JPH0525040A - 抗鬱剤および抗ストレス剤組成物の調製のための、フエニルエタノールアミノテトラリン類の使用 - Google Patents

抗鬱剤および抗ストレス剤組成物の調製のための、フエニルエタノールアミノテトラリン類の使用

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JPH0525040A
JPH0525040A JP3320532A JP32053291A JPH0525040A JP H0525040 A JPH0525040 A JP H0525040A JP 3320532 A JP3320532 A JP 3320532A JP 32053291 A JP32053291 A JP 32053291A JP H0525040 A JPH0525040 A JP H0525040A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】鬱病およびストレスの治療に用いるための薬剤
組成物の調製に、或る種のフェニルエタノールアミノテ
トラリン類を使用すること。 【構成】下記の化１に示した式（Ｉ）で表される少なく
とも一つの化合物または薬剤的に許容され得るその塩
の、鬱病およびストレルの治療および予防に適した医薬
の製造のための使用。 【化１】 上記式において、Ａは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキレン基を表
わし、Ｒは水素原子または（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル基を
表わす。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、鬱病およびストレスの
治療に用いるための薬剤組成物の調製に、或る種のフェ
ニルエタノールアミノテトラリン類を使用することに関
する。
【０００２】より詳しくは、本発明の第一の目的は、下
記の化２に示した式（Ｉ）で表される少なくとも一つの
化合物または薬剤的に許容され得るその塩を、鬱病およ
びストレルの治療および予防に適した医薬の製造のため
に使用することである。
【０００３】
【化２】 上記式において、Ａは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキレン基を表
わし、Ｒは水素原子または（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル基を
表わす。
【０００４】
【従来の技術】式（Ｉ）の化合物は、小腸に存在するβ
不規則受容体（非β1 非β2 ）の選択的刺激の機構を通
して作用する小腸鎮痙済として、従来既に知られてい
る。その製造および特徴は、特に、EP-A-211,721、EP-A
-303,545、EP-A-303,546およびEP-A-383,686に記載され
ている。
【０００５】約15年前、古典的なβアドレナリン性刺激
剤について明確な鎮静効果が示され（A.Ksiazek et a
l.,J.Pharmacol.Pharm.,26,287-295,1974 ）、また、よ
り最近の研究結果によっても、クレンブテロール(Cenbu
terol)及びサルブタモール(Salbutamol)のようなある種
のβ2-アドレナリン性刺激剤について抗欝剤効果が示さ
れた。これらは、おそらくはその中枢β- アドレナリン
性刺激活性に関係している。
【０００６】これら有望な薬理学的結果にもかかわら
ず、随伴する心臓血管系の副作用のために、これら古典
的βアドレナリン性刺激剤を治療に用いることを推奨す
ることはできない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】今回、不規則βアドレナ
リン受容体に対して刺激活性を有し、β1 アドレナリン
受容体に対して殆ど完全に不活性であり、またβ2 アド
レナリン受容体に対して活性をもたないか僅かな活性し
かもたない式（Ｉ）の化合物が、抗欝剤として治療的に
極めて興味深いことが分かった。というのは、それらは
少なくとも上記有力な古典的β2 拮抗剤のそれと比肩し
得る抗欝剤活性を有する一方、これらに見られる許容で
きない副作用（主に頻脈）がないからである。
【０００８】式（Ｉ）の化合物の抗欝剤特性は、薬理学
