JPS5839832B2 - 新規ピラジン化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 （式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は
低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基であり、
Ｒ３は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子で
あり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、低級アルコキシ低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、低級
アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、モルホリ
ノ基、４−ヒドロキシピペリジル基またはＮ−低級アル
キルピペラジニル基である） で表わされる新規ピラジニルオキシ化合物、その異性体
混合物（ラセミ体混合物）、純粋な光学的（ジアステレ
オマー）異性体、光学対掌体または塩特に薬理学的に受
は入れることのできる酸付加塩の製法に関する。

本明細書において低級の基は殊にＣ−原子を７個まで、
とりわけ４個までもっている基を意味する。

低級アルキル基はＣ−原子を好ましくは７個まで、とり
わけ４個までもっている基であって、例えばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ −プロピル基、または
分枝してないかまたは任意の位置で結合しているかまた
は分枝しているブチル基 ペンチル基 ヘキシル基また
はヘプチル基である。

フェニル低級アルキル基は、フェニル基によって任意の
位置で置換されているＣ−原子７個まで、とりわけ４個
までをもつ低級アルキル基である。

例として３−フェニル−ｎ−プロピル基またはとりわけ
ベンジル基および２−フェニルエチル基が挙げられる。

低級アルコキシ基はＣ−原子を好ましくは７個まで、と
りわけ４個までもっており、例えばエトキシ基、プロポ
キシ基、ｉ−プロポキシ基、直鎖状または分校鎖状の任
意の位置で結合しているブチルオキシ基、ペンチルオキ
シ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基またはとり
わけメトキン基である。

低級アルケニルオキシ基はメタリルオキシ基やとりわけ
アリルオキシ基のようなＣ−原子を好ましくは７個まで
、殊に３または４個もつ基である。

低級アルコキシ低級アルコキシ基はその両方の低級アル
キル部分中にそれぞれＣ−原子を７個まで、とりわけ４
個までもっており、例えばメトキシメトキシ基、エトキ
シメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、４−メトキシ
−〇−ブトキシ基および殊に３−メトキシ−ｎ−プロポ
キシ基である。

低級アルキルチオ基はＣ−原子を好ましくは７個まで、
とりわけ４個までもっており、例えばエチルチオ基 ｎ
−プロピルチオ基 ｎ−ブチルチオ基、ｉ−プロピルチ
オ基または殊にメチルチオ基である。

低級アルキルアミノ基はＣ−原子を好ましくは７個まで
、殊に４個までもつ基、例えばエチルアミノ基、プロピ
ルアミン基、ｉ−プロピルアミノ基、直鎖状または分枝
鎖状の任意の位置で結合しているブチル−、ペンチル−
、ヘキシル−またはヘプチル−アミノ基またはとりわけ
メチルアミノ基である。

ジ低級アルキルアミノ基は各低級アルキル部分中にＣ−
原子を好ましくは７個まで、殊に４個までもつ基である
。

その両低級アルキル基は互に無関係でありそして窒素原
子といっしょに例えばジエチルアミノ基、メチルエチル
アミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジ
ブチルアミノ基または殊にジメチルアミン基を形成して
いる。

ハロゲン原子はフッ素原子、臭素原子および特に塩素原
子である。

本発明による新規化合物は薬理的に価値ある性質を示す
。

前記の置換されたピラジンの主要作用はアドレナリン性
β−受容体の遮断効果であって、これは例えば種々な器
官における公知のβ−受容体刺激剤の効果に対する制止
作用として確証される。

すなわち０．００１〜３μｇ／ｒｒｔｌの濃度において
モルモットの単離された心臓に関するイソプロテレノー
ル頻脈の制止およびモルモットの単離された気管に関す
るイソプロテレノール弛緩の制止、そして麻酔されたネ
コに関しては０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で
イソプロテレノール−頻脈および一血管拡張の制止が認
められる。

上記の化合物は非心臓選択性β−受容体遮断剤の種類（
すなわち、それらは心臓におけるβ−受容体と同様のま
たはより低い投与量において脈管または気管におけるβ
−受容体を遮断する）に層するか、またはそれらはいわ
ゆる心臓選択性β−受容体遮断剤の種類（すなわち、そ
れらは脈管または気管におけるβ−受容体を遮断しない
ような投与量または濃度範囲において心臓のβ−受容体
を遮断する）に属する。

これら化合物の中には上記性質のほかにいわゆる固有の
交感神経興奮活性（ＩＳＡ）を示すものがある。

すなわち、それら化合物はβ−遮断（主要作用）のほか
に部分的なβ−刺激作用を有する。

置換されてないピラジンの主要作用はアドレナリン性β
−受容体の刺激である。

これは例えば心臓に関して陽性筋変力作用および陽性周
期変動作用として確認される。

これら化合物はモルモットの単離された心前庭に関して
０．０１〜１μｇ／ｍｌ！の濃度でそして麻酔されたネ
コでは０．００１〜０． Ｉ Ｔｎ９／ｋｇの静脈内投
与量で心拍数および心筋収縮力を高める。

β−刺激に必要な濃度よりもかなり高い濃度ではこれら
化合物はβ−受容体遮断性をも示す。

し乃ち、２−（２′−ヒドロキシ−３７−イツプロビル
アミノープロポキシ）−ピラジンは麻酔されたネコに関
して先ず１■／に９の静脈内投与量、従って心筋収縮力
および心拍数の増大に必要な投与量よりかなり高い投与
量範囲において動脈血圧を降下するという点で、公知の
β−受容体刺激剤とは質的に明らかに異る。

モルモットの単離された気管に関してはこれら化合物は
１０μｇＡｌの濃度では弛緩作用を示さない。

この性質に基ずいてこれら化合物を心臓選択性β−受容
体刺激体として特徴付けることができる。

故に、本発明による新規化合物を心臓系および循環系の
病気の処置に使うことができる。

すなわち、前記のβ−受容体遮断剤を例えば狭心症、高
血圧および心拍変調の治療に使うことができる。

また、心臓選択性化合物は非心臓選択性化合物とは異っ
て心臓のβ−受容体の遮断に必要な投与量でも他の器官
におけるβ−受容体を遮断しないという利点をもってい
る。

さらに、望ましくない副作用例えば気管支病を起すよう
な危険は極めて少い。

非心臓選択性化合物は心臓選択性遮断剤とは異ってすべ
ての器官におけるβ−受容体をほぼ同等に強くまたは特
定の器官（例えば脈管）におけるβ−受容体を優先的に
遮断する。

本発明によるβ−受容体刺激体を単独にまたは他の物質
例えば心臓グリコシドと組合わせて強心剤として心筋不
全の処置に使うことができる。

これら化合物は公知のβ−受容体刺激体以上に次の利点
をもっている。

すなわち、薬理的に実証された心臓選択性に基すけば、
心筋収縮力を高めるが、望ましくない血圧降下を同時に
生じないことが期待できる。

さらに、心拍の問題にならない程度の上昇は予想される
が、血圧降下の結果として起る反射性頻拍症は現われな
い。

さらに、それら化合物を他の有用な物質殊に薬理活性化
合物を製造するための価値ある中間体として使うことも
できる。

薬理試験 Ａ 以下の化合物についてその心臓のβ 受容体具※ ※奮作用を調べた。

（１）２−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ
−プロピルオキシ）−ピラジンフマル酸塩（２：１） （ＩＩ）Ｄ、Ｌ−イソプロテレノール硫酸塩試験方法： 雌雄のネコにネムブタール（（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）３５
■／−腹腔内＋５■／ｋｙ／時・静脈内〕で麻酔をかけ
、両方の迷走神経を切除した。

微動−圧力変換器（Ｍｉｌｌｅｒ Ｃ３５０１５Ｆ）を
、右頚動脈を経て左心室中に通した。

供試化合物を静脈内から投与した。

心拍数、左心室圧力（左心室中のａｐ／ｄｔ） およ
び平均血圧（右腋窩の動脈）の各測定値を連続的に記録
した。

結果： 上記の表中、Ｎは試験に使った動物の数を示し、ｊ１％
は各供試化合物の投与によって試験動物に表われる各種
数値の％変化を示す。

結論： 化合物（１）は、投与量に関しては比較物質（ＩＩ）よ
りも有効性が劣っているが、はるかに長い持続作用をも
つ点および血圧が長期間本質的に一定に保たれる点で優
れている。

