JPS62149620A - 鎮痛消炎作用増強剤 - Google Patents

鎮痛消炎作用増強剤

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JPS62149620A
JPS62149620A JP61202270A JP20227086A JPS62149620A JP S62149620 A JPS62149620 A JP S62149620A JP 61202270 A JP61202270 A JP 61202270A JP 20227086 A JP20227086 A JP 20227086A JP S62149620 A JPS62149620 A JP S62149620A
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富士夫 浅沼
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Shohei Egawa
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野コ 本発明は外用鎮痛消炎剤に関し、とりわけコルチフステ
ロイドを含有しエアゾール剤、液剤その他の形態で比較
的長時間、適用した皮膚下の部位に対して消炎・鎮痛効
果を持続的に発揮する外用鎮痛消炎剤にかかる。
[従来技術] 従来、コルチコステロイドを含有する外用剤は、もっば
ら皮膚表層の炎症、たとえば湿疹・じんま疹などに限り
有効であるとされ、打ち身や筋肉痛に対しては、有効に
作用しないものとされていた。
[発明が解決しようとしている問題点]これまで打ち身
や筋肉痛に対する外用鎮痛消炎剤としては、軟膏または
プラスターの形態のものがあり主としてサリチル酸エス
テルおよびメントールなどを有効成分とするものであっ
た。またエアゾールの形態のもので同様な有効成分を含
むものもあったが消炎・鎮痛効果を持続的に発揮するも
のではなかった。
[問題点を解決するための手段] 本発明者らは、従来のサリチル酸エステルおよびメント
ールなどを有効成分とするものに対し、少量のコルチコ
ステロイドを含有させた場合、消炎・鎮痛効果が相乗的
に増強きれ、しかもその効果が長時間持続することを見
出し本発明を完成した。
すなわち本発明によれば、有効成分としてサリチル酸エ
チレングリコール、コルチコステロイドおよびL−メン
トールを配合したことを特徴とする外用抗炎症剤が提供
される。該コルチコステロイドとしては、デキサメタゾ
ン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロフ
ルチジン、ベタメタゾンおよびトリアムシノロンもしく
はそれらのエステルが通常使用されるが、好ましくは酢
酸デキサメタゾンである。 この外用鎮痛消炎剤中には
、末梢毛細血管の拡張作用により抗炎症効果を増強する
酢酸トコフェロールを含有させてもよい。
上記の有効成分は好ましくは、サリチル酸エチレングリ
コール 2〜100.L−メントール10〜100およ
び酢酸トコフエ0−ル 1〜20重量部より成る在来型
組成物に0.02〜5重量部のコルチコステロイドを添
加して構成される。  この濃厚液剤はそのままで充分
局所適用が可能な組成物であり、所望通りの効果を有す
る。
溶解助剤は必ずしも混入する必要はないが、組成物の粘
度を低下させ噴射あるいは展着を容易にするため、また
濃厚液剤の低温保存中の成分の晶析を防止するのに役立
つ場合がある。
溶解助剤としては、たとえばエタノール、イソプロパツ
ール、フロンガスR113、グリセリン、プロピレング
リコールおよびポリエチレングリコール(200〜60
0位)が挙げられる。
この溶解助剤は一般に少量でよく、濃厚液剤組成物1重
量部あたり0.1〜0.5の添加で充分効果がある。 
使用にあたっては低級アルコールのとドロキシ基が必須
成分の安定性を損なう場合があることに注意しなければ
ならない。
本発明を貼付剤の形態で実施する場合、上記濃厚液剤を
膏体を構成する少なくとも一つの層に含ませる。 一般
に粘着剤層に分散あるいは溶解させることが普通であり
、粘着剤としては在来のガム・ベース、ポリイソブチレ
ンあるいはシリコーン系の各種レジンが挙げられる。 
このようにして得たペーストを布あるいは重合体フィル
ムの基材に塗布して貼付剤とする。
本発明をエアゾール剤の形態で実施する場合は、さらに
無毒性のプロペラント とともに噴射容器内に封入する
。 プロペラントとしては、たとえばフロンガスR11
、R12、液化石油ガス(LPG)、塩化メチレンおよ
びこれらの混合物が挙げられる。
エアゾール剤としての好適な組成範囲は、重量比で、サ
リチル酸エチレングリコール0.1〜5.0%、酢酸デ
キサメタゾン0.001〜0゜25%、L−メントール
0.5〜5.0%、酢酸トコフェロール0.05〜1.