において従来採用されている動物試験の組によって研究
されており、一般にヒトでの抗欝剤活性が期待できると
考えられている（P.Simon,Therapie,1973,28,209-22
3）。より詳しくは、式（Ｉ）の化合物はクレンブテロ
ール及びサルブタモールとの比較において、マウスにお
ける以下の４つの試験で試験されている： ・アポモルフィンで誘導された低体温症の拮抗作用 ・レセルピンで誘導された低体温症の拮抗作用 ・オキソトレモリン(oxotremorine)で誘導された低体温
症の拮抗作用 ・ヨヒンビン毒性の増強作用 また、試験化合物の投与量増大に伴う、挙動活発性また
は運動活発性の可能な変化を評価した。
【０００９】式（Ｉ）の化合物は、比較化合物として用
いられる古典的なβアドレナリン性拮抗剤、例えばクレ
ンブテロール及びサルブタモールと共通する幾つかの効
果を有している：即ち、レセルピン、オキソトレモリン
若しくは高投与量のアポモルフィンによってマウスに誘
導された低体温症に対する拮抗作用、並びにヨヒンビン
毒性の増強作用である。しかしながら、クレンブテロー
ル及びサルブタモールとは異なり、式（Ｉ）の化合物
は、マウスにおける鎮静または自発的運動活発性の減少
を何等誘導しない。
【００１０】これらの試験は次のようにして行われた： ＜アポモルフィンで誘導された低体温症の拮抗作用＞ （A.J.Puech et al.Psychopharmacology,75(1),84-91,1
981 ） 試験では、体重22-25gの雄ＣＤ１マウス（Chrles River
-France ）を用いた。これらのマウスは、個々に透明な
プラスチック製の檻に収容された。式（Ｉ）の化合物並
びに対照化合物は、１％カルボキシメチルセルロース水
溶液中に懸濁され、腹腔内投与された（10ml／kg；投与
量当りマウス６匹）。対照動物は担体のみを投与され
た。
【００１１】直腸温度は、熱電対（電流計）を有するプ
ローブを用い、これを一定の深さに挿入して測定した。
【００１２】試験化合物ならびに担体は、基礎直腸温度
が測定された30分後、およびアポモルフィンを皮下投与
（16mg／kg）した30分後に投与された。アポモリフィン
投与の30分後に、直腸温度を再度測定した。その結果
を、スチューデント試験により治療マウス及び対照マウ
ス間の温度差の有意性を評価することによって、各グル
ープの平均直腸温度として表現し、ＭＡＤ（即ち、最小
有効投与量）を計算するために用いた。
【００１３】結果を下記の表１に示した。
【００１４】 表 Ｉ アポモルフィンに誘導され た低体温症の拮抗作用 （16mg／kg s.c. ） 化合物 Ｄ．Ｍ．Ａ．mg/kg i.p. ・N-[(2S) 7-エトキシカルボニルメトキシ- 0.1 1,2,3,4-テトラヒドロナフチル-2- イル] （0.3 p.o.） -(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル) エタンアミン・塩酸塩 （化合物Ａ） ・N-[(2R) 7-エトキシカルボニルメトキシ- 0.1 1,2,3,4-テトラヒドロナフチル-2- イル] -(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル) エタンアミン・塩酸塩 （化合物Ｂ） ・N-[(2S) 7-エトキシカルボニルメトキシ- 1 1,2,3,4-テトラヒドロナフチル-2- イル] -(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル) エタンアミン・塩酸塩 （化合物Ｃ） ・N-[(2S) 7-(2- エトキシカルボニル- プロ 0.3 パン-2- イルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒド ロナフチル-2- イル] -(2R)-2-ヒドロキシ -2-(3-クロロフェニル) エタンアミン・塩酸塩 （化合物Ｄ） ・N-[(2R) 7-(2- エトキシカルボニル- プロ 0.3 パン-2- イルオキシ)-1,2,3,4-テトラヒド ロナフチル-2- イル] -(2R)-2-ヒドロキシ -2-(3-クロロフェニル) エタンアミン・塩酸塩 （化合物Ｅ） ・クレンブテロール 0.03 ・サルブタモール 1 ＜運動活発性＞クレンブテロール及びサルブタモール
は、マウスの運動活発性を減少させた（0.03mg/kg のク
