JPS6217588B2 - - Google Patents
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Description
置換されていないＮ−イミノメチルピペリジン
は米国特許第2615023号中に記されているが、該
化合物は本主題の化合物が活性である投与量の４
倍以上の投与量ですら胃酸分泌を抑制しない。驚
ろくべきことに、ある種の置換されたＮ−イミノ
メチルピペリジン類が胃酸分泌の有効な抑制剤で
あることが今発見された。 本発明は式（）： の置換されたＮ−イミノメチルピペリジン類から
なつており、 式中、 R1は独立しては、水素；フエニル；フエニル
（C1〜C4）低級アルキル；ジフエニル（C1〜C4）低
級アルキル；フエニル類の少なくとも１個が低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ及
びフエニルからなる群からそれぞれ選択された１
〜３個の員で置換されているが、但し条件として
１個より多い員がフエニルでないようなジフエニ
ル（C1〜C4）低級アルキル；ジフエニルヒドロキ
シメチル；フエニル類の少なくとも１個が低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ及び
フエニルからなる群からそれぞれ選択された１〜
３個の員で置換されているが、但し条件として１
個より多い員がフエニルでないようなジフエニル
ヒドロキシメチル；並びに式
は米国特許第2615023号中に記されているが、該
化合物は本主題の化合物が活性である投与量の４
倍以上の投与量ですら胃酸分泌を抑制しない。驚
ろくべきことに、ある種の置換されたＮ−イミノ
メチルピペリジン類が胃酸分泌の有効な抑制剤で
あることが今発見された。 本発明は式（）： の置換されたＮ−イミノメチルピペリジン類から
なつており、 式中、 R1は独立しては、水素；フエニル；フエニル
（C1〜C4）低級アルキル；ジフエニル（C1〜C4）低
級アルキル；フエニル類の少なくとも１個が低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ及
びフエニルからなる群からそれぞれ選択された１
〜３個の員で置換されているが、但し条件として
１個より多い員がフエニルでないようなジフエニ
ル（C1〜C4）低級アルキル；ジフエニルヒドロキ
シメチル；フエニル類の少なくとも１個が低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ及び
フエニルからなる群からそれぞれ選択された１〜
３個の員で置換されているが、但し条件として１
個より多い員がフエニルでないようなジフエニル
ヒドロキシメチル；並びに式
【式】及び
【式】
の化合物からなる群から選択された一員であり、
ここでｎは０であり、そしてＥはＨであり； Ａは独立しては、水素；アセチルからなる群か
ら選択された一員であるが、但し条件としてＡが
アセチルであるときにはR1はフエニルであり； R1及びＡは一緒になつては、ベンズヒドリリ
デンであり； R1′は独立しては、水素；ジフエニルメチルで
あり、 Ｂは独立しては、水素であり； R1″は独立しては、水素であり、 Ｄは独立しては水素であり； R2は水素及びC1〜C4低級アルキルからなる群
から選択された一員であり、そして R3は水素；アルキル；シクロアルキル；フエ
ニル低級アルキル；フエニルが低級アルキル、低
級アルコキシ、ヒドロキシ及びハロからなる群か
らそれぞれ選択された１〜３個の員で置換されて
いるフエニル低級アルキル；アルケニル及びアル
キニルからなる群から選択された一員であり；但
し条件としてR1、R1′、R1″、R2及びR3の少なく
とも１個は水素以外のものである。 ここで使用されている低級アルキル及び低級ア
ルコキシは、炭素数が１〜８の直鎖もしくは枝分
れした飽和脂肪族炭化水素類、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル及び同様の低級アルキル類並びに
それぞれ対応する低級アルコキシ類、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペント
キシ及び同様物であることができる。「C1〜C4低
級アルキル」という語には、炭素数が１〜４の低
級アルキル類例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、セ
カンダリー−ブチルなどが含まれる。「フエニル
（C1〜C4）低級アルキル」及び「ジフエニル（C1
〜C4）低級アルキル」という語には、フエニル基
が直鎖低級アルキルの末端炭素原子と結合してい
る化合物だけ、例えば２−フエネチル、４−フエ
ニルブチル、４・４−ジフエニルブチル、３・３
−ジフエニルプロピルなどが含まれる。「アルキ
ル」という語には、炭素数が約16までの直鎖もし
くは枝分れした飽和脂肪族炭化水素類、例えば上
記の低級アルキル類及び他の例えばヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、
ヘキサデシルなどの如き基が含まれる。「シクロ
アルキル」という語には、炭素数が約10までの一
−、二−及び三−環式の飽和及び不飽和の脂肪族
炭化水素類例えばシクロヘキシル、アダマンチ
ル、１−アダマンチル−メチル、エキソ−ノルボ
ルニル、エンド−ノルボルニル、ノルアダマンチ
ル、アンチ−７−ノルボルネニルなどが含まれ
る。「アルケニル」及び「アルキニル」という語
には、炭素数が２〜約18でありそして少なくとも
１個の二重もしくは三重結合を有する直鎖及び枝
分れした炭化水素類、例えばそれぞれアリル、メ
タリル、１−プロパルギル（１−プロピニル）、
２−ペンテニルなどが含まれる。「ハロ」という
語にはフルオロ、クロロ、ブロモ及びアイオドが
含まれる。 製造方法 式の化合物類は一般に、(a)式（）の適当に
置換されたピペリジンを適当に活性化されたアミ
ド（式）と、又は(b)式（）の適当な第一級ア
ミンを式（）の活性化されたＮ−（アシルピペ
リジンと、一緒に反応させることにより製造で
き、各場合とも活性化はそれぞれのアミドを例え
ばホスゲン、Me3O+BF4 -、Et3 +BF4 -、
（MeO）2SO2、MeOSO2F、POCl3、PCl5などから
選択された適当な活性化剤で処理することにより
得られる。 「アミド」及び「Ｎ−アシルピペリジン」とい
う語はここでは、カルボニル酸素が硫黄により置
換されているような対応するチオ誘導体である。
チオ誘導体の場合には他の適当な活性化剤例えば
低級アルキルハライド類（メチルハライドが好ま
しい）、メチルトシレート、メチルスルホン酸エ
ステル類（例えばメチルメタンスルホネート）、
メチルトリフルオロメチルスルホネートなどを使
用できる。 式（）の活性化された反応物は遊離塩基又は
酸付加塩形であることができる。 特別の製造工程を以下に記す： (A) 式（）の化合物類は、式（）の適当に置
換されたピペリジンを式（）の適当なイミデ
ートエステルと反応させることにより製造され
る。メチル及びエチルエステルが好適である。
置換されたピペリジン及びイミデートエステル
（これは遊離塩基又は酸付加塩形で存在でき、
後者が示されている）を適当な有機溶媒例えば
ハロカーボン（例えば四塩化炭素、クロロホル
ム、１・２−ジクロロエタンなど）、低級アル
カノール（例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノールなど）、芳香族炭化水素（例え
ばベンゼン、キシレン、トルエンなど）、ジメ
チルスルホキシドなど、の中で一緒に撹拌す
る。反応温度は好適には約０゜〜約25℃であ
り、そしてある場合には50℃程度においても実
施できるが、どの場合も反応温度は相当量のイ
ミデートエステルを分解せしめるのに充分高く
てはならない。生成した生成物は当業界で公知
である技術により、例えば溶媒を除きそして希
望する生成物を遊離塩基又は酸付加塩形で再結
晶化させることにより、単離及び精製できる。
上記の反応式を以下に示すが、ここでＡ、Ｂ、
Ｄ、R1、R1′、R1″、R2及びR3は上記で定義さ
れている如くであり、Ｚは低級アルコキシ（好
適にはメトキシ及びエトキシ）、低級アルキル
−Ｓ−（好適にはメチルチオ）、クロロ及びCl2
（Ｏ）PO−からなる群から選択され、そしてＸ
はハライド、BF4、FSO3及びCH3OSO3からな
る群から選択された一員である。さらに、Ｚが
低級アルキル−Ｓ−であるときには、Ｘは（４
−メチルフエニル）SO3、H3SO3及びCF3SO3
からなる群から選択された一員であることもで
きる。 R2が水素である式（）の化合物類は同様
な工程により、式（）のイミデートエステル
を式（Ａ）又は（Ｂ）の適当な化合物でお
きかえることによつても製造できる。前者を使
用する場合には、生成したチオ尿素を次に（例
えばラネーニツケルを用いて）還元して希望す
る化合物を与える。後者を使用する場合には、
塩化銀を触媒として使用する。これらの反応式
は下式により表わされる： (B) 式（）の化合物類は、式（）の適当に置
換されたピペリジンを無水酢酸、蟻酸又はＮ・
Ｎ−ジ低級アルキルチオホルムアミド（R2＝
Ｈ）もしくはC1〜C4低級アルキル無水物（R2
＝C1〜C4低級アルキル）と反応させることに
よつても製造でき、ここで無水物は好適には過
剰量で存在している。ピペリジン及び無水物又
はチオホルムアミドを冷却しながら一緒にし、
そして約18時間撹拌する。生成した反応混合物
を、上記のハロカーボン及び脂肪族炭化水素溶
媒から選択された有機溶媒中に溶解させて又は
溶媒を添加せずに、次に水相が中性となるまで
弱塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）の水溶液
で処理するか（無水物工程用）、或いは水で洗
浄する（アミド工程用）。有機層を分離し、そ
して存在する溶媒を除いて対応する中間生成物
であるアミド類（）、（Ａ）及び（）を得
る。中間生成物アミドをそのまま又は有機溶媒
剤えばハロカーボン（CHCl3、CH2Cl2）又は炭
化水素（ベンゼン、トルエン）の存在下で25゜
〜100℃において前記の如き適当な活性化剤で
約２〜３時間にわたつて処理して活性化された
誘導体（）を製造し、その後反応混合物を放
置して冷却する。適当な第一級アミン（）を
添加すると希望する式（）の生成物が得ら
れ、それは上記の公知の方法により単離されそ
して精製される。上記の反応式は下式により表
わされ、ここでR1、R1′、R1″、R2、R3、Ａ、
Ｂ、Ｄ、Ｚ及びＸは最初に定義されている如く
である： Ｚが（低級アルキル）−Ｓ−であるときに
は、活性化された中間生成物（）を式（）
の適当なイソシアネートと、好適には溶媒（例
えばトルエン）の還流温度において、約９日間
にわたつて反応させることによつても、R2＝
Ｈである式（）の化合物が得られる。この反
応式は下式により説明される： 本主題の化合物類（）は塩基性アミジン基を
有しているため、それらを対応する酸付加塩に転
化するともできる。 酸付加塩類は、適当な酸例えば無機酸例えばハ
ロゲン化水素酸すなわち塩酸、臭化水素酸もしく
はヨウ化水素酸；硫酸もしくは硝酸；リン酸；有
機酸例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
パモイツク（pamoic）酸〔４・4′−メチレンビ
ス（２−ヒドロキシ−２−ナフトイツク酸）〕、焦
性葡萄酸、しゆう酸、マロン酸、こはく酸、マレ
イン酸、ピクリン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石
酸、くえん酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル
酸、２−ナフタリンスルホン酸又はｐ−アミノサ
リチル酸、との反応により製造できる。本主題の
化合物類（）の治療上活性な非毒性酸付加塩類
も本発明の範囲内に包含される。 式（）、（）、（）、（Ａ）、（）、（
）、
（）及び（）の出発物質類は公知であるか、
或いは公知の方法により製造できる。一般的には
アール・シー・エルダーフイールド（R.C.
