JPS62148485A - 新規の４−モルホリニル−１ｈ−インド−ル誘導体及びそれらの塩、それらの製造方法、それらの製造用中間体、それらの医薬としての使用並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents
新規の４−モルホリニル−１ｈ−インド−ル誘導体及びそれらの塩、それらの製造方法、それらの製造用中間体、それらの医薬としての使用並びにそれらを含有する組成物Info
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- JPS62148485A JPS62148485A JP61295113A JP29511386A JPS62148485A JP S62148485 A JPS62148485 A JP S62148485A JP 61295113 A JP61295113 A JP 61295113A JP 29511386 A JP29511386 A JP 29511386A JP S62148485 A JPS62148485 A JP S62148485A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
［技術分野］
この発明は、新規の４−モルホリニル−ＩＨ−インドー
ル誘導体及びそれらの塩、これら新規の誘導体の製造方
法、新規の誘導体の医薬としての使用、それらを含有す
る組成物並びに中間体に関する。 ［発明の説明］ 未発ＩＪＪの主題は、次の一般式（Ｉ）：（式中、Ｒは
水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル人
（を表わし。 Ｒ１は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし。 Ｒ２はヒドロキシメチル、アルキルが１〜３個の炭素原
子を含有するアルキルチオメチル若しくはシアノメチル
基又は、１〜５個の炭素原子を含有する脂肪族アルコー
ルでエステル化され得る若−Ｎ （式中、Ｒ３は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、 Ｒ４は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す） のアミンてアミド化され得るカルボキシル基を表わす） に相当することを特徴とする新規の４−モルホリニル−
ＩＨ−インドール誘導体及びそれらの鉱酸又は有機酸付
加塩にある。 式（Ｉ）及び以下において用語［１〜４個の炭素原子を
含有するアルキル」とは、好ましくはメチル、エチル、
プロピル又はイソプロピルを表わし、用語［１〜５個の
炭素に〔子を含有する脂肪族アルコール］とは、好まし
くはメタノール、エタノール、プロピルアルコール又は
イソプロピルアルコールを表わし、用語「アルキルチオ
メチル」とは、例えばｎ−プロピルチオメチル基、エチ
ルチオメチル基又は好ましくはメチルチオメチル基を表
わすものとする。 鉱酸又は有機酸付加塩とは、例えば以下の酸と共に形成
した塩であることができる：塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安息香酸、マ
レイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸
、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン
酸（例えばメタンスルホン酸及びエタンスルホン酸）、
アリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸及びｐ
−トルエンスルホン酸）並びにアリールカルボン酸。 本発明の主題である化合物の中では、式（１）において
Ｒが水素原子を表わすもの、特にＲ２がヒドロキシメチ
ル、アルキルチオメチル若しくはシアンメチル基又は、
次式； Ｒ４ −Ｎ （式中、Ｒ１及びＲ５は１〜４個の炭素原子を含有する
直鎖状アルキル基を表わす） のアミンでアミド化され得るカルボキシル基を表わすこ
とを特徴とする４−モルホリニル−ＩＨ−インド−ル誘
導体及びそれらの鉱酸又は有機酸付加塩か挙げられる。 その中ても、特に式（Ｉ）においてＲ２かアルキルチオ
メチル基であることを特徴とする誘導体、さらに特定的
には、４− ［（２Ｒ−ｃｉｓ）−４−メチル−６−■
（メチルチオ）メチル】−２−モルホリニル］−１８−
インドール及びその鉱酸又は有機酸付加塩か挙げられる
。 式（Ｉ）のラセミ誘導体並びにその光学的に活性な異性
体も、本発明の構成内に包含される。 また、未発Ｉｌｌの主題は、式（Ｉ）の誘導体並びにそ
れらの塩の製造方法であって、次式（■）：（式中、Ａ
ｌｋは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す） の誘導体を脱水素させて次式（ｒ Ａ） ：（式中、Ａ
ｌｋは前記の意味を持つ） の誘導体を得て、これを ６４Ｌ１８ｆｆシて所望ならば塩形成するか、或いは ・脱メチルさせて次式（ｒ ！１） ：（式中、Ａｌｋ
は前記の意味を持つ） の化合物を得て、次いでこの式（■β）の化合物を ・単離して所望ならば塩形成するか、 又は ・アルキル化剤と反応させて次式（Ｉ ｃ）：（式中、
Ｒｏ２は前記Ｒ１の定義の内水素を除いたものと同じ意
味を持ち、 Ａｌｋは前記の意味を持つ） の化合物を渇スｈ） のいずれかであり、 次いでこの式（Ｉ ｃ）の化合物を ・単離して所望ならば塩形成するか、 又は ・アルカリ金属アミドと反応させ次いで次式（）： ％式％（） （式中、１（ａｌは塩素、臭素又は沃素原子を表わし、 Ｒｏは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す） のハロゲン化アルキルと反応させて次式％式％）： （式中、Ａｌｋ、Ｒ’及びＲ°２は前記と同じ意味を持
つ） の化合物を得て、これな単離して所ｑ！ならばｍ形成す
るか のいずれかであるか。 或いは ・式（ＩＡ）の化合物を鹸化して次式（ＩＥ） ：を ・弔敲して所９Ｉならば塩形成するか。 又は ・次式（■）。 Ｈ−Ｎ （Ｖ ）Ｒ，。 （式中、Ｒ４及びＲ，、は前記の意味を持つ）のアミン
と反応させて次式（Ｉｒ） ：（式中、Ｒ°３は前記の
式（Ｖ）のアミンでアミド化されたカルボキシル基を表
わす）の化合物を得て、これを単離して所望ならば塩形
成するか のいずれかであるか。 或いは ・式＜ Ｉ Ａ）の化合物を還元して次式（Ｉ Ｏ）
：を ・単離して所望ならば塩形成するか。 又は ・塩化メタンスルホニル若しくは塩化ｐ−）ルエンスル
ホニルと反応させて次式（Ｖｌ）：（式中、Ｋはメチル
又はＰ−トリル基を表わす） の化合物を得て、次いでこの式（Ｖりの化合物をアルキ
ルメルカプタン又はシアン化アルカリと反応させて次式
（Ｉ Ｎ） ： （式中、Ｒ″３はアルキルチオメチル又はシアノメチル
基を表わす） の化合物を得て、これをＳａｔ、て所望ならば塩形成す
るか のいずれかであるか のいずれかであり、 所望ならば次いで、式（Ｉ Ａ）の化合物について前記
した１又はそれ以上の反応を式（Ｉｔ）、（Ｉ、）、（
■６）及び（Ｉ Ｎ）の化合物に対して実施して式（’
Ｉ）に包含される対応する化合物を得て、次いで得られ
た化合物をｓｉｔ、て所望ならば塩形成することを特徴
とする前記製造方法にある。 本発明を実施するための好ましい条件下においては、以
下の条件下において上記製造方法を実施する： ・式（Ｉｔ）の銹導体の脱水素は、二酸化マンガンを作
用させることによって実施するのが好ましい。また、パ
ラジウム又はセレンのような金屑の存在下において酸素
を使用することもできる。 ・式（Ｉ Ａ）の化合物の脱メチルは、臭化シアンを作
用させ次いで還元する（例えば酢酸中で亜鉛を作用させ
る）ことによって実施するのか好ましい。 ・式（Ｉｎ）の＋１４Ｑ体のアルキル化は、ハロゲン化
アルキル、特に沃化アルキルを用いて、アルカリ金属炭
酸塩のような縮合剤の存在ドて実施するのか好ましい。 ・式（ＩＶ）のハロゲン化物は、塩化物又は臭化物であ
るととかてきるか、沃化物か好ましい。これは特にアン
モニア中で式（ＩＣ）の化合物にアルカリ金属アミｌり