レンブテロールで対照の35％まで、1mg/kgのサルブタモ
ールで対照の62％まで）。しかし、上記表１に挙げた式
（Ｉ）の化合物は、上記で指定した投与量において運動
活発性に殆ど影響せず、化合物Ａは10mg/kg i.p.の投与
量ではこの点について完全に不活性であった。
【００１５】＜レセルピンで誘導された低体温症の拮抗
作用＞レセルピン（2.5mg/kg i.p.)を投与した４時間後
に、式（Ｉ）の化合物ならびに比較化合物が投与され
た。試験化合物を投与した90分後に、直腸温度を測定し
た。式（Ｉ）の代表的化合物である化合物Ａについて得
られた結果は、下記の表IIに纏めて示した通りである。
【００１６】 表 II 直腸温度 投与量 レセルピン注射の５時間 （mg/kg i.p.) 30分後；試験化合物投与 化合物 投与量当りマウ の１時間30分後における Ｍ．Ａ．Ｄ． ス 6〜10匹の群 直腸温度℃（±ＥＳＭ） mg/kg i.p. （2.5mg/kg i.p.) ・化合物Ａ 0 28.9± 0.3 0.1(lp.o.) 0.1 30.3± 0.4* 0.3 30.7± 0.3** 1 31.4± 0.2*** ・クレンブ 0 32.8± 0.3 0.03 テロール 0.03 34.0± 0.4* 0.1 35.2± 0.4*** 0.3 34.5± 0.3*** ・サルブタ 0 29.9± 0.6 3 モール 1 30.5± 0.9 3 32.6± 10 32.0± * ＝Ｐ＜0.05、 **＝Ｐ＜0.01、 *** ＝Ｐ＜0.001 ＜オキソトレモリンで誘導された低体温症の拮抗作用＞
試験化合物は、オキソトレモリン（0.4mg/kg）を投与す
る30分前に投与された。直腸温度は、オキソトレモリン
を投与した30分後に測定された。オキソトレモリンで誘
導された低体温症の少なくとも一部は、比較化合物と同
様、式（Ｉ）の化合物によって拮抗された。化合物Ａ
（この試験において、その活性がより深く研究された）
については、投与量に伴って拮抗作用が規則的に増大す
ることが示された。
【００１７】＜ヨヒンビン毒性の増強作用＞ヨヒンビン
投与（30mg/kgs.c.）は、一般的にはマウス10匹のうち
１匹の死をもたらす。試験化合物によるこの毒性の増強
作用は、ヨヒンビン投与の30分前に試験化合物を腹腔内
投与し、ヨヒンビンのs.c.注射から24時間以内の死亡数
を計算することによって評価された。この試験に供され
た式（Ｉ）の化合物は、比較化合物のそれに比肩し得る
明確なヨヒンビン毒性増強作用を示した。
【００１８】抗欝剤活性に加えて、式（Ｉ）の化合物は
顕著な抗ストレス活性をも有している。
【００１９】最近の幾つかの研究によって、ストレスは
幾つかの生理学的過程に対して大きな影響を有し得るこ
とが示されている。例えば、ストレスを生じる条件に曝
されると、一般には免疫学的機能および小腸運動障害の
低下を生じることが広く知られている。ストレスと或る
種の病理学的症状（ここではストレスに誘導された症状
という）との間にリンクが存在することは、式（Ｉ）の
化合物の治療上の興味を増大させる。従って、これは鬱
病並びにストレス及びストレスに誘導された病理学的症
状の治療に用いられ得る。
【００２０】式（Ｉ）の化合物の抗ストレス活性を評価
するために、体重220-250gの雄のＣＤ（ＢＲ）ＳＤラッ
ト（Charles River-Italy ）を用い、その胸を粘着テー
プで小さい板に完全に拘禁することによって、急性スト
レスを与えた。３対の電極を動物の結腸（近位結腸、遠
位結腸および横行結腸）に長期に亘って埋込み、そのワ
イヤは肩甲骨領域で外部に引き出して、筋電位活性を記
録するために脳波計に接続された。この活性を評価する
ために用いられたパラメータは、１分間当たりの長期持
続スパイクバースト(long-duration spike bursts; LB
S）の数である。拘禁の殆ど直後に、結腸の筋電位グラ
フ応答は拘禁されない対照に比較して顕著に増大し、糞
の排出も増大した。これらの影響は、最初の１時間は略
安定に持続し、次の１時間の間に減少し始める。拘禁直
前に式（Ｉ）の化合物を投与することは、動物をストレ
スから保護し、拘禁された対照に比較して筋肉電位グラ
フ応答および糞排出の両者を減少させる。ストレスに対
する前記の保護効果は、式（Ｉ）の化合物を、結腸に対
するどのような末梢効果をも排除するような非常に低い