Elderfield）の「複素環式化合物類」、１巻、９
章、617〜77頁（1950）参照。化合物類（）の
製造方法は例えばエフ・ラベンナ（F.Ravenna）
による文献、フアルマコ（パピア（Farmaco
（Pavia））、Ed.Sci.14、473〜82（1959）及びイ
ー・シユリー（E.Sury）及びケー・ホフマン
（K.Hoffman）のヘルブ・シム・アクタ（Helv.
Chim.Acta.）、248、2133（1954）中に記されて
いる。化合物類（）及び（）の製造方法は例
えばアール・オーメ（R.Ohme）及びイー・シユ
ミツツ（E.Schmitz）により文献、アンゲヴアン
テ・ヘミー・インターナシヨナル・エド
（Angew.Chem.Intern.Ed.）、６、566（1967）、
エフ・スニダム（F.Snydam）他のジヤーナル・
オブ・ジ・オーガニツク・ケミストリイ（J.Org.
Chem.）、34、292（1969）及びケー・ゼヒンガー
（K.Sechinger）のヘルブ・シム・アクタ（Helv.
Chim.Acta.）、56、776（1973）中に記されてい
る。化合物類（）及び（）の製造方法は例え
ばシー・エー・ブユーラーC.A.Buehler）及びデ
イー・イー・ピアソン（D.E.Pearson）の「有機
合成の概観（Survey of Organic Syntheses）」、
18章、894頁（1970）中に記されている。 試験方法 本発明の化合物は、下記の試験により測定され
る胃酸分泌抑制用に有用である。雌のスプラー
グ・ドーリーねずみを試験の前に24時間断食さ
せ、そして個別のかごの中に保ちながら水を任意
量与える。試験日に、ねずみの重さを測りそして
各試験のねずみの重さが±20グラムの範囲内にな
るように選ぶ。 軽いエーテル麻酔下で手術を行なう。ねずみに
麻酔をかけてすぐに歯を除きそして腹部のところ
を中央で長さ約１1/2インチ切開し、そして胃及
び十二指腸を露出する。この点で胃が食物又は糞
物質で満たされている場合には、そのねずみを捨
てる。胃の状態が良い場合には、胃の底部
（fundic portion）をふくろ紐縫い（purse string
stitch）で縫い、その際その部分の血管に穴をあ
けないよう注意する。次に小さい切りこみを胃の
中のふくろ紐（purse string）の中心にいれ、そ
して一端にフランジのついている小さいビニル管
からなるカニユーレを胃の中にいれ、そしてフラ
ンジのまわりに、ふくろ紐（単線縫合）をしつか
りとしばる。試験化合物を手術直後に十二指腸内
に又は手術の１時間前に経口的に、一般的に約
0.25〜約160mg／Kgの範囲内の投与量で0.5ml／
100ｇのねずみの容量で投与する。対照用のねず
みは試験賦形薬である0.5％水性メチルセルロー
スを与える。 手術後及び（十二指腸内投与の場合には）試験
化合物の投与後に腹壁及び皮膚を３個もしくは４
個の創傷挾子を用いて同時に閉じ、そして収集管
をカニユーレ上に置く。次に各ねずみを、カニユ
ーレが自由にぶらさがることができそしてねずみ
がじやまされずに動きまわれるように縦のスリツ
トがいれられている箱の中にいれる。ねずみを30
分間そのままにして安静にさせた後に、カニユー
レ上の収集管をすて、そして胃液をとるための清
浄な管ととりかえる。１時間毎に収集する。研究
の終了時にカニユーレを除き、そしてねずみを殺
す。 集められた胃の内容物の試料を遠心管中に流出
させ、そして遠心させて沈でん物を固める。容積
を測定し、そして１ml部分の上澄み液を10mlの蒸
留水を含有しているビーカー中にいれ、そして
0.01N水酸化ナトリウムを用いて滴定してPH７と
する。容積、滴定可能な酸及び全酸流出量に関し
て結果を測定し、ここで容積とは胃液から沈でん
をひいたものであり；滴定可能な酸（meq／）
とは酸を滴定してPH７とするのに必要な0.01N水
酸化ナトリウムの量であり；そして全酸流出量と
は滴定可能な酸かける容積である。結果をED50
投与量（特定の化合物に関して試験した全ての動
物において、対照物に対して全酸流出量で平均50
％の抑制を生じるのに要した投与量、mg／Kg）及
び％抑制率で報告する。本発明の化合物は全て、
十二指腸内及び経口投与の両方の場合とも、80
mg／Kg以下で相当の抑制を示した。それと比べ
て、先行技術のＮ−イミノメチルピペリジンは経
口投与では100mg／Kgの投与量において又は十二
指腸投与では80mg／Kgにおいてすら、抑制を示さ
なかつた。 胃の塩酸の過度の分泌が必要以上の消化活性を
もたらし、そして胃の粘膜に危険を与えることは
よく知られている。従つて高濃度の胃酸により生
じる苦悩の予防及び改善用補助剤として、胃酸分
泌抑制剤の使用が望ましい。 好適態様の記述 本発明の好適な化合物は、式（）において、 R1がフエニル；フエニル（C1〜C4）低級アルキ
ル；フエニル類の少なくとも１個が低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロ及びフエニルからなる
群からそれぞれ選択された１〜３個の員で置換さ
れているが但し条件として１個より多い員がフエ
ニルでないようなジフエニル（C1〜C4）低級アル
キルからなる群から選択された一員であり； R2が水素及びメチルからなる群から選択され
た一員であり； R3が水素；アルキル；シクロアルキル；フエ
ニル低級アルキル；フエニルが低級アルキル、低
級アルコキシ及びハロからなる群からそれぞれ選
択された１〜３個の員で置換されたフエニル低級
アルキル；アルケニル及びアルキニルからなる群
から選択された一員であり；そして R1′、R1″、Ａ、Ｂ、及びＤがそれぞれ水素であ
る、 ような式（）のものである。 本発明のさらに好適な化合物は、式（）にお
いてR1がジフエニルメチル、及びフエニル類の
少なくとも１個が低級アルキル、低級アルコキシ
及びハロからなる群からそれぞれ選択された１〜
３個の員で置換されているジフエニルメチルから
なる群から選択された一員であり； R2が水素であり； R3が水素；アルキル；フエニル低級アルキ
ル；フエニルが低級アルキル、低級アルコキシ及
びハロからなる群からそれぞれ選択された１〜３
個の員で置換されているフエニル低級アルキル；
アルケニル；及びアルキニルからなる群から選択
された一員であり；そして R1′、R1″、Ａ、Ｂ及びＤが水素である、 ような式（）のものである。 本発明の最も好適な化合物は、R1がジフエニ
ルメチル及びフエニル類の少なくとも１個がパラ
位置において低級アルキル、低級アルコキシ及び
ハロからなる群から選択された一員で置換されて
いるジフエニルメチルからなる群から選択された
一員であり；R2が水素であり；R3が水素、直鎖
アルキル及びフエニル低級アルキルからなる群か
ら選択された一員であり；そしてR1′、R1″、Ａ、
Ｂ及びＤが全て水素である、ような式（）のも
のである。 処置方法及び医薬組成物の記述 本主題の化合物の分泌抑制活性の観点では、胃
酸過多症対象物（人間又は動物）に胃酸分泌抑制
有効量の、塩基もしくは酸付加塩形の式（）の
置換されたＮ−イミノメチルピペリジンを、好適
には製薬上認容される担体と混合して、内服投与
することからなる、胃酸分泌抑制方法もさらに提
供される。酸付加塩形を用いる場合には、該塩は
もちろん製薬上認容できるものでありかつ非毒性
でなければならない。本主題の化合物（）を含
有している医薬組成物類も本発明の他の一面であ
るとみなされる。 本発明の医薬組成物を製造するためには、式
（）の置換されたＮ−イミノメチルピペリジン
又はそれの酸付加塩を活性成分として、一般的製
薬上の混和技術に従つて製薬用担体と密に混合さ
せる。担体は例えば経口もしくは非経口的投与の
如き投与用に望ましい調合形によつて広い範囲の
形をとることができる。経口的服用形の組成物を
製造する場合には、普通の製薬用媒体を使用で
き、例えば経口的液体調剤、例えば懸濁剤、エリ
キシル及び溶剤、の場合には油、アルコール、香
味剤、防腐剤、着色剤などを使用でき、或いは経
口的固体調剤、例えば粉剤、カプセル及び錠剤の
場合には例えばでんぷん、砂糖、希釈剤、粒状化
剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤の如き担体を使用で
きる。投与の容易さの理由から錠剤及びカプセル
が最も有利な経口的服用単位形であり、この場合
固体の製薬用担体がもちろん使用される。希望に
より、錠剤は一般的技術により砂糖で被覆するこ
とも又は腸溶皮被覆することもできる。非経口用
には、担体は普通殺菌水であるが、例えば溶解補
助又は防腐目的用の他の成分も含有できる。注射
用懸濁剤も調合でき、この場合適当な液体担体、
懸濁剤などが使用できる。ここで医薬組成物は、
１服用単位例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射
剤、一さじ分など、当り約10〜約500mgの活性成
分を、好適には約15〜約250mgの活性成分を、含
有している。 下記の実施例は説明用のものであるが、本発明
の範囲を限定しようとするものではない。 実施例 １ ４−ジフエニルメチル−１−イミノメチルピペ
リジン塩酸塩水和物 27.39ｇ（0.25モル）のエチルホルムイミデー
ト塩酸塩〔オーム（Ohme）他のアンゲヴアン
テ・ヘミー・インターナシヨナル・エド
（Angew.Chem.Intl.Ed.）６、566（1967）の方法
により製造された〕及び52.71ｇ（0.20モル）の
ジフエニル−４−ピペリジルメタンの80mlのあけ
たばかりの無水エタノール中懸濁液を塩化カルシ
ウム管下で一夜磁気撹拌した。懸濁液を過し、
そしてジエチルエーテルを液に加えた。液を
蒸発乾固させ、そして生成した油をイソプロパノ
ールから結晶化させた。次に固体を沸とうしてい
る酢酸エチル中に懸濁させて、より高い融点の形
を得る。エタノール・エーテルから２回再結晶化
させると、純粋な４−ジフエニルメチル−１−イ
ミノメチルピペリジン塩酸塩水和物が得られた。
融点220〜221℃。 実施例 ２ 実施例１の方法を繰返したが、そこで使用され
ているエチルホルムイミデート塩酸塩及びジフエ
ニル−４−ピペリジルメタンの代りに、等量の適
当な出発物質を使用すると、下記の物質が製造さ
れた：
ここでｎは０であり、そしてＥはＨであり； Ａは独立しては、水素；アセチルからなる群か