一方、比較物質（ｎ）は投与後すぐに極めて望ましくな
い甚だしい血圧降下を引き起こす。

化合物（Ｉ）においては、血圧の本質的な変化を同時に
起こすことなく、心拍数およびｄｐ／ｄｔ最犬値の最大
が認められることから、この化合物が心臓選択性である
ことがわかる。

一方、比較物質（ＩＩ）は、上記に相当する程度の刺激
を引き起こす投与量で激しい血圧降下を生じるので、心
臓選択性ではないことになる。

薬理試験 Ｂ 以下の各化合物について心臓のβ−受容体遮断作用を試
験管内試験により調べた。

以下の表では、単離したモルモットの心臓においてラン
ゲンドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆ ｆ ）によってＤ
−Ｌ−イソプロテレノール硫酸塩０．００５μｇ／ｒｎ
ｌによる頻脈の５０％を抑制する濃度をμ９／ｒｕｌで
示した（ＥＤ５ｏ）。

ＥＤ５゜ １．３−ジメチルアミノ−２−（３′−イソプロピルア
ミノ−２′−ヒドロキシ プロポキシ）−ピラジン塩酸塩 ２．３−モルホリノ−２−（３’−ｔ−フチルアミノ−
２′−ヒドロキシ−プロポ キシ）−ピラジン塩酸塩 ０．０３．３−メ
トキシ−２−（３’−イソプロピルアミノ−２′−ヒド
ロキシ−プロポ キシ）−ピラジン塩酸塩 ０．０４．２−（
３’−イソプロピルアミノル２′ヒドロキシ−プロポキ
シ）−３−モ １１、 １ ルホリノー５−メチルーピランン４ フマル酸塩 ５、 ２−（３’−イソプロピルアミノ−２′ヒドロキ
シ−プロポキシ）−３−ア リルオキシ−ピラジンフマル酸塩 ０．０５ ０．１３ １４ ６．３−エチルチオ−２−（３’−イソプロピルアミノ
−２′−ヒドロキシ−プロ ポキン）−ピラジンフマル酸塩 ０．００９７、
２−（３’−（１−フェニル−３−ブチルアミノ）−２
′−ヒドロキシ−プロ ポキシシー３−モルホリノ−５−メチ ゛゛’ ０．１３ルーピランン
４フマル酸塩 ８．３−フェニルチオ−２−（３’−イソプロピルアミ
ノ−２′−ヒドロキシ−プ ロポキシ）−ピラジンフマル酸塩ｏ、ｉ ９．２−クロル−３−（３’−イソプロピルアミノ−２
′−ヒドロキシ−プロポキ シ）−５−メチル−ピラジンフマル酸 塩 ０．１１０、
３−メチルチオ−２−（３’−ｔ ブチルアミノ−２′−ヒドロキシ−プロ ポキシ）−ピラジンフマル酸塩 ０．００６１１、
３−エチルチオ−２−（３′−ｔ ブチルアミノ−２′−ヒドロキシ−プロ ポキシ）−ピラジン塩酸塩 ０．００６１２、
３−クロル−２−（３’−１−ブチルアミノ−２′−ヒ
ドロキシ−プロポキ シ）ピラジン塩酸塩 ０．１１３、１−
イソプロピルアミノ−３ （４−ピリジルオキシ）−２−プロパ ツール（Ｊ、Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ、 １５．１３２１〜
１３２４（１９７２）に記 載の公知化合物〕０９ 結論： 上記の試験結果によれば、本発明の式（Ｉ）で表わされ
る各化合物（１）〜（１２）は公知の比較物質（１３）
と比べ、心臓のβ−受容体の遮断作用について約６〜１
００倍も優れた効果をもつことが明らかである。

本発明による新規化合物はそれ自体公知の方法によって
作ることができる。

すなわち、式 で表わされる化合物と式 （上記各式中のＺｌ とＺ２ との１方はアミン基であ
り他方は反応性にエステル化された水酸基でありそして
Ｘｌ は水酸基であるか、またはＺｌ とＸｌ と
は−緒になってエポキシ基を形成しそしてＺ２はアミン
基であるものとし、そしてＲｏ、Ｒ２゜Ｒ３およびＲ４
は前記と同じ意味である）とを反応させて得ることがで
きる。

すなわち式（ＩＩ）においてＸｌ は水酸基でありそし
てＺｌ は反応性にエステル化された水酸基であるかま
たはＸｌ とＺｌ とはその両方でエポキシ基を形成
しているものとする式（ｎ）で表わされる化合物と式 （この式でＲ１とＲ２とは前に与えた意味をもつ） で表わされるアミンとを反応させることができる。

上記の反応性のエステル化された水酸基は殊に強い無機
または有機酸、とりわけ塩酸、臭化水素酸またはよう化
水素酸のようなハロゲン化水素酸、さらに硫酸または強
い有機スルホン酸例えばベンゼンスルホン酸、４−ブロ
モベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸または
メタンスルホン酸でエステル化された水酸基である。

特にＺｌは塩素原子、臭素原子またはよう素原子である
。

この反応を常法によって行う。

原料として反応性エステルを使う場合には塩基性縮合剤
の存在の下でそして（または）アミンの過剰量を使って
操作するのが好ましい。

適する塩基性縮合剤は例えばアルカリ金属水酸化物例え
ば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金
属炭酸塩例えば炭酸カリウムおよびアルカリ金属アルコ
ラード例えばアルカリ金属の低級アルカノラード例えば
ナトリウムメチラート、カリウムエチラートおよびカリ
ウムｔ−ブチラードである。

さらに、式 （式中Ｒ３とＲ４とは前に与えた意味をもつ）で表わさ
れる化合物と式 （この式でＲ１とＲ２とは前に与えた意味をもちそして
Ｚ２は反応性にエステル化された水酸基である） で表わされる化合物とを反応させることができる。

この反応を常法によって、好ましくは塩基性縮合剤の存
在の下そして（または）アミンの過剰量を使って行う。

適する塩基性縮合剤は例えばアルカリ金属アルコラード
特にナトリウムやカリウムの低級アルカノラード例えば
ナトリウムメチラートまたはアルカリ金属炭酸塩例えば
ナトリウムやカリウムの炭酸塩である。

さらに 式 （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味で
あり、Ｚ３は置換されていないかまたはフェニル基で置
換されているメチレン基であるかまたはＺ３はカルボニ
ル基もしくはチオカルボニル基である） で表わされる化合物を加水分解することもできる。

加水分解は常法により、例えば加水分解助剤の存在下、
例えば酸性剤例えば水性鉱酸例えば硫酸またはハロゲン
化水素酸の存在下、あるいはアルカリ性剤例えばアルカ
リ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムの存在下で行う
。

Ｙがチオカルボニル基である式（ＩＶ）で表わされる化
合物の加水分解においては、特に酸性剤を使用するのが
好ましい。

また、式 〔式中、基Ｘ２Ｈは基−ＣＨ（ＣＨｓ ） Ｒ２であり
、そしてＲ２Ｊ Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味であ
る〕 で表わされるシッフ塩基を還元することもできる。

この還元は常法により、例えばジー軽金属水素化物例え
ば水素化はう素アルカリ金属または水素化アルミニウム
アルカリ金属例えば水素化アルミニウムリチウムにより
、またはアルカリ金属シアノボロハイドライド例えばナ
トリウムシアノボロハイドライドにより、または水素化
物例えばジボランにより、または水素添加触媒例えば白
金、パラジウムまたはニッケル例えばラネー・ニッケル
の存在下の水素により行われる。

還元中、他の還元可能な基が功撃されないように注意し
なければならない。

得られた式（Ｉ）で表わされる化合物は公知の方法によ
り、他の式（Ｉ）で表わされる化合物に変えることがで
きる。

例えばＲ３およびＲ４の１方がハロゲン原子である得ら
れた化合物は接触水素化によりそのハロゲン原子を水素
原子で置換することができる。

この反応は通常の水素添加触媒例えばラネー・ニッケル
またはパラジウム炭と水素とを使って行うことができる
。

またＲ４がハロゲン原子である得られた化合物は、低級
アルカノールもしくはそのアルカリ金属誘導体と、メル
カプタンもしくはそのアルカリ金属誘導体と、４−ヒド
ロキシピペリジンと、またはＮ−低級アルキル−ピペラ
ジンと反応させることによってそれぞれＲ４が低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、４−ヒドロキシピペリ
ジル基またはＮ−低級アルキル−ピペラジニル基である
式（Ｉ）で表わされる化合物に変えることができる。

