JPS6216487A - 新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤 - Google Patents
新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤Info
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- JPS6216487A JPS6216487A JP60152332A JP15233285A JPS6216487A JP S6216487 A JPS6216487 A JP S6216487A JP 60152332 A JP60152332 A JP 60152332A JP 15233285 A JP15233285 A JP 15233285A JP S6216487 A JPS6216487 A JP S6216487A
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は新規なセファロスポリン誘導体及びその塩、こ
れらの製法並びに該化合物を有効成分と°する感染症治
療剤に係る。
れらの製法並びに該化合物を有効成分と°する感染症治
療剤に係る。
（従来の技術）
セファロスポリン類の研究は、Ｃｅｐｈａｌｏａｐｏｒ
ｉｕｍａａｒｅｍｏｎｌｕｍ、の培養液から数種の抗生
物質が分離され、セファロスポリンＰ１〜Ｐ５及びＮと
命名されたことに端緒を発している。その後粗製セファ
ロスポリンＮからセファロスポリンＣが単離された。
ｉｕｍａａｒｅｍｏｎｌｕｍ、の培養液から数種の抗生
物質が分離され、セファロスポリンＰ１〜Ｐ５及びＮと
命名されたことに端緒を発している。その後粗製セファ
ロスポリンＮからセファロスポリンＣが単離された。
このセファロスポリンＣは抗菌スペク）Ａ／が汎く、ダ
ラム陽性菌及び陰性菌の発育を阻害するが抗菌力が弱い
点に課題があった。
ラム陽性菌及び陰性菌の発育を阻害するが抗菌力が弱い
点に課題があった。
このためにセファロスゾリンＣの３位におけるアセトキ
シメチル基を他の基に置換したシ、７位におけるアミノ
基に結合しているＤ−α−アミノアジピン酸基に代えて
他の酸基を導入した各種の誘導体が開発されて来た。こ
れら誘導体の代表例としては、例えばセファロリジン即
ち７−（２−チェニル）アセトアミド−３−ピリジン−
１−イルメチル−３−セフェム−４−カルがキシレート
（米国特許第３４４９３３８号）、セフォタキシム即ち
−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カル〆キシレートのナトリウム
塩（米国特許第４１５２４３２号）等がある。
シメチル基を他の基に置換したシ、７位におけるアミノ
基に結合しているＤ−α−アミノアジピン酸基に代えて
他の酸基を導入した各種の誘導体が開発されて来た。こ
れら誘導体の代表例としては、例えばセファロリジン即
ち７−（２−チェニル）アセトアミド−３−ピリジン−
１−イルメチル−３−セフェム−４−カルがキシレート
（米国特許第３４４９３３８号）、セフォタキシム即ち
−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カル〆キシレートのナトリウム
塩（米国特許第４１５２４３２号）等がある。
（発明が解決しようとする問題点）
セファロスポリンＣの各種誘導体はペニシリンと比較す
る場合に抗菌スペクトルが汎くグラム陰性菌感染症にも
有効であシ、ペニシリンとの交差アレルギも少なくペニ
シリン過敏症のヒトにも用いることができ且つペニシリ
ンとの交差耐性も少ないために、上記セファロリジンを
含めその幾つかは臨床上において既に重要な地位を占め
るに至っている。
る場合に抗菌スペクトルが汎くグラム陰性菌感染症にも
有効であシ、ペニシリンとの交差アレルギも少なくペニ
シリン過敏症のヒトにも用いることができ且つペニシリ
ンとの交差耐性も少ないために、上記セファロリジンを
含めその幾つかは臨床上において既に重要な地位を占め
るに至っている。
しかしながら、セファロスポリン系化合物による抗生物
質療法を更に進展させるために、抗菌スペクトルが更に
広汎であシ且つ耐性菌殊にダラム陰性菌に対して高活性
を有するものが臨床上型まれているのが現状である。
質療法を更に進展させるために、抗菌スペクトルが更に
広汎であシ且つ耐性菌殊にダラム陰性菌に対して高活性
を有するものが臨床上型まれているのが現状である。
従って、本発明の主たる課題は抗菌スペクトルが広汎で
あシ従って適用範囲が汎く、高活性を有し従って抗菌力
が強く、しかも毒性が低く従って使用安全性に優れた新
規なセフ了ロスホリン誘導体を提供することである。
あシ従って適用範囲が汎く、高活性を有し従って抗菌力
が強く、しかも毒性が低く従って使用安全性に優れた新
規なセフ了ロスホリン誘導体を提供することである。
本発明の附随的課題は、°このような新規なセファロス
／ リフ誘導体の製法並びに該誘導体を有効成分とする
感染症治療剤を提供することにある。
／ リフ誘導体の製法並びに該誘導体を有効成分とする
感染症治療剤を提供することにある。
（問題点を解決するための手段及び作用）セファロスポ
リン類はペニシリン類と同様にその構造骨格中のβ−ラ
クタム環が開裂する場合に抗菌力が失活する。
リン類はペニシリン類と同様にその構造骨格中のβ−ラ
クタム環が開裂する場合に抗菌力が失活する。
従って、本発明者等はβ−ラクタマーゼに対して比較的
安定であシ且つ抗菌スペクトルの広汎なセファロスポリ
ン系抗生物質を求めて鋭意研究を重ねた結果、３位にピ
ロリジニウムメチル基を有する新規なセファロスポリン
誘導体を見出すに至った〇 本発明によるこのセファロスポリン誘導体は、式 （式中Ｒはβ−ラクタム抗生物質に関して周知の有機残
基を意味し、Ｑは基 を意味し、点線は場合によシ存在する二重結合を意味し
、Ｒ１は水素、アルキル基又は基−（ＣＨ２）ｎＲ２を
意味し、Ｒはシアノ基、カルボキシル基、アルコキシカ
／Ｉ／テニル基、置換されていることのできるアミノ基
、置換されていることのできるアミノカルボニル基を意
味し、ｎはθ−５の整数を意味する） にて示される。
安定であシ且つ抗菌スペクトルの広汎なセファロスポリ
ン系抗生物質を求めて鋭意研究を重ねた結果、３位にピ
ロリジニウムメチル基を有する新規なセファロスポリン
誘導体を見出すに至った〇 本発明によるこのセファロスポリン誘導体は、式 （式中Ｒはβ−ラクタム抗生物質に関して周知の有機残
基を意味し、Ｑは基 を意味し、点線は場合によシ存在する二重結合を意味し
、Ｒ１は水素、アルキル基又は基−（ＣＨ２）ｎＲ２を
意味し、Ｒはシアノ基、カルボキシル基、アルコキシカ
／Ｉ／テニル基、置換されていることのできるアミノ基
、置換されていることのできるアミノカルボニル基を意
味し、ｎはθ−５の整数を意味する） にて示される。
有機残基Ｒとしては、例えば下記の如き基であることが
できる。
できる。
Ｈ
ＯＯＨ
Ｃ２Ｈ５
ＮＣＣＨ２−、ＮＣＣＨ２５ＣＩＩ２− 。
＝ ＮｏＣＨ３
これら基の内で、イミノエーテル結合を有している場合
にはシン配置のものが好ましい。
にはシン配置のものが好ましい。
本発明における七ファロスポリン誘導体の３位部分にお
けるＱの置換基Ｒ１においてアルキル基とは直鎖状、枝
鎖状又は環状アルキル基であることができ、直鎖状アル
キル基としては炭素数１〜１゜のもの例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−にメチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ｆフル基等を挙げることができ、枝鎖状
アルキル基としてはイソプロピル、イソブチル、５ｅｃ
−フｆル、ｔａｒｔ−ブチル、イソペンチル基等を挙げ
ることができ、環状アルキル基としては炭素数３以上の
もの例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基等を挙げるこ
とができる。
けるＱの置換基Ｒ１においてアルキル基とは直鎖状、枝
鎖状又は環状アルキル基であることができ、直鎖状アル
キル基としては炭素数１〜１゜のもの例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−にメチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ｆフル基等を挙げることができ、枝鎖状