、好ましくはナトリウムアミ°トを作用させた後に反応
させる。 ・式（Ｉ Ａ）の化合物の縮化は、強塩基（例えば２Ｎ
水酸化ナトリウム）又は好ましくはアルカリ金１１アル
コラード（例えばナトリウムメチラート）を作用させる
ことによって実施するのか好ましい。また、Ｒ媒質中に
おける加水分解（例えば１〜５個の炭素原子を含有する
アルカノール、特にエタノールのような溶媒中における
希１′１！酸のような鉱酸の作用によるもの）を実施す
ることもできる。 ・式（１，）の化合物をイするための式（Ｉ 、：）の
化合物と式（Ｖ）のアミンとの反応は、カルボン酸官能
基を活性化させた後に混合酸無水物を形成させる（例え
ばｌ〜リフルオル酢酸無水物又はクロル蟻酸イソフチル
のようなへロケン蟻酸アルキルを作用させる）ことによ
って実施するのか好ましい。 ・式（ＩＡ）の化合物の還元は、ジオキサン又はジオキ
サン−メタノール又はジオキサン−エタノールのような
溶媒の還流下において硼水素化ナトリウムを作用させる
ことによって実施するのか好ましい。また、シアノ−１
水；に１ヒナトリウムのような他の還元剤を使用するこ
ともてきる。 ・式（１）の化合物と塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ
−トルエンスルホニルとの反応は１周囲温度においてピ
リジン中て実施するのか好ましい。 ・式（ＶＩ）の化合物とアルキルメルカプタンとの反応
は、水未化ナトリウムの存在下、ジメチルアセトアミド
のような溶媒中て周囲温度において実施するのが好まし
い。アルキルメルカプタンとしては、メチルメルカプタ
ンか好ましい。 式（Ｖｌ）の化合物と反応させるシアン化アルカリとし
ては、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムか好ま
しい。操作はジメチルホルムアミドのような溶媒中で行
うのか有利である。 式（Ｉ）においてＲ２かＭｆｉｌのカルボキシル基を表
わすもの以外の式（ｎの誘導体は）１！基性を示す。式
（Ｉ）の誘導体の付加塩は、式（Ｉ）の誘導体にちょう
ど理論的割合の鉱酸又は有機酸を反応させることによっ
て有利に製造することかて。 きる。この塩は、対応する塩基をｔｉ＃することなくＩ
Ａ造するこ゛とかてきる。 式（ＩＩ ）の誘導体は１例えば以下のようにして製造
することかできる： の化合物をハロゲン蟻酸メチル（ここて、ハロゲンは臭
素又は好ましくは塩素である）と反応させて次式（Ｖｌ
） ： の化合物を得て、次いでこの式（ＶＷ）の化合物を好ま
しくはボラン−トリメチルアミン錯体によりて遺児して
次式（■）： の化合物を得て、次いてこの式（ＩＸ）の化合物をハロ
ゲン化物、好ましくは塩化ベンジルと反応させて次式（
Ｘ）： ＮＨ−ＣＯＯＣＨ３ の化合物を得て、次いてこの式（Ｘ）の化合物をｌＩｆ
ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いて還元して
次式（ＸＩ） ・ の化合物を得て１次いてこの式（Ｘ［）の化合物を次式
（Ｘ［Ｉ） ： ＣＩ。−ＣＨ−ＨＣｏｏＡＩｋ ＼、 ／ （■） （式中、 八ｌｋは前記と回し意味を持つ）のクリシト
酸アルキルと反応させて次式（ＸＩ） 。 （式中、Ａｌｋは前記と同じ意味を持つ）の化合物を得
て、次いてこの式（ＸＩ）の化合物を例えばヘキサメチ
ルホスホルアミン又は好ましくはトリスジメチルアミン
ホスフィンの存在下でＮ−クロルジイソプロピルアミン
を作用させることによって環化させて次式（Ｘｌｌｌ）
：（式中、 Ａｌｋは前記と同じ意味を持つ）の化
合物を得て１次いでこの式（四）の化合物を例えば接触
水添によりて脱ベンジルをさせて式（ＩＩ）の目的化合
物を得る。 本発明の主題である誘導体は、非常に有用な薬理学的特
性を有している。これらは虚血性又は低酸素性牧草に対
して神経細胞を保護し、それらを活性化させる。さらに
、これらは、認識作用を改碧する。 この特性は、実験の項にさらに詳しく例示する。 これら特性により、式（Ｉ）の４−モルホリニル−ＩＨ
−インドール誘導体並びにそれらの塩を医薬としての使
用することが正当であると認められる。 従って、本発明は、式（Ｉ）によって定義されるような
４−モルホリニル−ＩＨ−インドール誘導体並びにそれ
らの’ＩＪ薬上計上許容る酸付加塩の医薬としての使用
もまた主題として有する。 本発明の主題である医薬の中では、式（１）においてＲ
が水素原子を表わすものに相当する新規の４−モルホリ
ニル−ＩＨ−インドール誘導体及びそれらの鉱酸又は有
機酸付加塩より成ることを片ｔ ４％しす７− ｆ７ｊ
： ＃Ｊ、＜ ＋＋？ ＋ Ｉ 、 ｌ＼これらの中°
Ｃは、式（Ｉ）においてＲ２かヒドロキシメチル、アル
ギルチオメチル若しくはシアノメチル基又は、次式： （式中、Ｒ４及びＲ，、は１〜４個の炭素原子を含有す
る直鎖状アルキル基を表わす） のアミンでアミド化され得るカルボキシル基を表わすも
の、より特定的には、Ｒ２がアルキルチオメチル基を表
わすものに相当するもの及びそれらの製薬上許容てきる
酸付加塩より成るものか特に挙けられる。 その中ても、次の名称： ４− ［（２Ｒ−ｃｉｓ）−４−メチル−６−
ル誘導体及びそれらの塩、これら新規の誘導体の製造方
法、新規の誘導体の医薬としての使用、それらを含有す
る組成物並びに中間体に関する。 ［発明の説明］ 未発ＩＪＪの主題は、次の一般式（Ｉ）：（式中、Ｒは
水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル人
（を表わし。 Ｒ１は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わし。 Ｒ２はヒドロキシメチル、アルキルが１〜３個の炭素原
子を含有するアルキルチオメチル若しくはシアノメチル
基又は、１〜５個の炭素原子を含有する脂肪族アルコー
ルでエステル化され得る若−Ｎ （式中、Ｒ３は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、 Ｒ４は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す） のアミンてアミド化され得るカルボキシル基を表わす） に相当することを特徴とする新規の４−モルホリニル−
ＩＨ−インドール誘導体及びそれらの鉱酸又は有機酸付
加塩にある。 式（Ｉ）及び以下において用語［１〜４個の炭素原子を
含有するアルキル」とは、好ましくはメチル、エチル、
プロピル又はイソプロピルを表わし、用語［１〜５個の
炭素に〔子を含有する脂肪族アルコール］とは、好まし
くはメタノール、エタノール、プロピルアルコール又は
イソプロピルアルコールを表わし、用語「アルキルチオ
メチル」とは、例えばｎ−プロピルチオメチル基、エチ
ルチオメチル基又は好ましくはメチルチオメチル基を表
わすものとする。 鉱酸又は有機酸付加塩とは、例えば以下の酸と共に形成
した塩であることができる：塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安息香酸、マ
レイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん酸、蓚酸
、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン
酸（例えばメタンスルホン酸及びエタンスルホン酸）、
アリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸及びｐ
−トルエンスルホン酸）並びにアリールカルボン酸。 本発明の主題である化合物の中では、式（１）において
Ｒが水素原子を表わすもの、特にＲ２がヒドロキシメチ
ル、アルキルチオメチル若しくはシアンメチル基又は、
次式； Ｒ４ −Ｎ （式中、Ｒ１及びＲ５は１〜４個の炭素原子を含有する
直鎖状アルキル基を表わす） のアミンでアミド化され得るカルボキシル基を表わすこ
とを特徴とする４−モルホリニル−ＩＨ−インド−ル誘
導体及びそれらの鉱酸又は有機酸付加塩か挙げられる。 その中ても、特に式（Ｉ）においてＲ２かアルキルチオ
メチル基であることを特徴とする誘導体、さらに特定的