この場合に塩基性縮合剤例えば窒素塩基、アルカリ金属
の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩またはアルカリ金属
のアルコラード、例えばピリジン、トリエチルアミン、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラ
ート、カリウムメチラート、ナトリウムエチラートまた
はカリウムエチラートを使うのが有利である。

前記の諸反応を常法によって希釈剤、縮合剤および（ま
たは）触媒の存在または不在の下で低めた温度、常温ま
たは高めた温度で、場合によっては密封容器内で行う。

反応の条件および原料によっては最終生成物は遊離の形
または同じく本発明に係わるそれらの酸付加塩の形で得
られる。

例えば、塩基性、中性または混合塩、場合によってはさ
らにそれらの半水和物、１水和物、１１／２水和物また
はポリ水和物が得られる。

これら新規化合物の酸付加塩をそれ自体公知の方法によ
って、例えばアルカリやイオン交換剤のような塩基性剤
を使って、遊離化合物に変えることができる。

また、得られた遊離塩基は有機または無機酸との塩を形
成する。

酸付加塩の生成には、治療的に許容できる塩の生成に適
するような酸を特に使う。

このような酸として、例えびハロゲン化水素酸、硫酸、
りん酸、硝酸、または過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香
族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸例えばぎ
酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリコール酸、乳
酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息
香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリ
チル酸、エムボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチレンスルホン
酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸
、ナフタリンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロ
ヘキシルアミンスルホン酸を挙げることができる。

本発明による新規化合物のこれらの塩または他の塩例え
ばピクリン酸塩または過塩素酸塩を得られた遊離塩基の
精製に使うこともできる。

すなわち、遊離塩基を塩に変え、これを分離しそしてこ
の塩から再び塩基を遊離させるのである。

これら新規化合物の遊離の形とそれらの塩の形との間に
密接な関係があるから、本明細書において遊離化合物に
係わる事項は有意かつ適切ならば相当する塩にも係わる
ものであることを理解され度い。

前記の新規化合物は原料および反応条件を選ぶことによ
って光学対掌体またはラセミ体としてまたは不整炭素原
子を少くとも２個もつ場合には異性体混合物（ラセミ体
混合物）としても存在することができる。

得られた異性体混合物（ラセミ体混合物）を成分の物理
的化学的性質の相異に基ずいてそれ自体公知の方法によ
って、例えばクロマトグラフィおよび（または）分別結
晶法によって２種類の立体異性体（ジアステレオマー）
の純粋なラセミ体に分けることができる。

得られたラセミ体をそれ自体公知の方法によって、例え
が光学活性の溶媒からの再結晶によって、または微生物
を使って、またはそのラセミ化合物と塩を形成する光学
活性な酸と反応させそしてこうして生成した塩を例えば
溶解性の違いに基すいてジアステレオマーに分離（そし
てこれに適当な遊離剤を作用させて対掌体を遊離させる
ことができる）する方法によって分割することができる
。

特に有用な光学活性な酸は例えば酒石酸、ジー。

＝トルイル酒石酸、りんご酸、マンデル酸、カンファス
ルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸またはキナ酸
のＤ−およびＬ−型である。

なお、それら両対掌体のうちより有効な方を単離するの
が有利である。

本発明方法に使用する原料は公知であるかまたは新規な
場合にはそれ自体公知の方法によって得られる。

例えば、（Ｒ３）、（Ｒ４）−ピラシノールをエピクロ
ルヒドリンと反応させると式（ＴＩ）で表わされる化合
物が得られる。

また、例えば（Ｒ３）、（Ｒ４）−ハロゲンピラジンを
式 （式中Ｒ１とＲ２とＺ３ とは前に与えた意味をもつ） で表わされる化合物と反応させると式（ＩＶ）で表わさ
れる化合物が得られる。

前記の原料は光学対掌体としても存在することができる
。

本発明による新規化合物を医薬として、例えばこれら化
合物またはその塩を例えば経腸投与または非経腸投与に
適する医薬用の有機または無機の固体または液体の担体
と混合して含む医薬用製剤の形で使うことができる。

担体としては、それら新規化合物と反応しない物質例え
ば水、ゼラチン乳糖、でんぷん、ステアリイ酸マグネシ
ウム、タルク、植物油、ベンジルアルコール、カム、ホ
リアルキレングリコール、ワセリペコレステリンまたは
他の公知の医薬用担体が挙げられる。

それら医薬用製剤は錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、軟
膏、クリームまたは液体の形で溶液（例えばエリキシル
またはシロップ）、懸濁液または乳濁液としであること
ができる。

場合によってはそれらを殺菌しそして（または）それら
に防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整する
ための塩または緩衝剤のような助剤を含ませることがで
きる。

さらに、それらに他の治療的に価値ある物質を含ませる
こともできる。

それら製剤を家畜の医薬として使うこともできそしてそ
れらは常法によ。

つて得られる。

１日当りの投与量は体重が約７５ｋｇの温血動物の場合
に約４０〜１５０ｍ？である。

次に実施例によって本発明をさらに具体的に説明する。

例１ ５−フロム−３−モルホリニル−２−（３’−ブロム−
２′−ヒドロキシプロポキシ）−ピラジン３９．７ｇを
メタノール５００ｍ１中でイソプロピルアミン４１ｇと
共に還流の下で１５時間加熱する。

反応混合物をアスピレータ−真空中で蒸発する。

その残分を２Ｎの塩酸とエーテルとの間に分配する。

その水相を濃いかせいソーダ液でアルカリ性となしそし
てエーテルで振とうすることにより抽出する。

エーテル抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾かしそし
てアスピレータ−真空中で蒸発する。

こうして得た粗製の塩基をメタノールに溶かした塩化水
素酸のエーテル溶液から精製すれば、融点２０２〜２０
３℃の５−ブロム−３−モルホリノ−２−（３’−イソ
プロピルアミノ−２′−ヒドロキシプロポキシ）−ピラ
ジン塩酸塩が得られる。

原料として使った５−フロム−３−モルホリノ−２−（
３’−クロム−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピラ
ジンは次のようにして作ることができる。

（Ｉａ） ２，３−ジクロルピラジン１４９ｇをモル
ホリン３００．！ｌｉ！および水４０ｏｒｆＬｌとイッ
しょに４０℃で１６時間かきまぜる。

反応混合物をエーテルで振とうすることにより抽出する
。

エーテル抽出液を水で中性になるまで洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾かしそしてアスピレータ−真空中で蒸発する。

その残分をアスピレータ−真空中で蒸留する。

こうして沸点１６２〜１６５’Ｃ／ １５ Ｔｏｒｒの
２−クロル−３−モルホリノ−ピラジンが得られる。

（ｌｂ） ２−クロル−３−モルホリノ−ピラジン１
２０ｇおよびアリルアルコール７０１１をヘキサメチル
りん酸トリアミド６４０ｍ１に溶かす。

この溶液中に０℃で水素化ナトリウム２８．８ｇを３０
分間で加える。

これを０℃でさらに１時間かきまぜてから、反応し終る
まで３０℃で１時間そして室温で１５時間かきまぜる。

反応混合物を氷水２１上に注ぐ。

こうして存在する過剰の水素化ナトリウムを分解し、エ
ーテルで振とうすることにより抽出する。

エーテル抽出液を水で中性になるまで洗い、硫酸ナトリ
′ウムで乾かしそしてアスピレータ−真空中で蒸発する
。

その残分を高真空で蒸留する。

こうして沸点１０５〜１０６°ｃ、’ ｏ、ｏ ３ Ｔ
ｏｒｒの２−アリルオキシ−３−モルホリノ−ピラジン
が得られる。

（Ｉｃ） ２−アリルオキシ−３−モルホリノ−ピラ
ジン３２ｇをジメチルスルホキシド３５０ｍ１と水２．
７ｍｌとの混合物に溶かす。

この溶液中にかきまぜながらＮ−ブロムこはく酸イミド
５１を３０分間で加える。

こうして反応温度は３５℃に上昇する。

さらに３０分間かきまぜてから、本釣５００１ｎｌで希
釈しそして反応混合物をエーテルで振とうすることによ
り抽出する。

エーテル抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそ
してアスピレータ−真空中で蒸発する。

こうして５−ブロム−３−モルホリノ−２−（３′−ブ
ロム−２７−ヒドロキシプロポキシ）−ピラジンが得ら
れる。

例２ ５−フロム−３−ジメチルアミノ−２−（３’−フロム
−２′−ヒドロキシプロポキシ）−ピラジン７１ｇをメ
タノール１１の中でイソプロピルアミン７１．９と共に
還流の下で１５時間加熱する。