アルキル基としてはイソプロピル、イソブチル、５ｅｃ
−フｆル、ｔａｒｔ−ブチル、イソペンチル基等を挙げ
ることができ、環状アルキル基としては炭素数３以上の
もの例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基等を挙げるこ
とができる。
置換基Ｒ１が基−（ＣＨ２）ｎＲ２を意味する場合の具
体例としてはシアノ、シアノメチル、シアノエチル、シ
アノプロピル、シアノブチル、シアンペンチル、カルボ
キシ、カルボキシエチル、カルボキシエチル、カルだキ
シプロピル、カルボキシエチル、カルボキシエチル、メ
トキシカルボニル、エトキシカルブニル、プロビルオキ
シカルブニル、メチルオキシカルゴニル、メトキシカル
ゼニルメチル、エトキシカルボニルブチル、プロピルオ
キシカルビニルメチル、ブチルオキシカルがニルメチル
、メトキシカル？ニルエチル、エトキシカルボニルブチ
ル、プロピルオキシカルボニルエチル、メチルオキクカ
ルゴニルエチル、メトキシカルボニルグロヒ〃、エトキ
シカルボニルプロビル、メトキシカルゲニルプチル、エ
トキシカルボニルブチル、アミノメチル、メチルアミノ
メチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、
・ジメチルアミノメチル、モル７オリノメチル、ピロリ
ジノメチル、ピペリジノメチル、ピペラジノメチル、ベ
ンジルアミノメチル、アミノエチル、メチルアミノエチ
ル、ジメチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジエ
チルアミノエチル、モルフォリノエチル、ピロリジノエ
チル、ピペリジノエチル、ピペラジノエチル、ベンジル
アミノエチル、ホルミルアミノメチル、アセチルアミノ
メチル、メトキシカルゲニルアミノメチル、エトキシカ
ルボニルアミノメチル、ペンジルオキシカルゲニルアミ
ノメチル、ホルミルアミノエチル、アセチルアミノエチ
ル、メトキシカルがニルアミノエチル、エトキシカルブ
ニルアミノエチル、ペンジルオキシカルブニルアミノエ
チル、アミノカルボニル、メチルアミノカルブニル、ジ
メチルアミノカルブニル、エチルアミノエル？ニル、ジ
エチルアミノカルボニル、モルフォリノカルボニル、ピ
ペジノカル〆ニル、ピペラジノエルＭニル、ピペラジノ
エルゲニル、スルフオニチルアミノカルビニル、アミノ
カルがニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、ジ
メチルアミノカルがニルメチル、メチルアミノカルボニ
ルエチル、ジエチルアミノカルボニルメチル、モルフォ
リノカルボニルメチル、ビロリジノカルゴニルメチル、
ピペリジノカルがニルメチル、ヒヘラジノカルポニルメ
チル、スルフオニチルアミノカルがニルメチル、アミノ
カルボニルエチル、メチルアミノカルボニルエチル、ジ
メチルアミノカルボニルエチル、エチルアミノカル？ニ
ルエチル、ジエチルアミノカルブニルエチル、モルフォ
リノカルボニルエチル、ピロリジノカルがニルエチル、
ビホリシノカルが＝ ／ｌ／ ｘ チＡ／、ビペラジノ
カルデニルエチル、スルフオニチルアミノ力ルゲニルエ
チル基等を挙げることができ、これらの基はピロリチジ
ンの１，２．３又は８位に結合していることができる。
体例としてはシアノ、シアノメチル、シアノエチル、シ
アノプロピル、シアノブチル、シアンペンチル、カルボ
キシ、カルボキシエチル、カルボキシエチル、カルだキ
シプロピル、カルボキシエチル、カルボキシエチル、メ
トキシカルボニル、エトキシカルブニル、プロビルオキ
シカルブニル、メチルオキシカルゴニル、メトキシカル
ゼニルメチル、エトキシカルボニルブチル、プロピルオ
キシカルビニルメチル、ブチルオキシカルがニルメチル
、メトキシカル？ニルエチル、エトキシカルボニルブチ
ル、プロピルオキシカルボニルエチル、メチルオキクカ
ルゴニルエチル、メトキシカルボニルグロヒ〃、エトキ
シカルボニルプロビル、メトキシカルゲニルプチル、エ
トキシカルボニルブチル、アミノメチル、メチルアミノ
メチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、
・ジメチルアミノメチル、モル７オリノメチル、ピロリ
ジノメチル、ピペリジノメチル、ピペラジノメチル、ベ
ンジルアミノメチル、アミノエチル、メチルアミノエチ
ル、ジメチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジエ
チルアミノエチル、モルフォリノエチル、ピロリジノエ
チル、ピペリジノエチル、ピペラジノエチル、ベンジル
アミノエチル、ホルミルアミノメチル、アセチルアミノ
メチル、メトキシカルゲニルアミノメチル、エトキシカ
ルボニルアミノメチル、ペンジルオキシカルゲニルアミ
ノメチル、ホルミルアミノエチル、アセチルアミノエチ
ル、メトキシカルがニルアミノエチル、エトキシカルブ
ニルアミノエチル、ペンジルオキシカルブニルアミノエ
チル、アミノカルボニル、メチルアミノカルブニル、ジ
メチルアミノカルブニル、エチルアミノエル？ニル、ジ
エチルアミノカルボニル、モルフォリノカルボニル、ピ
ペジノカル〆ニル、ピペラジノエルＭニル、ピペラジノ
エルゲニル、スルフオニチルアミノカルビニル、アミノ
カルがニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、ジ
メチルアミノカルがニルメチル、メチルアミノカルボニ
ルエチル、ジエチルアミノカルボニルメチル、モルフォ
リノカルボニルメチル、ビロリジノカルゴニルメチル、
ピペリジノカルがニルメチル、ヒヘラジノカルポニルメ
チル、スルフオニチルアミノカルがニルメチル、アミノ
カルボニルエチル、メチルアミノカルボニルエチル、ジ
メチルアミノカルボニルエチル、エチルアミノカル？ニ
ルエチル、ジエチルアミノカルブニルエチル、モルフォ
リノカルボニルエチル、ピロリジノカルがニルエチル、
ビホリシノカルが＝ ／ｌ／ ｘ チＡ／、ビペラジノ
カルデニルエチル、スルフオニチルアミノ力ルゲニルエ
チル基等を挙げることができ、これらの基はピロリチジ
ンの１，２．３又は８位に結合していることができる。
本発明によるセファロスポリン誘導体の内で塩基性を有
する化合物例えば７位側鎖にアミノ置換複素環を有する
化合物及び３位側鎖にアミノ置換ピロリジニウムメチル
基を有する化合物等は酸付加塩を形成することができ、
塩形成用の酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等
の無機酸、並ヒニメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、７マール酸、マレイン酸等ノ
有機酸を挙げることができる。
する化合物例えば７位側鎖にアミノ置換複素環を有する
化合物及び３位側鎖にアミノ置換ピロリジニウムメチル
基を有する化合物等は酸付加塩を形成することができ、
塩形成用の酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等
の無機酸、並ヒニメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、７マール酸、マレイン酸等ノ
有機酸を挙げることができる。
本発明方法によれば、式Ｉにて示されるセファロスポリ
ン誘導体及びその塩は、式 （式中Ｒ′はβ−ラクタム抗生物質に関して周知の有機
残基であって場合により保護されたものを意味し、Ａは
カルボニル保護基を意味する）にて示される７−アシル
アミノ−３−アセトキシメｆＮ−セファロスポリンをノ
１０グン化） り７々キルシリルと反応させ、得られる
式 （式中Ｒ′及びＡは前記の意味を有し、Ｘは）・ログン
を意味する） にて示される２−アシルアミノ−３−ノーロメチルセフ
ァロスポリンを式 （式中Ｒ１及び点線は既述の意味を有する）にて示され
るピロリチジン化合物と反応させ、保護基が存在する場
合にはこれを脱離させ、次いで必要に応じ塩に変するこ
とによシ製造することができる。
ン誘導体及びその塩は、式 （式中Ｒ′はβ−ラクタム抗生物質に関して周知の有機
残基であって場合により保護されたものを意味し、Ａは
カルボニル保護基を意味する）にて示される７−アシル
アミノ−３−アセトキシメｆＮ−セファロスポリンをノ
