JPS6215544B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有機化学に関し、より詳しくは血圧降
下および抗不整脈活性を有し、医薬に有用な新規
化合物、すなわち３−（２・２・２−三置換ヒド
ラジニウム）プロピオナート類に関する。 二フエジピン、ベラパミル、オブジダン
（Obzidan）などのように血圧降下剤として有用
である血圧降下活性を特徴にする種々の化合物が
当業者に知られている。しかし、短期間の効果を
有し、そのため、それらは頻繁な投与が必要にな
る。 またキニジンおよびプロカインアミドのような
抗不整脈剤が当業者に知られている。それらは高
い毒性を有し、多くの好ましくない副作用を生ず
る。 本発明による化合物にきわめて類似する構造を
有する先行技術の化合物、すなわち３−（２・
２・２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオナ
ートは、その広スプクトルの生物学的効果を有す
る。その植物および動物に関する成長刺激性、並
びにそのリンパ球系病理学診断のための使用が知
られている〔ベルギー特許第880831号（1980）、
ソ連発明者証第787995号（1980）参照〕。心血管
系に及ぼす３−（２・２・２−トリメチルヒドラ
ジニウム）プロピオナートの影響はこれまで文献
に記載されなかつた。 本発明の目的は高い血圧降下および抗不整脈活
性、ぜん延性効果および低毒性を有する新規化合
物を提供することである。 本発明による化合物、すなわち３−（２・２・
２−三置換ヒドラジニウム）プロピオナート類は
新規であり、文献から知られていない。 この目的は本発明による新規化合物、すなわ
ち、次の一般式： （式中R¹、R²およびR³はそれぞれ炭素数１〜16個
のアルキル、オキシエチル、フエニルエチル、ベ
ンジル、ナフチルメチル、アリル、プロパルギ
ル、２−（２−カルボキシラトエチル）−１・１−
ジメチルヒドラジニウムエチルであり、R⁴は水
素またはメチルであり、 ｎは０、１または２である。（但し、R¹、R²お
よびR³がメチルであり、R⁴が水素である場合を
除く）） の３−（２・２・２−三置換ヒドラジニウム）プ
ロピオナートにより達成される。 本発明による化合物は多くの場合に水およびア
ルコール類によく溶解する結晶性物質である。 本発明による化合物の生物学的活性の研究はそ
れがら明らかに著しい血圧降下および抗不整脈活
性を有することを示した。 本発明による化合物の血圧降下特性の研究はア
カモト−アオキ系25〜30週令の高血圧性雄性ラツ
トで行なつた。動物を群（各７〜10ラツト）に分
け、試験開始前２週間、毎日動脈圧測定装置に対
する適用訓練をした。心収縮期および心拡張期の
動脈圧は間接的に尾動脈で測定した。試験化合物
の投与前の動脈圧水準は製剤投与の２日前、１日
前および直前の三重測定により測定した。化合物
は50mg／Kgの用量で2.5％の水溶液またはツイー
ン（Twin）−80中の2.5％懸濁液の形態で腹腔内
に投与した。動脈圧の測定は製剤投与後30分、
１、２、３および４時間、ある場合には24時間行
なつた。高能力に特徴がある化合物の多くはまた
開始水準（ED₃₀）に比し30％動脈圧の低下を生ず
る投与量を決定した。得られたデータの統計処理
をスチユーデント確実性基準を用いて行つた。こ
れらの試験のデータは表１に示される。 表１から理解されるように、本発明による化合
物は試験動物において動脈圧降下の実質的効果を
与える。先行技術の血圧降下製剤、カルシウム拮
抗剤ニフエジピン、に比較して本発明による化合
物はぜん延効果に特徴があり、ある場合には投与
後24時間でも動脈圧の実質的低下を保証する。 本発明による化合物は一様に経口投与で活性で
あり、１回投与後24時間、アカモト−アオキ系の
自発高血圧症ラツトの動脈圧の実質的低下を保証
する。それぞれのデータは表２に示される。

【表】

【表】 さらに、本発明による化合物はアカモト−アオ
キ系の自発高血圧症を有するラツトに対する反復
経口投与において、それらの活性がニフエジピン
よりはるかに優れている。相応する研究のデータ
は表３に示される。従つて、本発明による化合物
の４日間投与（１日１回経口）後、試験動物にお
ける動脈圧の実質的低下が観察され、それは製剤
投与の中止後４日の満了後でも初期水準に戻らな
いが、ニフエジピンの血圧降下効果は僅か８時間
表われるにすぎない。 本発明による化合物の動脈圧および動物性応答
に及ぼす効果は、α−グルコクロラロース（90
mg／Kg）およびウレタン（100mg／Kg、腹腔内）
により麻酔した2.8〜4.0Kgの大きさのネコに対す
る急性試験で研究した。