反応混合物をアスピレータ−真空中で蒸発する。

その残分を２Ｎの塩酸とエーテルとの間に分配する。

その水相を濃いかせいソーダ液でアルカリ性となしそし
てエーテルで振とうすることにより抽出する。

エーテル抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾かしそし
てアスピレータ−真空中で蒸発する。

こうして得た粗製塩基から、メタノールとエーテルとの
混合物に溶かしたフマル酸の溶液を使って、融点１４６
〜１４７°Ｃの５−ブロム−３−ジメチルアミノ−２−
（３’−イソプロピルアミノ−２／−ヒドロキシーゾロ
ポキシ）−ピラジン・酸性フマル酸塩が得られる。

原料として使った５−ブロム−３−ジメチルアミノ−２
−（３’−ブロム−／−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピ
ラジンは次のようにして作ることができる。

（２ａ） ジメチルアミンの４０％水溶液３５０ｍ１に
かきまぜなから２，３−ジクロル−ピラジン７４ｇを１
５分間で温和する。

この場合に反応温度を冷却により３０℃に保つ。

発熱反応が終ったら室温でさらに１５時間かきまぜる。

反応混合物をエーテルで振とうすることにより抽出する
。

エーテル抽出液を水で中性になるまで洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾かしそしてアスピレータ−真空中で蒸発する。

その残分をアスピレータ−真空中で蒸留する。

こうして沸点１００〜１０２°ｃ／１０Ｔｏｒｒの２−
クロル−３−ジメチルアミノ−ピラジンが得られる。

（２ｂ） ２−クロル−３−ジメチルアミノ−ピラジ
ン４７９およびアリルアルコール３５ｇをヘキサメチル
りん酸トリアミド３００ｒｒｌｌに溶かす。

この溶液中に０℃で水素化ナトリウム１４４ｇを３０分
間で加える。

これを０℃でさらに１時間かきまぜてから、室温で１５
時間かきまぜる。

反応混合物を氷水２１に注ぐ。こうして存在する過剰の
水素化す） ＩＪウムを分解し、エーテルで振とうする
ことにより抽出する。

エーテル抽出液を水で中性になるまで洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾かしそしてアスピレータ−真空中で蒸発する。

その残分を減圧の下で蒸留する。こうして沸点１１０〜
１１５°ｃ／ １０ Ｔｏｒｒの２−アリルオキシ−３
−ジメチルアミノ−ピラジンが得られる。

（２ｃ） ２−アリルオキシ−３−ジメチルアミノ−
ピラジン４５ｇをジメチルスルホキシド６００１ｎｌと
水９ｍｌとの混合物に溶かす。

この溶液中にかきまぜながらＮ−ブロムこはく酸イミド
８９ｇを３０分間で加える。

この場合に反応温度を外部冷却によって３５°Ｃに保つ
。

さらに室温で１時間かきまぜてから、氷水２１で希釈し
そしてエーテルで振と５することにより抽出する。

エーテル抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそ
してアスピレータ−真空中で蒸発する。

こうして５−ブロム−３−ジメチルアミノ−２−（３’
−フロム−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン
が得られる。

例３ ５−ブロム−３−モルホリノ−２−（３’−イソプロピ
ルアミノ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）ピラジン７
．５ｇをメタノール８０ｍ１に溶かしそしてパラジウム
炭（５％）０．４ｇの存在下で２０〜３０℃そして常圧
の下で水素処理する。

１０分間の後に計算量の水素を吸収するから反応を止め
る。

触媒をろ去し、アスピレータ−真空中で蒸発する。

その残分を水とエーテルとの間に分配する。水相を濃い
かせいソーダ液でアルカリ性となしそしてエーテルで振
とうすることにより抽出する。

エーテル抽出液を水で洗い、硫酸す） ＩＪウムで乾か
しそしてアスピレータ−真空中で蒸発する。

こうして融点７４〜７６℃の３−モルホリノ−２（３′
−イソプロピルアミノ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ
）−ピラジンが得られる。

これから作った塩酸塩はメ、タノールとアセトンとの混
合物から結晶化する。

融点は１３６〜１３７℃である。

例４ 例３に記載の方法に従って、５−フロム−３−シメチル
アミノー２−（３’−イソフロピルアミノ−２′−ヒド
ロキシ−プロポキシ）−ピラジン６．７ｇから、融点１
３０〜１３１’Ｃの３−ジメチルアミノ−２−（３’−
イソプロピルアミノ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）
−ピラジン塩酸塩が得られる。

例５ ２−（３’−フロム−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）
−３−クロル−ピラジン５３ｇをメタノール５００ｍ１
中でイソプロピルアミン５９ｇと共に還流の下で１５時
間煮沸する。

反応混合物をアスピレータ−真空中で蒸発する。

その残分を２Ｎの塩酸とエーテルとの間に分配する。

その塩酸相を濃いかせいソーダ液でアルカリ性となしそ
してエーテルで振とうすることにより抽出する。

エーテル抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾がしそ
してアスピレータ−真空中で蒸発する。

その残分をエーテルから結晶として取り出す。

こうして融点９９〜１００℃の３−クロル−２−（３／
−イソプロピルアミノ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ
）ピラジンが得られる。

これから作った塩酸塩はメタノールとエーテルとの混合
物から結晶化し、融点は１８３℃である。

原料として使った２−（３’−ブロム−２′−ヒドロキ
シ−プロポキシ）−３−クロル−ピラジンは次のように
して作ることができる。

（５ａ） ２ｔ３−ジクロルピラジン５９．６．９と
アリルアルコール９２８ｇとをジメチルスルホキシド４
００ｍ１！に溶かす。

この溶液中に０〜５℃でかきまぜながら水素化ナトリウ
ム９．６９を３０分間で加える。

さらに混合物を室温で１５時間かきまぜる。

次に反応混合物を氷水２１に注ぎ入れてエーテルで振と
うすることにより抽出する。

エーテル抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそ
してアスピレータ−真空中で蒸発する。

その残分を高真空で蒸留する。こうして沸点４２〜４４
°Ｃ／ ０．０３ Ｔｏｒｒの２−アリルオキシ−３−
クロル−ピラジンが得られる。

（５ｂ） ２−アリルオキシ−３−クロル−ピラジン３
４ｇと水７．２ ｍｌとをジメチルスルホキシド５００
ｍ１に溶かす。

かきまぜながらＮ−ブロムこはく酸イミド７１ｇを３０
分間で加え、この際冷却により反応温度を３０℃に保つ
。

さらに室温で３０分間かきまぜてから水１１で希釈する
。

この反応混合物をエーテルで振とうすることにより抽出
する。

エーテル抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそ
してアスピレータ−真空中で蒸発する。

こうして粗製の２−（３′−ブロム−２７−ヒトロキシ
ープロポキシ）−３−クロル−ピラジンが得られる。

例６ 例１に記載の方法に従って、５−フロム−３モルホリノ
ー２−（３’−−ｊロム−２′−ヒドロキシ−プロポキ
シ）−ピラジン３９．７９とｔ−ブチルアミン５１ｇと
から５−ブロム−３−モルホリノ−２−（３’−ｔ−ブ
チルアミノ−７−ヒトロキシープロポキシ）−ピラジン
が得られる。

融点は１０４〜１０５℃である。

例７ 例３に記載の方法に従って、５−ブロム−３−モルホリ
ノ−２−（３’−ｔ−ブチルアミノ−２′−ヒドロキシ
−プロポキシ）−ピラジン３．９９から融点１７５〜１
７６℃の３−モリホリノ−２−（３’ −ｔ−７”チル
アミノ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン塩
酸塩が得られる。