１０グン化） り７々キルシリルと反応させ、得られる
式 （式中Ｒ′及びＡは前記の意味を有し、Ｘは）・ログン
を意味する） にて示される２−アシルアミノ−３−ノーロメチルセフ
ァロスポリンを式 （式中Ｒ１及び点線は既述の意味を有する）にて示され
るピロリチジン化合物と反応させ、保護基が存在する場
合にはこれを脱離させ、次いで必要に応じ塩に変するこ
とによシ製造することができる。
７位の有機残基Ｒの保護基としてはトリチル、アルコキ
シカルボニル、アリルアルコキシカルボニル基等を例示
することができ、４位のカルボキシル保護基Ａとしては
脱離が容易なエステル官能基例えばアルキル及び置換ア
ルキル（１−メチル、２．２．２− ）リハロエチル等
）、ベンジル及び置換ベンジル（ｐ−メトキシベンジル
、ｐ−ニトロベンジル等）、トリアルキルシリル基等を
例示することができる。７位の有機残基Ｒの保護基と４
位のカルがキシル保護基Ａとを共通にし、これによって
導入や脱離を容易ならしめることができ、この意味から
共通保護基としてトリアルキルシリル例えばトリメチル
シリル基等であるのが殊に好ましい。
シカルボニル、アリルアルコキシカルボニル基等を例示
することができ、４位のカルボキシル保護基Ａとしては
脱離が容易なエステル官能基例えばアルキル及び置換ア
ルキル（１−メチル、２．２．２− ）リハロエチル等
）、ベンジル及び置換ベンジル（ｐ−メトキシベンジル
、ｐ−ニトロベンジル等）、トリアルキルシリル基等を
例示することができる。７位の有機残基Ｒの保護基と４
位のカルがキシル保護基Ａとを共通にし、これによって
導入や脱離を容易ならしめることができ、この意味から
共通保護基としてトリアルキルシリル例えばトリメチル
シリル基等であるのが殊に好ましい。
７−アシルアミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルがン酸から出発して３及び７位に共にトリ
メチルシリル基を導入して保護しようとする場合には、
出発物質であるカル？ン酸をハロダン化炭化水素溶媒例
えば塩化メチレン、クロロホルム、クロロエタン等又は
他の不活性有機溶媒例えばアセトニトリル、プロピルニ
トリル等に懸濁させ、汎用のシリル化剤例えばモノ又は
ビストリメチルシリルアセトアミド、好ましくはビスト
リメチルシリルトリフルオロアセトアミドを添加して攪
拌することによシこれを行なうことができる。
ム−４−カルがン酸から出発して３及び７位に共にトリ
メチルシリル基を導入して保護しようとする場合には、
出発物質であるカル？ン酸をハロダン化炭化水素溶媒例
えば塩化メチレン、クロロホルム、クロロエタン等又は
他の不活性有機溶媒例えばアセトニトリル、プロピルニ
トリル等に懸濁させ、汎用のシリル化剤例えばモノ又は
ビストリメチルシリルアセトアミド、好ましくはビスト
リメチルシリルトリフルオロアセトアミドを添加して攪
拌することによシこれを行なうことができる。
上記化合物■を化合物■に変するハロダン化トリアルキ
ルシリルとしては例えば沃化トリメチルシリルであるこ
とがマき、これは少なくとも１当量、好ましくは２〜３
倍当量用いるのが好ましい。
ルシリルとしては例えば沃化トリメチルシリルであるこ
とがマき、これは少なくとも１当量、好ましくは２〜３
倍当量用いるのが好ましい。
このハロダン化反応も室温下に攪拌するだけで進行する
。
。
生成する式■の３−ハロメチル誘導体は単離する必要は
必ずしもない。従って１反応混合物を濃縮し、揮発性物
質例えば溶媒を除去し、不活性溶媒例えばアセトニトリ
ルに溶解させ、次いでテトラヒドロフランを添加して未
反応ハロゲン化剤を分解しておけば良い。このようにし
て得られた３−ハロメチル誘導体含有溶液は適宜溶媒例
えばアセトニトリルに溶解させたピロリチジン又は置換
ピロリチジン（式■）の溶液と混合される（ピロリチジ
ン骨格にカルゲキシル、アミノ基等が存在する場合には
例えばビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド
等のシリル化剤で予め処理して保護しておくのが好まし
い）。式■の・３−ハロメチル誘導体と式■のピロリチ
ジン化合物との反応は室温下に攪拌するだけで容易に生
起進行する。
必ずしもない。従って１反応混合物を濃縮し、揮発性物
質例えば溶媒を除去し、不活性溶媒例えばアセトニトリ
ルに溶解させ、次いでテトラヒドロフランを添加して未
反応ハロゲン化剤を分解しておけば良い。このようにし
て得られた３−ハロメチル誘導体含有溶液は適宜溶媒例
えばアセトニトリルに溶解させたピロリチジン又は置換
ピロリチジン（式■）の溶液と混合される（ピロリチジ
ン骨格にカルゲキシル、アミノ基等が存在する場合には
例えばビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド
等のシリル化剤で予め処理して保護しておくのが好まし
い）。式■の・３−ハロメチル誘導体と式■のピロリチ
ジン化合物との反応は室温下に攪拌するだけで容易に生
起進行する。
反応終了後、反応混合物に水を添加すれば保護基は脱離
して目的化合物が沈澱してくるので、これを炉底する。
して目的化合物が沈澱してくるので、これを炉底する。
得られる生成物は一般に粗製物であり、従って精製に付
される。この精製は例えばカラムクロマトグラフィーに
より行なうことができる。
される。この精製は例えばカラムクロマトグラフィーに
より行なうことができる。
尚、出発物質の一方である７−アシルアミノセファロス
ポラン酸は市場で入手し得るものを用いることができ、
入手不可能な場合にも自体公知の手法によシ合成するこ
とができ、例えば３−〔（アセチルオキシ）メチル）−
７−〔Ｃ（，２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシ
イミノ）アセチル〕アミノ〕８−オキソ−５−チア−１
−アゾビシクロＣもｘ、ｏ〕オクト−２−エン−２−カ
ルゲン酸は米国特許第４１５２４３２号明細書に記載の
方法に従りて合成することができる。他方の出発物質で
あるピロリチジンも公知化合物であって例えばミヤノ等
″５ｙｎｔｈｅｓｉａ ’ １９７８年第７０１頁の方
法に従って合成することができ、置換ピロリチジンも自
体公知の方法例えばサトウ等 Ｃ″Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ’第１６巻、第７５５
頁（１９８１年）〕の方法によシ合成することができる
。
ポラン酸は市場で入手し得るものを用いることができ、
入手不可能な場合にも自体公知の手法によシ合成するこ
とができ、例えば３−〔（アセチルオキシ）メチル）−
７−〔Ｃ（，２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシ
イミノ）アセチル〕アミノ〕８−オキソ−５−チア−１
−アゾビシクロＣもｘ、ｏ〕オクト−２−エン−２−カ
ルゲン酸は米国特許第４１５２４３２号明細書に記載の
方法に従りて合成することができる。他方の出発物質で
あるピロリチジンも公知化合物であって例えばミヤノ等
″５ｙｎｔｈｅｓｉａ ’ １９７８年第７０１頁の方
法に従って合成することができ、置換ピロリチジンも自
体公知の方法例えばサトウ等 Ｃ″Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ’第１６巻、第７５５
頁（１９８１年）〕の方法によシ合成することができる
。
（発明の効果）
本発明によるセファロスポリン誘導体及びその塩は抗菌
スペクトルが広汎であシ病原性ダラム陽性及び陰性菌を
含む多くの微生物の発育を阻害し且つ抗菌力も強い。更
に、ＬＤ５ｏがマウスに関してＩｌ１以上／ｋｉ９で毒
性が極めて低いので感染症治療剤として用いる場合の使
用安全性に優れている。
スペクトルが広汎であシ病原性ダラム陽性及び陰性菌を
含む多くの微生物の発育を阻害し且つ抗菌力も強い。更
に、ＬＤ５ｏがマウスに関してＩｌ１以上／ｋｉ９で毒
性が極めて低いので感染症治療剤として用いる場合の使
用安全性に優れている。
又、このようなセファロスポリン誘導体を製造するため
の本発明方法は室温下に攪拌するだけで反応を実施する
ことができるので操作が容易であシ、更にその他の処理
も簡便であると云う利点を有している。
の本発明方法は室温下に攪拌するだけで反応を実施する
ことができるので操作が容易であシ、更にその他の処理
も簡便であると云う利点を有している。
