｌを、適当なウェルに加える。プレートを３７℃で一晩（１８時間）インキュベートする。インキュベートの終わりに、ＴＮＦをサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｒ＆ＤＱｕａｎｔｉｋｉｎｅＫｉｔ）により分析した。それぞれの化合物に対して、直線回帰分析に基づいてＩＣ₅₀ 測定を行う。実施例１：１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５ −フェニル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピロールエタノール１０ｍｌ中の、３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−２−オキソ− １−フェニル−２，５−ジヒドロピロール（０．３５０ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、塩酸−４−フルオロフェニルヒドラジン（０．２４５ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムメトキシド（３９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流した。１６時間後、減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去し、そして、粗製残さを、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を溶出液として用いて、シリカカラム上でクロマトグラフィー処理し、標記化合物２１０ｍｇ、及び２−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５−フェニル−４，６−ジヒドロ− ２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピロールレジオアイソマー（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）（融点；２２３〜２２４℃）８０ｍｇを得た。標記化合物をエーテルから再結晶化し、淡黄色固体を得た。融点；１５０〜１５１℃。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），３．１８（７重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）；（Ｍ⁺）３３６。実施例２〜１８実施例１の製造方法と同様に、適当なヒドラジン塩酸塩と、それに対して必要な４−アシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロールとの反応により、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が以下に記載の意味であり、Ｒ⁴が水素原子である、式（Ｉ）の以下の化合物を得た。実施例１９：１−シクロペンチル−３−エチル−５−フェニル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピロール無水エーテル１５ｍｌ中の、１−シクロペンチル−３−エチル−６−オキソ− ５−フェニル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピロール（０．１７ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．１７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エーテルの大部分（１２〜１３ｍｌ）を蒸留により除去し、得られた混合物をトルエン２５ｍｌで希釈し、２４時間かけて加熱還流した。この混合物を０℃に冷やし、氷で注意深く処理した。得られた混合物をセライトを通してろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製残さを、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を溶出液として用いて、シリカカラム上でクロマトグラフィー処理し、無色油状物１００ｍｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−２．２５（ｍ，８Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．５３（５重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５及び８．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）；２８２。実施例２０：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−５−メチレンシクロプロピル−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃピロール無水テトラヒドロフラン４ｍｌ中の、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３ −メチル−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピロール（０．２０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）と６０％水素化ナトリウム（０．２４ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）との混合物を、加熱還流した。４５分後、反応混合物を室温まで冷やし、ブロモメチルシクロプロパン（０．１１ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その混合物を２４時間かけて、５０℃に加温した。溶媒を減圧下で除去し、残さを酢酸エチルとヘキサンとの混合液から再結晶化して、黄色固形物０．９５ｇを得た。融点；１４９．５〜１５２℃。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．３２−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６４（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．０９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）；３３６。実施例２１〜２４実施例２０の製造方法と同様に、適当なハロゲン化アルキルと、それに対して必要な６−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピロールとの反応により、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が以下の意味であり、Ｒ⁴が水素原子である、式（Ｉ）の以下の化合物を得た。実施例２５：４，５−ジメチル−３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）− ６−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピロール無水テトラヒドロフラン４ｍｌ中の、３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピロール（０．２０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）と６０％水素化ナトリウム（０．４９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）との混合物を、加熱還流した。４５分後、反応混合物を室温まで冷やし、ヨウ化メチル（０．２９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その混合物を１６時間かけて加熱還流した。混合物をメタノール１ｍｌで処理し、減圧下で溶媒を除去した。粗製残さを、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を溶出液として用いて、シリカカラム上でクロマトグラフィー処理して、標記の化合物０．１２ｇを得た。エーテル／石油エーテルからの再結晶化により白色結晶を得た。融点；６５〜６５℃。Ｃ₁₅Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏに関する理論値：Ｃ，６５．９２；Ｈ，５．９０；Ｎ，１５．３７実測値：Ｃ，６６．１５；Ｈ，５．６０；Ｎ，１５．５３。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４。製造例１：３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−２−オキソ−１−フェニル−２５−ジヒドロピロールエタノール２．５ｍｌ中の、アニリン（０．５０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）及び濃塩酸０．