ら選択された一員であるが、但し条件としてＡが
アセチルであるときにはR1はフエニルであり； R1及びＡは一緒になつては、ベンズヒドリリ
デンであり； R1′は独立しては、水素；ジフエニルメチルで
あり、 Ｂは独立しては、水素であり； R1″は独立しては、水素であり、 Ｄは独立しては水素であり； R2は水素及びC1〜C4低級アルキルからなる群
から選択された一員であり、そして R3は水素；アルキル；シクロアルキル；フエ
ニル低級アルキル；フエニルが低級アルキル、低
級アルコキシ、ヒドロキシ及びハロからなる群か
らそれぞれ選択された１〜３個の員で置換されて
いるフエニル低級アルキル；アルケニル及びアル
キニルからなる群から選択された一員であり；但
し条件としてR1、R1′、R1″、R2及びR3の少なく
とも１個は水素以外のものである。 ここで使用されている低級アルキル及び低級ア
ルコキシは、炭素数が１〜８の直鎖もしくは枝分
れした飽和脂肪族炭化水素類、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル及び同様の低級アルキル類並びに
それぞれ対応する低級アルコキシ類、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペント
キシ及び同様物であることができる。「C1〜C4低
級アルキル」という語には、炭素数が１〜４の低
級アルキル類例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、セ
カンダリー−ブチルなどが含まれる。「フエニル
（C1〜C4）低級アルキル」及び「ジフエニル（C1
〜C4）低級アルキル」という語には、フエニル基
が直鎖低級アルキルの末端炭素原子と結合してい
る化合物だけ、例えば２−フエネチル、４−フエ
ニルブチル、４・４−ジフエニルブチル、３・３
−ジフエニルプロピルなどが含まれる。「アルキ
ル」という語には、炭素数が約16までの直鎖もし
くは枝分れした飽和脂肪族炭化水素類、例えば上
記の低級アルキル類及び他の例えばヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、
ヘキサデシルなどの如き基が含まれる。「シクロ
アルキル」という語には、炭素数が約10までの一
−、二−及び三−環式の飽和及び不飽和の脂肪族
炭化水素類例えばシクロヘキシル、アダマンチ
ル、１−アダマンチル−メチル、エキソ−ノルボ
ルニル、エンド−ノルボルニル、ノルアダマンチ
ル、アンチ−７−ノルボルネニルなどが含まれ
る。「アルケニル」及び「アルキニル」という語
には、炭素数が２〜約18でありそして少なくとも
１個の二重もしくは三重結合を有する直鎖及び枝
分れした炭化水素類、例えばそれぞれアリル、メ
タリル、１−プロパルギル（１−プロピニル）、
２−ペンテニルなどが含まれる。「ハロ」という
語にはフルオロ、クロロ、ブロモ及びアイオドが
含まれる。 製造方法 式の化合物類は一般に、(a)式（）の適当に
置換されたピペリジンを適当に活性化されたアミ
ド（式）と、又は(b)式（）の適当な第一級ア
ミンを式（）の活性化されたＮ−（アシルピペ
リジンと、一緒に反応させることにより製造で
き、各場合とも活性化はそれぞれのアミドを例え
ばホスゲン、Me3O+BF4 -、Et3 +BF4 -、
（MeO）2SO2、MeOSO2F、POCl3、PCl5などから
選択された適当な活性化剤で処理することにより
得られる。 「アミド」及び「Ｎ−アシルピペリジン」とい
う語はここでは、カルボニル酸素が硫黄により置
換されているような対応するチオ誘導体である。
チオ誘導体の場合には他の適当な活性化剤例えば
低級アルキルハライド類（メチルハライドが好ま
しい）、メチルトシレート、メチルスルホン酸エ
ステル類（例えばメチルメタンスルホネート）、
メチルトリフルオロメチルスルホネートなどを使
用できる。 式（）の活性化された反応物は遊離塩基又は
酸付加塩形であることができる。 特別の製造工程を以下に記す： (A) 式（）の化合物類は、式（）の適当に置
換されたピペリジンを式（）の適当なイミデ
ートエステルと反応させることにより製造され
る。メチル及びエチルエステルが好適である。
置換されたピペリジン及びイミデートエステル
（これは遊離塩基又は酸付加塩形で存在でき、
後者が示されている）を適当な有機溶媒例えば
ハロカーボン（例えば四塩化炭素、クロロホル
ム、１・２−ジクロロエタンなど）、低級アル
カノール（例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノールなど）、芳香族炭化水素（例え
ばベンゼン、キシレン、トルエンなど）、ジメ
チルスルホキシドなど、の中で一緒に撹拌す
る。反応温度は好適には約０゜〜約25℃であ
り、そしてある場合には50℃程度においても実
施できるが、どの場合も反応温度は相当量のイ
ミデートエステルを分解せしめるのに充分高く
てはならない。生成した生成物は当業界で公知
である技術により、例えば溶媒を除きそして希
望する生成物を遊離塩基又は酸付加塩形で再結
晶化させることにより、単離及び精製できる。
上記の反応式を以下に示すが、ここでＡ、Ｂ、
Ｄ、R1、R1′、R1″、R2及びR3は上記で定義さ
れている如くであり、Ｚは低級アルコキシ（好
適にはメトキシ及びエトキシ）、低級アルキル
−Ｓ−（好適にはメチルチオ）、クロロ及びCl2
（Ｏ）PO−からなる群から選択され、そしてＸ
はハライド、BF4、FSO3及びCH3OSO3からな
る群から選択された一員である。さらに、Ｚが
低級アルキル−Ｓ−であるときには、Ｘは（４
−メチルフエニル）SO3、H3SO3及びCF3SO3
からなる群から選択された一員であることもで
きる。 R2が水素である式（）の化合物類は同様
な工程により、式（）のイミデートエステル
を式（Ａ）又は（Ｂ）の適当な化合物でお
きかえることによつても製造できる。前者を使
用する場合には、生成したチオ尿素を次に（例
えばラネーニツケルを用いて）還元して希望す
る化合物を与える。後者を使用する場合には、
塩化銀を触媒として使用する。これらの反応式
は下式により表わされる： (B) 式（）の化合物類は、式（）の適当に置
換されたピペリジンを無水酢酸、蟻酸又はＮ・
Ｎ−ジ低級アルキルチオホルムアミド（R2＝
Ｈ）もしくはC1〜C4低級アルキル無水物（R2
＝C1〜C4低級アルキル）と反応させることに
よつても製造でき、ここで無水物は好適には過
剰量で存在している。ピペリジン及び無水物又
はチオホルムアミドを冷却しながら一緒にし、
そして約18時間撹拌する。生成した反応混合物
を、上記のハロカーボン及び脂肪族炭化水素溶
媒から選択された有機溶媒中に溶解させて又は
溶媒を添加せずに、次に水相が中性となるまで
弱塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）の水溶液
で処理するか（無水物工程用）、或いは水で洗
浄する（アミド工程用）。有機層を分離し、そ
して存在する溶媒を除いて対応する中間生成物
であるアミド類（）、（Ａ）及び（）を得
る。中間生成物アミドをそのまま又は有機溶媒
剤えばハロカーボン（CHCl3、CH2Cl2）又は炭
化水素（ベンゼン、トルエン）の存在下で25゜
〜100℃において前記の如き適当な活性化剤で
約２〜３時間にわたつて処理して活性化された
誘導体（）を製造し、その後反応混合物を放
置して冷却する。適当な第一級アミン（）を
添加すると希望する式（）の生成物が得ら
れ、それは上記の公知の方法により単離されそ
して精製される。上記の反応式は下式により表
わされ、ここでR1、R1′、R1″、R2、R3、Ａ、
Ｂ、Ｄ、Ｚ及びＸは最初に定義されている如く
である： Ｚが（低級アルキル）−Ｓ−であるときに
は、活性化された中間生成物（）を式（）
の適当なイソシアネートと、好適には溶媒（例
えばトルエン）の還流温度において、約９日間
にわたつて反応させることによつても、R2＝
Ｈである式（）の化合物が得られる。この反
応式は下式により説明される： 本主題の化合物類（）は塩基性アミジン基を
有しているため、それらを対応する酸付加塩に転
化するともできる。 酸付加塩類は、適当な酸例えば無機酸例えばハ
ロゲン化水素酸すなわち塩酸、臭化水素酸もしく
はヨウ化水素酸；硫酸もしくは硝酸；リン酸；有
機酸例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
パモイツク（pamoic）酸〔４・4′−メチレンビ
ス（２−ヒドロキシ−２−ナフトイツク酸）〕、焦
性葡萄酸、しゆう酸、マロン酸、こはく酸、マレ
イン酸、ピクリン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石
酸、くえん酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル
酸、２−ナフタリンスルホン酸又はｐ−アミノサ
リチル酸、との反応により製造できる。本主題の
化合物類（）の治療上活性な非毒性酸付加塩類
も本発明の範囲内に包含される。 式（）、（）、（）、（Ａ）、（）、（
）、
（）及び（）の出発物質類は公知であるか、
或いは公知の方法により製造できる。一般的には
アール・シー・エルダーフイールド（R.C.
Elderfield）の「複素環式化合物類」、１巻、９
章、617〜77頁（1950）参照。化合物類（）の
製造方法は例えばエフ・ラベンナ（F.Ravenna）
による文献、フアルマコ（パピア（Farmaco
（Pavia））、Ed.Sci.14、473〜82（1959）及びイ
ー・シユリー（E.Sury）及びケー・ホフマン
（K.Hoffman）のヘルブ・シム・アクタ（Helv.
Chim.Acta.）、248、2133（1954）中に記されて
いる。化合物類（）及び（）の製造方法は例
えばアール・オーメ（R.Ohme）及びイー・シユ
ミツツ（E.Schmitz）により文献、アンゲヴアン
テ・ヘミー・インターナシヨナル・エド
（Angew.Chem.Intern.Ed.）、６、566（1967）、
エフ・スニダム（F.Snydam）他のジヤーナル・
オブ・ジ・オーガニツク・ケミストリイ（J.Org.
Chem.）、34、292（1969）及びケー・ゼヒンガー
（K.Sechinger）のヘルブ・シム・アクタ（Helv.