（感染症治療剤とする場合の剤型及び投与量）本発明に
よるセファロスポリン誘導体及びその塩を感染症治療剤
として製剤化する場合の剤型的制限はないので、経口用
又は非Ｃ口用剤とすることができ、カプセル剤、錠剤、
糖衣錠、軟膏、生薬等のように固体状であることも、又
溶液、懸濁液又は乳濁液等の液体状であることもできる
。必要であれば、製剤化に際して補助剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、緩衝剤、又は他の常用の添加剤を配合する
こともできる。
よるセファロスポリン誘導体及びその塩を感染症治療剤
として製剤化する場合の剤型的制限はないので、経口用
又は非Ｃ口用剤とすることができ、カプセル剤、錠剤、
糖衣錠、軟膏、生薬等のように固体状であることも、又
溶液、懸濁液又は乳濁液等の液体状であることもできる
。必要であれば、製剤化に際して補助剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、緩衝剤、又は他の常用の添加剤を配合する
こともできる。
本発明による誘導体又はその塩の投与量はその種類、患
者の年令、症状等に依存して変化するが１００〜２００
０■／日が適当である。
者の年令、症状等に依存して変化するが１００〜２００
０■／日が適当である。
（製造例等）
次に、製造例、薬効薬理試験例及び裂剤例について具体
的に説明する。
的に説明する。
製造例１
［６ｉＲ［６α、７β（Ｚ））］−］４−ＣＣ７−１：
：（２−アミノ−４−チアシリ・ル）（メトキシイミノ
）アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ゛
−５−チアー１−アザビシクロ［４，ｚ、ｏ ）オクタ
−２−エン−３−イル〕−メチル〕へキサヒドロ−Ｉｆ
ｆ−ピロリジニウム とドロキシド分子内塩［６Ｒ−〔
ｅα、ｙβ（Ｚ）〕３−３−［（アセチルオキシ）メチ
ル］−７−［（（２−アミノ−４−チアゾリル）（メト
キシイミノ）アセチル〕アイン］−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロＣ４１２１０）オクタ−２−二ン
ー２−カルビン酸２．７３１１を塩化メチレン１２ｍ１
に懸濁させ、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフ
ルオロアセトアミｖｓ、ｖ４ｒｔｌを添加し、室温で１
．５時間攪拌した。沃化トリメチルシリル２．３０ ｒ
ｒｔｌを添加し。
：（２−アミノ−４−チアシリ・ル）（メトキシイミノ
）アセチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ゛
−５−チアー１−アザビシクロ［４，ｚ、ｏ ）オクタ
−２−エン−３−イル〕−メチル〕へキサヒドロ−Ｉｆ
ｆ−ピロリジニウム とドロキシド分子内塩［６Ｒ−〔
ｅα、ｙβ（Ｚ）〕３−３−［（アセチルオキシ）メチ
ル］−７−［（（２−アミノ−４−チアゾリル）（メト
キシイミノ）アセチル〕アイン］−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロＣ４１２１０）オクタ−２−二ン
ー２−カルビン酸２．７３１１を塩化メチレン１２ｍ１
に懸濁させ、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフ
ルオロアセトアミｖｓ、ｖ４ｒｔｌを添加し、室温で１
．５時間攪拌した。沃化トリメチルシリル２．３０ ｒ
ｒｔｌを添加し。
０、５時間攪拌した後に減圧濃縮した。
濃縮物をアセトニトリルｚｚｒｄに溶解させ、テトラヒ
ドロフラン０．４９２ｒｒｔｌを添加し、１０分間攪拌
すれば、粗製シリル化Ｊ −３−トメチル誘導体のアセ
トニトリル溶液が得られる。
ドロフラン０．４９２ｒｒｔｌを添加し、１０分間攪拌
すれば、粗製シリル化Ｊ −３−トメチル誘導体のアセ
トニトリル溶液が得られる。
この＠液を２／３採取して、ヘキサヒドロ−ＩＨ−ピロ
リノン５３２ダのアセトニトリル３，０コ溶液に添加し
、室温で３時間攪拌し、水０．３９２ｍ１を添加して析
出する結晶を戸数し、アセトニトリル及びエーテルで順
次洗浄し、次いで乾燥すれば、黒褐色結晶が２．２８．
！ｉ＋得られる。
リノン５３２ダのアセトニトリル３，０コ溶液に添加し
、室温で３時間攪拌し、水０．３９２ｍ１を添加して析
出する結晶を戸数し、アセトニトリル及びエーテルで順
次洗浄し、次いで乾燥すれば、黒褐色結晶が２．２８．
！ｉ＋得られる。
この結晶を２．１８１７採取して水ｚｏｍｌｌｔｃｌｆ
；解させ、不溶物を炉前した後にダイヤイオンＷＡ −
２１カラムに付し、水で溶出させ、凍結乾燥させ、更に
シリカダルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン
／水＝１０７１−３７１で浴出させ、関連７ラクシ、ン
を凍結乾燥させれば、標題化合物及びその構造異性体と
しての淡黄色粉末７８１ｍ９が得られる。
；解させ、不溶物を炉前した後にダイヤイオンＷＡ −
２１カラムに付し、水で溶出させ、凍結乾燥させ、更に
シリカダルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン
／水＝１０７１−３７１で浴出させ、関連７ラクシ、ン
を凍結乾燥させれば、標題化合物及びその構造異性体と
しての淡黄色粉末７８１ｍ９が得られる。
ＦＡＢ−ＭＳ （ｍ／ｚ ） ： ５０７ （Ｍ＋Ｈ）
＋’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ ： ３．９６
（３Ｈ、Ｂ 、 ＯＭａ ）ＩＲ（ν）ｃｎｌ、 ３４
００ 、１７６０ 、１６０５ 、１５３０．１０３０
製造例２ （６Ｒ−１：６α、７β（Ｚ））］−］４−１：ｌニア
ー［：（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイｉ
））アセチル〕アミノ〕−２−カル？キシ−８−オキソ
−５−チア−１−アゾビシクロ［４，２，Ｏ］］オクタ
ー２−二ンー３−イル〕−メチルへキサヒドロ−アミ−
シアノ−ＩＨ−ピロリジニウム ヒドロキシド分子内塩 製造例１におけると同様に処理して得たヨードメチル誘
導体のアセトニトリル溶液を１／２採取して、７ｍ−シ
アノヘキサヒドロ−ＩＨ−ピロリジン４９０■のアセト
ニトリル２．５−溶液に添加し、室温で３時間攪拌し、
水ｏ、ｒｓｏｍｌを添加して析出する結晶を戸数し、ア
セトニトリル及びエーテルでＪ＠次洗浄し、次いで乾燥
すれば黄褐色結晶が１、ｙ４１得られる。
＋’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ ： ３．９６
（３Ｈ、Ｂ 、 ＯＭａ ）ＩＲ（ν）ｃｎｌ、 ３４
００ 、１７６０ 、１６０５ 、１５３０．１０３０
製造例２ （６Ｒ−１：６α、７β（Ｚ））］−］４−１：ｌニア
ー［：（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイｉ
））アセチル〕アミノ〕−２−カル？キシ−８−オキソ
−５−チア−１−アゾビシクロ［４，２，Ｏ］］オクタ
ー２−二ンー３−イル〕−メチルへキサヒドロ−アミ−
シアノ−ＩＨ−ピロリジニウム ヒドロキシド分子内塩 製造例１におけると同様に処理して得たヨードメチル誘
導体のアセトニトリル溶液を１／２採取して、７ｍ−シ
アノヘキサヒドロ−ＩＨ−ピロリジン４９０■のアセト
ニトリル２．５−溶液に添加し、室温で３時間攪拌し、
水ｏ、ｒｓｏｍｌを添加して析出する結晶を戸数し、ア
セトニトリル及びエーテルでＪ＠次洗浄し、次いで乾燥
すれば黄褐色結晶が１、ｙ４１得られる。
この結晶を１．６０ｆｉ採取して水５ｏｒｎｌに溶解さ
せ、不溶物を炉前した後にダイヤイオンＷＡ −２１カ
ラムに付し、水で溶出させ、凍結乾燥させ、更にアルミ
ナカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン／水＝３
／１で溶出させ、関連フラクションを凍結乾燥させれば
、標題化合物及びその構造異性体として黄色粉末６５０
ｍ９が得られる。
せ、不溶物を炉前した後にダイヤイオンＷＡ −２１カ
ラムに付し、水で溶出させ、凍結乾燥させ、更にアルミ
ナカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン／水＝３