0%、その他の薬学的に許容される微量の補助剤、およ
び無毒性のプロペラント残部、である。
とくに苛酷な条件におかれるエアゾール剤でなければ、
この組成にさらに5〜20%のエタノールを含有させて
もよい。
一方、本発明を液剤の形態で実施する場合は、C3゜〜
C,モノーまたはジ−カルボン酸のアルキルエステルを
さらに添加する。好適なカルボン酸アルキルエステルは
、ミリスチン酸イソプロピルであり、これによって所期
の効果がきらに増強される。
液剤としての好適な組成範囲は、重量比で、サリチル酸
エチレングリコール0.1〜5.0%、酢酸デキサメタ
ゾン0.001〜0.25%、L−メントール0.5〜
5.0%、酢酸トコフェロール0.05〜1.0%、ミ
リスチン酸イソプロピル10〜30%、その他の薬学的
に許容される微量の補助剤、およびエタノール残部、で
ある。
これらの組成範囲は、例示の便宜上のものであるが、下
限より少なければ有効性が保証されず、また上限より多
過ぎても有効性が劣り、実質上製剤として成り立たなく
なる。
その他の薬学的に許容される補助剤には、香料、着色料
、溶解助剤あるいは増粘剤、R着剤たとえばタルク、塩
化アルミニウム、二酸化チタンなどの固体粒子が含まれ
、いずれも薬効を奏しない程度の微量に限り使用される
[作用および実施例コ 以下1本発明を基礎実験、実施例および対照例によって
より詳細に説明する。
(1)必須有効成分の探索: 既に、鎮痛・消炎効果が認められているサリチル酸エス
テル(エチレングリコールエステル、以下、ESと略す
、メチルエステノ呟MS)L−メントール(LM)およ
びり、L−カンフル(C)を単独あるいは組合わせて含
む下記(第1表)!A方(100m1中の配合量(g)
で表わす、また共通してエタノール10m1を含有し、
容器の残部をフレオン11/12 50:50で充填す
る。この最後の点は以後に記載のエアゾール剤処方につ
いても同様)のエアゾール剤を調製した。
第1表 ES  2.00   2.002.00M5  3.
00 LM    3.85 3.85 C3,853,85 次いでそのラットにおける、カラゲニン誘起浮腫に対す
る抑制効果(効果A)および打撲誘起浮腫に対する抑制
効果(効果B)を測定し、第2表(供試ラット数8の平
均値)に示す結果を得た。
ただし、エアゾール剤の投与は、固定台に並べた浮腫保
有ラット4匹に対し、600 mg/秒の噴射ノズルを
使用し5秒間噴射して行なった。
第2表 効24.72.3−6.8−16.433.020.4
果  4 −4.8 −7.1 −2.3  −3.0
 15.6  7.3A 8−4.8−40.1−7.
4−3.76.33.5効  2 13.0 −2.9
 41.0  −5.4 12.9 10.2果  4
 13.3  0.0 31.1  2.5 29.8
 15.6B 612.65゜319.60.042.
022.4ここで、抑制効果(効果A、B共、%で表わ
す)の算出は: (CV−8V)/CVX100 の式によった。ただしCvはコントロールラットの浮腫
体積を、Svは薬物投与または被打撲ラットの浮腫体積
を表わす。(以後の結果についても同様) 上記の様に、これらの成分単独あるいは既知の組合わせ
では、No、5をのぞき効果が不充分であることがわか
った。そこで、No、5の処方に加えて酢酸デキサメタ
ゾン(DA)を0.01g含有させた製剤(No、7)
およびDAo 、 01g単味の製剤(No、8)を調
製し、同様の実験を行ない、それらによって得られた効
果を上表から摘出したNo、5の効果と対比させて次の
第3表に示す結果を得た。
第3表 効   2     33.0    46.4   
 8.9果    4     15.6     5
0.1    40.6A    6,3 55.0 
55.0効   2     37,4    63.