Chim.Acta.）、56、776（1973）中に記されてい
る。化合物類（）及び（）の製造方法は例え
ばシー・エー・ブユーラーC.A.Buehler）及びデ
イー・イー・ピアソン（D.E.Pearson）の「有機
合成の概観（Survey of Organic Syntheses）」、
18章、894頁（1970）中に記されている。 試験方法 本発明の化合物は、下記の試験により測定され
る胃酸分泌抑制用に有用である。雌のスプラー
グ・ドーリーねずみを試験の前に24時間断食さ
せ、そして個別のかごの中に保ちながら水を任意
量与える。試験日に、ねずみの重さを測りそして
各試験のねずみの重さが±20グラムの範囲内にな
るように選ぶ。 軽いエーテル麻酔下で手術を行なう。ねずみに
麻酔をかけてすぐに歯を除きそして腹部のところ
を中央で長さ約１1/2インチ切開し、そして胃及
び十二指腸を露出する。この点で胃が食物又は糞
物質で満たされている場合には、そのねずみを捨
てる。胃の状態が良い場合には、胃の底部
（fundic portion）をふくろ紐縫い（purse string
stitch）で縫い、その際その部分の血管に穴をあ
けないよう注意する。次に小さい切りこみを胃の
中のふくろ紐（purse string）の中心にいれ、そ
して一端にフランジのついている小さいビニル管
からなるカニユーレを胃の中にいれ、そしてフラ
ンジのまわりに、ふくろ紐（単線縫合）をしつか
りとしばる。試験化合物を手術直後に十二指腸内
に又は手術の１時間前に経口的に、一般的に約
0.25〜約160mg／Kgの範囲内の投与量で0.5ml／
100ｇのねずみの容量で投与する。対照用のねず
みは試験賦形薬である0.5％水性メチルセルロー
スを与える。 手術後及び（十二指腸内投与の場合には）試験
化合物の投与後に腹壁及び皮膚を３個もしくは４
個の創傷挾子を用いて同時に閉じ、そして収集管
をカニユーレ上に置く。次に各ねずみを、カニユ
ーレが自由にぶらさがることができそしてねずみ
がじやまされずに動きまわれるように縦のスリツ
トがいれられている箱の中にいれる。ねずみを30
分間そのままにして安静にさせた後に、カニユー
レ上の収集管をすて、そして胃液をとるための清
浄な管ととりかえる。１時間毎に収集する。研究
の終了時にカニユーレを除き、そしてねずみを殺
す。 集められた胃の内容物の試料を遠心管中に流出
させ、そして遠心させて沈でん物を固める。容積
を測定し、そして１ml部分の上澄み液を10mlの蒸
留水を含有しているビーカー中にいれ、そして
0.01N水酸化ナトリウムを用いて滴定してPH７と
する。容積、滴定可能な酸及び全酸流出量に関し
て結果を測定し、ここで容積とは胃液から沈でん
をひいたものであり；滴定可能な酸（meq／）
とは酸を滴定してPH７とするのに必要な0.01N水
酸化ナトリウムの量であり；そして全酸流出量と
は滴定可能な酸かける容積である。結果をED50
投与量（特定の化合物に関して試験した全ての動
物において、対照物に対して全酸流出量で平均50
％の抑制を生じるのに要した投与量、mg／Kg）及
び％抑制率で報告する。本発明の化合物は全て、
十二指腸内及び経口投与の両方の場合とも、80
mg／Kg以下で相当の抑制を示した。それと比べ
て、先行技術のＮ−イミノメチルピペリジンは経
口投与では100mg／Kgの投与量において又は十二
指腸投与では80mg／Kgにおいてすら、抑制を示さ
なかつた。 胃の塩酸の過度の分泌が必要以上の消化活性を
もたらし、そして胃の粘膜に危険を与えることは
よく知られている。従つて高濃度の胃酸により生
じる苦悩の予防及び改善用補助剤として、胃酸分
泌抑制剤の使用が望ましい。 好適態様の記述 本発明の好適な化合物は、式（）において、 R1がフエニル；フエニル（C1〜C4）低級アルキ
ル；フエニル類の少なくとも１個が低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロ及びフエニルからなる
群からそれぞれ選択された１〜３個の員で置換さ
れているが但し条件として１個より多い員がフエ
ニルでないようなジフエニル（C1〜C4）低級アル
キルからなる群から選択された一員であり； R2が水素及びメチルからなる群から選択され
た一員であり； R3が水素；アルキル；シクロアルキル；フエ
ニル低級アルキル；フエニルが低級アルキル、低
級アルコキシ及びハロからなる群からそれぞれ選
択された１〜３個の員で置換されたフエニル低級
アルキル；アルケニル及びアルキニルからなる群
から選択された一員であり；そして R1′、R1″、Ａ、Ｂ、及びＤがそれぞれ水素であ
る、 ような式（）のものである。 本発明のさらに好適な化合物は、式（）にお
いてR1がジフエニルメチル、及びフエニル類の
少なくとも１個が低級アルキル、低級アルコキシ
及びハロからなる群からそれぞれ選択された１〜
３個の員で置換されているジフエニルメチルから
なる群から選択された一員であり； R2が水素であり； R3が水素；アルキル；フエニル低級アルキ
ル；フエニルが低級アルキル、低級アルコキシ及
びハロからなる群からそれぞれ選択された１〜３
個の員で置換されているフエニル低級アルキル；
アルケニル；及びアルキニルからなる群から選択
された一員であり；そして R1′、R1″、Ａ、Ｂ及びＤが水素である、 ような式（）のものである。 本発明の最も好適な化合物は、R1がジフエニ
ルメチル及びフエニル類の少なくとも１個がパラ
位置において低級アルキル、低級アルコキシ及び
ハロからなる群から選択された一員で置換されて
いるジフエニルメチルからなる群から選択された
一員であり；R2が水素であり；R3が水素、直鎖
アルキル及びフエニル低級アルキルからなる群か
ら選択された一員であり；そしてR1′、R1″、Ａ、
Ｂ及びＤが全て水素である、ような式（）のも
のである。 処置方法及び医薬組成物の記述 本主題の化合物の分泌抑制活性の観点では、胃
酸過多症対象物（人間又は動物）に胃酸分泌抑制
有効量の、塩基もしくは酸付加塩形の式（）の
置換されたＮ−イミノメチルピペリジンを、好適
には製薬上認容される担体と混合して、内服投与
することからなる、胃酸分泌抑制方法もさらに提
供される。酸付加塩形を用いる場合には、該塩は
もちろん製薬上認容できるものでありかつ非毒性
でなければならない。本主題の化合物（）を含
有している医薬組成物類も本発明の他の一面であ
るとみなされる。 本発明の医薬組成物を製造するためには、式
（）の置換されたＮ−イミノメチルピペリジン
又はそれの酸付加塩を活性成分として、一般的製
薬上の混和技術に従つて製薬用担体と密に混合さ
せる。担体は例えば経口もしくは非経口的投与の
如き投与用に望ましい調合形によつて広い範囲の
形をとることができる。経口的服用形の組成物を
製造する場合には、普通の製薬用媒体を使用で
き、例えば経口的液体調剤、例えば懸濁剤、エリ
キシル及び溶剤、の場合には油、アルコール、香
味剤、防腐剤、着色剤などを使用でき、或いは経
口的固体調剤、例えば粉剤、カプセル及び錠剤の
場合には例えばでんぷん、砂糖、希釈剤、粒状化
剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤の如き担体を使用で
きる。投与の容易さの理由から錠剤及びカプセル
が最も有利な経口的服用単位形であり、この場合
固体の製薬用担体がもちろん使用される。希望に
より、錠剤は一般的技術により砂糖で被覆するこ
とも又は腸溶皮被覆することもできる。非経口用
には、担体は普通殺菌水であるが、例えば溶解補
助又は防腐目的用の他の成分も含有できる。注射
用懸濁剤も調合でき、この場合適当な液体担体、
懸濁剤などが使用できる。ここで医薬組成物は、
１服用単位例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射
剤、一さじ分など、当り約10〜約500mgの活性成
分を、好適には約15〜約250mgの活性成分を、含
有している。 下記の実施例は説明用のものであるが、本発明
の範囲を限定しようとするものではない。 実施例 １ ４−ジフエニルメチル−１−イミノメチルピペ
リジン塩酸塩水和物 27.39ｇ（0.25モル）のエチルホルムイミデー
ト塩酸塩〔オーム（Ohme）他のアンゲヴアン
テ・ヘミー・インターナシヨナル・エド
（Angew.Chem.Intl.Ed.）６、566（1967）の方法
により製造された〕及び52.71ｇ（0.20モル）の
ジフエニル−４−ピペリジルメタンの80mlのあけ
たばかりの無水エタノール中懸濁液を塩化カルシ
ウム管下で一夜磁気撹拌した。懸濁液を過し、
そしてジエチルエーテルを液に加えた。液を
蒸発乾固させ、そして生成した油をイソプロパノ
ールから結晶化させた。次に固体を沸とうしてい
る酢酸エチル中に懸濁させて、より高い融点の形
を得る。エタノール・エーテルから２回再結晶化
させると、純粋な４−ジフエニルメチル−１−イ
ミノメチルピペリジン塩酸塩水和物が得られた。
融点220〜221℃。 実施例 ２ 実施例１の方法を繰返したが、そこで使用され
ているエチルホルムイミデート塩酸塩及びジフエ
ニル−４−ピペリジルメタンの代りに、等量の適
当な出発物質を使用すると、下記の物質が製造さ
れた：
【表】
【表】
実施例 ３
４−（ジフエニルメチル）−１−Ｎ−エチルイミ
ノメチルピペリジンオキサレート半水塩 8.00ｇ（0.029モル）のＮ−ホルミル−４−ジ
フエニルメチルピペリジン及び3.61ｇ（2.67ml、
0.029モル）の硫酸ジメチルの混合物を水蒸気浴
上で２時間にわたつて加熱して透明な濃いシロツ
プを与えた。次にこの物質に15mlの塩化メチレン
中の1.38ｇ（2.00ml、0.031モル）のエチルアミン
を加えた。生成した溶液を25゜で1.5時間撹拌
し、ストリツピングさせ、エーテル中でスラリー
化させ、そして28mlの3N水酸化ナトリウム溶液
で処理した。エーテル層を炭酸カリウム上で乾燥
させ、けいそう土フイルター材を通して過し、
そして蒸発させて8.77ｇの黄色の液体を与えた。
この物質をイソプロパノール中で3.26ｇのしゆう
酸二水塩で処理すると、5.0ｇの白色固体が得ら
れた。融点165〜175℃。イソプロパノールから再
結晶させると、純粋な４−（ジフエニルメチル）−
１−Ｎ−エチルイミノメチルピペリジンオキサレ
ート半水塩が白色の固体状で得られた。融点185
〜187℃。 実施例 ４ 実施例３の方法を繰返すが、そこで使用されて
いるＮ−ホルミル−４−ジフエニルメチルピペリ
ジン及びエチルアミンの代りに、等量の適当な出
発物質を使用した場合、下記のものが製造され
た：
ノメチルピペリジンオキサレート半水塩 8.00ｇ（0.029モル）のＮ−ホルミル−４−ジ
フエニルメチルピペリジン及び3.61ｇ（2.67ml、