／１で溶出させ、関連フラクションを凍結乾燥させれば
、標題化合物及びその構造異性体として黄色粉末６５０
ｍ９が得られる。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｒｒＶ／ｚ） ： ５３２ （Ｍ＋Ｈ）
＋’ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ ２０ ）δｐｐｍ ： ３．９
７ （３Ｈ、ｓ 、 ＯＭｅ ）６．９３（ＩＨ，ｓ、
チアゾリル−Ｈ）ＩＲ（、ＫＢｒ ）ｍ−’ ： ３４
００ 、１７７５ 、１６０５ 、１５３５ 、１０３
０製造例３ 〔ｇａ−Ｃ６α、７βＣｚ）〕〕−〕〕４−ＣＣｙ−Ｃ
ＣＣｘ−アミノ−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
チル〕アミノ〕−２−カルデキシー８−オキソ−５−チ
ア−１−アゾビシクロ［４，Ｚ、Ｏ］］オクター２−エ
ンー３−イル〕−メチルへキサヒドロ−アミ−エトキシ
カルがニルーＩＨ−ピロリジニウム ヒドロキシド分子
内塩 製造例１におけると同様に処理して得たヨードメチル誘
導体のアセトニトリル溶液を１／２採取して、７ａ−エ
トキシカル？ニルヘキｆヒ）’ｏ −ＩＨ−ピロリジン
６６０ｍ９のアセトニトリル２．２ｄ溶液に添加し、２
０−２５℃で３時間攪拌し、水０．２９０ｍ１を添加し
て析出する結晶を戸数し、アセトニトリル及びエーテル
で順次洗浄し、次いで乾燥すれば黄褐色結晶が２．０６
１！得られる。
＋’ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ ２０ ）δｐｐｍ ： ３．９
７ （３Ｈ、ｓ 、 ＯＭｅ ）６．９３（ＩＨ，ｓ、
チアゾリル−Ｈ）ＩＲ（、ＫＢｒ ）ｍ−’ ： ３４
００ 、１７７５ 、１６０５ 、１５３５ 、１０３
０製造例３ 〔ｇａ−Ｃ６α、７βＣｚ）〕〕−〕〕４−ＣＣｙ−Ｃ
ＣＣｘ−アミノ−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
チル〕アミノ〕−２−カルデキシー８−オキソ−５−チ
ア−１−アゾビシクロ［４，Ｚ、Ｏ］］オクター２−エ
ンー３−イル〕−メチルへキサヒドロ−アミ−エトキシ
カルがニルーＩＨ−ピロリジニウム ヒドロキシド分子
内塩 製造例１におけると同様に処理して得たヨードメチル誘
導体のアセトニトリル溶液を１／２採取して、７ａ−エ
トキシカル？ニルヘキｆヒ）’ｏ −ＩＨ−ピロリジン
６６０ｍ９のアセトニトリル２．２ｄ溶液に添加し、２
０−２５℃で３時間攪拌し、水０．２９０ｍ１を添加し
て析出する結晶を戸数し、アセトニトリル及びエーテル
で順次洗浄し、次いで乾燥すれば黄褐色結晶が２．０６
１！得られる。
この結晶を１．９０／ｉ採取して水ｓｏｍｌに溶解させ
、不溶物を炉前した後にダイヤイオンＷＡ−２１カラム
に付し、水で溶出させ、凍結乾燥させ、更にシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、アセトン／水＝ １
０ ／ １−３ ／ １で溶出させ、関連７ラクシヨン
を凍結乾燥させれば、標題化合物及びその構造異性体と
しての黄色粉末８５ｏＩｎ９が得られる。
、不溶物を炉前した後にダイヤイオンＷＡ−２１カラム
に付し、水で溶出させ、凍結乾燥させ、更にシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、アセトン／水＝ １
０ ／ １−３ ／ １で溶出させ、関連７ラクシヨン
を凍結乾燥させれば、標題化合物及びその構造異性体と
しての黄色粉末８５ｏＩｎ９が得られる。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｒｒＬ／ｚ） ： ５７９ （Ｍ＋Ｈ
）＋’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ ： １．３５ （３Ｈ、ｇ 、 Ｊ＝７．ＯＨｚ 、 ＣＨ
２ＣＨＪ）３．９８ （ＪＨ、ｓ 、 ＯＭｅ ）４．
３７ （２Ｈ、ｑ 、 Ｊ＝７．ＯＨ１、−ＣＨ２ＣＨ
３）ＩＲ（νＫＢｒ）ｃｎｌ−’ ： ５４ｏｏ、
１７６ｏ、１ｅ２ｏ、１ｓｔｏ、１ｏ４゜製造例４ ［６Ｒ−〔６（１，７β（Ｚ）コ）−４−（［ニア−［
［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
アセチル）アミン］−２−カル？キシー８−オキソ〜５
−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２−
エン−３−イル〕−メチル〕へキサヒドロ−アミ−メト
キシカル？ニルメチルーＩＨ−ピロリジニウム ヒドロ
キシド分子内塩 製造例１におけると同様に処理して得たヨードメチル銹
導体のアセトニトリル溶液を１／２採取して、７ａ−メ
トキシカルゲニルメチルへキサヒドロ−ＩＨ−ピロリジ
ン６６０ηのアセトニトリル２．２Ｍ溶液に添加し、２
０−２５℃で３時間攪拌し、水ｏ、ｚｙｏｔｎｌｌを添
加して析出する結晶を戸数し、アセトニトリル及びエー
テルで順次洗浄し、次いで乾燥すれば、褐色結晶が１．
１Ｉ５１１得られる。
）＋’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ ： １．３５ （３Ｈ、ｇ 、 Ｊ＝７．ＯＨｚ 、 ＣＨ
２ＣＨＪ）３．９８ （ＪＨ、ｓ 、 ＯＭｅ ）４．
３７ （２Ｈ、ｑ 、 Ｊ＝７．ＯＨ１、−ＣＨ２ＣＨ
３）ＩＲ（νＫＢｒ）ｃｎｌ−’ ： ５４ｏｏ、
１７６ｏ、１ｅ２ｏ、１ｓｔｏ、１ｏ４゜製造例４ ［６Ｒ−〔６（１，７β（Ｚ）コ）−４−（［ニア−［
［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
アセチル）アミン］−２−カル？キシー８−オキソ〜５
−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２−
エン−３−イル〕−メチル〕へキサヒドロ−アミ−メト
キシカル？ニルメチルーＩＨ−ピロリジニウム ヒドロ
キシド分子内塩 製造例１におけると同様に処理して得たヨードメチル銹
導体のアセトニトリル溶液を１／２採取して、７ａ−メ
トキシカルゲニルメチルへキサヒドロ−ＩＨ−ピロリジ
ン６６０ηのアセトニトリル２．２Ｍ溶液に添加し、２
０−２５℃で３時間攪拌し、水ｏ、ｚｙｏｔｎｌｌを添
加して析出する結晶を戸数し、アセトニトリル及びエー
テルで順次洗浄し、次いで乾燥すれば、褐色結晶が１．
１Ｉ５１１得られる。
この結晶を１．７０１１採取して水ａｏｒｎｌに溶解さ
せ、不溶物を炉前した後にダイヤイオンＷＡ −２１カ
ラムに付し、水で溶出させ、凍結乾燥させ、更にシリカ
グルカラムクロマトグラフィーと付し、アセトン／水＝
１０７１ ” ４ ／ １で溶出させ、関連フラクシ
ョンを凍結乾燥させれば、標題化合物及びその構造異性
体としての淡黄色粉末６２７ｍ９が得られる。
せ、不溶物を炉前した後にダイヤイオンＷＡ −２１カ
ラムに付し、水で溶出させ、凍結乾燥させ、更にシリカ
グルカラムクロマトグラフィーと付し、アセトン／水＝
１０７１ ” ４ ／ １で溶出させ、関連フラクシ
ョンを凍結乾燥させれば、標題化合物及びその構造異性
体としての淡黄色粉末６２７ｍ９が得られる。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ ） ： ５７９ （Ｍ＋Ｈ）”
’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ ： ３．７３ （３
Ｈ、ｓ 、 ＣＯＯＭｅ ）３．９７（３Ｈ，ｓ 、
ＯＭｅ ） ＩＲ（ｊ二：ｒｘ）ｃｍ−’ ： ３４００’、 １７
６５ 、１６２０ 、１５４０ 、１０４０製蓬例５ （６Ｒ−（６α、７β（ｚ） 〕〕−４−ＣＯ−ＣＩ：
（、？ −アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−２−カルがキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アゾビシクロＣ４，２，ｏ 〕〕オク
ター２−工７−３ 、（ル〕−メチル〕へキサヒトロー
アｍ−シアノメチル−ＩＨ−ピロリジニウムヒドロキシ
ド分子内塩 製造例ＩＦＣおけると同様に処理して得たヨードメチル
銹導体のアセトニトリル溶液を１／２採取して、７ａ−