投与量で頭蓋内に投与したときにも得られる。式（Ｉ）
の化合物により引き出される中枢抗ストレス効果は、ベ
ンゾジアゼピン類、特にジアゼパンで得られる効果に類
似している。
【００２１】式（Ｉ）の代表的な化合物である化合物Ａ
で得られた結果を、下記の表III および表IVに纏めた。
【００２２】 表 III （ストレス刺激された直腸の筋電位グラフ活性 に対する化合物Ａおよびジアゼパンの影響） ストレスの第一時間の間の直腸の筋電位 グラフ活性（ＬＳＢ／min ） 化合物 投与量 近位 横行 遠位 ・非拘禁対照 − 1.75±0.06 1.10±0.15 0.85±0.12 ・拘禁対照 − 2.41±0.14** 1.75±0.37* 1.42±0.25* ・化合物Ａ 0.2(p.o.) 1.63±0.11' 1.20±0.15 0.67±0.27' 0.5(p.o.) 1.07±0.14''* 1.28±0.25 0.63±0.12' 2 (p.o.) 0.76±0.12''** 1.16±0.22 0.66±0.17' 0.003(i.c.v.) 2.07±0.09 1.25±0.18 0.71±0.15' ・ジアゼパン 2(s.c.) 1.64±0.12 0.99±0.08 0.52±0.07'' *＝Ｐ＜0.05 v. 非拘禁対照、 **＝Ｐ＜0.01 v. 非拘禁対照 '＝Ｐ＜0.05 v. 拘禁対照、 ''＝Ｐ＜0.01 v. 拘禁対照 表 IV ストレスの第一時間の間の糞排出 化合物 投与量 糞乾燥重量（ｇ±S.E.) 拘禁対照比の阻害％ ・非拘禁対照 − 0 ± 0 − ・拘禁対照 − 1.24±0.05 − ・化合物Ａ 0.2(p.o.) 0.80±0.06** 35 2 (p.o.) 0.41±0.07** 67 ・ジアゼパン 2(s.c.) 0.51±0.07** 59 **＝Ｐ＜0.01 v. 非拘禁対照 更に、式（Ｉ）の化合物およびその薬剤的に許容され得
る塩は、それらの薬剤としての使用に適合した非常に低
い毒性を有する。
【００２３】従って、上記の観点における本発明の第一
の目的は、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物または調
剤的に許容され得るその塩を、鬱病およびストレスの治
療および予防のための医薬の製造に用いることである。
【００２４】本発明の好ましい目的は、式（Ｉ）の少な
くとも一つの化合物または調剤的に許容され得るその塩
を、鬱病の治療および予防のための医薬の製造に用いる
ことである。
【００２５】本発明の他の好ましい目的は、式（Ｉ）の
少なくとも一つの化合物または調剤的に許容され得るそ
の塩を、ストレス及びストレスで誘起された病理学的症
状、特に小腸運動障害を伴う症状の治療および予防のた
めの医薬の製造に用いることである。
【００２６】ここで用いられる「調剤的に許容され得る
塩」の用語には、調剤的に許容可能な無機酸または有機
酸の酸付加塩、並びにＲが水素である式（Ｉ）の化合物
と無機塩基（好ましくはナトリウム又はカリウムのよう
なアルカリ金属）または調剤的に許容可能な有機塩基と
の塩が含まれる。
【００２７】遊離塩基の造塩のために用いられる酸とし
ては、特に、塩化水素酸、臭化水素酸、酢酸、蟻酸、プ
ロピオン酸、蓚酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、
安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ
酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンス
ルホン酸、p-トルエンスルホン酸、その他が挙げられ
る。何れにせよ、塩酸塩は本発明に従う好ましい酸付加
塩である。
【００２８】上記式（Ｉ）においては、二つの不整炭素
に星印によるマークが付してある。従って、式（Ｉ）の
全ての化合物は、少なくとも４種類の異性体の形で存在
する［(R,R),(R,S),(S,S) および(S,R) ］。
【００２９】光学的に純粋な異性体、並びに２種類、３
種類または４種類の全ての異性体の混合物（任意の比
率）が、本発明の抗欝剤および抗ストレス剤の製造に用
いることができる。
【００３０】追加のキラル中心が、基Ａに存在し得る。
同様に、このような追加のキラル中心によって誘導され
た立体異性体およびそれらの混合物が、本発明に従って