2    12.9果    4     36.1 
   69.6    29.8B    20.7 
78.2 42.0上記結果により、N005の製剤は
、初期効果が高く、No、8の製剤は、初期効果は低く
とも徐々に効果を発揮するものであることが判った。
これに対しNo 、7の製剤は、No、5および8の製
剤の両者の効果を併せて有し、また各評価法で得た効果
に大きな差がない特徴を有している。
このことからNo、7の製剤の効果は、No、5および
8に対し、少なくとも相加的ないし相補的であることが
示される。
次にNo、7の製剤のNo、5および8の製剤の両者に
対する相乗的効果を立証するため打撲誘起浮腫体積(S
VおよびCV)を観測し、これを6時間までの1時間毎
にプロットして添付図面に示す結果を得た。
各投与群の対照群平均に対する期待減少比を、それぞれ
μ6.μ、およびμ7(添字は製剤番号)とすると、仮
説:10gμ2:10gIII+10gμ8は相加性を
表わしていると考えられる。
このため、上記仮説を統計的に検定(を検定)し、この
仮説が棄却きれ logμ、 > logμ、+logμSとなったとき
相乗性が認められると考だ。試みに上記浮腫体積の減少
観測値を統計的に検定して第4表に示す結果を得た。
第4表 相乗性検定 時間 製剤  相対減少の対   を統計値番号 平 
値 環4!!誤差 (有意確率)5−0.539   
0.077 1  8  −0.037   0.077  1.7
047  −0.779   0.048   (0,
0516>5  −0.477   0.052 2  8  −0.152   0.084  2.8
947  −1.042   0.103   (0,
0043)5  −0.467   0.075 3   B   −0,2920,0862,1057
−1,0890,LO7(0,0238)5  −0.
442   0.060 4  8  −0.367   0.076  2.7
727  −L251   0.126   (0,0
057)第 4 表(つつき) 相乗性検定 5  −0.370   0.048 5 8 −0.426   0.062  4.428
7  −1.340   0.094   (0,00
01)5  −0.’247   0.0526  8
  −0.577   0.086  4.5647 
 −1.594   0.136   (0,0001
>曲線 5  −2.420   0.236下   
8   −1.563    0.375   4.0
47面積 7  −6.295   0.361   
(0,0003)第4表で判るように、1時間値を除く
全時点値および曲線下面積値について有意水準0.05
以上で相乗性が認められる。このうち、とくに2.4.
5.6時間の各時点値および曲線下面積値については有
意水準0.01で相乗性が認められた。
(2)実施例および対照例(エアゾール剤)下記第5表
に示す処方(特記しない限り100m1中の配合量(g
)で表わす)のエアゾール剤を作成した。
第5表 ES 2.001.902.002.002.0’02
.002.002.00M5 3.00 DA O,010,010,010,010,005θ
、010.01LM 3.853.852,00 3.
853,853,853.85C3,853,85 VE O,100,100,100,100,10IP
 110m 1I        20m120m1ここで既述の略
号に加え次の略号を使用した;vE:酢酸トコフェロー
ル IP=インブロバノール エM二ミリスチン酸イソプロピル ET:エタノール。
次いで、これらの製剤によって得られた上記効果Aおよ
び効果Bを測定し、さらにラットにおけるアジュバント
関節炎による疼痛閾値比二C=SL/CL (ここで、SLは薬物投与ラットの疼痛閾値を、またC
Lはコントロールラットの疼痛閾値を表わす、以下これ
を効果Cとする)を測定し、これらを併せて第6表(供
試ラット数8の平均値)に示す結果を得た。
第6表 242.035.636,429.125.527.4
27.732.0446.617,840,245,7
45,138.751.961.5第 6 表(つづき
) 242.126.556.470,466.158,7
67.961.8458.820,665.862.4
64,451,564,974,92 1.9 1.4
 1.6 1.6 1.4 1.2 1.3 1,36
 1.9 1.3 1.6 1.7 1.9 1.6 
2.1 1.824 2.2 1.0 1.9 2.0
 2.3 1.8 2.2 2.1本発明を実施した製
剤は、市販対照品(No。
10)に比へて全体に高い効果が得られ、とくに効果B
およびCについて効果が著しかった。またNo、13を
No、14と比較することにより、効果の持続性がDA
の濃度に依存することが認められた。
なお上記の実験中、DAおよびESを王剤として使用す
る場合に限り、初期の効果については差が認められない
ものの、長期保存中の含量維持と言った安定性が、エタ