0.029モル）の硫酸ジメチルの混合物を水蒸気浴
上で２時間にわたつて加熱して透明な濃いシロツ
プを与えた。次にこの物質に15mlの塩化メチレン
中の1.38ｇ（2.00ml、0.031モル）のエチルアミン
を加えた。生成した溶液を25゜で1.5時間撹拌
し、ストリツピングさせ、エーテル中でスラリー
化させ、そして28mlの3N水酸化ナトリウム溶液
で処理した。エーテル層を炭酸カリウム上で乾燥
させ、けいそう土フイルター材を通して過し、
そして蒸発させて8.77ｇの黄色の液体を与えた。
この物質をイソプロパノール中で3.26ｇのしゆう
酸二水塩で処理すると、5.0ｇの白色固体が得ら
れた。融点165〜175℃。イソプロパノールから再
結晶させると、純粋な４−（ジフエニルメチル）−
１−Ｎ−エチルイミノメチルピペリジンオキサレ
ート半水塩が白色の固体状で得られた。融点185
〜187℃。 実施例 ４ 実施例３の方法を繰返すが、そこで使用されて
いるＮ−ホルミル−４−ジフエニルメチルピペリ
ジン及びエチルアミンの代りに、等量の適当な出
発物質を使用した場合、下記のものが製造され
た：
【表】
【表】
ト
実施例 4A ４−〔（４−メトキシフエニル）フエニルメチ
ル〕−１−〔（オクチルイミノ）メチル〕ピペリジ
ン（1.90ｇ、0.0045モル）及び42mlの47〜49％臭
化水素酸の混合物を１時間還流させ、冷却し、そ
して水性部分を濃い油から傾斜させた。油を塩化
メチレン中に溶解させ、水性炭酸水素ナトリウム
で中性とし、乾燥し、そして蒸発させた。残渣で
ある４−〔（４−ヒドロキシフエニル）フエニルメ
チル〕−１−〔（オクチルイミノ）メチル〕ピペリ
ジンをそれの２−ナフタリンスルホン酸塩に転化
させた。融点177.5〜180℃。 実施例 ５ ４−（ジフエニルメチル）−１−〔（オクチルイミ
ノ）メチル〕ピペリジンフマレート水和物 トリエチルオキソニウムフルオロボレートの溶
液〔104.6ｇ（0.737モル）の三弗化ホウ素エーテ
レート及び56.04ｇ（47.37ml、0.606モル）のエピ
クロロヒドリンから製造された〕を800mlの無水
塩化メチレン中に溶解させ、そして生成した溶液
を81.0ｇ（0.516モル）のＮ−（ｎ−オクチル）ホ
ルムアミドで処理し、そして25゜で一夜撹拌し
た。４−ジフエニルメチルピペリジン（130ｇ、
0.518モル）を加え、そして混合物を４時間撹拌
した。少量の白色固体を別し、液を3N水酸
化ナトリウム溶液で塩基性とし、分離し、炭酸カ
リウム上で乾燥し、そして蒸発させると、黄色の
油が得られた。この物質をイソプロパノール中に
溶解させ、そして暖めながら60ｇのフマル酸で処
理した。等容量のアセトンを添加し、次にエーテ
ルを添加すると固体が生成し、それは２群の物質
を与えた。融点152〜157℃。これらを一緒にしそ
してエーテル−水から再結晶化させると、２群の
４−（ジフエニルメチル）−１−〔（オクチルイミ
ノ）メチル〕ピペリジンフマレート水和物が得ら
れた。融点157〜159℃。 実施例 ６ ４−（ジフエニルメチル）−１−ピペリジンカル
ボチオアルデヒド 20.0ｇ（0.08モル）の４−ジフエニルメチルピ
ペリジン、14.2ｇ（0.16モル）のＮ・Ｎ−ジメチ
ルチオホルムアミド及び50mlのトルエンの溶液を
12時間還流させ、冷却し、そして水で洗浄した。
有機層を分離し、乾燥し、そしてストリツピング
させて油とし、それをジエチルエーテルで処理し
て固体を与えた。この物質を再結晶させると、白
色の結晶性固体である４−（ジフエニルメチル）−
１−ピペリジンカルボチオアルデヒドが得られ
た。融点152〜154℃。 実施例 ７ 上記の方法を繰返すが、そこで使用されている
４−ジフエニルメチルピペリジンの代りに等量の
適当なピペリジンを使用した場合、下記のものが
製造された：
実施例 4A ４−〔（４−メトキシフエニル）フエニルメチ
ル〕−１−〔（オクチルイミノ）メチル〕ピペリジ
ン（1.90ｇ、0.0045モル）及び42mlの47〜49％臭
化水素酸の混合物を１時間還流させ、冷却し、そ
して水性部分を濃い油から傾斜させた。油を塩化
メチレン中に溶解させ、水性炭酸水素ナトリウム
で中性とし、乾燥し、そして蒸発させた。残渣で
ある４−〔（４−ヒドロキシフエニル）フエニルメ
チル〕−１−〔（オクチルイミノ）メチル〕ピペリ
ジンをそれの２−ナフタリンスルホン酸塩に転化
させた。融点177.5〜180℃。 実施例 ５ ４−（ジフエニルメチル）−１−〔（オクチルイミ
ノ）メチル〕ピペリジンフマレート水和物 トリエチルオキソニウムフルオロボレートの溶
液〔104.6ｇ（0.737モル）の三弗化ホウ素エーテ
レート及び56.04ｇ（47.37ml、0.606モル）のエピ
クロロヒドリンから製造された〕を800mlの無水
塩化メチレン中に溶解させ、そして生成した溶液
を81.0ｇ（0.516モル）のＮ−（ｎ−オクチル）ホ
ルムアミドで処理し、そして25゜で一夜撹拌し
た。４−ジフエニルメチルピペリジン（130ｇ、
0.518モル）を加え、そして混合物を４時間撹拌
した。少量の白色固体を別し、液を3N水酸
化ナトリウム溶液で塩基性とし、分離し、炭酸カ
リウム上で乾燥し、そして蒸発させると、黄色の
油が得られた。この物質をイソプロパノール中に
溶解させ、そして暖めながら60ｇのフマル酸で処
理した。等容量のアセトンを添加し、次にエーテ
ルを添加すると固体が生成し、それは２群の物質
を与えた。融点152〜157℃。これらを一緒にしそ
してエーテル−水から再結晶化させると、２群の
４−（ジフエニルメチル）−１−〔（オクチルイミ
ノ）メチル〕ピペリジンフマレート水和物が得ら
れた。融点157〜159℃。 実施例 ６ ４−（ジフエニルメチル）−１−ピペリジンカル
ボチオアルデヒド 20.0ｇ（0.08モル）の４−ジフエニルメチルピ
ペリジン、14.2ｇ（0.16モル）のＮ・Ｎ−ジメチ
ルチオホルムアミド及び50mlのトルエンの溶液を
12時間還流させ、冷却し、そして水で洗浄した。
有機層を分離し、乾燥し、そしてストリツピング
させて油とし、それをジエチルエーテルで処理し
て固体を与えた。この物質を再結晶させると、白
色の結晶性固体である４−（ジフエニルメチル）−
１−ピペリジンカルボチオアルデヒドが得られ
た。融点152〜154℃。 実施例 ７ 上記の方法を繰返すが、そこで使用されている
４−ジフエニルメチルピペリジンの代りに等量の
適当なピペリジンを使用した場合、下記のものが
製造された：
【表】
シメチル
実施例 ８ ４−（ジフエニルメチル）−１−Ｎ−（ｎ−ドデ
シルイミノメチル）ピペリジンフマレート 5.54ｇ（0.019モル）の４−（ジフエニルメチ
ル）−１−ピペリジンカルボチオアルデヒドの、
20mlのクロロホルム中溶液を、2.65ｇ（1.16ml、
0.019モル）のヨウ化メチルで処理し、そして１
時間還流させた。生成した溶液を3.49ｇ（0.019
モル）のｎ−ドデシルアミンで処理し、１時間半
還流させ、冷却し、水性水酸化ナトリウムで処理
し、そして有機層を分離した。乾燥後に蒸発させ
ると油が得られ、それをフマレートに転化すると
４−（ジフエニルメチル）−１−Ｎ−（ｎ−ドデシ
ルイミノメチル）ピペリジンフマレートが得られ
た。融点143〜145.5℃。 実施例 ９ 上記の方法を繰返すが、ここで使用されている
４−（ジフエニルメチル）−１−ピペリジンカルボ
チオアルデヒド及びｎ−ドデシルアミンの代りに
等量の適当な出発物質を使用した場合、下記のも
のが製造された：
実施例 ８ ４−（ジフエニルメチル）−１−Ｎ−（ｎ−ドデ
シルイミノメチル）ピペリジンフマレート 5.54ｇ（0.019モル）の４−（ジフエニルメチ
ル）−１−ピペリジンカルボチオアルデヒドの、
20mlのクロロホルム中溶液を、2.65ｇ（1.16ml、
0.019モル）のヨウ化メチルで処理し、そして１
時間還流させた。生成した溶液を3.49ｇ（0.019
モル）のｎ−ドデシルアミンで処理し、１時間半
還流させ、冷却し、水性水酸化ナトリウムで処理
し、そして有機層を分離した。乾燥後に蒸発させ
ると油が得られ、それをフマレートに転化すると
４−（ジフエニルメチル）−１−Ｎ−（ｎ−ドデシ
ルイミノメチル）ピペリジンフマレートが得られ
た。融点143〜145.5℃。 実施例 ９ 上記の方法を繰返すが、ここで使用されている
４−（ジフエニルメチル）−１−ピペリジンカルボ
チオアルデヒド及びｎ−ドデシルアミンの代りに
等量の適当な出発物質を使用した場合、下記のも
のが製造された：
【表】
実施例 10
４−（ジフエニルメチル）−１−〔（オクチルイミ
ノ）メチル〕ピペリジンに関して説明されてい
る別の製造工程 (1) 2.90ｇ（0.01モル）の４−（ジフエニルメチ
ル）−１−ピペリジンカルボチオアルデヒド、
129ｇ（0.01モル）のｎ−オクチルアミン、
0.60ｇ（0.01モル）の氷酢酸及び20mlのトルエ
ンの混合物を60゜において２日間撹拌しながら
加熱した。反応混合物を塩基性としそして濃縮
すると油が得られ、それは気相クロマトグラフ
イにより４−（ジフエニルメチル）−１−〔（オク
チルイミノ）メチル〕ピペリジンであると同定
された。 (2) 2.0ｇ（0.0068モル）の４−（ジフエニルメチ
ル）−１−ピペリジンカルボチオアルデヒド、
0.9ｇ（0.0069モル）のｎ−オクチルアミン、
2.16ｇ（0.010モル）の酸化水銀及び15mlのイ
ソプロパノールの混合物を一夜還流させ、過
し、そして濃縮した。残渣をフマル酸で処理す
ると、４−（ジフエニルメチル）−１−〔（オクチ
ルイミノ）メチル〕ピペリジン(E)−２−ブテン
ジオエート（１：１）水和物が得られ、それは
薄層クロマトグラフイにより認定されている試
料と比較することにより同定された。 (3) 1.0ｇ（0.0034モル）の４−（ジフエニルメチ
ル）−１−ピペリジンカルボチオアルデヒド、
0.59ｇ（0.0038モル）のｎ−オクチルイソシア
ネート及び６mlのトルエンの溶液を９日間還流
させた。気相クロマトグラフイとマススペクト
ル分析は、反応混合物中の17％の量の４−（ジ
フエニルメチル）−１−〔（オクチルイミノ）メ
チル〕ピペリジンを示した。 (4) 1.0ｇ（0.0034モル）の４−（ジフエニルメチ
ル）−１−ピペリジンカルボチオアルデヒド、
0.45ｇ（0.0034モル）のｎ−オクチルアミン及
び6.0mlのイソプロパノールの溶液を一夜還流
させた。反応混合物の気相クロマトグラフイ分
析は、４−（ジフエニルメチル）−１−〔（オクチ
ルイミノ）メチル〕ピペリジンが存在している
ことを示した。 (5) 6.0ｇ（0.035モル）のｎ−オクチル−イソチ
オシアネートの溶液を25mlのトルエン中に溶解
させ、8.80ｇ（0.035モル）の４−ジフエニル
メチルピペリジンで処理し、そして25゜におい