シアノメチルへキサヒドロ−ＩＨ−ピロリジン５４０ｍ
９のアセトニトリル２．５ ｒＩＬＩ！溶液に添加し、
室温で３時間攪拌し、水０．２９０−を添加して析出す
る結晶を戸数し、アセトニトリル及びエーテルで順次洗
浄し、次いで乾燥すれば、褐色結晶が１．７８ｇ得られ
る。
’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ ： ３．７３ （３
Ｈ、ｓ 、 ＣＯＯＭｅ ）３．９７（３Ｈ，ｓ 、
ＯＭｅ ） ＩＲ（ｊ二：ｒｘ）ｃｍ−’ ： ３４００’、 １７
６５ 、１６２０ 、１５４０ 、１０４０製蓬例５ （６Ｒ−（６α、７β（ｚ） 〕〕−４−ＣＯ−ＣＩ：
（、？ −アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−２−カルがキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アゾビシクロＣ４，２，ｏ 〕〕オク
ター２−工７−３ 、（ル〕−メチル〕へキサヒトロー
アｍ−シアノメチル−ＩＨ−ピロリジニウムヒドロキシ
ド分子内塩 製造例ＩＦＣおけると同様に処理して得たヨードメチル
銹導体のアセトニトリル溶液を１／２採取して、７ａ−
シアノメチルへキサヒドロ−ＩＨ−ピロリジン５４０ｍ
９のアセトニトリル２．５ ｒＩＬＩ！溶液に添加し、
室温で３時間攪拌し、水０．２９０−を添加して析出す
る結晶を戸数し、アセトニトリル及びエーテルで順次洗
浄し、次いで乾燥すれば、褐色結晶が１．７８ｇ得られ
る。
この結晶を１．６３１採取して水８０ｍ１に溶解させ、
不溶物を炉前した後にダイヤイオンＷＡ −２１カラム
に付し、水で溶出させ、凍結乾燥させ、更にアルミナカ
ラムクロマトグラフィーに付し、アセトン／水＝＝ １
０ ／ １−３ ／ １で溶出させ、関連フラクション
・を凍結乾燥させれば、標題化合物及びその構造異性体
としての淡黄色粉末３１８ｍ９が得られる。
不溶物を炉前した後にダイヤイオンＷＡ −２１カラム
に付し、水で溶出させ、凍結乾燥させ、更にアルミナカ
ラムクロマトグラフィーに付し、アセトン／水＝＝ １
０ ／ １−３ ／ １で溶出させ、関連フラクション
・を凍結乾燥させれば、標題化合物及びその構造異性体
としての淡黄色粉末３１８ｍ９が得られる。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／Ｚ ） ： ５４６ （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＳ（Ｄ２０）δｐｐｍ：、９．９９（ｊＨ，
ｓ、ＯＭＱ）ＩＲ（１／、：ミニコニ）ｍ−’ 二
３４００ 、 １７６０ 、 １６２０ 、 １
５３５ 、 １０４０製造例６ ［６−Ｒ−〔６（１，７β（ｚ）：１ 〕−４−（（ｙ
−〔Ｃ（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル〕アミン）−２−カルブキシ−８−オキン
ー５−チア−１−アゾビシクロ〔も２．ｏ〕オクタ−２
−エン−３−イル〕−メチル〕へキサヒトローア１−メ
チルアミノメチル−ＩＨ−ピロリジニウム ヒドロキシ
ド分子内塩 製造例ＪＫおけると同様に処理して得たヨードメチル誘
導体のアセトニトリル溶液を１／２採取しテ、７ ｍ
−メチルアミノメチルヘキサヒ）”ｏ −ＩＨ−ピロリ
ジン５５０１ｎ９トＮ、０− ヒス（） リ、１チルシ
リル）トリフルオロアセトアミド。、９５６ａとアセト
ニトリル２．２−との混合物に添加し、２０−２５℃で
３時間攪拌し、水０−３９０ ａｌヲｆ５加して析出す
る結晶を戸数し、アセトニトリル及びエーテルで順次洗
浄し、次いで乾燥すれば、黄色結晶１．８３１が得られ
る。
１Ｈ−ＮＭＳ（Ｄ２０）δｐｐｍ：、９．９９（ｊＨ，
ｓ、ＯＭＱ）ＩＲ（１／、：ミニコニ）ｍ−’ 二
３４００ 、 １７６０ 、 １６２０ 、 １
５３５ 、 １０４０製造例６ ［６−Ｒ−〔６（１，７β（ｚ）：１ 〕−４−（（ｙ
−〔Ｃ（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル〕アミン）−２−カルブキシ−８−オキン
ー５−チア−１−アゾビシクロ〔も２．ｏ〕オクタ−２
−エン−３−イル〕−メチル〕へキサヒトローア１−メ
チルアミノメチル−ＩＨ−ピロリジニウム ヒドロキシ
ド分子内塩 製造例ＪＫおけると同様に処理して得たヨードメチル誘
導体のアセトニトリル溶液を１／２採取しテ、７ ｍ
−メチルアミノメチルヘキサヒ）”ｏ −ＩＨ−ピロリ
ジン５５０１ｎ９トＮ、０− ヒス（） リ、１チルシ
リル）トリフルオロアセトアミド。、９５６ａとアセト
ニトリル２．２−との混合物に添加し、２０−２５℃で
３時間攪拌し、水０−３９０ ａｌヲｆ５加して析出す
る結晶を戸数し、アセトニトリル及びエーテルで順次洗
浄し、次いで乾燥すれば、黄色結晶１．８３１が得られ
る。
この結晶を１・７０７７採取して水２ｏｍｌに溶解させ
、不溶物を炉前した後にダイヤイオンＷＡ −２１カラ
ムに付し、水で溶出させ、凍結乾燥させ、シリカゲル分
取薄層クロマトグラフィーに付しく溶出液：アセトン／
水−＝１／１）、更にアルミナショートカラムクロマト
グラフィーに付し、アセトン／水＝１／１で溶出させ、
関連フラクションを凍結乾燥させれば、標題化合物及び
その構造異性体としての淡黄色粉末１２１ｒｎｇが得ら
れる。
、不溶物を炉前した後にダイヤイオンＷＡ −２１カラ
ムに付し、水で溶出させ、凍結乾燥させ、シリカゲル分
取薄層クロマトグラフィーに付しく溶出液：アセトン／
水−＝１／１）、更にアルミナショートカラムクロマト
グラフィーに付し、アセトン／水＝１／１で溶出させ、
関連フラクションを凍結乾燥させれば、標題化合物及び
その構造異性体としての淡黄色粉末１２１ｒｎｇが得ら
れる。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ ） ： ５５０ （Ｍ＋Ｈ）＋
”Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ ： ３．９７ （Ｊ
Ｈ、ｍ 、 ＯＭｅ ）ＩＲ（ν ｒ）ｃｒｎ：３４０
０，１７６０，１６２０，１５４０，１０４０ａｘ 薬効薬理試験例１ （抗菌スペクトル及び抗菌力） 本発明による化合物の内の代表例を被験物とし且つｒン
タマイシンを対照物として培地で希釈系列を作成し、日
本化学療法学会標準法である寒天平板希釈法に従い各菌
種に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した結果
は下表に示される通シであった。
”Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ ： ３．９７ （Ｊ
Ｈ、ｍ 、 ＯＭｅ ）ＩＲ（ν ｒ）ｃｒｎ：３４０
０，１７６０，１６２０，１５４０，１０４０ａｘ 薬効薬理試験例１ （抗菌スペクトル及び抗菌力） 本発明による化合物の内の代表例を被験物とし且つｒン
タマイシンを対照物として培地で希釈系列を作成し、日
本化学療法学会標準法である寒天平板希釈法に従い各菌
種に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した結果
は下表に示される通シであった。
対照物として使用されたｒンタマイシンは一般に抗菌ス
ペクトルが汎く且つ抗菌力も強いとされる水溶性塩基性
抗生物質の１つであるが、下記表に示される結果は１本
発明による化合物がｒンタマイシンを凌駕するものであ
ることを明示している。
ペクトルが汎く且つ抗菌力も強いとされる水溶性塩基性
抗生物質の１つであるが、下記表に示される結果は１本
発明による化合物がｒンタマイシンを凌駕するものであ
ることを明示している。
薬効薬理試験例２
（急性毒性）
体重２９−３２ｇ（雄）、２ｌ−２６１１（雌）（６週
令）のＩＣＲ系マウスを実験動物とし、各被験薬物（製
造例１−６）を生理食塩水に！解させてマウスに経口及
び腹腔内投与した。
令）のＩＣＲ系マウスを実験動物とし、各被験薬物（製
造例１−６）を生理食塩水に！解させてマウスに経口及
び腹腔内投与した。
投与直前Ｋ及び投与後においては１日１回体重秤量及び
一般症状の観察を行なった。死亡マウスに対しては直ち
に、又生存マウスについては投与後１４日目処屠殺して
剖検を行なった。
一般症状の観察を行なった。死亡マウスに対しては直ち