には、４− ［（２Ｒ−ｃｉｓ）−４−メチル−６−■
（メチルチオ）メチル】−２−モルホリニル］−１８−
インドール及びその鉱酸又は有機酸付加塩か挙げられる
。 式（Ｉ）のラセミ誘導体並びにその光学的に活性な異性
体も、本発明の構成内に包含される。 また、未発Ｉｌｌの主題は、式（Ｉ）の誘導体並びにそ
れらの塩の製造方法であって、次式（■）：（式中、Ａ
ｌｋは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す） の誘導体を脱水素させて次式（ｒ Ａ） ：（式中、Ａ
ｌｋは前記の意味を持つ） の誘導体を得て、これを ６４Ｌ１８ｆｆシて所望ならば塩形成するか、或いは ・脱メチルさせて次式（ｒ ！１） ：（式中、Ａｌｋ
は前記の意味を持つ） の化合物を得て、次いでこの式（■β）の化合物を ・単離して所望ならば塩形成するか、 又は ・アルキル化剤と反応させて次式（Ｉ ｃ）：（式中、
Ｒｏ２は前記Ｒ１の定義の内水素を除いたものと同じ意
味を持ち、 Ａｌｋは前記の意味を持つ） の化合物を渇スｈ） のいずれかであり、 次いでこの式（Ｉ ｃ）の化合物を ・単離して所望ならば塩形成するか、 又は ・アルカリ金属アミドと反応させ次いで次式（）： ％式％（） （式中、１（ａｌは塩素、臭素又は沃素原子を表わし、 Ｒｏは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す） のハロゲン化アルキルと反応させて次式％式％）： （式中、Ａｌｋ、Ｒ’及びＲ°２は前記と同じ意味を持
つ） の化合物を得て、これな単離して所ｑ！ならばｍ形成す
るか のいずれかであるか。 或いは ・式（ＩＡ）の化合物を鹸化して次式（ＩＥ） ：を ・弔敲して所９Ｉならば塩形成するか。 又は ・次式（■）。 Ｈ−Ｎ （Ｖ ）Ｒ，。 （式中、Ｒ４及びＲ，、は前記の意味を持つ）のアミン
と反応させて次式（Ｉｒ） ：（式中、Ｒ°３は前記の
式（Ｖ）のアミンでアミド化されたカルボキシル基を表
わす）の化合物を得て、これを単離して所望ならば塩形
成するか のいずれかであるか。 或いは ・式＜ Ｉ Ａ）の化合物を還元して次式（Ｉ Ｏ）
：を ・単離して所望ならば塩形成するか。 又は ・塩化メタンスルホニル若しくは塩化ｐ−）ルエンスル
ホニルと反応させて次式（Ｖｌ）：（式中、Ｋはメチル
又はＰ−トリル基を表わす） の化合物を得て、次いでこの式（Ｖりの化合物をアルキ
ルメルカプタン又はシアン化アルカリと反応させて次式
（Ｉ Ｎ） ： （式中、Ｒ″３はアルキルチオメチル又はシアノメチル
基を表わす） の化合物を得て、これをＳａｔ、て所望ならば塩形成す
るか のいずれかであるか のいずれかであり、 所望ならば次いで、式（Ｉ Ａ）の化合物について前記
した１又はそれ以上の反応を式（Ｉｔ）、（Ｉ、）、（
■６）及び（Ｉ Ｎ）の化合物に対して実施して式（’
Ｉ）に包含される対応する化合物を得て、次いで得られ
た化合物をｓｉｔ、て所望ならば塩形成することを特徴
とする前記製造方法にある。 本発明を実施するための好ましい条件下においては、以
下の条件下において上記製造方法を実施する： ・式（Ｉｔ）の銹導体の脱水素は、二酸化マンガンを作
用させることによって実施するのが好ましい。また、パ
ラジウム又はセレンのような金屑の存在下において酸素
を使用することもできる。 ・式（Ｉ Ａ）の化合物の脱メチルは、臭化シアンを作
用させ次いで還元する（例えば酢酸中で亜鉛を作用させ
る）ことによって実施するのか好ましい。 ・式（Ｉｎ）の＋１４Ｑ体のアルキル化は、ハロゲン化
アルキル、特に沃化アルキルを用いて、アルカリ金属炭
酸塩のような縮合剤の存在ドて実施するのか好ましい。 ・式（ＩＶ）のハロゲン化物は、塩化物又は臭化物であ
るととかてきるか、沃化物か好ましい。これは特にアン
モニア中で式（ＩＣ）の化合物にアルカリ金属アミｌり
、好ましくはナトリウムアミ°トを作用させた後に反応
させる。 ・式（Ｉ Ａ）の化合物の縮化は、強塩基（例えば２Ｎ
水酸化ナトリウム）又は好ましくはアルカリ金１１アル
コラード（例えばナトリウムメチラート）を作用させる
ことによって実施するのか好ましい。また、Ｒ媒質中に
おける加水分解（例えば１〜５個の炭素原子を含有する
アルカノール、特にエタノールのような溶媒中における
希１′１！酸のような鉱酸の作用によるもの）を実施す
ることもできる。 ・式（１，）の化合物をイするための式（Ｉ 、：）の
化合物と式（Ｖ）のアミンとの反応は、カルボン酸官能
基を活性化させた後に混合酸無水物を形成させる（例え
ばｌ〜リフルオル酢酸無水物又はクロル蟻酸イソフチル
のようなへロケン蟻酸アルキルを作用させる）ことによ
って実施するのか好ましい。 ・式（ＩＡ）の化合物の還元は、ジオキサン又はジオキ
サン−メタノール又はジオキサン−エタノールのような
溶媒の還流下において硼水素化ナトリウムを作用させる
ことによって実施するのか好ましい。また、シアノ−１
水；に１ヒナトリウムのような他の還元剤を使用するこ
ともてきる。 ・式（１）の化合物と塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ
−トルエンスルホニルとの反応は１周囲温度においてピ
リジン中て実施するのか好ましい。 ・式（ＶＩ）の化合物とアルキルメルカプタンとの反応
は、水未化ナトリウムの存在下、ジメチルアセトアミド
のような溶媒中て周囲温度において実施するのが好まし
い。アルキルメルカプタンとしては、メチルメルカプタ
ンか好ましい。 式（Ｖｌ）の化合物と反応させるシアン化アルカリとし
ては、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムか好ま
しい。操作はジメチルホルムアミドのような溶媒中で行
うのか有利である。 式（Ｉ）においてＲ２かＭｆｉｌのカルボキシル基を表
わすもの以外の式（ｎの誘導体は）１！基性を示す。式
（Ｉ）の誘導体の付加塩は、式（Ｉ）の誘導体にちょう
ど理論的割合の鉱酸又は有機酸を反応させることによっ
て有利に製造することかて。 きる。この塩は、対応する塩基をｔｉ＃することなくＩ
Ａ造するこ゛とかてきる。 式（ＩＩ ）の誘導体は１例えば以下のようにして製造
することかできる： の化合物をハロゲン蟻酸メチル（ここて、ハロゲンは臭
素又は好ましくは塩素である）と反応させて次式（Ｖｌ
） ： の化合物を得て、次いでこの式（ＶＷ）の化合物を好ま
しくはボラン−トリメチルアミン錯体によりて遺児して
次式（■）： の化合物を得て、次いてこの式（ＩＸ）の化合物をハロ
ゲン化物、好ましくは塩化ベンジルと反応させて次式（
Ｘ）： ＮＨ−ＣＯＯＣＨ３ の化合物を得て、次いてこの式（Ｘ）の化合物をｌＩｆ
ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いて還元して
次式（ＸＩ） ・ の化合物を得て１次いてこの式（Ｘ［）の化合物を次式
（Ｘ［Ｉ） ： ＣＩ。−ＣＨ−ＨＣｏｏＡＩｋ ＼、 ／ （■） （式中、 八ｌｋは前記と回し意味を持つ）のクリシト
酸アルキルと反応させて次式（ＸＩ） 。 （式中、Ａｌｋは前記と同じ意味を持つ）の化合物を得
て、次いてこの式（ＸＩ）の化合物を例えばヘキサメチ
ルホスホルアミン又は好ましくはトリスジメチルアミン
ホスフィンの存在下でＮ−クロルジイソプロピルアミン
を作用させることによって環化させて次式（Ｘｌｌｌ）
：（式中、 Ａｌｋは前記と同じ意味を持つ）の化
合物を得て１次いでこの式（四）の化合物を例えば接触
水添によりて脱ベンジルをさせて式（ＩＩ）の目的化合
物を得る。 本発明の主題である誘導体は、非常に有用な薬理学的特
性を有している。これらは虚血性又は低酸素性牧草に対
して神経細胞を保護し、それらを活性化させる。さらに
、これらは、認識作用を改碧する。 この特性は、実験の項にさらに詳しく例示する。 これら特性により、式（Ｉ）の４−モルホリニル−ＩＨ
−インドール誘導体並びにそれらの塩を医薬としての使
用することが正当であると認められる。 従って、本発明は、式（Ｉ）によって定義されるような
４−モルホリニル−ＩＨ−インドール誘導体並びにそれ
らの’ＩＪ薬上計上許容る酸付加塩の医薬としての使用