て12時間撹拌した。混合物を冷却し、過し、
そして蒸発させた。残渣をシリカゲルを通して
溶出剤としてのクロロホルムを用いてクロマト
グラフイにかけると褐色油状の４−（ジフエニ
ルメチル）−Ｎ−オクチル−１−ピペリジンカ
ルボチオアミドが得られた。1.0ｇ（0.0024モ
ル）のこの物質、３ｇのラネーニツケル及び15
mlのイソプロパノールの混合物を３時間還流さ
せ、冷却し、そして過した。液を蒸発させ
るとフマレートに転化された油が得られ、それ
は薄層クロマトグラフイにより４−（ジフエニ
ルメチル）−１−〔（オクチルイミノ）メチル〕
ピペリジン(E)−２−ブテンジオエート（１：
１）水和物であると同定された。 (6) 40.0ｇ（0.143モル）のＮ−ホルミル−４−
ジフエニルメチルピペリジン及び50mlの塩化メ
チレンの溶液を、気体発生がやむまでホスゲン
で処理した。１時間還流した後に、減圧下で過
剰のホスゲンを除き、反応を50mlの塩化メチレ
ンで希釈し、そして25mlの塩化メチレン中の
24.8ml（0.145モル）のｎ−オクチルアミンを
穏やかな還流を保つような速度において加え
た。トリエチルアミン（28ml）をゆつくりと加
え、反応物を10分間撹拌し、次に水中に注入す
る。有機相を分離し、20％水酸化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、そしてストリツピングす
ると油が得られ、これは薄層クロマトグラフイ
により同定された４−（ジフエニルメチル）−１
−〔（オクチルイミノ）メチル〕ピペリジン(E)−
２−ブテンジオエート（１：１）に転化されて
いた。 (7) 5.60ｇ（0.022モル）の４−ジフエニルメチ
ルピペリジン、3.50ｇ（0.022モル）のｎ−オ
クチルイソニトリル、0.26ｇ（0.002モル）の
塩化銀の混合物を25゜において48時間撹拌し、
過し、ストリツピングし、そして残渣を塩化
メチレン中に溶解させた。10％水酸化ナトリウ
ムで抽出し、乾燥しそして有機層を過しその
後蒸発させると、フマレート塩状で単離された
４−（ジフエニルメチル）−１−〔（オクチルイミ
ノ）メチル〕ピペリジンが得られ、それは薄層
クロマトグラフイにより同定された。 実施例 11 前記の試験工程に従い、下記の化合物をそれら
の分泌抑制活性に関して試験した。経口的投与に
関するED50値及び20mg／Kgの十二指腸内投与に
関する％抑制を下表に示す（特に記されていない
限りR1′＝Ｈ）：
ノ）メチル〕ピペリジンに関して説明されてい
る別の製造工程 (1) 2.90ｇ（0.01モル）の４−（ジフエニルメチ
ル）−１−ピペリジンカルボチオアルデヒド、
129ｇ（0.01モル）のｎ−オクチルアミン、
0.60ｇ（0.01モル）の氷酢酸及び20mlのトルエ
ンの混合物を60゜において２日間撹拌しながら
加熱した。反応混合物を塩基性としそして濃縮
すると油が得られ、それは気相クロマトグラフ
イにより４−（ジフエニルメチル）−１−〔（オク
チルイミノ）メチル〕ピペリジンであると同定
された。 (2) 2.0ｇ（0.0068モル）の４−（ジフエニルメチ
ル）−１−ピペリジンカルボチオアルデヒド、
0.9ｇ（0.0069モル）のｎ−オクチルアミン、
2.16ｇ（0.010モル）の酸化水銀及び15mlのイ
ソプロパノールの混合物を一夜還流させ、過
し、そして濃縮した。残渣をフマル酸で処理す
ると、４−（ジフエニルメチル）−１−〔（オクチ
ルイミノ）メチル〕ピペリジン(E)−２−ブテン
ジオエート（１：１）水和物が得られ、それは
薄層クロマトグラフイにより認定されている試
料と比較することにより同定された。 (3) 1.0ｇ（0.0034モル）の４−（ジフエニルメチ
ル）−１−ピペリジンカルボチオアルデヒド、
0.59ｇ（0.0038モル）のｎ−オクチルイソシア
ネート及び６mlのトルエンの溶液を９日間還流
させた。気相クロマトグラフイとマススペクト
ル分析は、反応混合物中の17％の量の４−（ジ
フエニルメチル）−１−〔（オクチルイミノ）メ
チル〕ピペリジンを示した。 (4) 1.0ｇ（0.0034モル）の４−（ジフエニルメチ
ル）−１−ピペリジンカルボチオアルデヒド、
0.45ｇ（0.0034モル）のｎ−オクチルアミン及
び6.0mlのイソプロパノールの溶液を一夜還流
させた。反応混合物の気相クロマトグラフイ分
析は、４−（ジフエニルメチル）−１−〔（オクチ
ルイミノ）メチル〕ピペリジンが存在している
ことを示した。 (5) 6.0ｇ（0.035モル）のｎ−オクチル−イソチ
オシアネートの溶液を25mlのトルエン中に溶解
させ、8.80ｇ（0.035モル）の４−ジフエニル
メチルピペリジンで処理し、そして25゜におい
て12時間撹拌した。混合物を冷却し、過し、
そして蒸発させた。残渣をシリカゲルを通して
溶出剤としてのクロロホルムを用いてクロマト
グラフイにかけると褐色油状の４−（ジフエニ
ルメチル）−Ｎ−オクチル−１−ピペリジンカ
ルボチオアミドが得られた。1.0ｇ（0.0024モ
ル）のこの物質、３ｇのラネーニツケル及び15
mlのイソプロパノールの混合物を３時間還流さ
せ、冷却し、そして過した。液を蒸発させ
るとフマレートに転化された油が得られ、それ
は薄層クロマトグラフイにより４−（ジフエニ
ルメチル）−１−〔（オクチルイミノ）メチル〕
ピペリジン(E)−２−ブテンジオエート（１：
１）水和物であると同定された。 (6) 40.0ｇ（0.143モル）のＮ−ホルミル−４−
ジフエニルメチルピペリジン及び50mlの塩化メ
チレンの溶液を、気体発生がやむまでホスゲン
で処理した。１時間還流した後に、減圧下で過
剰のホスゲンを除き、反応を50mlの塩化メチレ
ンで希釈し、そして25mlの塩化メチレン中の
24.8ml（0.145モル）のｎ−オクチルアミンを
穏やかな還流を保つような速度において加え
た。トリエチルアミン（28ml）をゆつくりと加
え、反応物を10分間撹拌し、次に水中に注入す
る。有機相を分離し、20％水酸化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、そしてストリツピングす
ると油が得られ、これは薄層クロマトグラフイ
により同定された４−（ジフエニルメチル）−１
−〔（オクチルイミノ）メチル〕ピペリジン(E)−
２−ブテンジオエート（１：１）に転化されて
いた。 (7) 5.60ｇ（0.022モル）の４−ジフエニルメチ
ルピペリジン、3.50ｇ（0.022モル）のｎ−オ
クチルイソニトリル、0.26ｇ（0.002モル）の
塩化銀の混合物を25゜において48時間撹拌し、
過し、ストリツピングし、そして残渣を塩化
メチレン中に溶解させた。10％水酸化ナトリウ
ムで抽出し、乾燥しそして有機層を過しその
後蒸発させると、フマレート塩状で単離された
４−（ジフエニルメチル）−１−〔（オクチルイミ
ノ）メチル〕ピペリジンが得られ、それは薄層
クロマトグラフイにより同定された。 実施例 11 前記の試験工程に従い、下記の化合物をそれら
の分泌抑制活性に関して試験した。経口的投与に
関するED50値及び20mg／Kgの十二指腸内投与に
関する％抑制を下表に示す（特に記されていない
限りR1′＝Ｈ）：
【表】
【表】
実施例 12
Ｎ−〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピペリジ
ニル〕メチレンベンゼンブタンアミン(E)−２−
ブテンジオエート水和物 4.40ｇ（0.016モル）のＮ−ホルミル−４−（ジ
フエニルメチル）ピペリジン及び1.47ml（2.00
ｇ、0.015モル）の硫酸ジメチルの混合物を水蒸
気浴中で３時間にわたり100℃において無水条件
下で均質となるまで加熱した。混合物を冷却し、
30mlの塩化メチレン中に溶解させ、そして2.50ml
（2.36ｇ、0.016モル）のフエニルブチルアミンで
処理した。生成した溶液を３時間撹拌し、そして
０゜において激しく撹拌しながら６mlの3N水酸
化ナトリウム溶液で処理した。有機層を分離し、
炭酸カリウム上で乾燥し、過し、そして蒸発さ
せて油を与えた。この物質をイソプロパノール中
に溶解させ、1.84ｇのフマル酸で処理し、そして
冷却した。白色の結晶性固体が別され、それを
エタノールから再結晶化させると、Ｎ−〔４−（ジ
フエニルメチル）−１−ピペリジニル〕メチレン
ベンゼンブタンアミン(E)−２−ブテンジオエート
水和物が白色の結晶性固体状で得られた。融点
207〜208.5℃。 実施例 13 ４−（ジフエニルメチル）−１−〔１−（オクチル
イミノ）エチル〕ピペリジンモノパークロレー
ト Ｎ−オクチルアセチミジン酸エチルエステル
（5.68ｇ〔0.04モル〕の三弗化ホウ素エーテレー
ト、2.77ｇ〔0.03モル〕のエピクロロヒドリン、
及び5.80ｇ〔0.034モル〕のＮ−オクチルアセト
アミドから発生した）及び50mlのエーテルの混合
物を、４ml（2.92ｇ、0.029モル）のトリエチル
アミンで処理した。過しそして液を蒸発させ
ると液体残渣が得られ、それを120mlの乾燥トル
エン中に溶解させた。その溶液に6.00ｇ（0.024
モル）の氷酢酸を加え、そして生成した溶液を50
℃において4A分子ふるい上で窒素雰囲気下で４
日間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして3N
水酸化ナトリウム溶液と共に振ることにより中和
した。有機層を分離し、K2CO3上で乾燥し、過
し、そしてストリツピングさせると油が得られ、
それを蒸留した。容器残渣をエーテル中に溶解さ
せ、そして過塩酸及びメタノールを加えた。溶液
を冷却して固体留分を与えた。過すると結晶性
の固体が得られ、それをメタノールから３回再結
晶化させると、４−（ジフエニルメチル）−１−
〔１−（オクチルイミノ）エチル〕ピペリジンモノ
パークロレートが白色の結晶性固体状で得られ
た。融点119〜121.5℃。 実施例 14 α−（４−メチルフエニル）−α−フエニル−４
−ピリジンメタノール 0.05モルの４−メチルフエニルマグネシウムブ
ロマイドの500mlの無水エーテル中溶液を、500ml
の無水エーテル中の４−ベンゾイルピリジンで処
理した。生成した混合物を25゜において1.5時間
撹拌した後に、塩化アンモニウムの水溶液を加え
て固体を生成させ、それを過した。この物質を
95％のエタノールから再結晶化させると、希望す
るα−（４−メチルフエニル）−α−フエニル−４
−ピリジンメタノール、融点192〜195℃が得られ
た。対応する４−クロロフエニル（融点198〜202
℃）及び４−メトキシフエニル（融点204〜206
℃）誘導体類も、同じ方法により等量の適当な出
発物質を用いて、製造された。 実施例 15 α−（４−メチルフエニル）−α−フエニル−４