ノールの存在によって損なわれることが見出された。こ
の事実は第5表中の処方13よりエタノールのみを除い
た処方131を調製し、これを処方13と比較して得ら
れた次の試験結果によって確認された。
第7表 (保存中の成分の安定性、含量%で表わす)経過月数(
40°C) 処方 成分  1   2    3 13   ES  100  98.0  96.3D
A  100  97.8  95.4113  ES
  100  99.0 100.ODA  100 
 98.0  99.0ただし、初期の効果については
次表に示すようにA、BおよびCとも有意差がなかった
。またエタノールの除去について問題が無いことが認め
られた。
第8表 2 25.5 33.2 効果A    4   45.1  49.86 51
.2 59.2 2 66.1 66.9 効果B    4   64.4  61.96 69
.2 64.8 2 1.4 1.4 効果C41,92,0 242,32,5 また処方131のプロペラント充填前の組成物の粘度を
調整するために、それぞれフロンガスR113、プロピ
レングリコーノ呟ポリエチレングリコール400および
グリセリンを35重量パーセントまで添加したものを調
製し、その実用性を検討した。 その結果、フロンガス
R113は35%以上の配合で圧力低下のため噴射不能
となること、およびプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール400およびグリセリンはそれぞれ15%
を越えて配合するとノスルが詰まり易くなり、実質的に
噴射不能となることが見出された。
(3)実施例および対照イク(液剤) 下記第9表に示す処方(前記と同様の記載方法による。
なお共通して残部相当量のエタノールを含むものとする
)の液剤を作成した。
新たに使用した略号は次のとおり: TY:チモール CM:マレイン酸りロルフエナラミン VN:ノニル酸バニルアミド GL:グリセリン PGニア’ロビレングリフール HL:ラウリン酸ヘキシル ○M二ミリスチン酸オクチルドデンル IA:アジピン酸ノイソブロビル。
第9表 ES  2.002.00   2.002.002.
002.00M5     5.00 DA  O,010,010,010,010,010
,01LM  2.002.005.203,853,
853,853.85C5,20 rY      Q、70 VE O,Lo 0.10   0.100,100,
100.10CM      0.10 VN       0.01 GL 20m1 PG    20m120m1 1M         20m1 HL           20m1 0M              10m1IA   
             20m1但し、処方19は
市販対照量。
次いで、これらの製剤によって得られた上記効果(A、
BおよびC)を測定し、第10表(供試ラット数8の平
均値)に示す結果を得た。 投与は、液剤で浮腫部分を
約2秒間浸漬し、過剰の薬液を拭い取る方法を採用した
第  10  表 223.521.25.958,347,546,64
1.5428.516.8−4.250.936.32
9.922.3216.715.80,566.749
.530.528.4431.330.913.061
.544,231.331,721.41.61.31
.61.4171.441.81.61.11.51.
61.614242.01.81.02.52.22.
01.7本発明を実施した製剤は、市販対照品(No。
19)に比へ、すへて著しい効果を示すことが認められ
た。また、エステル類のうち、IMは、添加によって得
られる効果の増大が最大である点で好ましいことが判明
した。
(4) 流側(a厚液剤) ES200g、LM385g、DAlgおよびVElo
gを充分に混合して濃厚液剤596gを得た(No、2
4)。これを10g容のポリエチレン点滴瓶に分注して
局所適用に便利な形態のものとした。
この濃厚液剤についての前記効果(BおよびC)を前記
普通液剤(No、20)と比較した結果を次の第11表
に示す。なお、この濃厚液剤の投与は、患部中心に濃厚
液剤を点滴し、ガーゼで展延したうえ、約1秒後に余分
の液を拭いとって行なった。
第11表 処方番号 時間   20    24 2  66.7   58.8 効果B   4  61.5   60.264ビし一
虹−6互−1 21,61,3 効果C41,51,5 242工L−一一一生工1 上表からNo、24は初期効果でNo、20とほぼ同等
であり、持続性においてやや優れていると判断きれた。
(5)実施例(貼付剤) 上記濃厚液剤10gを樹脂成分として67.1gのポリ
イソブチレン樹脂もしくはシリコーン系樹脂(ダウ・コ
ーニング社より市販されている’No、 355 ME
DICAL ADHESIVE” <商品名〉)ヨり成
る膏体中に分散・溶解させペースト状物を得た。
これを約2.0m”の塩化ビニル/酢酸ビニル共重合体
フィルムの一面に約0.05mm厚に塗布し、10mm
X10mmの小片に裁断し貼布剤(No、25(ポリイ