用いられ得る。しかしながら、一以上のキラル中心を有
する薬剤的に活性な化合物を取り扱うときに屡々そうで
あるように、異なった立体異性体は異なった活性レベル
を有し得る。もし望むならば、当業者は本出願中の指示
および彼自身の経験に基づいて、式（Ｉ）の異なった立
体異性体類から治療的に最も興味ある化合物を選択する
ことができる。
【００３１】何れにしても、水酸基に結合した炭素原子
の絶対配置が（Ｒ）である式（Ｉ）の化合物類は、一般
にはより興味深い。また、水酸基に結合した炭素原子の
絶対配置が（Ｒ）である式（Ｉ）の化合物の少なくとも
一つを、抗欝剤および抗ストレス剤の製造に使用するこ
とは、本発明の好ましい態様である。
【００３２】本発明に従う使用のための式（Ｉ）の化合
物の好ましいグループは、Ａがメチレン又はイソプロピ
リデンで、水酸基に結合した炭素原子の絶対配置が
（Ｒ）である式（Ｉ）の化合物類である。
【００３３】より好ましい化合物類は、Ａがメチレンで
あり、Ｒがメチル又はエチルである式（Ｉ）の化合物で
ある。
【００３４】鬱病およびストレスの治療および予防のた
めに、式（Ｉ）の化合物は経口、舌下、経皮、直腸、皮
下、筋肉内、または静脈内に投与される。
【００３５】投与されるべき活性成分の量は、通常そう
であるように、治療されるべき病理学的症状の性質およ
び重篤度、並びに患者の体重および投与経路に依存す
る。
【００３６】ヒトにおける一日の投与量は、典型的には
体重１kg当たり0.01-30mg、好ましくは 0.01-10mgの間
で変化する。この一日投与量は、一般には２回，３回ま
たは４回に分けて投与される。
【００３７】好ましくは、鬱病およびストレスの治療お
よび予防のために、活性成分（式（Ｉ）の化合物および
調剤的に許容され得るその塩）は、調剤担体との混合物
中に 0.1〜400mg 、好ましくは 0.5〜100mg の活性成分
を含有する単位投与形態に処方される。経口投与に適し
た単位投与形態には、錠剤、カプセル、粉末、顆粒およ
び経口使用のための溶液または懸濁液が含まれる。
【００３８】固形組成物が錠剤の形で調製されるとき、
活性主成分はゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアゴム等のような調剤担
体と混合される。この錠剤はショ糖または他の適当な材
料でコートされてもよく、或いはその活性が延長または
遅延され、活性成分の所定量が継続的に放出されるよう
に処理されてもよい。
【００３９】カプセルの形の製剤は、活性成分を稀釈剤
と混合し、得られた混合物を軟カプセルまたは硬カプセ
ルに充填することによって得られる。
【００４０】シロップ又はエリキシールの形の製剤、或
いはドロップスでの投与のための製剤は、甘味剤（可能
であれば低カロリーのもの）、防腐剤としてのメチルパ
ラベン及びプロピルパラベン、香料ならびに適切な色素
と組み合わされた状態で活性成分を含有する。
【００４１】水分散性の粉末または顆粒は、ポリビニル
ピロリドンのような分散剤、湿潤剤または懸濁剤、並び
に甘味剤または香料と混合された状態で、活性成分を含
有する。
【００４２】直腸投与のためには座薬を用いることがで
き、これはココアバター又はポリエチレングリコールの
ような直腸温度で溶融する担体を用いて調製される。
【００４３】舌下投与のためには、舌下に置くと迅速に
溶解するマイクロ錠またはマイクロカプセルが調製され
得る。これら組成物は、一般に甘味剤および／または分
散剤、並びに任意に吸収増強剤との混合物中に活性成分
を含有する。
【００４４】経皮投与のためには、活性成分の連続的か
つ好ましくは持続的な放出のためのポリマー拡散マトリ
ックスの使用、並びに皮膚と接触するために採用される
賦形剤とのマイクロエマルジョンとして活性成分を使用
することを企画することができる。
【００４５】非経腸投与のためには水性懸濁液、等張生
理食塩水溶液または滅菌注射溶液が使用され、これには
調剤的に適合する分散剤および／または湿潤剤、例えば
プロピレングリコールまたはブチレングリコールが含有
される。
【００４６】また、式（Ｉ）の活性成分は、可能であれ
ば一以上のキャリア又は添加剤を含むマイクロカプセル
の形で処方されてもよい。
【００４７】式（Ｉ）の活性成分は、遊離塩基または調
剤的に許容され得るその塩として、そのまま、或いはシ
クロデキストリンとの複合体または他の活性成分との混
