JPS62185012A - 皮膚疾患の局所治療用適用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は１，８．９−アントラセントリオールおよび尿
素を主体とする物質の組合せから成る作用物質を用いる
、短期治療方法による、乾癖の治療、殊にｔ九頭皮乾癖
または他の毛の生えた身体部分の治療のための適用剤に
関する。

従来の技術 乾鮮はこれまで明らかにされていない病因を有する皮膚
病に属する。主に、サリチル酸、タール状物（ｐｉｃｓ
ｓｓ　ｖａｒ、）、ビタミン−Ａ−酸、コルチコステロ
イドその他のような作用物質の局所投与が指示される。

部分的にコールタールでも使用される。

以前から乾癖に対して使用される作用物質には、たいて
い０．１〜５％組成物中の、ジトラノール（Ｄｉｔｈｒ
ａｎｏｌ　）またはアントラリン（Ａｎｔｈｒａｌｉｎ
　）とも呼ば九る、１，８．９−アントラセントリオー
ルならびにその特定のアシル誘導体が属する。

空気酸素、水ンよびアルカリに対するその高い不安定性
により条件づけられる作用物質は一般に、限定された貯
蔵安定性を有する親油性医薬服用形でのみ局所治療のた
めに使用される。

この強脂肪性の治療適用剤の適用は、作用物質ジトラノ
ールの色反応により、治療された皮膚上にまとう衣服ま
たは肌衣が強い、除去しにくい変色を示し、ｐよび疎水
性適用剤が皮膚および殊に毛の生えた皮膚部分から洗い
落としにくいので、一般に非常にやっかいな方法でのみ
行うことができる。

乾癖患者での毛の生えていない皮膚部分での治療のため
に企図された、常用の、本来の適用剤の適用は、乾齢患
渚で毛の生えた皮膚範囲で種々の観点で欠点を生じる。

前述の作用物質の担持物質としてのサリチルｉｌ！２〜
５％およびジトラノール０．５〜６％を有する軟膏材料
ワセリンはたとえば頭皮との接触での強力なすり込みに
よシもたらさねばならない。この治療は既に前に損傷を
与えらｎた乾癖患渚の皮膚で高められた程度で痛みを惹
起する。治療は相線化のためになシしばしば入院して行
わねばならない。

乾癖の治療のための最適の治療適用剤形はヨーロッパ特
許ｖ！４６７２４号明細書により、尿素およびジトラノ
ールの各々の作用の相互作用を可能にする。おそらく抗
乾癖作用はジトラノールからのみ出発するのではない。

尿素も表皮剥脱、角質層水利のようなその種々のおよび
公矧の特性により、乾癖の際の妨害された上皮形成に有
利な作用が期待されるというように、表皮の構造機能を
有利に影響するので、こｎは臨床試験に基づい１受は入
れねばならない。

乾鮮の治療の際の他の重要な観点は、鱗片の分離および
完全に乾燥された角質層の完全な湿潤である。この際Ｔ
、−Ｍ、エルンスト（１ｒｎｓｔ　）、テ Ｚ　、／％ラウドランクハイ１ン（Ｈａｕｔｋｒａｎｋ
ｈｅｉｔｅｎ）（１９８１年）５６′、１８；１１９７
〜１２０６により、表皮剥脱外相により鱗片の剥離が容
易にされるので、尿素が特に重要である。さらに尿素は
角質層により良い水吸収能力を与える一ト 水和特性を有するので、ストラ箋つム　コルネウム（８
ｔｒａｔｕｍ　ａｏｒｎｅｕｍ　）で高められた水分含
量を達成し、これは特に乾癖ｆｉｓｉで疾病症候の著し
い改良を生じる。