ソブチレン)およびNo。
26(シリコーン)を得た。
この貼布剤の効果(BおよびC)を処方No。
13のエアゾール剤の効果と比較して得た結果を次の第
12表に示す。
第12表 効   2    66.1       60.3果
   4     64.4       62.5B
   6   69.2    72.3効   2 
   1.4   1.1   1.2果   6  
   1.9   1.5   1.6C242,32
,02,5 481,51,82,5 両貼布剤はともに初期効果はエアゾール剤と変わらず、
効果の持続性は更に優れていた。
[発明の効果] 上記したように、本発明によれば、従来のサリチル酸エ
ステルおよびメントール、カンフルなどを有効成分とし
て含有する鎮痛消炎剤の効果およびコルチフステロイド
を含有する抗炎症剤の効果の両者と対比して相乗的な作
用を有し、しかもその作用効果が長時間持続する製剤を
提供することが出来、その工業的効果は多大である。
【図面の簡単な説明】
図面は、本発明の基本処方の対照処方に対比しての効果
を示すための線図で、横軸は時間、縦軸は浮腫体積(相
対値)をあられす。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)有効成分としてサリチル酸エチレングリコール、
    コルチコステロイドおよびL−メントールを配合したこ
    とを特徴とする外用鎮痛消炎剤。
  2. (2)該コルチコステロイドがデキサメタゾン、プレド
    ニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、
    ベタメタゾンおよびトリアムシノロンもしくはそれらの
    エステルより選ばれたものであることを特徴とする特許
    請求の範囲(1)記載の外用鎮痛消炎剤。
  3. (3)酢酸トコフェロールをさらに含有させたことを特
    徴とする特許請求の範囲(1)記載の外用鎮痛消炎剤。
  4. (4)サリチル酸エチレングリコール2〜100、コル
    チコステロイド0.02〜5、L−メントール10〜1
    00および酢酸トコフェロール1〜20重量部の混合物
    を有効成分として含むことを特徴とする特許請求の範囲
    (1)記載の外用鎮痛消炎剤。
  5. (5)該コルチコステロイドが酢酸デキサメタゾンであ
    るとを特徴とする特許請求の範囲(4)記載の外用鎮痛
    消炎剤。
  6. (6)濃厚液剤の形態である特許請求の範囲(4)また
    は(5)記載の外用鎮痛消炎剤。
  7. (7)膏体を構成する少なくとも一つの層中に該混合物
    が含まれた貼布剤の形態である特許請求の範囲(4)ま
    たは(5)記載の外用鎮痛消炎剤。
  8. (8)C_2〜C_3低級アルコール、フロンガスR1
    13、グリセリン、プロピレングリコールおよびポリエ
    チレングリコール(200〜600)より選ばれたもの
    を少なくとも一種さらに含有させたことを特徴とする特
    許請求の範囲(1)記載の外用鎮痛消炎剤。
  9. (9)無毒性のプロペラントをさらに含有させエアゾー
    ル剤の形態であることを特徴とする特許請求の範囲(1
    )記載の外用鎮痛消炎剤。
  10. (10)重量比で、サリチル酸エチレングリコール0.
    1〜5.0%、酢酸デキサメタゾン0.001〜0.2
    5%、L−メントール0.5〜5.0%、酢酸トコフェ
    ロール0.05〜1.0%、その他の薬学的に許容され
    る微量の補助剤、および無毒性のプロペラント残部より
    なるエアゾール剤の形態であることを特徴とする特許請
    求の範囲(9)記載の外用鎮痛消炎剤。
  11. (11)さらにエタノール5〜20%を含むことを特徴
    とする特許請求の範囲(9)または(10)記載の外用
    鎮痛消炎剤。
  12. (12)C_1_0〜C_1_8モノ−またはジ−カル
    ボン酸のアルキルエステルをさらに含有させ液剤の形態
    であることを特徴とする特許請求の範囲(1)記載の外
    用鎮痛消炎剤。
  13. (13)該カルボン酸のアルキルエステルがミリスチン
    酸イソプロピルであることを特徴とする特許請求の範囲
    (12)記載の外用鎮痛消炎剤。
  14. (14)重量比で、サルチル酸エチレングリコール0.
    1〜5.0%、酢酸デキサメタゾン0.001〜0.2
    5%、L−メントール0.5〜5.0%、酢酸トコフェ
    ロール0.05〜1.0%、ミリスチン酸イソプロピル
    10〜30%、その他の薬学的に許容される微量の補助
    剤、およびエタノール残部よりなる液剤の形態であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲(13)記載の外用鎮痛
    消炎剤。
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