４６ｍｌの撹拌した混合物に、５−メチル−２，４−ジオキソヘキサン酸エチル（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド０．２５ｇを加えた。３時間かけて加熱還流した後、熱アセトン１３ｍｌを加え、得られた溶液を室温まで冷やし、そして減圧下で濃縮した。残さを１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解し、塩化メチレンで抽出した。水性層を３Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性化し、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。石油エーテル中の１０％エーテルからの再結晶化により、淡黄色固形物として標記の化合物０．４２ｇを得た。融点；１６２〜１７０℃。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．２４（７重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）；２４６。製造例２〜７製造例１の製造方法と同様に、適当な２，４−ジオキソアルカノエートと、それに対して必要なアリールアミンとの反応により、以下の化合物を得た。製造例８：４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール２，４−ジオキソ吉草酸エチル（１．１３ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）、塩化ジメチルメチレンアンモニウム（０．６７ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル３ｍｌの溶液を、２５℃で４５分間かけて撹拌した。次に、得られた黄色均質溶液を−４０℃まで冷やし、そしてその混合物に５分間かけてアンモニアガスを通気した。この間に、溶液から黄色固形物が析出された。その撹拌した混合物を、１時間かけてゆっくりと５℃まで加温し、その後高濃度の水酸化アンモニウム４ｍｌを加えた。１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、３Ｎ塩酸６ｍｌで希釈し、そして酢酸エチル（５０ｍｌで１０回）で抽出した。一緒にした有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、黄色非晶質固体として標記の化合物０．３４ｇを得た。融点；１７８〜１８０℃（分解）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．４２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₆Ｈ₇ＮＯ₃に関する理論値：Ｃ，５１．０７；Ｈ，５．００；Ｎ，９．９２実測値：Ｃ，５１．１８；Ｈ，５．２３；Ｎ，９．７３。製造例９：３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−プロピオニル−２，５−ジヒドロピロール製造例８の製造方法と同様に、２，４−ジオキソヘキサン酸エチルと、塩化ジメチルメチレンアンモニウム及びアンモニアとの反応により、非晶質固体として標記の化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１０月１８日【補正内容】１．式［式中、Ｘは、酸素原子、又は水素原子２個であり；Ｒ¹は、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基、フェニル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロアルキル基であり、ここで、アルキル基、フェニル基、又はアルケニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若しくはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン原子３個以下で置換されていることができ；Ｒ²は、水素原子；炭素数２〜１４のアルキル基；（炭素数１〜７の）アルコキシ−（炭素数１〜７の）アルキル基；炭素数２〜１４のアルケニル基；−（ＣＨ₂ ）_n−（炭素数３〜５の）シクロアルキル（ｎは０、１、又は２である）；ヘテロ原子として、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁵（Ｒ⁵は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基である）のうちの一つを含む、（ＣＨ₂）_n− （炭素数４〜７の）複素環式環基（ｎは、０、１又は２である）；又は式（式中、ａは１〜４の整数であり；ｂ及びｃは０又は１であり；Ｒ⁶は、水素原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷ Ｒ⁸、又はＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁹であり、ここで、Ｒ9は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そして、Ｙは、（炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基１個若しくは２個で置換されていることができる）炭素数２〜６のアルケニレン基又は炭素数１〜５のアルキレン基であり；ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、又は複素環式環基のそれぞれは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、及びハロゲン原子からなる群から選んだ置換基Ｒ¹⁰１〜１４個で置換されていることができる）で表される基からなる群から選んだ基であり、Ｒ³は、炭素数１〜１４のアルキル基；（炭素数１〜７の）アルコキシ−（炭素数１〜７の）アルキル基；炭素数２〜１４のアルケニル基；−（ＣＨ₂）_n−（炭素数３〜５の）シクロアルキル（ｎは０、１、又は２である）；ヘテロ原子として、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁵（Ｒ⁵は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基である）のうちの一つを含む、（ＣＨ₂）_n−（炭素数４〜７の）複素環式環基（ｎは、０、１又は２である）；又は式（式中、ａは１〜４の整数であり；ｂ及びｃは０又は１であり；Ｒ⁶は、水素原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷ Ｒ⁸、又はＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁹であり、ここで、Ｒ⁹は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そして、Ｙは、（炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基１個若しくは２個で置換されていることができる）炭素数２〜６のアルケニレン基又は炭素数１〜５のアルキレン基であり；ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、又は複素環式環基のそれぞれは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、及びハロゲン原子からなる群から選んだ置換基Ｒ¹⁰１〜１４個で置換されていることができる）で表される基からなる群から選んだ基であり、そして、Ｒ⁴は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロアルキル基であり、ここで、アルキル基又はフェニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若しくはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン原子３個以下で置換されていることができる］で表される化合物、及び薬剤学的に許容することのできるその塩。２．Ｘが酸素原子である、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹が炭素数１〜７のアルキル基である、請求項１又は２に記載の化合物。４．Ｒ⁴が水素原子である、請求項１、２、又は３に記載の化合物。５．Ｒ³が炭素数１〜６のアルキル基、（ハロゲン原子１若しくは２個で置換された）フェニル基、シクロペンチル基、又はメチレンシクロプロピル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。６．Ｒ²が水素原子、炭素数２〜６のアルキル基、又は（炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、若しくはカルボキシル基で置換されていることのできる）フェニル基である化合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。