もまた主題として有する。 本発明の主題である医薬の中では、式（１）においてＲ
が水素原子を表わすものに相当する新規の４−モルホリ
ニル−ＩＨ−インドール誘導体及びそれらの鉱酸又は有
機酸付加塩より成ることを片ｔ ４％しす７− ｆ７ｊ
： ＃Ｊ、＜ ＋＋？ ＋ Ｉ 、 ｌ＼これらの中°
Ｃは、式（Ｉ）においてＲ２かヒドロキシメチル、アル
ギルチオメチル若しくはシアノメチル基又は、次式： （式中、Ｒ４及びＲ，、は１〜４個の炭素原子を含有す
る直鎖状アルキル基を表わす） のアミンでアミド化され得るカルボキシル基を表わすも
の、より特定的には、Ｒ２がアルキルチオメチル基を表
わすものに相当するもの及びそれらの製薬上許容てきる
酸付加塩より成るものか特に挙けられる。 その中ても、次の名称： ４− ［（２Ｒ−ｃｉｓ）−４−メチル−６−
【（メチ
ルチオ）メチル１−２−モルホリニル１−ＩＨ−インド
ール の、Ｊ４体及びその製薬１ユ許容てきる酸付加塩か特に
挙けられる。 本発明に従った医薬は、木質的に動脈性の高血圧症、５
０歳代の人、閉経期の人、糖尿病患者、肥満者及び多血
症患者の高血圧の治療並びに老人又は動脈硬化症患者の
動脈性、１°ｈ血圧症の治療並びに腎臓に由来する高血
圧症の治療に使用される。また、これらは、脳変成及び
脳老化又は刷紙酸素症に関連した症状の治療に使用する
こともできる。 通常の服用！４は、使用する誘導体、対象とする患者及
び症状によって変化するか１例えばｌ Ｆ、ｌにつき５
ｍｇ〜２００ｍｇである。人に対する経［１投り、の場
合、下記の例３の誘導体は１日の服用量５ｍｇ〜２００
ｍｇ／ＩＩて投与、することかできる。例えば脳老化の
治療のためには１例３の誘導体は１１１の服用？１１：
５ ｍ ｇ 〜ＳＯｍ ｇ ／ １１、即ち体ｑ（１
ｋ ｇにつき約０．０７ｍ ｇ〜０．７ｍｇで投与する
ことができる。 本発明の最後の主題は、少なくとも１種の前記誘導体又
はその製薬上許容てきる酸付加塩を活性成分として含有
することを特徴とする製薬組成物にある。 式（Ｉ）に相当する誘導体及びその製薬上許容できる酸
付加塩は、消化器経路又は非経口経路用の製薬組成物中
に含有させることができる。 これら製薬組成物は、例えば固体又は液体であることが
でき、人の医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば無
味錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、アンプル、座薬及
び注ｍ用製剤であってよく、これらは慣用の方法で調製
される。 活性成分は、製薬組成物に一般に用いられる賦形剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン
誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化
剤及び保存剤中に配合することができる。 さらに、本発明は、式（Ｉ）に相当する誘導体の製造に
特に有用な誘導体、即ち次式（Ｘｌｌｌ） 。 （式中、Ａｌｋは前記の意味を持つ） の化合物にも関する。 ［実施例コ 以下の実施例は本発明を例示するものであり、これを何
ら限定しない。 塩化メチレン３４５ｒｎＱ中に（２ＲＳ、６ＲＳ）６−
（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−４−イル）−
４−メチル−２−モルホリンカルボン酸エチルを溶解さ
せ、活性二酸化マンガン１３．８ｇを添加し、この混合
物を３０分間攪拌し、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、
減圧下で乾固させて、目的化合物３．１８５ｇを得た。 凱ス：Ｎ、Ｎ−ジエチル−６−（ＩＨ−インドール］二
程Ａ ： チー１−ゴ１； メタノール４５ｍ ｌ中に（２Ｒ３，６Ｒ３）６−（Ｉ
Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチル−２−モルホ
リンカルボン酸エチル４．５ｇを含有させた溶液を、メ
タノール中にナトリウムアルコラードを（）、５モル／
又のＣ度で含有させた溶液と共に不活性雰囲気下におい
て６５時間攪拌し、乾固させて、酸のナトリウム１’ｌ
１４．：ｌ：ｌ ｇを得た。これをそのまま次の工程に
おいて使用した。 工」ニアミド化 上記生成物４．：１３ｇをジオキサン７５ｍ交及びジメ
チルホルムアミド９１１ｍｕ中て不活性雰囲気下におい
て攪拌し、１０℃においてトリツリツアミン５．４８ｇ
を添加し１次いてクロル蟻酸イソブチル３ ｍ ｌを滴
−ドした。１時間半纜拌した後に、ジエチルアミン７．
９３ｍ文を滴下した。この混合物を４時間半撹拌し、減
圧下で乾固させた。乾燥残渣を水中に溶解させ、クロロ
ホルムて抽出した。この抽出物を水て洗Ｍｌ シ、脱水
し、蒸発乾固させた。この残渣をシリカ１−てり【１マ
ドクラフイー（溶出液は塩化メチレン：クロロホルムの
９：ｌの混合液）にかけ、活性炭て処理し、シリカ」−
てクロマトグラフィー（溶出液は塩化メチレン：イソプ
ロピルアルコールの８５：１５の混合液）にかけて、［
１的の１１！基９．８８８Ｋを得た。 −し丘μ メシレートの製造 ｌ記の得られた化合物をイソプロピルアルコール中に溶
解させ、中にメタンスルホン酸を１モル／立の０度で含
有させた溶液２．８２ｍ文を添加し、この混合物をわず
かに濃縮し、イソプロピルエーテルＢｍｌを添加して、
１］的化合物１．２０７ｍｇを得た。融点１１０〜１１
５℃。 分析（Ｃ，９Ｈ２９Ｎ ＊ ＯＧ Ｓ ＝ ４１１．５
３として）０％ ８％ Ｎ％ ８％ 計３二飄イ内 ： ５５．４６ ７．１０
１０．２１ ７．７９実測値： ５５．５
７．６ ９．４ ６．７例３ ： （２Ｒ３，
６Ｒ３）６−（ＬＨ−インドールメタノール４１）ｍＪ
ｌ＆びジオキサン２ｆｌ＋ｎＪｌ中に例２のＬ程Ｂて得
られた化合物３．１８５ｇを含有させた溶液中に、硼水
素化ナトリウム３．１８５ｇを添加した。この混合物を
還流下て１時間攪拌し、冷却し、水４１１０ｍＪＬで稀
釈した。塩化メチレンて抽出し、この抽出物を脱水し、
減圧ｒて乾固させ、シリカｌ二てクロマトグラフィー（
溶出液は塩化メチレン：メタノールの８８：１２の混合
液）にかけて、Ｉｌ的化合物２．１０５ ｇを１１）だ
。 中性７マル酸塩の製造 −１−記の得られた化合物をメタノールに溶解させ、メ
タノール中にフマル酸を含有させた溶液を添加して、［
１重化合物２．２３８ｇを得た。 融点２６３°Ｃ（分解）。 一インドール（ｄｌ）及びｔ悲曳止ヱヱ１隨１ ピリジン５５ｍ ｆＬ中に例３の塩基５．５４２ｇを含
有させた・溶液中に、不活性雰囲気下ｌＯ℃において攪
拌しなから、ピリジン４：１ｍ ｌ中にｌｆｉ化トシト
シル８８ｇを含有させた溶液を滴下した。この混合物を
１１１℃において３時間攪拌し、５℃において約６５時
間放置した。次いてこれを氷冷水５００ｍＪＬ中に注入
し、塩化メチレンて抽出し、この抽出物を炭酸水、にナ
トリウム水溶液て洗浄し、脱水し、減圧下で蒸発乾固さ
せ、シリカにてクロマトクラフィー（溶出液は塩化メチ
レン：アセトンのｌ−１の混合液）にかけて、［１重化
合物７．７ｇを得た。 フマル酸３１ 不活性雰囲気ド０°Ｃにおいて攪拌しながら、メチルメ
ルカプタン９ｍｌ中にジメチルアセトアミド２５ｍ ｌ
を添加し、次いてオイル中に５５％の水素化ナトリウム
１．８ｇをゆっくり添加した。１時間゛ト纜拌した後に
、前の１程で得られた化合物２．５ｇをジメチルアセト
アミド１５ｍ ｌ中の溶液に添加し、この混合物をさら
に周囲温度において２時間撹拌した。次いでこれを水冷
水４０ＯｒｒＪＬ中に注入し、酢酸エチルで抽出した。 この抽出物を水及び飽和ｌｕ化ナナトリウム水溶液洗浄
し、脱水し、乾１、ｌｉｔさせ、シリカ１；でクロマト
タラフィー（溶出液は塩化メチレン：イソプロピルアル
コールの９５：５の混合液）にかけ、イソプロピルアル
コールから＋１ｇ結晶した後に、［ｌ重化合ｖＲ１，ｌ
６５ｇを得た。 融点１５６°Ｃ。 フマル酸１１！の製ぷ イソプロピルアルコール中にに記の生Ｊ＆物１．１１１
５ ｇをＨ解させた溶液中に、メタノール中にフマル酸
を含有させた溶液を添加することによって、ｌｌ的のフ