ジトラノールの浸透動力学のための試験捻、乾癖患者で
の損傷さｎた皮膚の浸透速度が健康な皮膚と比較して著
しく高められることを示した。この実情に基づき、ジト
ラノール含有調製物を用いる乾癖の局所治療の際、この
調剤の短い作用時間後上泄みの除去により健康な皮膚で
浸透するジトラノール量が著しく減少する。それによシ
しｄしは治療中止に導く、健康な皮膚での強い皮膚刺漱
および赤変のような副作用がさらに避けられる□。この
、υ、ルネ（Ｒｕｎｎ・ンおよびＪ・クンツエ（ＩＣｕ
ｎｇ＠）　、プリト、ジエルヌ、オプ　デルマトロジ−
（Ｂｒ１ｔ、Ｊｏｕｍ、ｏｆＤｅｒｍａｔ０１０ｇ７　
）　（１９８２年）１０６．１６５〜１５９ｓｐよびデ
ア　ハウトアルット（Ｄ・ｒＨａｕｔａｒｇｔ　）　（
１９Ｂ　５年）３６：４４〜４６により挙げられた短時
間治療（Ｍｉｎｕｔ・ｎｔｈ＠ｒａｐｉｅ　）の治療結
果はジトラノール調鯛物の古典的長時間適用の際と全く
同じように高く評価さｎる。

発明が解決しようとする問題点 前記治療方法（短時間治療）の必要条件は使用される組
成物の良好な除去力である。この観点で目下、急速に除
去できる、慣用の展開時間を有する、好適な、安定な組
成物は存在しない。

そこで、作用物質の受入れのために第２の無反応のクリ
ームさえ使用さｎｌこれはデタージエントを用いて除去
する。従って殊にまた毛の生えた身体部分の範囲での乾
癖の治療のための短時間治療の幅広い適用のために、簡
単な洗い流しにより時間的に正確に管理されて、除去で
きる、局所適用剤への要求が生じる。

間亀点を解決するための手段 挙げられた昧題の解決のために、相互作用を有する２つ
の作用物質の組合せを適用する。

不発明による組合せは、作用成分 （Ａ）１，８．９−アントラセントリオールおよ（Ｂ）
　　局所治療のために好適な微補結晶形での尿素、以下
では１微細分散尿素″と呼ばｎる、から成る。

さらにこの新種の投与形は、適用箇所からのそ９急速な
除去力のために、短時間の、調節された作用時間の終了
後、非常に容易に洗浄により除去さｎることを特命とす
る。このためにたとえばリビド系を適用し、こｎは一部
は界面活性剤物質の高い含量を必要とする。オキシエチ
ル化されたおよび多くの界面活性物質はいずれにせよ、
これがジトラノールとも尿素とも非相容性であり（ＤＡ
Ｏ１１９７９）および貯蔵可能な生成物を生じないこと
により、すぐｎている。

界面活性剤および主に線状極性分子を表わす、洗浄活性
物質が尿素−クラスレイト化合物として適用剤に添加さ
ｎる場合、ジトラノールでの膜安定化作用が妨げられ、
本発明により界面活性剤は特に水の存在で、好適でない
、殊にアルカリ性のβ−調節を示す。その実速は自体公
知の方法で液相でも、好適な固体反応によっても行うこ
とができる。常用の水性ペーストまたは含水、高粘性液
体で使用する、界面活性剤はその際水不含の形に移行し
、そこで安定な、無水の医薬服用形を表わす。

こｔｔｔで公知の生成物に対し、短い、調節された治療
作用時間後、有利に、最も穏やかなマツサージ下の簡単
な洗い流しのような、水の適用により適用剤が余す所な
く除去される。水の添加下に、つｔ、ｂここで、水で希
釈でき、また容易に除去できる、水中−油−エマルジョ
ンが形成する。毛が生えている身体部分での適用後も、
薬剤はシャンプーの付１的な使用なしに除去できる。こ
の際、こｎと結合された、過剰に形成された皮膚鱗片の
すぐｎた除去力が、界面活性剤および表皮剥離作用尿素
の組合せの成功を強調する。

本発明による治療適用剤は、その適用の際、接触感性乾
癖皮膚部分中への強力なすり込みが避けられることによ
）すぐれている。これ祉特に頭皮ないしは他の毛の生え
た身体部分での適用の際有利である。自己乳濁性である
と特徴づけるべき適用剤１１！類のために本発明による
適用剤は大体において非常に容易に洗浄により適用箇所
から除去できる。

従って、本発明による治療適用剤の特別な方法および組
成により、酸化−および加水分解感性作用物質ジトラノ
ールないしはその銹導体および尿素音高い親水性界面油
性剤含量を有する投与形で、慣用の安定性を有する適用
剤中で１つにすることに成功することは事実である。簡
単な貯蔵条件でおよび冷却貯蔵なしの慣用の安定性に対
して、適用剤の安定性はサリチル酸なしに達成される。