−ピペリジン 25.0ｇ（0.09モル）のα−（４−メチルフエニ
ル）−α−フエニル−４−ピリジンメタノール、
55mlの47〜51％ヨウ化水素酸及び180mlの酢酸の
溶液を一夜撹拌し、冷却し、そして水性硫酸水素
ナトリウム中に注入した。この溶液を水酸化ナト
リウムで塩基性とし、そして塩化メチレンで抽出
した。有機層から油が単離され、それを米国特許
第3267108号の方法に従つて酢酸中で60〜65℃に
おいて酸化白金上で40psiにおいて還元した。過
剰の酸を除きそして残渣を塩基性にすると、α−
（４−メチルフエニル）−α−フエニル−４−ピペ
リジンが得られ、それはフマレート塩であると同
定された。融点157.5〜161.5℃（フーバー）。対
応する４−クロロフエニル（融点175〜178℃、フ
マレート塩）及び４−メトキシフエニル（融点94
〜98℃、遊離塩基）誘導体類も同じ方法により等
量の適当な出発物質を使用して製造された。 実施例 16 α−（１・4′−ビフエニル）イル−α−フエニ
ル−４−ピリジンメタノール 111.0ｇ（0.50モル）の４−ビフエニルブロマ
イドの200mlの乾燥テトラヒドロフラン（THF）
中溶液を、12.10ｇ（0.5グラム原子）のマグネシ
ウム、２mlのエチレンジブロマイド及び200mlの
THFの混合物に、還流を保つような速度におい
てゆつくりと加えた。添加後に、混合物を0.5時
間還流させ、冷却し、そして82.3ｇ（0.45モル）
の４−ベンゾイルピリジンの600mlTHF中溶液で
0.5時間以上処理した。生成したスラリーを25℃
において0.5時間撹拌し、そして1000mlの20％塩
化アンモニウム溶液で処理した。有機層を分離
し、過し、液を乾燥し、過し、そしてスト
リツピングさせた。残渣をエーテルと共に粉砕
し、そして過した。この固体をエタノール、ク
ロロホルム及び最後にトルエンから再結晶化させ
ると、α−（１・4′−ビフエニル）−イル−α−フ
エニル−４−ピリジンメタノールが白色の固体状
で得られた。真空中で70℃において乾燥した後の
融点、173.5〜175.5℃。 実施例 17 α−（１・4′−ビフエニル）イル−α−フエニ
ル−４−ピペリジンメタノール 10.00ｇ（0.030モル）のα−（１・4′−ビフエニ
ル）イル−α−フエニル−４−ピリジン及び160
mlの酢酸の溶液をパールシエーカー上で酸化白金
（1.0ｇ）の存在下で25〜35psiにおいて70〜90゜
で水素化した。水素の吸収がやんだ後に、混合物
をデイカライト（dicalite）を通して過し、そ
して蒸発させて固体残渣を与えた。この残渣を水
中でスラリー化し、3N NaOHで塩基性とし、そ
してクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
炭酸カリウム上で乾燥し、デイカライト
（dicalite）を通して過し、そして蒸発させた。
残渣をトルエン中に溶解させ、そして冷却した。
生成した固体を過しそしてトルエンから再結晶
化させると、α−（１・4′−ビフエニル）イル−
α−フエニル−４−ピペリジンメタノールが白色
の固体状で得られた。融点185〜186.5℃。 実施例 18 ９−（4′−ピペリジニル）−９−フルオレノール 13.0ｇ（0.05モル）の９−（4′−ピリジル）−９
−フルオレノールの200mlの氷酢酸中溶液を0.8ｇ
の酸化白金上で40psiにおいて水素化した。混合
物を過し、ストリツピングし、そして残渣を塩
基性にすると、９−（4′−ピペリジニル）−９−フ
ルオレノールが得られた。 実施例 19 ４−フルオレニリデンピペリジン 13.0ｇ（0.05モル）の９−（4′−ピペリジニル）
−９−フルオレノールの70mlの48％硫酸中懸濁液
を水蒸気浴上で７時間にわたつて加熱し、そして
氷上に注いだ。生成した固体を過し、水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性とし、そして塩化メチレン
で抽出した。有機層を分離し、炭酸カリウム上で
乾燥し、過し、そしてストリツピングすると、
４−フルオレニリデンピペリジンが得られた。 実施例 20 ９−（4′−ピリジル）フルオレン 1.35ｇ（0.005モル）のα・α−ジフエニル−
４−ピリジンメタノールの18.5mlの97％蟻酸中溶
液を、８mlの濃硫酸で滴々処理した。反応物を10
分間還流させ、冷却し、そして6N水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性として固体を分離させた。この
物質を過し、そしてメタノールから再結晶化さ
せると９−（4′−ピリジル）フルオレンが得られ
た。融点141〜143℃（フーバー）。 実施例 21 ９−（4′−ピペリジル）フルオレンフマレート 54.75ｇ（0.225モル）の９−（4′−ピリジル）フ
ルオレンの600mlの酢酸中溶液を5.0ｇの酸化白金
上で40psi及び25℃において水素化した。混合物
を過し、ストリツピングし、そして塩基性とす
ると、９−（4′−ピペリジル）フルオレンが得ら
れ、それはフマレート塩として結晶化された。融
点228〜230℃（分解）。
ニル〕メチレンベンゼンブタンアミン(E)−２−
ブテンジオエート水和物 4.40ｇ（0.016モル）のＮ−ホルミル−４−（ジ
フエニルメチル）ピペリジン及び1.47ml（2.00
ｇ、0.015モル）の硫酸ジメチルの混合物を水蒸
気浴中で３時間にわたり100℃において無水条件
下で均質となるまで加熱した。混合物を冷却し、
30mlの塩化メチレン中に溶解させ、そして2.50ml
（2.36ｇ、0.016モル）のフエニルブチルアミンで
処理した。生成した溶液を３時間撹拌し、そして
０゜において激しく撹拌しながら６mlの3N水酸
化ナトリウム溶液で処理した。有機層を分離し、
炭酸カリウム上で乾燥し、過し、そして蒸発さ
せて油を与えた。この物質をイソプロパノール中
に溶解させ、1.84ｇのフマル酸で処理し、そして
冷却した。白色の結晶性固体が別され、それを
エタノールから再結晶化させると、Ｎ−〔４−（ジ
フエニルメチル）−１−ピペリジニル〕メチレン
ベンゼンブタンアミン(E)−２−ブテンジオエート
水和物が白色の結晶性固体状で得られた。融点
207〜208.5℃。 実施例 13 ４−（ジフエニルメチル）−１−〔１−（オクチル
イミノ）エチル〕ピペリジンモノパークロレー
ト Ｎ−オクチルアセチミジン酸エチルエステル
（5.68ｇ〔0.04モル〕の三弗化ホウ素エーテレー
ト、2.77ｇ〔0.03モル〕のエピクロロヒドリン、
及び5.80ｇ〔0.034モル〕のＮ−オクチルアセト
アミドから発生した）及び50mlのエーテルの混合
物を、４ml（2.92ｇ、0.029モル）のトリエチル
アミンで処理した。過しそして液を蒸発させ
ると液体残渣が得られ、それを120mlの乾燥トル
エン中に溶解させた。その溶液に6.00ｇ（0.024
モル）の氷酢酸を加え、そして生成した溶液を50
℃において4A分子ふるい上で窒素雰囲気下で４
日間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして3N
水酸化ナトリウム溶液と共に振ることにより中和
した。有機層を分離し、K2CO3上で乾燥し、過
し、そしてストリツピングさせると油が得られ、
それを蒸留した。容器残渣をエーテル中に溶解さ
せ、そして過塩酸及びメタノールを加えた。溶液
を冷却して固体留分を与えた。過すると結晶性
の固体が得られ、それをメタノールから３回再結
晶化させると、４−（ジフエニルメチル）−１−
〔１−（オクチルイミノ）エチル〕ピペリジンモノ
パークロレートが白色の結晶性固体状で得られ
た。融点119〜121.5℃。 実施例 14 α−（４−メチルフエニル）−α−フエニル−４
−ピリジンメタノール 0.05モルの４−メチルフエニルマグネシウムブ
ロマイドの500mlの無水エーテル中溶液を、500ml
の無水エーテル中の４−ベンゾイルピリジンで処
理した。生成した混合物を25゜において1.5時間
撹拌した後に、塩化アンモニウムの水溶液を加え
て固体を生成させ、それを過した。この物質を
95％のエタノールから再結晶化させると、希望す
るα−（４−メチルフエニル）−α−フエニル−４
−ピリジンメタノール、融点192〜195℃が得られ
た。対応する４−クロロフエニル（融点198〜202
℃）及び４−メトキシフエニル（融点204〜206
℃）誘導体類も、同じ方法により等量の適当な出
発物質を用いて、製造された。 実施例 15 α−（４−メチルフエニル）−α−フエニル−４
−ピペリジン 25.0ｇ（0.09モル）のα−（４−メチルフエニ
ル）−α−フエニル−４−ピリジンメタノール、
55mlの47〜51％ヨウ化水素酸及び180mlの酢酸の
溶液を一夜撹拌し、冷却し、そして水性硫酸水素
ナトリウム中に注入した。この溶液を水酸化ナト
リウムで塩基性とし、そして塩化メチレンで抽出
した。有機層から油が単離され、それを米国特許
第3267108号の方法に従つて酢酸中で60〜65℃に
おいて酸化白金上で40psiにおいて還元した。過
剰の酸を除きそして残渣を塩基性にすると、α−
（４−メチルフエニル）−α−フエニル−４−ピペ
リジンが得られ、それはフマレート塩であると同
定された。融点157.5〜161.5℃（フーバー）。対
応する４−クロロフエニル（融点175〜178℃、フ
マレート塩）及び４−メトキシフエニル（融点94
〜98℃、遊離塩基）誘導体類も同じ方法により等
量の適当な出発物質を使用して製造された。 実施例 16 α−（１・4′−ビフエニル）イル−α−フエニ
ル−４−ピリジンメタノール 111.0ｇ（0.50モル）の４−ビフエニルブロマ
イドの200mlの乾燥テトラヒドロフラン（THF）
中溶液を、12.10ｇ（0.5グラム原子）のマグネシ
ウム、２mlのエチレンジブロマイド及び200mlの
THFの混合物に、還流を保つような速度におい
てゆつくりと加えた。添加後に、混合物を0.5時
間還流させ、冷却し、そして82.3ｇ（0.45モル）
の４−ベンゾイルピリジンの600mlTHF中溶液で
0.5時間以上処理した。生成したスラリーを25℃
において0.5時間撹拌し、そして1000mlの20％塩
化アンモニウム溶液で処理した。有機層を分離
し、過し、液を乾燥し、過し、そしてスト
リツピングさせた。残渣をエーテルと共に粉砕
し、そして過した。この固体をエタノール、ク
ロロホルム及び最後にトルエンから再結晶化させ
ると、α−（１・4′−ビフエニル）−イル−α−フ
エニル−４−ピリジンメタノールが白色の固体状
で得られた。真空中で70℃において乾燥した後の
融点、173.5〜175.5℃。 実施例 17 α−（１・4′−ビフエニル）イル−α−フエニ