マル＃塩１．１２４ｇを得た。 融点１：１０℃、次いで２２０°Ｃ０ 例５ ： （２Ｒ３，６ＲＳ）６−（ＩＨ−イン１〜−
キシメチルスルホキシド２０ｍ文及び水Ｓｍｌ中に例４
の工程Ａて得られた化合物２ｇを含有させた溶液中に、
シアン化ナトリウム５ｇを添加した。 この混合物を１８時間６０℃に加熱した。この反応混合
物を水中に注入し、塩化メチレンで抽出し、この抽出物
を水て洗浄し、脱水し、乾固させた。この残渣をシリカ
Ｌでクロマトクラフィー（溶出液は塩化メチレン：メタ
ノールの９５＝５の混合液）にかけて、目的化合物１．
２４ｇを得た。 フマル酸塩の製造 上記の得られた化合物１．：１２ｇのメタノール溶液５
ｎｊＬ中に、メタノール１０ｍ ｆＬ中にフマル酸５ｍ
ｌを含有させた溶液を添加し、この混合物を乾固させ、
９５℃においてエタノールから再結晶して、１”１重化
合物１．４０ｇを得た。融点２０６°Ｃ６Ｕｖスペクト
ル（０，Ｉ Ｎ塩酸性エタノール中）：Ｍａｘ、 ：
２１：ｌ〜２２０ｎｍ Ｅ’、＝ １３５５ ＝４
２５５０Ｉｎｎ、： ２４’ｌ ｎＩＩＩ
Ｅ ’、＝ ６８１ｎｒ１．： ２７：ｌ
ｎ＋ｓ Ｅ ’、＝ ２４４Ｍａ
ｘ、 ： ２８０ ｎｍ Ｅ’、＝
２［ｉ７ ＝ ３３５１１Ｍａｘ、 ：
２８８ ｎｍ Ｅ’、＝ ２４
５ ＝ ７６５０チル 水２８５０ｍ ｌ及び酢酸エチル２８５０ｍ文中にα−
（アミドエチル）−１８−インドール−４−メタノール
２８５ｇ及び炭酸水素ナトリウム２７０ｇを含有させた
懸濁液中に、酢酸エチル２８５ｍ ｌ中にクロル蟻酸メ
チル９４ｍ交を含有させた溶液を攪拌しなから滴下した
。１時間攪拌した後に、この混合物をデカンテーション
し、水相を酢酸エチルで抽出し、これら有機相を一緒に
し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、蒸発
乾固させた。得られた生成物を塩化メチレン中に溶解さ
せ、乾固させ、残渣を熱メタノール５００ｍ Ｊｌ中に
溶解させ、放置して冷却し、イソプロピルエーテルを添
加し、不溶性￥Ｓ質をか過し、炉液を蒸発させて、目的
化合物２０２ｇを得た。 ジオキサン５７０・ｍ文中に前の工程の生成物２２．８
ｇを含有させた溶液中に、ボラン−トリメチルアミン錯
体：１５．５ｇ及び１次いて１０℃に冷却しながらゆっ
くりと１２ＮＩｉ！酸水溶液４０．５５ｍ ｌを添加し
、この混合物を周囲温度において１６時間攪拌した。 ついでこれを木１５００ｍ ｆＬ中に注入し、酢酸エチ
ルで洗浄し、儂アンモイニア水４８ｍ ｌでアルカリ性
にし、有機相を脱水し、５ｊｉＩｉＳシ、蒸発乾固させ
た。得られた残渣をメタノール中て再結晶して、目的化
合物ｌコ、 １２５ ｇを得た。融点１４３°Ｃ６」二
程３ ： Ｎ−［２−（１−ペンシル−２，３−ジヒド
ロ−Ｉｕ−〕ηに一言１．−／Ｉ−ノ１１ハ〜リーヒト
ロキシエチル］カルバミン酸メチルクロロホルム２００
０ｍ１及びＩＮ水酸化ナトリウム５７３ｍＪＬ中に前の
−［程の生成物９１１．：Ｉｇを含有させた乳濁液中に
、不活性雰囲気ドにおいて撹拌しながら１１１分間かけ
て塩化ペンシル６６．６ｍ ｌを滴下した。２時間半攪
拌した後に、この混合物を水ｌ立で稀釈し、デカンデー
ジョンし、クロロホルムて抽出した。この有機相を水で
洗浄し、脱水し。 減圧下で乾固させ、酢酸エチルから結晶化させて、目的
化自物ＩＩコ、５ｇを得た。融点＋ ４ ：ｌ ’Ｃ。 ジオキサンｌｌ：ｌＯｍ ｌ中に前の１．程で得られた
生成物＋１：１ｇを含有させた溶液を、不活性雰囲気ド
において攪拌しながら、ジオキサン１７１１０ｍｊｌ中
に水素化アルミニウムリチウムｌｌＵｇ及び塩化アルミ
ニウム５５ｇを含有させた懸濁液中にゆっくり添加した
。８１１℃から５０°Ｃの間の温度において１時間界拌
しｌ １１ ’Ｃに冷却した後に、過剰の水素化物なｍ
化アンモニウム−ジオキサン−水の６９合物て分解した
。得られた混合物を水て稀釈し、濾過し、このｂ−１液
を溶媒約１旧１０ｍＭを除去することによってｅ縮した
。水を添加し、塩化メチレンて抽出した後に、この抽出
物を飽和塩化ナトリウム水溶液て洗浄し、脱水し１．Ａ
全乾固させて、目的化合物の粗生成９３９５ｇを得た。 この粗生成物を酢酸エチル１父中て還流ドて攪拌し、目
的化合物の塩酸塩に対応する不溶性物質をか過した。融
点１７９°Ｃ０このｂ１液を加熱濃縮して４ ＯＩＩ
ｍ見にし、放置して結晶化させて、目的の１８基５５．
１９ｇを得た。 融点１１２℃。 前のに程の生Ｊ＆物Ｓ１．１ｇを１１１０のエタノール
５１１ｍｕ及びクリシト酸エチル３９ｍＲト共に不活性
雰囲気下において撹拌しながら４時間還流した。４０°
Ｃ１減圧下（２０＋５ｍ１１ｇ、次いで０．５ａ＋＋ａ
ｌ１ｇ）において７ｐＨ発させた後に、［目的化合物の
粗生成物８１．２ｇを１１）だ。これを次の工程におい
てそのまま使用した。 前の工程の生成物８．０：Ｉｇを塩化メチレン７０ｍ文
中に溶解させ、次いて一４０°Ｃに冷却した。不活性？
メ囲気下においてＮ−クロルジイソプロピルアミン９．
１：Ｉｇを添加し、次いでトリスジメチルアミノホスフ
ィン１１ｍＭをゆっくり添加した。−４０°Ｃにおいて
１５分間攪拌した後に、温度を［−昇させた。 この混合物を塩化メチレンで稀釈し、木で洗浄し、次い
て飽和塩化ナトリウム水溶液て洗浄し、脱水し、乾固さ
せ、シリカ−ヒでクロマトクラフィー（溶出液はベンゼ
ン：酢酸エチルの７：３の混合物及び０．５％トリエチ
ルアミン）にかけて、［１重化合物４．７０６ｇを得た
。Ｒｆ＝０．１２゜工程７ （２Ｒ３，６Ｒ３）６−
（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−４−イル）−
４−ル 前の［程の生成物４．７ｇを酢酸２３５ｍ ｌ中に溶解
させ、活性炭−Ｌに１０％のパラジウム１．１８ｇを添
加した。１時間水素を通し、次いてか過し、乾固させ、
水２００ｍ ｌ中に入れ、濃アンモニア木でｐＨ９のア
ルカリ性にした。塩化メチレンで抽出した。この抽出物
を脱水し、乾固させ、°イソプロピルエーテルからＩＩ
ｒ結晶した後に、目的化合物２−６８：ｌ ｇを得た。 融点９２℃。 倒」−゛ 次式に和名する錠剤を製造した： ・４− ［（２Ｒ−ｃｉｓ）−４−メチル−６−［（メ
チルチオ）メチル］−２−モルホリニル】−ＩＩ（−イ
ンドール（ｄｌ）の中性フマル酸塩・ １１１ｍｇ ・賦形剤＝ １旧１ｍｇ／１錠にするのに充分な５よ。 （賦形剤の詳細：ラクトース、てんふん、タルク、ステ
アリン酸マクネジ・クム）。 ｌ）、海馬中隔経路て部分的病変を与えた後の１字４１
！迷路試験 原理： Ｔ字型迷路の訓練を修了した雄のラットに、海馬中隔経
路て神経細胞に電気的な部分的病変な午えることによっ
て、認識能力の機能障害を起こさせ、次いで記憶能力障
害の回復速度を測定する。 ラットを９０前から６日前まて新しい環境に慣らさせ、
５ ＩＩ ＋ｍから４１１前まで休ませ、３ ＩＩ前か
ら当Ｉ」まてＬ記訓練を実施した。この時におけるラッ
トの反応は７５〜８０％陽性である。当１１、病変を′
ｊ・え、ｌ［１後から３ ［１後までラットを休ませ、
４１１後に試験した。この時における反応は５０％陽性
なたけたった。５［１後から８１１＠まて、ラットを１
時間前に前記化合物て経［目的に処置した後に試験した
。１１［１後には、処置なしてラットを試験した。 結果： 処置したラットの陽性反応百分率を、未処置のラッｌ〜
と比較した。。 例４の１誘導体は２０ｍ ｇ ／ ｋ ｇの投与；−て
記憶機能の回復を著しく ｔ！に＝ｔ、た。従って、こ
れは認識作用を改μする。 ２）、エノラーｔス鷹 損傷した大脳細胞は、神経細胞の病変を特定的に示すエ
ノラーゼγγを放出する。 カイニン酸３５ｍｇ／ｋｇを戊下汀射することによって
マウスに病変をもたらす。神経毒、カイニン酸を注射す
る１時間前に、試験する化合物を腹腔内経路て１ ｍ
ｇ ／ ｋ ｇの投与ｊヨで役グーする。損傷帯域にお
ける大脳細胞の保護体かエナラーゼの漿液濃度を減少さ
せる。 結果： 例４の化合物はｌ ｍ ｇ ／ ｋ ｇの役グー量にお
いてエナラーゼγγの漿液濃度を３４％まで減少させた
。 ３）、神経細胞活性化試胎 神経細胞活性化は、対応する新陳代謝の増加（これはク
ルコース消費（これはエネルギー消費の証ＩＩである）