例８ ３−クロル−２−（３’−イソプロピルアミノ−２′−
ヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン７、５９とナトリ
ウムメチラート３．２ｇとをメタノール１５０ｍ１中で
還流の下で１０時間煮沸する。

反応混合物をアスピレータ−真空中で蒸発する。

その残分を２Ｎの塩酸とエーテルとの間に分配する。

その酸性水相を濃いかせいソーダ液でアルカリ性となし
そしてエーテルで振と５することにより抽出する。

エーテル抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそ
してアスピレータ−真空中で蒸発する。

こうして得た粗製の塩基をメタノールに溶かした塩化水
素酸のエーテル溶液から精製すれば、融点１５２〜１５
３℃の３−メトキシ−２−（３’イソプロピルアミノ−
２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン塩酸塩が得
られる。

例９ 例１に記載の方法に従って５−ブロム−３−イソプロピ
ルアミノ−２−（３’−フロム−２′−ヒドロキシ−プ
ロポキシ）−ピラジン３７ｇから５−ブロム−３−イソ
プロピルアミノ−２−（３’−イソプロピルアミノ−２
′−ヒドロキシ−プロポキシ−ピラジンが得られる。

融点はエーテルから結晶として取り出した後に１０８〜
１０９℃である。

原料として使った５−フロム−３−イソプロピルアミノ
−２−（３’−フロム−７−ヒトロキシープロポキシ）
−ピラジンは例１に記載の方法と同様にして次のように
して作ることができる。

（９ａ） ２，３−ジクロル−ピラジン１４９ｇ（１
，０モル）とイソプロピルアミンの４０％水溶液１．４
７とから、沸点１２０〜１２１°Ｃ／１２Ｔｏｒｒの２
−クロル−３−イソフロピルアミノ−ピラジンが得られ
る。

（９ｂ） ２−クロル−３−イソプロピルアミノ−ピ
ラジン８６．９から沸点１２１〜１２３°Ｃ／１２Ｔｏ
ｒｒの２−アリルオキシ−３−イソプロピルアミノ−ピ
ラジンが得られる。

（９ｃ） ２−アリルオキシ−３−イソプロピルアミ
ノ−ピラジン３９ｇから５−ブロム−３−イソフロビル
アミノ−２−（３’−ブロム−２７−ヒトロキシープロ
ポキシ）−ピラジンが得られる。

例１０ 例３に記載の方法に従って５−ブロム−３−イソプロピ
ルアミノ−２−（３’−イソプロピルアミノ−２′−ヒ
ドロキシ−プロポキシ）−ピラジン７ｇから融点１９８
〜２００°Ｃの３−イソプロピルアミノ−２−（３’−
イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−
ピラジン・ジ塩酸塩が得られる。

例１１ ２−クロル−３−モルホリノ−５−メチル−ピラジン１
０．７９と２−フェニル−３−イソプロピル−５−ヒド
ロキシメチル−オキサゾリジン１６．６．９とをヘキサ
メチルりん酸トリアミド１３０ｍ１に溶かす。

この溶液中にかきまぜなから０〜５℃でパラフィン油中
の水素化ナトリウムの５０％懸濁体３．６ｇを３０分間
で加える。

これを０〜５℃で１時間そして室温で２４時間かきまぜ
る。

この反応混合物を氷水５００ｍＡに注ぎ入れてエーテル
で振と５することにより抽出する。

エーテル抽出液を水で洗いそしてアスピレータ−真空中
で蒸発する。

その残分を１Ｎ硫酸２００ｍ１に溶かして室温で１５時
間かきまぜる。

次にこの反応混合物をエーテルで振とうすることにより
抽出する。

その酸性の水相を濃いかせいソーダ液でアルカリ性とな
しそしてエーテルで振とうすることにより抽出する。

エーテル抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそ
してアスピレータ−真空中で蒸発する。

その残分をエーテルとペンタンとの混合物から結晶とし
て取り出す。

こうして融点７７〜７８℃の２−（３′−イソプロピル
アミノ２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−モルホリ
ノ５−メチル−ピラジンが得られる。

これからフマル酸を使って作った酸性フマル酸塩はメタ
ノールとエーテルとの混合物から結晶化する。

融点は１８３〜１８４℃である。原料として使った２−
クロル−３−モルホリノ−５−メチル−ピラジンは次の
ようにして作ることができる。

２．３−ジクロル−５−メチル−ピラジン１６．３ｇと
モルホリン１ｏｏｒｆＬｌとを１００℃に６時間加熱す
る。

反応混合物をエーテル２００ｍ１で希釈して、水で振と
うすることにより繰返し抽出する。

エーテル相を硫酸ナトリウムで乾かしそしてアスピレー
タ−真空中で蒸発する。

その残分をアスピレータ−真空中で蒸留する。

こうして沸点１６６〜１６７°Ｇ／ １５ Ｔｏｒｒの
２−クロル−３−モルホリノ−５−メチル−ピラジンを
得る。

例１２ 例３に記載の方法に従って、３−クロル−２−（３′−
イソプロピルアミノ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）
−ピラジン４．９ｇから２−（３’−イソプロピルアミ
ノ−２−ヒドロキシーフロポキン）−ピラジンが得られ
る。

これからフマル酸を使って作ったフマル酸塩はイソプロ
パツールかう結晶化し、融点は１３６〜１３７℃である
。

例１３ 例１１に記載の方法に従って、２−クロル−３−アリル
オキシ−ピラジン８．５ｇから２−（３’−イソプロピ
ルアミノ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−アリ
ルオキシ−ピラジンが得られる。

フマル酸を使って作ったそのフマル酸塩はメタノールと
アセトンとの混合物から結晶化し、融点は１４９〜１５
０℃である。

例１４ 例１１に記載の方法に従って、２−クロル−３−（２′
−メトキシエトキシ）−ピラジン９．４ｇ（０，０５モ
ル）から３−（２’−メトキシエトキシ）−２−（３’
−イソプロピルアミノ−２′−ヒドロキシーフロポキシ
）−ピラジンが得られる。

これからフマル酸を使って作ったフマル酸塩はメタノー
ルとアセトンとの混合物から結晶化し、融点は１２０〜
１２１℃である。

原料として使った２−クロル−３−（２’−メトキシエ
トキシ）−ピラジンは次のようにして作ることができる
。

２．３−ジクロルピラジン１４．９ｇ（０，１モル）と
エチレングリコールモノメチルエーテル３０ｇ（０，５
モル）とをヘキサメチルりん酸トリアミド１５０ｍ１に
溶かしそしてこれにパラフィン油中の水素ナトリウムの
５０％懸濁体４．８ｇ（０，７モル）を０〜５°Ｃで少
しずつ加える。

次に室温で１５時間かきまぜる。

反応混合物を氷水１１に注ぎ入れてエーテルで振と５す
ることにより抽出する。

エーテル抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそ
してアスピレータ−真空中で蒸発する。

その残分を高真空中で蒸留する。

こうして２−クロル−３−（２’−メトキシエトキシ）
ピラジンが得うれる。

沸点７４℃１０．００３Ｔｏｒｒ 、ｎ２２１．５１１
８゜ 例１５ 例８に記載の方法に従って、メタノール１５０ｒｎｌ中
で３−クロル−２−（３’−イソプロピルアミノ−２′
−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン７．５ｇ（０，
０３モル）とエチルメルカプタン２．８ｇ（０，０４５
モル）とナトリウムメチラート２，４９（０，０４５モ
ル）とを３０時間還流することによって粗製の塩基を得
る。

これをフマル酸１．７４ｇと反応させて３−エチルチオ
−２−（３’−イソプロピルアミノ−２′−ヒドロキシ
−プロポキシ）−ピラジン・フマル酸塩を得る。

融点は１５８〜１６０℃である（メタノールとエーテル
との混合物から結晶として取り出す）。

例１６ ３−クロル−２−（３′−イソプロピルアミノ２′−ヒ
ドロキシ−プロポキシ）−ヒラジン９．８．９（０，０
４モル）を４−ヒドロキシピペリジン１２．１９（０，
１２モル）と共に１３０℃に１時間加熱する。