ル−４−ピペリジンメタノール 10.00ｇ（0.030モル）のα−（１・4′−ビフエニ
ル）イル−α−フエニル−４−ピリジン及び160
mlの酢酸の溶液をパールシエーカー上で酸化白金
（1.0ｇ）の存在下で25〜35psiにおいて70〜90゜
で水素化した。水素の吸収がやんだ後に、混合物
をデイカライト（dicalite）を通して過し、そ
して蒸発させて固体残渣を与えた。この残渣を水
中でスラリー化し、3N NaOHで塩基性とし、そ
してクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
炭酸カリウム上で乾燥し、デイカライト
（dicalite）を通して過し、そして蒸発させた。
残渣をトルエン中に溶解させ、そして冷却した。
生成した固体を過しそしてトルエンから再結晶
化させると、α−（１・4′−ビフエニル）イル−
α−フエニル−４−ピペリジンメタノールが白色
の固体状で得られた。融点185〜186.5℃。 実施例 18 ９−（4′−ピペリジニル）−９−フルオレノール 13.0ｇ（0.05モル）の９−（4′−ピリジル）−９
−フルオレノールの200mlの氷酢酸中溶液を0.8ｇ
の酸化白金上で40psiにおいて水素化した。混合
物を過し、ストリツピングし、そして残渣を塩
基性にすると、９−（4′−ピペリジニル）−９−フ
ルオレノールが得られた。 実施例 19 ４−フルオレニリデンピペリジン 13.0ｇ（0.05モル）の９−（4′−ピペリジニル）
−９−フルオレノールの70mlの48％硫酸中懸濁液
を水蒸気浴上で７時間にわたつて加熱し、そして
氷上に注いだ。生成した固体を過し、水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性とし、そして塩化メチレン
で抽出した。有機層を分離し、炭酸カリウム上で
乾燥し、過し、そしてストリツピングすると、
４−フルオレニリデンピペリジンが得られた。 実施例 20 ９−（4′−ピリジル）フルオレン 1.35ｇ（0.005モル）のα・α−ジフエニル−
４−ピリジンメタノールの18.5mlの97％蟻酸中溶
液を、８mlの濃硫酸で滴々処理した。反応物を10
分間還流させ、冷却し、そして6N水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性として固体を分離させた。この
物質を過し、そしてメタノールから再結晶化さ
せると９−（4′−ピリジル）フルオレンが得られ
た。融点141〜143℃（フーバー）。 実施例 21 ９−（4′−ピペリジル）フルオレンフマレート 54.75ｇ（0.225モル）の９−（4′−ピリジル）フ
ルオレンの600mlの酢酸中溶液を5.0ｇの酸化白金
上で40psi及び25℃において水素化した。混合物
を過し、ストリツピングし、そして塩基性とす
ると、９−（4′−ピペリジル）フルオレンが得ら
れ、それはフマレート塩として結晶化された。融
点228〜230℃（分解）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） 該式（）中、 R1は独立しては、水素；フエニル；フエニル
（C1〜C4）低級アルキル；ジフエニル（C1〜C4）低
級アルキル；フエニルの少なくとも１個が低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ及び
フエニルよりなる群からそれぞれ選択された１〜
３個の員で置換されているが、但し条件として１
個より多い員がフエニル置換基でないような置換
ジフエニル（C1〜C4）低級アルキル；ジフエニル
ヒドロキシメチル；フエニルの少なくとも１個が
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロ及びフエニルよりなる群からそれぞれ選択され
た１〜３個の員で置換されているが、但し条件と
して１個より多い員がフエニル置換基でないよう
な置換ジフエニルヒドロキシメチル；並びに式 【式】及び【式】 但し式中、ｎは０であり、そして ＥはＨである、 の化合物類；よりなる群から選択された一員であ
り、 Ａは独立しては、水素及びアセチルよりなる群
から選択された一員であり、但し条件としてＡが
アセチルであるときには、R1はフエニルであ
り、 R1及びＡは一緒になつては、ベンズヒドリリ
デンであり、 R1′は独立しては、水素；ジフエニルメチルで
あり、 Ｂは独立しては、水素であり； R1″は独立しては、水素であり； R2は水素及びC1〜C4低級アルキルよりなる群
から選択された一員であり；そして R3は水素；アルキル；シクロアルキル；フエ
ニル低級アルキル；フエニルが低級アルキル、低
級アルコキシ、ヒドロキシ及びハロよりなる群か
らそれぞれ選択された１〜３個の員で置換された
フエニル低級アルキル；アルケニル；及びアルキ
ニルよりなる群から選択された一員であり、 但し条件としてR1、R1′、R1″、R2及びR3のう
ちの少なくとも１個は水素以外のものである、の
置換されたＮ−イミノメチルピペリジン及びその
対応する非毒性酸付加塩よりなる群からえらばれ
た化合物。 ２ ４−ジフエニルメチル−１−イミノメチルピ
ペリジン及びそれの非毒性酸付加塩類からなる群
から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ ４−（ジフエニルメチル）−１−［（イソプロピ
ルイミノ）メチル］ピペリジン及びそれの非毒性
酸付加塩類からなる群から選択される特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ４ １−［Ｎ−（ベンジル）イミノメチル］−４−
ジフエニルメチルピペリジン及びそれの非毒性酸
付加塩類からなる群から選択される特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ５ １−［Ｎ−（フエネチル）イミノメチル］−４
−ジフエニルメチルピペリジン及びそれの非毒性
酸付加塩類からなる群から選択される特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ６ １−［Ｎ−（ｎ−デシル）イミノメチル］−４
−ジフエニルメチルピペリジン及びそれの非毒性
酸付加塩類からなる群から選択される特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ７ ４−（ジフエニルメチル）−１−［（オクチルイ
ミノ）メチル］ピペリジン及びそれの非毒性酸付
加塩類からなる群から選択される特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ８ ４−（ジフエニルメチル）−１−［（エチルイミ
ノ）メチル］ピペリジン及びそれの非毒性酸付加
塩類からなる群から選択される特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ９ ４−（ジフエニルメチル）−１−［（ヘキシルイ
ミノ）メチル］ピペリジン及びそれの非毒性酸付
加塩類からなる群から選択される特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １０ １−［（４−クロロベンジルイミノ）メチ
ル］−４−（ジフエニルメチル）ピペリジン及びそ
れの非毒性酸付加塩類からなる群から選択される
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ ４−（ジフエニルメチル）−１−［（２−プロ
ピニルイミノ）メチル］ピペリジン及びそれの非
毒性酸付加塩類からなる群から選択される特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 １２ ４−［１−（４−メトキシフエニル）ベンジ
ル］−１−［（オクチルイミノ）メチル］ピペリジ
ン及びそれの非毒性酸付加塩類からなる群から選
択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ ４−［１−（４−クロロフエニル）ベンジ
ル］−１−イミノメチルピペリジン及びそれの非
毒性酸付加塩類からなる群から選択される特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 １４ ４−（９−フルオレニル）−１−［（オクチル
イミノ）メチル］ピペリジン及びそれの非毒性酸
付加塩類からなる群から選択される特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 １５ ４−（ジフエニルメチル）−１−［メチル
（オクチルイミノ）メチル］ピペリジン及びそれ
の非毒性酸付加塩類からなる群から選択される特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ Ｎ−［４−（ジフエニルメチル）−１−ピペ
リジニル］メチレンベンゼンブタンアミン及びそ
れの非毒性酸付加塩類からなる群から選択される
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ ４−ベンズヒドリリデン−１−［（オクチル
イミノ）メチル］ピペリジン及びそれの非毒性酸
付加塩類からなる群から選択される特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 １８ ３−（ジフエニルメチル）−１−［（オクチル
イミノ）メチル］ピペリジン及びそれの非毒性酸
付加塩類からなる群から選択される特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 １９ ４−［（４−ヒドロキシフエニル）フエニル
メチル］−１−［（オクチルイミノ）メチル］ピペ
リジン２−ナフタリンスルホネート又はそれの非
毒性酸付加塩類からなる群から選択される特許請
求の範囲第１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89141978A | 1978-03-29 | 1978-03-29 | |
| US1020979A | 1979-02-08 | 1979-02-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54132580A JPS54132580A (en) | 1979-10-15 |
| JPS6217588B2 true JPS6217588B2 (ja) | 1987-04-18 |
Family
ID=26680913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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