合物として投与されてもよい。
【００４８】
【実施例】例示すれば、適切な調剤組成物は以下のよう
にして調製され得る。
【００４９】・活性成分として化合物Ａを含有し、下記
組成を有する錠剤は以下のようにして調製され得る。
【００５０】 化合物Ａ ５mg マイクロクリスタリンセルロース ４０mg 乾燥コーンスターチ ４０mg 乳糖 １００mg ステアリン酸マグネシウム ５mg まず、活性成分を粒子サイズ 0.4mmに擂り潰し、0.4mm
の開口部を有する篩を通す。こうして粉砕して得られた
活性成分を他の成分と混合し、該混合物を圧縮して錠剤
を得る。同様にして、活性成分10mgを含有する錠剤を得
ることができる。
【００５１】・活性成分として化合物Ｄを用い、本質的
には上記と同様の操作によって下記組成を有する錠剤が
調製され得る。
【００５２】 化合物Ｄ ５０．０mg 乾燥コーンスターチ １００．０mg 乳糖 ９５．０mg タルク ４．５mg ステアリン酸マグネシウム ０．５mg ・以下の成分から出発して、20mgの活性成分を含有する
10,000個のカプセルが調製される：化合物Ａ（200g）、
マイクロクリスタリンセルロース（990g）、非晶質シリ
カ（10g ）。上記の成分は一緒に混合され、次いで硬質
ゼラチンカプセル内に充填される。
【００５３】・非経腸投与に適した１回投与量形態とし
ての水性滅菌溶液は、下記の組成を有する。
【００５４】 化合物Ａ ５mg 塩化ナトリウム １mg 蒸留水 q.s.p. ２ml 乳糖 １００mg 更に、本発明は鬱病およびストレスの治療方法および予
防方法に関する。この方法は、哺乳類に対してその必要
に応じ、ＡおよびＲが上記で定義したものである式
（Ｉ）の少なくとも一つの化合物または調剤的に許容さ
れ得るその塩を、治療的有効量または予防的有効量だけ
投与することを具備する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヤツク・シミアン フランス国、31600 ミユレ、シユマン・ ドウ・ラコンブ 136 (72)発明者 テイツイアノ・クロシ イタリア国、20154 ミラノ、ビア・メツ シナ・ヌメロ 55

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の化１に示した式（Ｉ）で表される
    少なくとも一つの化合物または薬剤的に許容され得るそ
    の塩の、鬱病およびストレルの治療および予防に適した
    医薬の製造のための使用。 【化１】 上記式において、Ａは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキレン基を表
    わし、Ｒは水素原子または（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル基を
    表わす。
  2. 【請求項２】 Ａがメチレン基またはイソプロピリデン
    基を表わすことを特徴とする請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 水酸基に結合した炭素原子が、絶対配置
    （Ｒ）を有することを特徴とする請求項２に記載の使
    用。
  4. 【請求項４】 Ｒがメチルまたはエチルであることを特
    徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載の使用。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物が、N-[(2S) 7-エトキ
    シカルボニルメトキシ-1,2,3,4- テトラヒドロナフチル
    -2- イル]-(2R)-2- ヒドロキシ-2-(3-クロロフェニル)
    エタナミン、及びその薬剤的に許容可能な塩からなる群
    から選択されることを特徴とする請求項４に記載の使
    用。
  6. 【請求項６】 ＡおよびＲが請求項１で定義したもので
    ある式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容され得るその
    塩の少なくとも一つを、活性成分として含有する鬱病お
    よびストレスの治療および予防に適した薬剤組成物。
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