７．式［式（Ｉ）を貼付］［式中、Ｘは、酸素原子であり；Ｒ¹は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基、フェニル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロアルキル基であり、ここで、アルキル基、フェニル基、又はアルケニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若しくはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン原子３個以下で置換されていることができ；Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して、水素原子；炭素数１〜１４のアルキル基；（炭素数１〜７の）アルコキシ−（炭素数１〜７の）アルキル基；炭素数２〜１４のアルケニル基；−（ＣＨ₂）_n−（炭素数３〜５の）シクロアルキル（ｎは０、１、又は２である）；ヘテロ原子として、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁵（Ｒ⁵は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基である）のうちの一つを含む、（ＣＨ₂）_n−（炭素数４〜７の）複素環式環基（ｎは、０、１又は２である）；又は式（式中、ａは１〜４の整数であり；ｂ及びｃは０又は１であり；Ｒ⁶は、水素原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ₇Ｒ⁸、ＮＲ⁷ Ｒ⁸、又はＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁹であり、ここで、Ｒ⁹は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そして、Ｙは、（炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基１個若しくは２個で置換されていることができる）炭素数２〜６のアルケニレン基又は炭素数１〜５のアルキレン基であり；ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、又は複素環式環基のそれぞれは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、及びハロゲン原子からなる群から選んだ置換基Ｒ¹⁰１〜１４個で置換されていることができる）で表される基からなる群から選んだ基であり；そして、Ｒ⁴は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、フェニル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロアルキル基であり、ここで、アルキル基又はフェニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若しくはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン原子３個以下で置換されていることができる］で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩の薬剤学的有効量を含む、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生成の阻害用の医薬組成物。８．式［式中、Ｘは、酸素原子であり；Ｒ¹は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基、フェニル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロアルキル基であり、ここで、アルキル基、フェニル基、又はアルケニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若しくはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン原子３個以下で置換されていることができ；Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して、水素原子；炭素数１〜１４のアルキル基；（炭素数１〜７の）アルコキシ−（炭素数１〜７の）アルキル基；炭素数２〜１４のアルケニル基；−（ＣＨ₂）_n−（炭素数３〜５の）シクロアルキル（ｎは０、１、又は２である）；ヘテロ原子として、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁵（Ｒ⁵は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基である）のうちの一つを含む、（ＣＨ₂）_n−（炭素数４〜７の）複素環式環基（ｎは、０、１又は２である）；又は式（式中、ａは１〜４の整数であり；ｂ及びｃは０又は１であり；Ｒ⁶は、水素原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷ Ｒ⁸、又はＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁹であり、ここで、Ｒ⁹は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そして、Ｙは、（炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基１個若しくは２個で置換されていることができる）炭素数２〜６のアルケニレン基又は炭素数１〜５のアルキレン基であり；ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、又は複素環式環基のそれぞれは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、及びハロゲン原子からなる群から選んだ置換基Ｒ¹⁰１〜１４個で置換されていることができる）で表される基からなる群から選んだ基であり；そして、Ｒ⁴は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、フェニル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロアルキル基であり、ここで、アルキル基又はフェニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若しくはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン原子３個以下で置換されていることができる］で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩の有効量を患者へ投与することを含む、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）生成を阻害する方法。【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１１月２１日【補正内容】１．式［式中、Ｘは、酸素原子、又は水素原子２個であり；Ｒ¹は、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基、フェニル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロアルキル基であり、ここで、アルキル基、フェニル基、又はアルケニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若しくはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン原子３個以下で置換されていることができ；Ｒ²は、水素原子；炭素数２〜１４のアルキル基；（炭素数１〜７の）アルコキシ−（炭素数１〜７の）アルキル基；炭素数２〜１４のアルケニル基；−（ＣＨ₂ ）_n−（炭素数３〜５の）シクロアルキル（ｎは０、１、又は２である）；ヘテロ原子として、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁵（Ｒ⁵は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基である）のうちの一つを含む、（ＣＨ₂）_n− （炭素数４〜７の）複素環式環基（ｎは、０、１又は２である）；又は式（式中、ａは１〜４の整数であり；ｂ及びｃは０又は１であり；Ｒ⁶は、水素原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷ Ｒ⁸、又はＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁹であり、ここで、Ｒ⁹は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そして、Ｙは、（炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基１個若しくは２個で置換されていることができる）炭素数２〜６のアルケニレン基又は炭素数１〜５のアルキレン基であり；ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、又は複素環式環基のそれぞれは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、及びハロゲン原子からなる群から選んだ置換基Ｒ¹⁰１〜１４個で置換されていることができる）で表される基からなる群から選んだ基であり、（英文差し替え頁第１７頁）Ｒ³は、炭素数１〜１４のアルキル基；（炭素数１〜７の）アルコキシ−（炭素数１〜７の）アルキル基；炭素数２〜１４のアルケニル基；−（ＣＨ₂）_n−（炭素数３〜５の）シクロアルキル（ｎは０、１、又は２である）；ヘテロ原子として、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁵（Ｒ⁵は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基である）のうちの一つを含む、（ＣＨ₂）_n−（炭素数４〜７の）複素環式環基（ｎは、０、１又は２である）；又は式（式中、ａは１〜４の整数であり；ｂ及びｃは０又は１であり；Ｒ⁶は、水素原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷ Ｒ⁸、又はＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁹であり、ここで、Ｒ⁹は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そして、Ｙは、（炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基１個若しくは２個で置換されていることができる）炭素数２〜６のアルケニレン基又は炭素数１〜５のアルキレン基であり；ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、又は複素環式環基のそれぞれは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、及びハロゲン原子からなる群から選んだ置換基Ｒ¹⁰１〜１４個で置換されていることができる）で表される基からなる群から選んだ基であり；そして、Ｒ⁴は、水素原子、（トリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン原子３個以下で置換されている）フェニル基、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロアルキル基であり、ここで、アルキル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若しくはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン原子３個以下で置換されていることができる］で表される化合物、及び薬剤学的に許容することのできるその塩。（請求項２以降は１９９５年１０月１８日の補正書と同じなので省略します。）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/415 ＡＢＮ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/415 ＡＢＮＡＣＤ 9454−4ＣＡＣＤＡＤＡ 9454−4ＣＡＤＡ

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｘは、酸素原子、又は水素原子２個であり；Ｒ¹は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基、フェニル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロアルキル基であり、ここで、アルキル基、フェニル基、又はアルケニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若しくはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン原子３個以下で置換されていることができ；Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して、水素原子；炭素数１〜１４のアルキル基；（炭素数１〜７の）アルコキシ−（炭素数１〜７の）アルキル基；炭素数２〜１４のアルケニル基；−（ＣＨ₂）_n−（炭素数３〜５の）シクロアルキル（ｎは０、１、又は２である）；ヘテロ原子として、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁵（Ｒ⁵は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基である）のうちの一つを含む、（ＣＨ₂）_n−（炭素数４〜７の）複素環式環基（ｎは、０、１又は２である）；又は式（式中、ａは１〜４の整数であり；ｂ及びｃは０又は１であり；Ｒ⁶は、水素原子、水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷ Ｒ⁸、又はＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、又はＮＲ⁹であり、ここで、Ｒ⁹は、水素原子、又は炭素数１〜４のアルキル基であり；そして、Ｙは、（炭素数１〜７のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基１個若しくは２個で置換されていることができる）炭素数２〜６のアルケニレン基又は炭素数１〜５のアルキレン基であり；ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基、又は複素環式環基のそれぞれは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、及びハロゲン原子からなる群から選んだ置換基Ｒ¹⁰１〜１４個で置換されていることができる）で表される基からなる群から選んだ基であり、そして、Ｒ⁴は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、フェニル基、炭素数３〜５のシクロアルキル基、又はメチレン−（炭素数３〜５の）シクロアルキル基であり、ここで、アルキル基又はフェニル基のそれぞれは、メチル基、エチル基、若しくはトリフルオロメチル基１個若しくは２個、又はハロゲン原子３個以下で置換されていることができる］で表される化合物、及び薬剤学的に許容することのできるその塩。２．Ｘが酸素原子である、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹が炭素数１〜７のアルキル基である、請求項１又は２に記載の化合物。４．Ｒ⁴が水素原子である、請求項１、２、又は３に記載の化合物。５．Ｒ³が炭素数１〜６のアルキル基、（ハロゲン原子１若しくは２個で置換された）フェニル基、シクロペンチル基、又はメチレンシクロプロピル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。６．Ｒ²が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は（炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、若しくはカルボキシル基で置換されていることのできる）フェニル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。７．請求項１に記載の化合物の薬剤学的有効量、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含み、（１）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）生成の阻害用の、又は（２）喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、及びその他の炎症性疾患、ＡＩＤＳ、又は敗血症性ショックの治療用の医薬組成物。８．請求項１に記載の化合物の有効量を患者へ投与することを含む、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ型及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）生成を阻害する方法。９．請求項１に記載の化合物の有効量を患者へ投与することを含む、喘息、関節炎、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患、乾癬、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、及びその他の炎症性疾患、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、並びにＴＮＦ生成が関与する他の疾患からなる群より選んだ症状を治療又は予防する方法。