反応混合物を冷却した後にクロロホルムとエーテルとの
１：３の混合物に溶かし、２Ｎのかせいソーダ液および
水で洗う。

その有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、アスピレータ−
真空中で蒸発する。

こうして融点８８〜９１°Ｃ（エーテルとペンタンとの
混合物から）の３−（４’−ヒドロキシ−１′−ピペリ
ジル）−２−（３’−イソプロピルアミノ−２′−ヒド
ロキシ−プロポキシ）−ピラジンが得られる。

これからシクロヘキシルアミノスルホン酸を使って作っ
たシクラメートはアセトンから結晶化し、融点は９０〜
９２℃である。

例１７ 例１６に記載の方法に従って、３−クロル−２（３／−
イソプロピルアミノ−２′−ヒドロキシプロポキシ）−
ヒラジン９．８ｇ（０，０４モル）とＮ−メチルピペラ
ジン１２．０．９ （０，１２モル）とから、融点６２
〜６４℃（石油エーテルから）の３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−２−（３′−イソプロピルアミノ−
２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジンを得る。

フマル酸を使って作ったそのフマル酸塩はメタノールか
ら結晶化し、融点は２００〜２０１℃である。

例１８ 例１１に記載の方法によって２−クロル−３モルホリノ
ー５−メチルーピラジン１０．７ｇ（０，０５モル）と
２−フェニル−３−（１−フェニル−３−ブチル）−５
−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン１５．ｓ９ （０
，０５モル）とから２＝（３’−（１−フェニル−３−
ブチルアミノ）−２′−ヒドロキシ−プロポキシ〕−３
−モルホリノ５−メチル−ピラジンを得る。

フマル酸２．２５ｇを使ってメタノールとアセトンとの
混合物から融点１３４〜１３６℃のフマル酸塩を得る。

例１９ 例１１に記載の方法によって２−クロル−３−フェニル
チオ−ピラジン１１．１９（０，０５モル）と２−フェ
ニル−３−イソプロピル−５−ヒドロキシメチル−オキ
サゾリジン１３．２．９ （０，０６モル）とから、融
点７０〜７１℃（エーテルと石油エーテルとの混合物か
ら）の３−フェニルチオ２−（３’−イソプロピルアミ
ノ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジンを得る
。

これから作ったフマル酸塩はインプロパツールから結晶
化し、融点は１６７〜１６９℃である。

原料として使った２−クロル−３−フェニルチオ−ピラ
ジンは次のようにして作ることができる。

エタノール２００ＴｒＬｌに溶かしたナトリウムメチラ
ート１０．８ 、！？ （０，２モル）の溶液にチオフ
ェノール２２ｇ（０，２モル）と２，３−ジクロルピラ
ジン２９．８ｇ（０，２モル）とを順次に滴して、１時
間かきまぜる。

反応混合物を０℃に冷却し、析出した反応生成物を吸引
ろ別しそしてエタノールおよび水で洗う。

乾かした後に融点１００〜１１１℃の２−クロル−３−
フェニルチオ−ヒラジンが得られる。

例２０ 例１１に記載の方法に従って２，３−ジクロル−５−メ
チルピラジン８．２ 、！７ （０，０５モル）と２−
フェニル−３−イソプロピル−５−ヒドロキシメチル−
オキサゾリジンｌｉｇ（０，０５モル）とパラフィン油
中の水素化ナトリウムの５０％懸濁体３．４ｇとから、
融点１０９〜１１０°Ｃ（ベンゼンから”’）−め２−
クロル−３−（３’−イソプロピルアミノ−２′−ヒド
ロキシ−プロポキシ）−５−メチル−ピラジンを得る。

フマル酸を使って作ったそのフマル酸塩はメタノールと
エーテルとの混合物から結晶化し、融点は１６４〜１６
５℃である。

例２１ 例３に記載の方法に従って、２−クロル−３−（３′−
イソプロピルアミノ−２′−ヒドロキシ−１プロピルオ
キシ）−５−メチル−ピラジン５．２ｇ（ｏ、ｏ２モル
）から、融点７８〜７９°Ｃ（エーテルと石油エーテル
との混合物から）の３−（３’−イソプロビルアミノー
２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−５−メチル−ピラジ
ンを得る。

これから作った塩酸塩はメタノールとアセトンとの混合
物から結晶化し、融点は１２５℃である。

例２２ メタノール２５０Ｔｌｌ中の３−クロル−２−（３−ｔ
−７”チルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルオキ
シ）−ピラジン１３．０ｇ、エチルメルカプタン４．６
５ｇおよびナトリウムメチラート４．０５ｇを３０時間
還流する。

例８に記載のように処理した後、粗製塩基１４．０ｇを
得、そしてこれからエーテル性塩酸とともに３−エチル
チオ−２−（３’−ｔ−ブチルアミノ−２′−ヒドロキ
シ−１′−プロピルオキシ）−ピラジン塩酸塩が得られ
る。

これはメタノール／エーテルから再結晶される。

融点１４７〜１４８℃。例２３ メタノール８５０ｍ１中の３−クロル−２−（３ｔ−ブ
チルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルオキシ）−
ピラジン１３．０ｇ１メチルメルカプタン３．６ｇおよ
びナトリウムメチラート４．０５ｇを３０時間還流する
。

例８のように処理した後、粗製塩基１１．９ｇを得る。

そしてこれからフマル酸の計算量とともに３−メチルチ
オ−２−（３’−ｔ−ブチルアミノ−２′−ヒドロキシ
−１７−プロピルオキシ）−ピラジンフマル酸塩（２：
１）が得られ、これはイソプロパツールから再結晶され
る。

融点１８４〜１８５°Ｃ０ 例２４ ２．３−ジクロルピラジン４４．７９および２フェニル
−３−ｔ −７”チル−５−ヒドロキシメチル−オキサ
ゾリジン７０．５９をヘキサメチルリン酸トリアミド３
００継中に溶解する。

この溶液に０〜５℃でかきまぜながらパラフィン中の水
素化ナトリウムの５５％懸濁液１３．１ｇを１時間のう
ちに混入する。

次に反応混合物を室温で１５時間かきまぜ、それから氷
水中に性用し、そしてエーテルで抽出する。

合併したエーテル抽出物を水流真空中で濃縮し、油状残
さを２Ｎ硫酸３００ｍｌ中に溶解し、溶液を室温で２時
間かきまぜ、そして次にエーテルで抽出する。

水性相を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、そ
してベンゼン／エーテル（１：１）で抽出する。

ベンゼン／エーテル抽出物を水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして水流真空中で濃縮する。

残さをベンゼン／石油エーテルから再結晶すると、３−
クロル−２−（３’−ｔ−ブチルアミノ−２′−ヒドロ
キシ−１′−プロピルオキシ）−ピラジンを得る。

融点１０５〜１０６℃。

例２５ クロロホルム８０ｍ１中の５−ブロム−３−モルホリノ
−２−（３’−ブロム−２′−ヒドロキシ−プロポキシ
）−ピラジン７、９４９の溶液にヘキサメチレンテトラ
ミン２．９ｇを加え、この混合物を室温で４８時間置く
。

次に溶媒を減圧下で留去し、残さを２Ｎ塩酸３０−で処
理し、反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。

残さを無水エタノール１５０ｍ１で処理し、混合物を還
流下で５分間処理し、熱ろ過し、ろ液を蒸発乾固し、続
いて残さを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液４５ｍ１で処理す
る。

混合物を蒸発乾固し、残さをエタノール５０ｍ１で処理
する。

混合物をろ過した後、ろ液を蒸発乾固すると２（３／−
アミノ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−５−ブロム
−３−モルホリノ−ピラジンが得られ、これを次にメタ
ノール７０ｍ１中に溶かす。

塩化水素の２Ｎメタノ一ル溶液４ｍｌを前記ピラジン化
合物のメタノール溶液に加え、次にかきまぜながら約３
０分間かけてシアノボロヒドリドナトリウム１．５ｇと
アセトン１２ＷＬｌとを加える。

２−（３’−アミノ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）
−５−ブロム−３−モルホリノ−ピラジンとアセトンと
の反応により形成されるシッフ塩基を含む反応混合物を
室温で１晩かきまぜ、真空下で留去し、残さを２Ｎ塩酸
で酸性化する。