の増加によって示される）をもたらす。この増加は、痕
跡役１ｊ−１Ｉｌ−て投り、した（クルコースと回し細
胞内侵入経路を使用）２−説オキシクルコース１″Ｃ１
類似のクルコースのへキソキナーセによる転化から生じ
る２−説オキシクルコースー６−燐酸の神経細胞中にお
ける蓄積を測定することによって評価される。 例４の化合物かラットの海馬における２−説オキシグル
コース−６−Ｐの蓄積の増加をもたらすということか１
１１１察された。従って、これはある種の中間辺縁系構
造の新陳代謝を選択的に活性化する。 ４）、急性毒性研究 マウスに経口投与した後の試験した種々の化合物の致死
；ｓｋ （Ｌ Ｄ （１）を評価する。
ルチオ）メチル１−２−モルホリニル１−ＩＨ−インド
ール の、Ｊ４体及びその製薬１ユ許容てきる酸付加塩か特に
挙けられる。 本発明に従った医薬は、木質的に動脈性の高血圧症、５
０歳代の人、閉経期の人、糖尿病患者、肥満者及び多血
症患者の高血圧の治療並びに老人又は動脈硬化症患者の
動脈性、１°ｈ血圧症の治療並びに腎臓に由来する高血
圧症の治療に使用される。また、これらは、脳変成及び
脳老化又は刷紙酸素症に関連した症状の治療に使用する
こともできる。 通常の服用！４は、使用する誘導体、対象とする患者及
び症状によって変化するか１例えばｌ Ｆ、ｌにつき５
ｍｇ〜２００ｍｇである。人に対する経［１投り、の場
合、下記の例３の誘導体は１日の服用量５ｍｇ〜２００
ｍｇ／ＩＩて投与、することかできる。例えば脳老化の
治療のためには１例３の誘導体は１１１の服用？１１：
５ ｍ ｇ 〜ＳＯｍ ｇ ／ １１、即ち体ｑ（１
ｋ ｇにつき約０．０７ｍ ｇ〜０．７ｍｇで投与する
ことができる。 本発明の最後の主題は、少なくとも１種の前記誘導体又
はその製薬上許容てきる酸付加塩を活性成分として含有
することを特徴とする製薬組成物にある。 式（Ｉ）に相当する誘導体及びその製薬上許容できる酸
付加塩は、消化器経路又は非経口経路用の製薬組成物中
に含有させることができる。 これら製薬組成物は、例えば固体又は液体であることが
でき、人の医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば無
味錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、アンプル、座薬及
び注ｍ用製剤であってよく、これらは慣用の方法で調製
される。 活性成分は、製薬組成物に一般に用いられる賦形剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン
誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化
剤及び保存剤中に配合することができる。 さらに、本発明は、式（Ｉ）に相当する誘導体の製造に
特に有用な誘導体、即ち次式（Ｘｌｌｌ） 。 （式中、Ａｌｋは前記の意味を持つ） の化合物にも関する。 ［実施例コ 以下の実施例は本発明を例示するものであり、これを何
ら限定しない。 塩化メチレン３４５ｒｎＱ中に（２ＲＳ、６ＲＳ）６−
（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−４−イル）−
４−メチル−２−モルホリンカルボン酸エチルを溶解さ
せ、活性二酸化マンガン１３．８ｇを添加し、この混合
物を３０分間攪拌し、濾過し、塩化メチレンで洗浄し、
減圧下で乾固させて、目的化合物３．１８５ｇを得た。 凱ス：Ｎ、Ｎ−ジエチル−６−（ＩＨ−インドール］二
程Ａ ： チー１−ゴ１； メタノール４５ｍ ｌ中に（２Ｒ３，６Ｒ３）６−（Ｉ
Ｈ−インドール−４−イル）−４−メチル−２−モルホ
リンカルボン酸エチル４．５ｇを含有させた溶液を、メ
タノール中にナトリウムアルコラードを（）、５モル／
又のＣ度で含有させた溶液と共に不活性雰囲気下におい
て６５時間攪拌し、乾固させて、酸のナトリウム１’ｌ
１４．：ｌ：ｌ ｇを得た。これをそのまま次の工程に
おいて使用した。 工」ニアミド化 上記生成物４．：１３ｇをジオキサン７５ｍ交及びジメ
チルホルムアミド９１１ｍｕ中て不活性雰囲気下におい
て攪拌し、１０℃においてトリツリツアミン５．４８ｇ
を添加し１次いてクロル蟻酸イソブチル３ ｍ ｌを滴
−ドした。１時間半纜拌した後に、ジエチルアミン７．
９３ｍ文を滴下した。この混合物を４時間半撹拌し、減
圧下で乾固させた。乾燥残渣を水中に溶解させ、クロロ
ホルムて抽出した。この抽出物を水て洗Ｍｌ シ、脱水
し、蒸発乾固させた。この残渣をシリカ１−てり【１マ
ドクラフイー（溶出液は塩化メチレン：クロロホルムの
９：ｌの混合液）にかけ、活性炭て処理し、シリカ」−
てクロマトグラフィー（溶出液は塩化メチレン：イソプ
ロピルアルコールの８５：１５の混合液）にかけて、［
１的の１１！基９．８８８Ｋを得た。 −し丘μ メシレートの製造 ｌ記の得られた化合物をイソプロピルアルコール中に溶
解させ、中にメタンスルホン酸を１モル／立の０度で含
有させた溶液２．８２ｍ文を添加し、この混合物をわず
かに濃縮し、イソプロピルエーテルＢｍｌを添加して、
１］的化合物１．２０７ｍｇを得た。融点１１０〜１１
５℃。 分析（Ｃ，９Ｈ２９Ｎ ＊ ＯＧ Ｓ ＝ ４１１．５
３として）０％ ８％ Ｎ％ ８％ 計３二飄イ内 ： ５５．４６ ７．１０
１０．２１ ７．７９実測値： ５５．５
７．６ ９．４ ６．７例３ ： （２Ｒ３，
６Ｒ３）６−（ＬＨ−インドールメタノール４１）ｍＪ
ｌ＆びジオキサン２ｆｌ＋ｎＪｌ中に例２のＬ程Ｂて得
られた化合物３．１８５ｇを含有させた溶液中に、硼水
素化ナトリウム３．１８５ｇを添加した。この混合物を
還流下て１時間攪拌し、冷却し、水４１１０ｍＪＬで稀
釈した。塩化メチレンて抽出し、この抽出物を脱水し、
減圧ｒて乾固させ、シリカｌ二てクロマトグラフィー（
溶出液は塩化メチレン：メタノールの８８：１２の混合
液）にかけて、Ｉｌ的化合物２．１０５ ｇを１１）だ
。 中性７マル酸塩の製造 −１−記の得られた化合物をメタノールに溶解させ、メ
タノール中にフマル酸を含有させた溶液を添加して、［
１重化合物２．２３８ｇを得た。 融点２６３°Ｃ（分解）。 一インドール（ｄｌ）及びｔ悲曳止ヱヱ１隨１ ピリジン５５ｍ ｆＬ中に例３の塩基５．５４２ｇを含
有させた・溶液中に、不活性雰囲気下ｌＯ℃において攪
拌しなから、ピリジン４：１ｍ ｌ中にｌｆｉ化トシト
シル８８ｇを含有させた溶液を滴下した。この混合物を
１１１℃において３時間攪拌し、５℃において約６５時
間放置した。次いてこれを氷冷水５００ｍＪＬ中に注入
し、塩化メチレンて抽出し、この抽出物を炭酸水、にナ
トリウム水溶液て洗浄し、脱水し、減圧下で蒸発乾固さ
せ、シリカにてクロマトクラフィー（溶出液は塩化メチ
レン：アセトンのｌ−１の混合液）にかけて、［１重化
合物７．７ｇを得た。 フマル酸３１ 不活性雰囲気ド０°Ｃにおいて攪拌しながら、メチルメ
ルカプタン９ｍｌ中にジメチルアセトアミド２５ｍ ｌ
を添加し、次いてオイル中に５５％の水素化ナトリウム
１．８ｇをゆっくり添加した。１時間゛ト纜拌した後に
、前の１程で得られた化合物２．５ｇをジメチルアセト
アミド１５ｍ ｌ中の溶液に添加し、この混合物をさら
に周囲温度において２時間撹拌した。次いでこれを水冷
水４０ＯｒｒＪＬ中に注入し、酢酸エチルで抽出した。 この抽出物を水及び飽和ｌｕ化ナナトリウム水溶液洗浄
し、脱水し、乾１、ｌｉｔさせ、シリカ１；でクロマト
タラフィー（溶出液は塩化メチレン：イソプロピルアル
コールの９５：５の混合液）にかけ、イソプロピルアル
コールから＋１ｇ結晶した後に、［ｌ重化合ｖＲ１，ｌ
６５ｇを得た。 融点１５６°Ｃ。 フマル酸１１！の製ぷ イソプロピルアルコール中にに記の生Ｊ＆物１．１１１
５ ｇをＨ解させた溶液中に、メタノール中にフマル酸
を含有させた溶液を添加することによって、ｌｌ的のフ
マル＃塩１．１２４ｇを得た。 融点１：１０℃、次いで２２０°Ｃ０ 例５ ： （２Ｒ３，６ＲＳ）６−（ＩＨ−イン１〜−
キシメチルスルホキシド２０ｍ文及び水Ｓｍｌ中に例４
の工程Ａて得られた化合物２ｇを含有させた溶液中に、
シアン化ナトリウム５ｇを添加した。 この混合物を１８時間６０℃に加熱した。この反応混合