に、又生存マウスについては投与後１４日目処屠殺して
剖検を行なった。
Ｌｅａｄ及びＭｕ ｎ ｃ ｈの・方法によりＬＤ５ｏ
を算出した処、何れの薬物に関しても１１以上／ｋｇで
あシ、各薬物は極めて低毒性のものであることが判明し
た。
を算出した処、何れの薬物に関しても１１以上／ｋｇで
あシ、各薬物は極めて低毒性のものであることが判明し
た。
製剤例１（注射剤）
下記諸成分を配合し、常法により注射剤が製造された。
製造例１による化合物 ｏ、ｉ ｐｏ・９チＮａ
ＣＬ溶液 残部１０ｍ１／パイアル 製剤例′２（注射用乾燥粉末） 製造例２による化合物０．５ｙが無菌的にガラスバイア
ルに装填封緘された。
ＣＬ溶液 残部１０ｍ１／パイアル 製剤例′２（注射用乾燥粉末） 製造例２による化合物０．５ｙが無菌的にガラスバイア
ルに装填封緘された。
この剤は投与直前に注射用水Ｋｌｌ解され、全量が１０
４になされて使用に供される。
４になされて使用に供される。
製剤例３（錠剤）
下記諸成分を配合し、常法によ）錠剤が製造された。
製造例３による化合物 １５０ｍ９乳 糖
２０澱゛ 粉
５ヒドロキシグロビルセルロ
ース ４ステアリン酸マグネシウム
１１８０■／錠 製剤例４（顆粒剤） 下記諸成分を配合し、常法によシ顆粒剤が製造された。
２０澱゛ 粉
５ヒドロキシグロビルセルロ
ース ４ステアリン酸マグネシウム
１１８０■／錠 製剤例４（顆粒剤） 下記諸成分を配合し、常法によシ顆粒剤が製造された。
製造例４による化合物 ノ５０ダ乳 糖
２゜澱 粉
５ヒドロキシプロピルセルロース
５Ｊ ｓ ｏｌｎ９／包 製剤例５（軟膏） 下記諸成分を配合し、常法によシ軟膏が製造された。
２゜澱 粉
５ヒドロキシプロピルセルロース
５Ｊ ｓ ｏｌｎ９／包 製剤例５（軟膏） 下記諸成分を配合し、常法によシ軟膏が製造された。
製造例１による化合物 ｏ、ｓｇワセリン
１００１００．５１ 製剤例６（層剤） 下記諸成分を配合し：常法によシ層剤が製造された。
１００１００．５１ 製剤例６（層剤） 下記諸成分を配合し：常法によシ層剤が製造された。
製造例４による化合物 ０．２ｆｉウィテプ
ゾールＨ−１２１，６ マレイン酸 ０．２２．０ｊｐ
／個
ゾールＨ−１２１，６ マレイン酸 ０．２２．０ｊｐ
／個
Claims (14)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはβ−ラクタム抗生物質に関して周知の有機残
基を意味し、Ｑは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、点線は場合により存在する二重結合を意味し
、Ｒ＾１は水素、アルキル基又は基−（ＣＨ＿２）＿ｎ
Ｒ＾２を意味し、Ｒ＾２はシアノ基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、置換されていることのできる
アミノ基、置換されていることのできるアミノカルボニ
ル基を意味し、ｎは０−５の整数を意味する） にて示される、新規なセファロスポリン誘導体及びその
塩。 - （２）Ｒが置換されていることのできるフェニル基を有
する有機残基であることを特徴とする、特許請求の範囲
第１項に記載の誘導体及びその塩。 - （３）Ｒが窒素、酸素及び硫黄から選ばれた原子を１−
４個包含する４−６員複素環残基を有する有機残基であ
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の誘
導体及びその塩。 - （４）Ｒが置換されていることのできるアルキル又は脂
環式炭化水素を有する有機残基であることを特徴とする
、特許請求の範囲第１項に記載の誘導体及びその塩。 - （５）Ｒが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３は水素、アルキル基又は基▲数式、化学式
、表等があります▼を意味し、ａ及びｂは水素又はアル
キル基を意味し、Ｒ＾４はヒドロキシ又はカルボキシル
基を意味する）にて示される有機残基であることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項に記載の誘導体及びその
塩。 - （６）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−４−〔〔７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ
）アセチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２
−エン−３−イル〕メチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ
リジニウム ヒドロキシド分子内塩であることを特徴と
する、特許請求の範囲第１又は５項に記載の誘導体及び
その酸付加塩。 - （７）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−４−〔〔７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ
）アセチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２
−エン−３−イル〕メチル〕ヘキサヒドロ−７ａ−シア
ノ−１Ｈ−ピロリジニウム ヒドロキシド分子内塩であ
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１又は５項に記
載の誘導体及びその酸付加塩。 - （８）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−４−〔〔７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ
）アセチル〕アミノ〕２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２−
エン−３−イル〕メチル〕ヘキサヒドロ−７ａ−エトキ
シカルボニル−１Ｈ−ピロリジニウム ヒドロキシド分
子内塩であることを特徴とする、特許請求の範囲第１又
は５項に記載の誘導体及びその酸付加塩。 - （９）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−４−〔〔７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ
）アセチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２
−エン−３−イル〕メチル〕ヘキサヒドロ−７ａ−メト
キシカルボニルメチル−１Ｈ−ピロリジニウム ヒドロ
キシド分子内塩であることを特徴とする、特許請求の範
囲第１又は５項に記載の誘導体及びその酸付加塩。 - （１０）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−４−〔〔７
−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−
２−エン−３−イル〕メチル〕ヘキサヒドロ−７ａ−シ
アノメチル−１Ｈ−ピロリジニウム ヒドロキシド分子
内塩であることを特徴とする、特許請求の範囲第１又は
５項に記載の誘導体及びその酸付加塩。 - （１１）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−４−〔〔７
−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−
２−エン−３−イル〕メチル〕ヘキサヒドロ−７ａ−メ
チルアミノメチル−１Ｈ−ピロリジニウム ヒドロキシ
ド分子内塩であることを特徴とする、特許請求の範囲第
１又は５項に記載の誘導体及びその酸付加塩。 - （１２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ′はβ−ラクタム抗生物質に関して周知の有機
残基であって場合により保護されたものを意味し、Ａは
カルボニル保護基を意味する） にて示される７−アシルアミノ−３−アセトキシメチル
−セファロスポリンをハロゲン化トリアルキルシリルと
反応させ、得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ′及びＡは前記の意味を有し、Ｘはハロゲンを