【表】

【表】 総頚動脈における動脈圧、呼吸および第標準
誘導の心電図を記録した。 本発明による化合物のアセチルコリン（0.1μ
ｇ／Kg）、ネオエピネフリン（0.2μｇ／Kg）、ノ
ルアドレナリン（１μｇ／Kg）およびヒスタミン
（1.5μｇ／Kg）の血行力学効果に及びす影響もま
た試験した。若干の試験でネオエピネフリンおよ
びノルアドレナリンの代りにアドレナリンを用い
た（１μｇ／Kg）。迷走神経の周辺部を30Hzの周
波数で0.1ｍｓの持続のスプロマクシマムスケア
パルス（supromaximum square pulse）により
刺激した。結果は表４に示される。

【表】 表４のデータから理解されるように、本発明の
化合物は生物起因アミン類、殊にアンギオテンシ
ンおよびノルアドレナリンの投与によつて生ずる
応答に実質的効果を与え、従つて生体の反応性を
低下させる。これはまた本発明による化合物の生
体の調整系に対する陽性効果を示す。 本発明による化合物の急性毒性を20〜25ｇの大
きさの両性の白マウスで試験した。化合物の飽和
水溶液またはツイーン−80中の懸濁液を動物に腹
腔内投与した。動物に対する観察を14日間行なつ
た。得られた結果はリツチフイールド−ウイルコ
クソン法に従い処理した。表５に示すデータから
理解されるように試験化合物は非常に低い急性毒
性を有し、従つて大きいスペクトルの治療効果を
与える。

【表】 ニウム）プロ
ピオナート

【表】 プロピオナー
ト

【表】 パルギルヒド
ラジニウム）
プロピオナー
ト臭化水素酸
塩
12 キニジン 156 1

(111.4〓218.4)
13 ノボカインア 290 1.85

ミド (145〓580)

平均値およびP＝0.05における信頼限界
本発明による化合物の抗不整脈活性を塩化カル
シウムの導入により起させた不整脈モデルで試験
した。 ウレタンで摩酔した18〜25ｇの大きさの白マウ
スに対する試験において、心電図を第標準誘導
で記録した。塩化カルシウムの２％溶液を定速度
（２秒に対し0.01ml）で尾血管中へ導入した。塩
化カルシウムの投与は不整脈を生じ、投薬原因心
停止を測定した。試験群において試験化合物を試
験の開始20〜40分前に腹腔内に投与した。得られ
た結果は表６に示される。

【表】

【表】 さらに本発明による化合物の抗不整脈活性の試
験を、アドレナリンにより誘起された試験不整脈
に対するそれらの効果の測定と関連させた。 400〜700ｇの大きさの両性のモルモツトをウレ
タン（1500mg／Kg、腹腔内）で麻酔した。標準第
誘導心電図を記録した。不整脈をアドレナリン
50mg／Kgの投与量で急速注射（静脈内）により起
させた。本発明による化合物の保護抗不整脈効果
を見出すため、対照試験に比し異所性収縮全数が
50％以上低下した動物数を記録した。ED₅₀を、
試験の50％に抗不整脈効果の表われた試験化合物
の用量として計算した。不整脈のアドレナリンモ
デルに及ぼす本発明による若干の化合物およびノ
ボカインアミドのこの抗不整脈性の試験で得られ
た結果は表７に示される。表のデータから本発明
による化合物がノボカインアミドより優れた著し
い抗不整脈効果を与えることが理解される。

【表】 ム）プロピオナート
20.0 4／5

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹、R²、R³はそれぞれ炭素数１〜16個の
   アルキル、オキシエチル、フエニルエチル、ベン
   ジル、ナフチルメチル、アリル、プロパルギル、
   ２−（２−カルボキシラトエチル）−１・１−ジメ
   チルヒドラジニウムエチルであり、R⁴は水素ま
   たはメチルであり、 ｎは０、１または２である（但し、R¹、R²お
   よびR³がメチルであり、R⁴が水素である場合を
   除く）〕 の３−（２・２・２−三置換ヒドラジニウム）プ
   ロピオナート類。