物を水中に注入し、塩化メチレンで抽出し、この抽出物
を水て洗浄し、脱水し、乾固させた。この残渣をシリカ
Ｌでクロマトクラフィー（溶出液は塩化メチレン：メタ
ノールの９５＝５の混合液）にかけて、目的化合物１．
２４ｇを得た。 フマル酸塩の製造 上記の得られた化合物１．：１２ｇのメタノール溶液５
ｎｊＬ中に、メタノール１０ｍ ｆＬ中にフマル酸５ｍ
ｌを含有させた溶液を添加し、この混合物を乾固させ、
９５℃においてエタノールから再結晶して、１”１重化
合物１．４０ｇを得た。融点２０６°Ｃ６Ｕｖスペクト
ル（０，Ｉ Ｎ塩酸性エタノール中）：Ｍａｘ、 ：
２１：ｌ〜２２０ｎｍ Ｅ’、＝ １３５５ ＝４
２５５０Ｉｎｎ、： ２４’ｌ ｎＩＩＩ
Ｅ ’、＝ ６８１ｎｒ１．： ２７：ｌ
ｎ＋ｓ Ｅ ’、＝ ２４４Ｍａ
ｘ、 ： ２８０ ｎｍ Ｅ’、＝
２［ｉ７ ＝ ３３５１１Ｍａｘ、 ：
２８８ ｎｍ Ｅ’、＝ ２４
５ ＝ ７６５０チル 水２８５０ｍ ｌ及び酢酸エチル２８５０ｍ文中にα−
（アミドエチル）−１８−インドール−４−メタノール
２８５ｇ及び炭酸水素ナトリウム２７０ｇを含有させた
懸濁液中に、酢酸エチル２８５ｍ ｌ中にクロル蟻酸メ
チル９４ｍ交を含有させた溶液を攪拌しなから滴下した
。１時間攪拌した後に、この混合物をデカンテーション
し、水相を酢酸エチルで抽出し、これら有機相を一緒に
し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、蒸発
乾固させた。得られた生成物を塩化メチレン中に溶解さ
せ、乾固させ、残渣を熱メタノール５００ｍ Ｊｌ中に
溶解させ、放置して冷却し、イソプロピルエーテルを添
加し、不溶性￥Ｓ質をか過し、炉液を蒸発させて、目的
化合物２０２ｇを得た。 ジオキサン５７０・ｍ文中に前の工程の生成物２２．８
ｇを含有させた溶液中に、ボラン−トリメチルアミン錯
体：１５．５ｇ及び１次いて１０℃に冷却しながらゆっ
くりと１２ＮＩｉ！酸水溶液４０．５５ｍ ｌを添加し
、この混合物を周囲温度において１６時間攪拌した。 ついでこれを木１５００ｍ ｆＬ中に注入し、酢酸エチ
ルで洗浄し、儂アンモイニア水４８ｍ ｌでアルカリ性
にし、有機相を脱水し、５ｊｉＩｉＳシ、蒸発乾固させ
た。得られた残渣をメタノール中て再結晶して、目的化
合物ｌコ、 １２５ ｇを得た。融点１４３°Ｃ６」二
程３ ： Ｎ−［２−（１−ペンシル−２，３−ジヒド
ロ−Ｉｕ−〕ηに一言１．−／Ｉ−ノ１１ハ〜リーヒト
ロキシエチル］カルバミン酸メチルクロロホルム２００
０ｍ１及びＩＮ水酸化ナトリウム５７３ｍＪＬ中に前の
−［程の生成物９１１．：Ｉｇを含有させた乳濁液中に
、不活性雰囲気ドにおいて撹拌しながら１１１分間かけ
て塩化ペンシル６６．６ｍ ｌを滴下した。２時間半攪
拌した後に、この混合物を水ｌ立で稀釈し、デカンデー
ジョンし、クロロホルムて抽出した。この有機相を水で
洗浄し、脱水し。 減圧下で乾固させ、酢酸エチルから結晶化させて、目的
化自物ＩＩコ、５ｇを得た。融点＋ ４ ：ｌ ’Ｃ。 ジオキサンｌｌ：ｌＯｍ ｌ中に前の１．程で得られた
生成物＋１：１ｇを含有させた溶液を、不活性雰囲気ド
において攪拌しながら、ジオキサン１７１１０ｍｊｌ中
に水素化アルミニウムリチウムｌｌＵｇ及び塩化アルミ
ニウム５５ｇを含有させた懸濁液中にゆっくり添加した
。８１１℃から５０°Ｃの間の温度において１時間界拌
しｌ １１ ’Ｃに冷却した後に、過剰の水素化物なｍ
化アンモニウム−ジオキサン−水の６９合物て分解した
。得られた混合物を水て稀釈し、濾過し、このｂ−１液
を溶媒約１旧１０ｍＭを除去することによってｅ縮した
。水を添加し、塩化メチレンて抽出した後に、この抽出
物を飽和塩化ナトリウム水溶液て洗浄し、脱水し１．Ａ
全乾固させて、目的化合物の粗生成９３９５ｇを得た。 この粗生成物を酢酸エチル１父中て還流ドて攪拌し、目
的化合物の塩酸塩に対応する不溶性物質をか過した。融
点１７９°Ｃ０このｂ１液を加熱濃縮して４ ＯＩＩ
ｍ見にし、放置して結晶化させて、目的の１８基５５．
１９ｇを得た。 融点１１２℃。 前のに程の生Ｊ＆物Ｓ１．１ｇを１１１０のエタノール
５１１ｍｕ及びクリシト酸エチル３９ｍＲト共に不活性
雰囲気下において撹拌しながら４時間還流した。４０°
Ｃ１減圧下（２０＋５ｍ１１ｇ、次いで０．５ａ＋＋ａ
ｌ１ｇ）において７ｐＨ発させた後に、［目的化合物の
粗生成物８１．２ｇを１１）だ。これを次の工程におい
てそのまま使用した。 前の工程の生成物８．０：Ｉｇを塩化メチレン７０ｍ文
中に溶解させ、次いて一４０°Ｃに冷却した。不活性？
メ囲気下においてＮ−クロルジイソプロピルアミン９．
１：Ｉｇを添加し、次いでトリスジメチルアミノホスフ
ィン１１ｍＭをゆっくり添加した。−４０°Ｃにおいて
１５分間攪拌した後に、温度を［−昇させた。 この混合物を塩化メチレンで稀釈し、木で洗浄し、次い
て飽和塩化ナトリウム水溶液て洗浄し、脱水し、乾固さ
せ、シリカ−ヒでクロマトクラフィー（溶出液はベンゼ
ン：酢酸エチルの７：３の混合物及び０．５％トリエチ
ルアミン）にかけて、［１重化合物４．７０６ｇを得た
。Ｒｆ＝０．１２゜工程７ （２Ｒ３，６Ｒ３）６−
（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−４−イル）−
４−ル 前の［程の生成物４．７ｇを酢酸２３５ｍ ｌ中に溶解
させ、活性炭−Ｌに１０％のパラジウム１．１８ｇを添
加した。１時間水素を通し、次いてか過し、乾固させ、
水２００ｍ ｌ中に入れ、濃アンモニア木でｐＨ９のア
ルカリ性にした。塩化メチレンで抽出した。この抽出物
を脱水し、乾固させ、°イソプロピルエーテルからＩＩ
ｒ結晶した後に、目的化合物２−６８：ｌ ｇを得た。 融点９２℃。 倒」−゛ 次式に和名する錠剤を製造した： ・４− ［（２Ｒ−ｃｉｓ）−４−メチル−６−［（メ
チルチオ）メチル］−２−モルホリニル】−ＩＩ（−イ
ンドール（ｄｌ）の中性フマル酸塩・ １１１ｍｇ ・賦形剤＝ １旧１ｍｇ／１錠にするのに充分な５よ。 （賦形剤の詳細：ラクトース、てんふん、タルク、ステ
アリン酸マクネジ・クム）。 ｌ）、海馬中隔経路て部分的病変を与えた後の１字４１
！迷路試験 原理： Ｔ字型迷路の訓練を修了した雄のラットに、海馬中隔経
路て神経細胞に電気的な部分的病変な午えることによっ
て、認識能力の機能障害を起こさせ、次いで記憶能力障
害の回復速度を測定する。 ラットを９０前から６日前まて新しい環境に慣らさせ、
５ ＩＩ ＋ｍから４１１前まで休ませ、３ ＩＩ前か
ら当Ｉ」まてＬ記訓練を実施した。この時におけるラッ
トの反応は７５〜８０％陽性である。当１１、病変を′
ｊ・え、ｌ［１後から３ ［１後までラットを休ませ、
４１１後に試験した。この時における反応は５０％陽性
なたけたった。５［１後から８１１＠まて、ラットを１
時間前に前記化合物て経［目的に処置した後に試験した
。１１［１後には、処置なしてラットを試験した。 結果： 処置したラットの陽性反応百分率を、未処置のラッｌ〜
と比較した。。 例４の１誘導体は２０ｍ ｇ ／ ｋ ｇの投与；−て
記憶機能の回復を著しく ｔ！に＝ｔ、た。従って、こ
れは認識作用を改μする。 ２）、エノラーｔス鷹 損傷した大脳細胞は、神経細胞の病変を特定的に示すエ
ノラーゼγγを放出する。 カイニン酸３５ｍｇ／ｋｇを戊下汀射することによって
マウスに病変をもたらす。神経毒、カイニン酸を注射す
る１時間前に、試験する化合物を腹腔内経路て１ ｍ
ｇ ／ ｋ ｇの投与ｊヨで役グーする。損傷帯域にお
ける大脳細胞の保護体かエナラーゼの漿液濃度を減少さ
せる。 結果： 例４の化合物はｌ ｍ ｇ ／ ｋ ｇの役グー量にお
いてエナラーゼγγの漿液濃度を３４％まで減少させた
。 ３）、神経細胞活性化試胎 神経細胞活性化は、対応する新陳代謝の増加（これはク
ルコース消費（これはエネルギー消費の証ＩＩである）
の増加によって示される）をもたらす。この増加は、痕
跡役１ｊ−１Ｉｌ−て投り、した（クルコースと回し細
胞内侵入経路を使用）２−説オキシクルコース１″Ｃ１
類似のクルコースのへキソキナーセによる転化から生じ
る２−説オキシクルコースー６−燐酸の神経細胞中にお
ける蓄積を測定することによって評価される。 例４の化合物かラットの海馬における２−説オキシグル