治療形が適用剤により可能になり、および西ドイツ国特
許第５５０２７５９号明細書に記載さｎているように患
渚による消費前に２つの前住成物から適用生成物に鯛合
しなけｎはならないことも、投与後櫨々の調剤の使用に
より除去されねば壜らないことも危い。

個有の、本発明による無水投与形として次のものが挙げ
られる： ＆）洗い流しできる軟膏 ｂ）洗浄クリーム、（油性ヘアケア用）Ｃ）親水性、自
己乳化性油性適用削 り　観水性清浄化油 ・）マツサージオイルノークリーム、洗い流し可能 ｆ）油性フオームパス、無水 このような組成物の製造の技術は、ウルマンス　エンサ
イクロペデイエ　デア　テクニツシエン　ヒエミー（Ｕ
ｌｌｍａｎｎａ、　Ｅｎｏｙｋｌｏｐｉｉｄｉｃｓｄ＠
ｒ　ｔｅａｈｎｉｓａｈ、ａｎ　ＣＭｍｉａ　）第３版
、第４巻、第２０〜２３ページおよび第４版、第１０巻
、第３１〜３９ページおよび第４版、第１２巻、第５５
７〜５６６ページに詳細に記載さｎている。

本発明による治療適用剤は大体に２いて０．１〜５、巷
に０．５〜３′ＩＭ量％の配分で含有する。

成分Ａｊ？よびＢは本発明による適用剤中一般に１：１
〜１：１００、特に１：２〜１：２５の重量比で存在す
る。

その粘性で種々に調節さｎる投与形のコンシスチンシー
形成剤として、油状〜ワックス状の炭化水素、たとえば
バラツイーン油、最高１０００までの分子′Ｊｌｔ−有
するポリエチレンまたは長鎖アルコールを有する脂肪酸
エステル、たとえは油酸オレイルエステル（セチオール
（ｃ＠ｔ１ｏ１＠））または殊に長鎖脂肪酸のたとえば
１〜４の炭素僚子を有するアルコール、またはたとえば
ミリスチン酸、油酸のような、殊によプ高級な脂肪酸を
有するようなもの、グリセリン、ンルビトールのような
エステル化さｎた多価アルコールンよびたとえばミリス
チルアルコールのようなで 長鎖脂肪アル；−ルが化学的に種々の成分へ重要である
。適用剤の約７０〜９０重量％になる、これらの物質中
へ、作用物質、ジトラノールまたは１．８，９−アント
ラセントリオールの肋導体および界面活性剤−尿素含有
化合物が自体公知の方法によシ入れらｎる。他の皮膚病
作用物質が場合によシ共使用される。

界面活性剤−尿素−クラスレイト化合物の製造は別にし
て実施する。これはたとえばメタノールのおよび／また
は界面活性剤水溶液の、尿素との宿合および引続（結晶
またはたとえば粉砕による、密な口金のような、沼剤添
加なしの好適な固体反応によるような、尿素−クラスレ
イト化合物の調造のための種々の公知方法により実施で
きる。

尿素とクラスレイト化合物を形成する、界面活性剤とし
て、本発明により水浴性のおよび治療投与抜水によシ、
クラスレイト化合物から遊離されおよびその際油−水−
エマルジョンを形成する、約８〜１５の）ＩｎＩ３−値
を有する、実際に直鎖のオキシエテレート、即ち非イオ
ン化合物が重要である（　ＨＬＢ−値および非イオン界
面活性剤の概念についてはウルマンス　エンサイクロペ
デイエ　デア　テクニツシエン　ヒエミー　（Ｕｌｍａ
ｎｎａ　１ｎｏｙｋｌｏｐｉａｄｉｅ　ｅＬｅｒ　ｔｅ
ｃｈｎ：ｉａｃｈｅｎＯｈｅｍｉｅ　）、第４版、第２
２巻、第４８８ページ以降参Ｍ）。このような化合物は
たとえばＯＴＦム〔ザ　コスメテイック、トイレタリー
　アンドフレグランス　　アソシエーション（Ｔｈｅ　
Ｏｏｓｍ＠ｔｉｃ。