水溶液をエーテル３０ＴＬｌで抽出する。

酸性水性相を分離し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカ
リ性にし、脱気板と５によりエーテルで抽出する。

集めたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾かし、蒸
発乾固する。

こうして得られる粗塩基をメタノール中に溶かし、塩酸
のエーテル性溶液を加えることによって塩酸塩に変える
。

こうして５−ブロム−３−モノＶホリノ−２−（３’−
イソプロピルアミノ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）
−ピラジン塩酸塩が得られる。

融点は２０２〜２０３℃である。例２６ イソプロパノール１００ＴＬｌ中の３−クロル−２（２
／ 、 ３／−エポキシ−プロポキシ）−ピラジン１５
．０．９の溶液にイソプロピルアミン２０ｇを加え、次
にこの混合物を加熱して還流下で３時間煮沸する。

反応混合物を真空下で留去し、残さを酢酸エチル３００
ｍ１中に溶かし、この溶液を２Ｎ塩酸１００１７１１で
抽出する。

塩酸抽出物を濃水酸化ナトリウム溶液３０ｍ１でアルカ
リ性に変え、酢酸エチル１００７７２１ずつで３回抽出
する。

有機相を各各塩化ナトリウム溶液１０ｍ１で洗い、それ
らを集めて硫酸マグネシウム上で乾かす。

こうして２（３′−イソプロピルアミノ−２′−ヒドロ
キシーフロポキシ）−３−クロル−ピラジンが得られる
。

エーテルから再結晶すると融点は９９〜１００℃である
。

塩酸塩（メタノール／エーテルから抽出〕の融点は１８
３°Ｃである。

出発材料として使用する３−クロル−２−（２’。

３′−エポキシ−プロポキシ）−ピラジンは以下のよう
にして調製することができる。

（ａ） １．２−ジメトキシエタン６００ｍ１中の水
素化ナトリウム１６．５．９の懸濁液中に、反応を制御
下におきながら、２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメ
チルジオキソラン１０８ｇを滴加する。

次にこの混合物を５０〜６０℃の浴温下で１時間かきま
ぜる。

こうして得られるシェリ一様懸濁物に２，３−ジクロル
ピラジン１００．Ｏｇを少しずつ還流下で加える。

この添加の終了後、粘性の減った反応混合物を還流下で
更に３時間かきまぜる。

溶媒を真空下で留去し、残さをエーテル２１と水２００
ＴｒＬｌとの間に分配する。

エーテル相を硫酸マグネシウム上で乾かす。

エーテルを留去した後に残る生成物を高真空下で蒸留す
ると３−クロル−２−（２’、２’−ジメチル−１７，
３／−ジオキソラニルー（４’）〕−〕メトキシーピラ
ジが得られる。

（ｂ） −１１−タノール１００ｍ１中の３−クロル
−２（２／ 、 ２／−ジメチル−１７，３／−ジオキ
ソランル−（４’））−メトキシ−ピラジン１５７ｇの
溶液に２Ｎ塩酸３２０ｍ１を加え、混合物を室温で２時
間かきまぜる。

エタノールを留去してから、生成物を最小量の水（約１
００ｍＡ）中に溶かし、この溶液をエーテル１００ｍ１
で洗い、水性相を濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性
にする。

分離した油状体を酢酸エチル２００ｍ１ずつで３回抽出
し、抽出物を各各塩化ナトリウム溶液２０１ｒＬｌで洗
い、乾かし、そして留去すれば残さとして粗３−クロル
−２（２／、／３／−ジヒドロキシ−プロポキシ）−ピ
ラジンが残る。

（ｃ） ピリジン１００ｍ１中の粗３−りｏ ＃ −
２−（２／ 、 ３／−ジヒドロキシ−プロポキシ）−
ピラジン４０．６ｇの溶液にメタンスルホン酸クロリド
２５．２ｇを１時間かけてかきまぜながらそして０〜５
℃に冷やしながら滴加する。

次に反応混合物を室温で更に５時間かきまぜ、続いて氷
水２００ｍ１上に注ぐ。

分離する油状体は粗３クロルー２−３′−メタンスルホ
ニルオキシ−２′ヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン
であり、これは粗製の状態で更に変換される。

（ｄ） 粗３−クロル−２−（３’−メタンスルホニ
ルオキシ−２′−ヒドロキシ−プロポキシ）−ピラジン
６７ｇと塩化メチレン４００ｍ１とＩＮ水酸化ナトリウ
ム溶液２４０１ｎｌとテトラブチルアンモニウムクロリ
ド５ｇとを室温で１５時間かきまぜる。

塩化メチレン相を分離し、水４０ｍ１ずつで２回洗い、
乾かし、留去すると３−クロル−２−（２’、３’−エ
ポキシ−プロポキシ）−ピラジンが分離し、これを前記
のとおりに処理する。

例２７ 例２６（ｃ）に記載の方法で得られる粗３−クロル２−
（３’−）タンスルホニルオキシ−２′−ヒドロキシ−
プロポキシ）−ピラジン５６．４ｇとイソプロピルアミ
ン５９ｇとを例５に記載されているように反応させると
３−クロル−２−（３’−イソプロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−プロポキシ）−ピラジンが得られる。

融点は９９〜１００°Ｃ（エーテルから）である。

例２８ 有効物質５０１Ｒ９を含む錠剤を次の組成において常法
によって作る。

製法 ２−（３’−ｔ−ブチルアミノ−２７−ヒドロキシプロ
ポキシ）−３−モルホリノピラジンを小麦でんぷんの１
部分、乳糖およびコロイド状けい酸と混合し、この混合
物をふるいに通して粉末混合物を得る。

小麦でんぷんの他の１部分を５倍量の水と共に水浴上で
ペースト化しそして上記の粉末混合物をこのペーストと
共に軟塊が生成するまでこねまぜる。

この塑性物質を目の大きさが約３關のふるいに通し、乾
かし、得られた乾いた顆粒を再びふるいに通す。

これに残りの小麦でんぷん、タルクおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、この混合物を圧縮して重さが２
００■の割れ目付き錠剤にする。