意味する） にて示される７−アシルアミノ−３−ハロメチルセファ
ロスポリンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾１は水素、アルキル基又は基−（ＣＨ＿２）
＿ｎＲ＾２を意味し、Ｒ＾２はシアノ基、保護されてい
ることのできるカルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、保護又は置換されていることのできるアミノ基、置
換されていることのできるアミノカルボニル基を意味し
、ｎは０−５の整数を意味する） にて示されるピロリチジン化合物と反応させ、保護基が
存在する場合にはこれを脱離させ、次いで必要に応じ塩
に変することを特徴とする、式▲数式、化学式、表等が
あります▼ 〔式中点線は前記の意味を有し、Ｒはβ−ラクタム抗生
物質に関して周知の有機残基を意味し、Ｑは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１及び点線は前記の意味を有する） を意味する〕 にて示される新規なセファロスポリン誘導体及びその塩
の製法。 - （１３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはβ−ラクタム抗生物質に関して周知の有機残
基を意味し、Ｑは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、点線は場合により存在する二重結合を意味し
、Ｒ＾１は水素、アルキル基又は基−（ＣＨ＿２）＿ｎ
Ｒ＾２を意味し、Ｒ＾２はシアノ基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、置換されていることのできる
アミノ基、置換されていることのできるアミノカルボニ
ル基を意味し、ｎは０−５の整数を意味する） にて示される新規なセファロスポリン誘導体及びその塩
の少なくとも１種を有効成分として含有していることを
特徴とする、感染症治療剤。 - （１４）有効成分が ｉ）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−４−〔〔７−〔
〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２−
エン−３−イル〕メチル〕ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ
ジニウム ヒドロキシド分子内塩、 ｉｉ）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−４−〔〔７−
〔〔２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２−
エン−３−イル〕メチル〕ヘキサヒドロ−７ａ−シアノ
−１Ｈ−ピロリジニウム ヒドロキシド分子内塩、 ｉｉｉ）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−４−〔〔７
−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−
２−エン−３−イル〕メチル〕ヘキサヒドロ−７ａ−エ
トキシカルボニル−１Ｈ−ピロリジニウム ヒドロキシ
ド分子内塩、 ｉｖ）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−４−〔〔７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ
）アセチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２
−エン−３−イル〕メチル〕ヘキサヒドロ−７ａ−メト
キシカルボニルメチル−１Ｈ−ピロリジニウム ヒドロ
キシド分子内塩、 ｖ）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−４−〔〔７−〔
〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−５
−チア−１−アサビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２−
エン−３−イル〕メチル〕ヘキサヒドロ−７ａ−シアノ
メチル−１Ｈ−ピロリジニウム ヒドロキシド分子内塩
、 ｖｉ）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−４−〔〔７−
〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ
）アセチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２
−エン−３−イル〕メチル〕ヘキサヒドロ−７ａ−メチ
ルアミノメチル−１Ｈ−ピロリジニウム ヒドロキシド
分子内塩及び ｖｉｉ）これらの酸付加塩 から選択された少なくとも１種であることを特徴とする
、特許請求の範囲第１３項に記載の感染症治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60152332A JPS6216487A (ja) | 1985-07-12 | 1985-07-12 | 新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60152332A JPS6216487A (ja) | 1985-07-12 | 1985-07-12 | 新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6216487A true JPS6216487A (ja) | 1987-01-24 |
Family
ID=15538218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60152332A Pending JPS6216487A (ja) | 1985-07-12 | 1985-07-12 | 新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6216487A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4985569A (en) * | 1988-06-07 | 1991-01-15 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Pyrrolizine derivative and its manufacture |
| US5110945A (en) * | 1990-10-16 | 1992-05-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | 1-azoniabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-ene salt derivatives and process for the preparation of the same |
-
1985
- 1985-07-12 JP JP60152332A patent/JPS6216487A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4985569A (en) * | 1988-06-07 | 1991-01-15 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Pyrrolizine derivative and its manufacture |
| US5110945A (en) * | 1990-10-16 | 1992-05-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | 1-azoniabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-ene salt derivatives and process for the preparation of the same |
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