Ｔｏｉｌｅｔｒｙ　ａｎｄ　Ｆｒｅｇｒａｎｏｅ　Ａｓ
５ｏｃｉａｔｉｏｎ　）　、ワシントン在〕−名称、セ
テアレート（０・ｔ・ａｒ・ｔｈ　）−２０と呼ばれる
ポリオキシエチレン−（２０）セチルステアリルエーテ
ルまたはＯＴＦムー名称ラウレート（Ｌａｕｒｅｔｈ　
）　−２ｋ有する、２つのエチレンオキシ単位を有する
エチレングリコールモノラウリルエーテルである。この
界面活性剤はレントゲン検査写真試験が示すように、六
角形尿素−構造の形成下に、尿素とクラスレイト化合物
を形成する。しかし分子基、九とえはツルＣタン基から
分枝する、多くの長い、直鎖基を有するオキシエチル化
さｎた界面活性剤は尿素と組合わさｎて本発明による特
性も示し、しかしこの界面活性剤−尿素−付加物はレン
トゲン無定形である。この付加物の分解は明らかにさｎ
′ｃ−ない。できればここで尿素の長い、直鎖分子部分
を包含し、一方大部分、殊に分校箇所は尿素付加物を形
成しない。この界面活性剤にたとえばツイーン（Ｔｗ・
・ｎ）＠８５として市販のポリオキシエチレン−（２０
）ソルビタントリオレエートまたはアルラトーン （ムｒｌａｔｏｎ・）ＯＴとしてポリオキシエチレンツ
ルＣットヘキサオレエートおよびアトラス　とエミー（
ムｔｅａｓ　Ｏｈ＠ｍｉｅ　）社のＧ−１０８６または
ＰＩＣＧ　−７−グ、リセル−；コエート、ポリオキシ
エチレングリセリン脂肪酸エステルが属する。適用剤は
、な訃、等に乳化剤または湿潤剤として使用でき、およ
びそのＨＬＢ−値が約０〜９の範囲にある、他の非エト
キシ化および非イオン化合物を含有する。このような化
合物の例はグリセリンモノステプレートのようなグリセ
リンのエステルまたはたとえばスパン（Ｓｐａｎ）’８
５として市販のソルビタントリオレエートのようなソル
ビタンのそのようなものである。イ也の例はそれに加え
て、上記ウルマンの文献、第２２巻、第４８９ページか
らみられる。

実施例 脂肪相ならびに場合により付加的な界面活性剤が融点よ
り上に加熱され、真空下に脱気されおよび窒素を吹込ｔ
−ｎる。５０℃より下の温度で作用物質ジトラノールお
よび尿素が、界面活性剤−尿素クラスレイト化合物ない
しは界面活性剤−尿素−１付加物１として添加さｎ１湿
式粉砕装置を用いて最も微細に分散さｎｌその後すばや
く倖温に冷却される。容易に分配可能な油秋物表いしは
ペーストが得られ、これは治療投島後水七用いる洗い流
しにより容易におよび完全に除去される。

処方例 ミリスチルアルコール　　　　　　　　　　　　　　４
０．０やし油脂肪アルコールカプリレート、−カプリネ
ー）１５．０白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２８．７ジトラノール　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．６１００．０ 親水性油 粘性パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　８
０．０θ１パラフイン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４，５ンルビタントリオレエート（Ｅｌｐ
ａｎ＠８５）　　　　　　　　　１．５ジトラノール　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｉｏ
ｏ、。

親水性油 セチオール＠　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ｓ　１．Ｏイソプロピルミリステート　　　　　　
　　　　　　　　２４．５オクチルＦデカノール　　　
　　　　　　　　　　　　１０，０ジトラノール　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０１００．
０ 親水性情浄化油

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、主に１，８，９−アントラセントリオールおよび／
   またはその誘導体および尿素の組合せから成る、作用物
   質を有する皮膚疾患の局所治療用適用剤に、いて、尿素
   が適用剤中に微細結晶界面活性剤−尿素−クラスレイト
   化合物ないしは界面活性剤−尿素−“付加物”の形で存
   在することを特徴とする、皮膚疾患の局所治療用適用剤
   。 ２、界面活法剤−尿素−組合せ中の界面活性剤が８〜１
   ５のＨＬＢ−値を有するオキシエチル化された化合物で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の適用剤。 ３、アントラセントリオール−作用物質を０．１〜５重
   量％の量でおよび尿素を界面活性剤−尿素−組合せとし
   て、アントラセントリオール成分の総量の１〜１００倍
   の量で含有する、特許請求の範囲第１項または第２項記
   載の適用剤。