１日当りの投与量は体重が約７５ｋｇの温血動物の場合
に約１／ｌ！〜４錠であるが、その相当する有効物質投
与量を相応する組成の錠剤１個に含ませることもできる
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 （式中Ｒ３は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン
   原子であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
   コキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルコキシ低
   級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニルチオ基
   、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、モ
   ルホリノ基、。 ４−ヒドロキシピペリジル基またはＮ−低級アルキルピ
   ペラジニル基であり、上記式中のＺ、と後記式中のＺ２
   との１方はアミノ基であり他方は反応性にエステル化
   された水酸基でありそしてＸｌは水酸基であるか、また
   はＺｌ とＸｌ とは−緒になってエポキシ基を形
   威しモしてＺ２はアミノ基であるものとする） で表わされる化合物と式 （式中Ｒ７は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は低
   級アルキル基またはフェニル低級アルキル基であり、Ｚ
   ２は前記で与えた意味である）で表わさせる化合物とを
   反応させ、そして所望により、得られる異性体混合物（
   ラセミ体混合物）を純粋な光学的（ジアステレオマー）
   異性体に分離し、または所望により、ラセミ化合物を光
   学対掌体に分割し、または所望により、式（Ｉ）で表わ
   される遊離化合物を塩特に薬理学的に受は入れることの
   できる酸付加塩に変え、または所望により、式（Ｉ）で
   表わされる化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変え
   ることを特徴とする、式（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３および
   Ｒ４は前記で与えた意味である） で表わされる新規ピラジニルオキシ化合物、その異性体
   混合物（ラセミ体混合物）、純粋な光学的（ジアステレ
   オマー）異性体、光学対掌体または塩特に薬理学的に受
   は入れることのできる酸付加塩の製法。 ２式 （式中Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は低
   級アルキル基またはフェニル低級アルキル基であり、Ｒ
   ３は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であ
   り、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基
   、低級アルケニルオキシ基、低級アルコキシ低級アルコ
   キシ基、低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、低級ア
   ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、モルホリノ
   基、４−ヒドロキシピペリジル基またはＮ−低級アルキ
   ルピペラジニル基であり、Ｚ３は置換されていないかま
   たはフェニル基で置換されているメチレン基であるかま
   たはＺ３はカルボニル基もしくはチオカルボニル基であ
   る） で表わされる化合物を加水分解し、そして所望により、
   得られる異性体混合物（ラセミ体混合物）を純粋な光学
   的（ジアステレオマー）異性体に分離し、または所望に
   より、ラセミ化合物を光学対掌体に分割し、または所望
   により、式（１）で表わされる遊離化合物を塩特に薬理
   学的に受は入れることのできる酸付加塩に変え、または
   所望により、式（１）で表わされる化合物の塩を遊離化
   合物または他の塩に変えることを特徴とする、式（式中
   Ｒ，、Ｒ２Ｊ Ｒ３およびＲ４は前記で与えた意味であ
   る） で表わされる新規ピラジニルオキシ化合物、その異性体
   混合物（ラセミ体混合物）、純粋な光学的（ジアステレ
   オマー）異性体、光学対掌体または塩特に薬理学的に受
   は入れることのできる酸付加塩の製法。 ３式 〔式中Ｒ３は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン
   原子であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
   コキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルコキシ低
   級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フェニルチオ基
   、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、モ
   ルホリノ基、４−ヒドロキシピペリジル基またはＮ−低
   級アルキルピペラジニル基であり、基−Ｘ２Ｈは基ＣＨ
   （ＣＨ３）Ｒ２であり、Ｒ２は低級アルキル基またはフ
   ェニル低級アルキル基である〕 で表わされるシック塩基を還元し、そして所望により、
   得られる異性体混合物（ラセミ体混合物）を純粋な光学
   的（ジアステレオマー）異性体に分離し、または所望に
   より、ラセミ化合物を光学対掌体に分割し、または所望
   により、式（Ｉａ）で表わされる遊離化合物を塩特に薬
   理学的に受は入れることのできる酸付加塩に変え、また
   は所望により、式（Ｉａ）で表わされる化合物の塩を遊
   離化合物または他の塩に変えることを特徴とする、式 （式中Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記で与えた意味である
   ） で表わされる新規ピラジニルオキシ化合物、その異性体
   混合物（ラセミ体混合物）、純粋な光学的（ジアステレ
   オマー）異性体、光学対掌体または塩特に薬理学的に受
   は入れることのできる酸付加塩の製法。 （式中Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は低
   級アルキル基またはフェニル低級アルキル基であり、Ｒ
   ｂは水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であ
   り、Ｒｂは水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基
   、低級アルケニルオキシ基、低級アルコキシ低級アルコ
   キシ基、低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、低級ア
   ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、モルホリノ
   基、４−ヒドロキシピペリジル基またはＮ−低級アルキ
   ルピペラジニル基であるが、ただし棺オよびＲｂの１方
   はハロゲン原子であるものとする）で表わされる化合物
   を接触水素化し、そして所望により、得られる異性体混
   合物（ラセミ体混合物）を純粋な光学的（ジアステレオ
   マー）異性体に分離し、または所望により、ラセミ化合
   物を光学対掌体に分割し、または所望により、式（Ｉｂ
   ）で表わされる遊離化合物を塩特に薬理学的に受は入れ
   ることのできる酸付加塩に変え、または所望により、式
   （Ｉｂ）で表わされる化合物の塩を遊離化合物または他
   の塩に変えることを特徴とする、式 （式中Ｒ１およびＲ２は前記で与えた意味であり、Ｒテ
   は把と同じ意味であってＲ１はＲｂと同じ意味であるが
   、ただしＲ３およびＲ４の１方は水素原子であるものと
   する） で表わされる新規ピラジニルオキシ化合物、その異性体
   混合物（ラセミ体混合物）、純粋な光学的（ジアステレ
   オマー）異性体、光学対掌体または塩特に薬理学的に受
   は入れることのできる酸付加塩の製法。 ５式 （式中Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は低
   級アルキル基またはフェニル低級アルキル基であり、Ｒ
   ３は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であ
   り、Ｒ２はハロゲン原子である） で表わされる化合物と低級アルカノールまたはそのアル
   カリ金属誘導体とを反応させ、そして所望により、得ら
   れる異性体混合物（ラセミ体混合物）を純粋な光学的（
   ジアステレオマー）異性体に分離し、または所望により
   、ラセミ化合物を光学対掌体に分割し、または所望によ
   り、式（Ｉｄ）で表わされる遊離化合物を塩特に薬理学
   的に受は入れることのできる酸付加塩に変え、または所
   望により、式（Ｉｄ）で表わされる化合物の塩を遊離化
   合物または他の塩に変えることを特徴とする特許 （式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記で与えた意味であり
   、繞は低級アルコキシ基である）で表わされる新規ピラ
   ジニルオキシ化合物、その異性体混合物（ラセミ体混合
   物）、純粋な光学的（ジアステレオマー）異性体、光学
   対掌体または塩特に薬理学的に受は入れることのできる
   酸付加塩の製法。 ６式 （式中Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は低
   級アルキル基またはフェニル低級アルキル基であり、Ｒ
   ３は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であ
   り、ｄはハロゲン原子である） で表わされる化合物とメルカプタンまたはそのアルカリ
   金属誘導体とを反応させ、そして所望により、得られる
   異性体混合物（ラセミ体混合物）を純粋な光学的（ジア
   ステレオマー）異性体に分離し、または所望により、ラ
   セミ化合物を光学対掌体に分割し、または所望により、
   式（Ｉｆ）で表わされる遊離化合物を塩特に薬理学的に
   受は入れることのできる酸付加塩に変え、または所望に
   より、式（Ｉｆ）で表わされる化合物の塩を遊離化合物
   または他の塩に変えることを特徴とする 式（式中Ｒ１
   ，Ｒ２およびＲ３は前記で与えた意味であり、罵は低級
   ７７１４ルチオ基である）で表わされる新規ピラジニル
   オキシ化合物、その異性体混合物（ラセミ体混合物）、
   純粋な光学的（ジアステレオマー）異性体、光学対掌体
   または塩特に薬理学的に受は入れることのできる酸付加
   塩の製法。 ７式 （式中Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は低
   級アルキル基またはフェニル低級アルキル基であり、Ｒ
   ３は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であ
   り、酔はハロゲン原子でである） で表わされる化合物と４−ヒドロキシピペリジンとを反
   応させ、そして所望により、得られる異性体混合物（ラ
   セミ体混合物）を純粋な光学的（ジアステレオマー）異
   性体に分離し、または所望により、ラセミ化合物を光学
   対掌体に分割し、または所望により、式（Ｉｇ）で表わ
   される遊離化合物を塩特に薬理学的に受は入れることの
   できる酸付加塩に変え、または所望により、式（１ｇ）
   で表わされる化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変
   えることを特徴とする、式 （式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記で与えた意味であり
   、己は４−ヒドロキシピペリジル基である） で表わされる新規ピラジニルオキシ化合物、その異性体
   混合物（ラセミ体混合物）、純粋な光学的（ジアステレ
   オマー）異性体、光学対掌体または塩特に薬理学的に受
   は入れることのできる酸付加塩の製法。 ８式 （式中Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、計２は低
   級アルキル基またはフェニル低級アルキル基であり、Ｒ
   ３は水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子であ
   り、沼はハロゲン原子である） で表わされる化合物とＮ−低級アルキル−ピペラジンと
   を反応させ、そして所望により、得られる異性体混合物
   （ラセミ体混合物）を純粋な光学的（ジアステレオマー
   ）異性体に分離し、または所望により、ラセミ化合物を
   光学対掌体に分割し、または所望により、式（ｉｈ）で
   表わされる遊離化合物を塩特に薬理学的に受は入れるこ
   とのできる酸付加塩に変え、または所望により、式（Ｉ
   ｈ）で表わされる化合物の塩を遊離化合物または他の塩
   に変えることを特徴とする、式 （式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記で与えた意味であり
   、ばはＮ−低級アルキル−ピペラジニル基である） ”ｑ表わｇれる新規ピラジニルオキシ化合物、その異性
   体混合物（ラセミ体混合物）、純粋な光学的（ジアステ
   レオマー ）異性体、光学対掌体または塩特に薬理学的
   に受は入れることのできる酸付加塩の製法。