コース−６−Ｐの蓄積の増加をもたらすということか１
１１１察された。従って、これはある種の中間辺縁系構
造の新陳代謝を選択的に活性化する。 ４）、急性毒性研究 マウスに経口投与した後の試験した種々の化合物の致死
；ｓｋ （Ｌ Ｄ （１）を評価する。
Claims (12)
- （１）次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒは水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わし、 Ｒ＿１は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わし、 Ｒ＿２はヒドロキシメチル、アルキルが１〜３個の炭素
原子を含有するアルキルチオメチル若しくはシアノメチ
ル基又は、１〜５個の炭素原子を含有する脂肪族アルコ
ールでエステル化され得る若しくは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わし、 Ｒ＿４は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表
わす） のアミンでアミド化され得るカルボキシル基を表わす｝ に相当することを特徴とする４−モルホリニル−１Ｈ−
インドール誘導体及びそれらの鉱酸又は有機酸付加塩。 - （２）Ｒが水素原子を表わすことを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の４−モルホリニル−１Ｈ−インドー
ル誘導体及びそれらの鉱酸又は有機酸付加塩。 - （３）Ｒ＿２がヒドロキシメチル、アルキルチオメチル
若しくはシアノメチル基又は、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４及びＲ＿５は１〜４個の炭素原子を含有
する直鎖状アルキル基を表わす） のアミンでアミド化され得るカルボキシル基を表わすこ
とを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の４−モルホ
リニル−１Ｈ−インドール誘導体及びそれらの鉱酸又は
有機酸付加塩。 - （４）Ｒ＿２がアルキルチオメチル基であることを特徴
とする特許請求の範囲第３項記載の４−モルホリニル−
１Ｈ−インドール誘導体及びそれらの鉱酸又は有機酸付
加塩。 - （５）４−［（２Ｒ−ｃｉｓ）−４−メチル−６−［（
メチルチオ）メチル］−２−モルホリニル］−１Ｈ−イ
ンドールであることを特徴とする特許請求の範囲第１項
記載の４−モルホリニル−１Ｈ−インドール誘導体及び
その鉱酸又は有機酸付加塩。 - （６）特許請求の範囲第１項記載の４−モルホリニル−
１Ｈ−インドール誘導体及びそれらの鉱酸又は有機酸付
加塩の製造方法であって、次式（II）▲数式、化学式、
表等があります▼（II） （式中、Ａｌｋは１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わす） の誘導体を脱水素させて次式（ I ＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） （式中、Ａｌｋは前記の意味を持つ） の誘導体を得て、これを ・単離して所望ならば塩形成するか、 或いは ・脱メチルさせて次式（ I ＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） （式中、Ａｌｋは前記の意味を持つ） の化合物を得て、次いでこの式（ I ＿Ｂ）の化合物を ・単離して所望ならば塩形成するか、 又は ・アルキル化剤と反応させて次式（ I ＿Ｃ）：▲数式
、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｃ） （式中、Ｒ′＿２は前記Ｒ＿１の定義の内水素を除いた
ものと同じ意味を持ち、 Ａｌｋは前記の意味を持つ） の化合物を得るか のいずれかであり、 次いでこの式（ I ＿Ｃ）の化合物を ・単離して所望ならば塩形成するか、 又は ・アルカリ金属アミドと反応させ次いで次式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素原子を表わし、 Ｒ′は１〜４個の炭素原子を含有するアル キル基を表わす） のハロゲン化アルキルと反応させて次式 （ I ＿Ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｄ） （式中、Ａｌｋ、Ｒ′及びＲ′＿２は前記と同じ意味を
持つ） の化合物を得て、これを単離して所望ならば塩形成する
か のいずれかであるか、 或いは ・式（ I ＿Ａ）の化合物を鹸化して次式（ I ＿Ｅ）：
▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｅ） の化合物を得て、次いでこの式（ I ＿Ｅ）の化合物を ・単離して所望ならば塩形成するか、 又は ・次式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿４及びＲ＿５は前記の意味を持つ）のアミ
ンと反応させて次式（ I ＿Ｆ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｆ） （式中、Ｒ′＿３は前記の式（Ｖ）のアミンでアミド化
されたカルボキシル基を表わす） の化合物を得て、これを単離して所望ならば塩形成する
か のいずれかであるか、 或いは ・式（ I ＿Ａ）の化合物を還元して次式（ I ＿Ｇ）：
▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｇ） の化合物を得て、次いでこの式（ I ＿Ｇ）の化合物を ・単離して所望ならば塩形成するか、 又は ・塩化メタンスルホニル若しくは塩化ｐ−トルエンスル
ホニルと反応させて次式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｋはメチル又はｐ−トリル基を表わす） の化合物を得て、次いでこの式（VI）の化合物をアルキ
ルメルカプタン又はシアン化アルカリと反応させて次式
（ I ＿Ｈ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｈ） （式中、Ｒ″＿３はアルキルチオメチル又はシアノメチ
ル基を表わす） の化合物を得て、これを単離して所望ならば塩形成する
か のいずれかであるか のいずれかであり、 所望ならば次いでその後に、式（ I ＿Ａ）の化合物に
ついて前記した１又はそれ以上の反応を式（ I ＿Ｅ）
（ I ＿Ｆ）、（ I ＿Ｇ）及び（ I ＿Ｈ）の化合物に
対して実施して式（ I ）に包含される対応する化合物
を得て、次いで得られた化合物を単離して所望ならば塩
形成することを特徴とする前記製造方法。 - （７）特許請求の範囲第１項記載の新規の４−モルホリ
ニル−１Ｈ−インドール誘導体並びにそれらの製薬上許
容できる酸付加塩より成ることを特徴とする医薬。 - （８）特許請求の範囲第２項記載の新規の４−モルホリ
ニル−１Ｈ−インドール誘導体並びにそれらの製薬上許
容できる酸付加塩より成ることを特徴とする特許請求の
範囲第７項記載の医薬。 - （９）特許請求の範囲第３又は４項記載の新規の４−モ
ルホリニル−１Ｈ−インドール誘導体並びにそれらの製
薬上許容できる酸付加塩より成ることを特徴とする特許
請求の範囲第７項記載の医薬。 - （１０）特許請求の範囲第５項記載の新規の４−モルホ
リニル−１Ｈ−インドール誘導体並びにそれらの製薬上
許容できる酸付加塩より成ることを特徴とする特許請求
の範囲第７項記載の医薬。 - （１１）特許請求の範囲第７〜１０項のいずれかに記載
の少なくとも１種の医薬を活性成分として含有すること
を特徴とする製薬組成物。 - （１２）次式（ＸIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、Ａｌｋは前記の意味を持つ） の誘導体。
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